Behandling av svår astma med biologiska
läkemedel
LEIF BJERMER
S A MMA NFAT T N I NG
De biologiska läkemedel som
utvecklats för behandling av svårbehandlad, delvis steroidresistent
astma är baserade på användandet
av monoklonala antikroppar som
riktar sig antingen mot en specifik
mediator (ligand) eller receptor.
Till skillnad från kemiska läkemedel är biologiska läkemedel mer
komplicerade och dyrare att framställa, eftersom de är avhängiga av
en känslig biologisk process, som
måste övervakas och underhållas.
De biologiska läkemedel som
finns eller kommer på marknaden
inom den närmaste framtiden har
i mycket samma målgrupp, d v s
Th2-driven astma. Behandlingen
är bland annat omalizumab
(anti-IgE-behandling), anti-IL5-,
anti-L13- och anti-IL4-behandling.
De studier som hitintills
genomförts på bruk av biologiska
läkemedel mot svår astma har
varit på strikt selekterat patientmaterial, mer ägnat att tillfredsställa myndigheters krav på
kostnader och nyttoeffekt och
mindre på att definiera vilka
patienter som kan ha nytta av den
nya medicinen på lång sikt. Många
patienter med svår eosinofil astma
har samtidigt problem med en
kronisk svårbehandlad rinosinusit
med polyper, och de har således
blivit bortselekterade i de studier
som hittills har genomförts.
Omalizumab skiljer sig i vissa
avseenden från övriga biologiska
alternativ genom att utgöra ett
självklart alternativ vid allergiskt
driven svår astma.
För gruppen icke-Th2-driven
astma har vi idag inga väldokumenterade biologiska läkemedel.
18 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2016
B
iologiska läkemedel är per
definition ett preparat vars
aktiva substans har producerats i eller renats fram ur material
av biologiskt ursprung (levande celler
eller vävnad). I klassisk mening är
vaccin ett biologiskt preparat där man
medels ett biologiskt läkemedel får
immunsystemet att förändra sig i en
gynnsam riktning, d v s immunitet
mot specifik infektion. På senare år
har biologisk behandling blivit mer
eller mindre synonymt med användandet av monoklonala antikroppar
som riktar sig antingen mot en
specifik mediator (ligand) eller
receptor. Till skillnad från kemiska
läkemedel är biologiska läkemedel
mer komplicerade och dyrare att
framställa, avhängiga av en känslig
biologisk process, som noga måste
övervakas och underhållas.
Vilka patienter skall erhålla behandling
De höga kostnaderna tvingar fram en
ytterst restriktiv hållning där varje
preparat undergår en kritisk hälsoekonomisk analys innan de
eventuellt släpps in på marknaden.
Detta i sin tur gör att man måste
fokusera på effektvariabler som
motiverar de höga produktionskostnaderna, t ex överlevnad eller svåra
resurskrävande exacerbationer. Lika
viktigt är det att man noga definierar
den typ av patienter, eller helst «den
patienten» som har störst nytta av
insatt behandling, s.k. «personalized
medicine». Nackdelen med denna
strategi är att läkemedelsbolagen
enbart fokuserar på dessa hårda
variabler, hos de svårast sjuka patienterna, medan andra mer långsiktiga
sjukdomsmodifierande effekter inte
evalueras. I ett livsperspektiv kan det
t ex vara ytterst kostnadseffektivt att
förhindra att en mild astma utvecklas
till en på sikt mer resurskrävande
sjukdom, jämfört med att enbart
fokusera på det akuta svåra tillståndet. Idag är vi begränsade till den del
som har en svår och kostnadskrävande sjukdom, där man inte får tillräcklig effekt av billigare behandlingsalternativ.
Innan man överväger uppstart av
ett biologiskt läkemedel är det ett
antal punkter som måste bedömas:
Adherens – concordance
Innan vi tar ställning till ett nytt dyrt
läkemedel är det av största vikt att
Leif Bjermer, Phd, överläkare, enheten för lung- och allergiforskning,
institutionen för kliniska vetenskaper, Universitetssjukhuset i Lund.
kontaktadress:
Leif Bjermer
FOUU Lungmedicin och Allergologi
VO hjärt och Lungmedicin
Skånes Universitetssjukhus
SE-22185 Lund
[email protected]
Biologiska läkemedel för behandling av svår astma baserar sig på användandet av monoklonala antikroppar som riktar sig antingen
mot en specifik mediator eller receptor. Höga framställningskostnader gör att användandet idag är begränsat. FOTO: COLOURBOX
fastställa huruvida patienterna
verkligen tagit eller fått i sig billigare
alternativ medicinering. Följsamheten till ordinerad behandling har i
flera studier visat sig vara låg där
mindre än 1/3-del av patienterna tar
medicinen som ordinerats. Anledningen till denna bristande «adherens» kan vara mångfacetterad.
Bristande inhalationsteknik och dålig
kunskap om inhalatorns funktion är
exempel på oavsiktlig låg adherens.
En annan anledning kan vara att
patienten är tveksam till ordinerad
regim (concordance). Rädsla för
biverkningar, upplevelse av utebliven
effekt, eller misstro mot ordinerad
strategi påverkar den egna motivationen (1, 2).
Okontrollerad miljöfaktor
Det är av största vikt att identifiera
vilka triggerfaktorer som utlöser
ökande besvär eller som gör sjukdomen svårare att kontrollera. En pälsdjursallergiker som tvingas till frekvent exponering får en mer svårkontrollerad sjukdom. Detsamma gäller
kvalsterallergi eller yrkesmässig
exponering. För valet av terapi är det
också viktigt att veta om huruvida en
bakomliggande allergi är något som
driver tillståndet. Rökning ökar risken
för dålig astmakontroll. Det är också
visat att rökning inducerar inflammatoriska mekanismer som är relativt
resistenta mot effekten av kortisonbehandling.
Obehandlad inflammation i perifera
luftvägar «small airways»
Liksom det finns ett engagemang av
övre luftvägar ser man inflammation i
de perifera små luftvägarna hos de
flesta patienter med astma, där de
med okontrollerad astma och de med
ökad risk för exacerbationer utmärks
av okontrollerad perifer luftvägsinflammation. Användandet av inhalationskortison med ultrafina partiklar
har visat sig öka möjligheterna till att
få bättre kontroll över inflammationen
i de perifera luftvägarna. Systemisk
steroidbehandling ger oftast effekt,
men är mer ägnad att konfirmera
behov av intensifierad behandling av
de perifera luftvägarna och inte en
långsiktig lösning i sig (3).
ALLERGI I PRAK X SIS 2/2016
19
A
Okontrollerad co-morbiditet
I princip alla med moderat till svår
astma har samtidigt engagemang av
de övre luftvägarna i form av rinit och
eller rinosinusit. Vi vet också att
risken för att få en okontrollerad
astma starkt är relaterad till grad av
övre luftvägsengagemang (4). Därför
är det av största vikt att man inte bara
behandlar de nedre utan också de
övre luftvägarna för att öka chanserna
till optimal kontroll. En annan viktig
co-morbiditet är obesitas där fetma
och inte minst det ökade bukfettet ger
en rent mekanisk påverkan på lungfunktionen. Fettväven i sig är också
immunologiskt aktiv där en ökad
utsöndring av leptin och en motsvarande sänkning av adiponektin
leder till minskad steroidkänslighet.
Vidare finns det en ökad prevalens av
depressioner och ångest hos individer
med astma, med ökande risk relaterad till ökande svårighetsgrad.
Psykisk co-morbiditet kan i sin tur
ha inverkan på adherens (5).
När väl samtliga av ovanstående
faktorer är kontrollerade kvarstår
en grupp av genuint svårbehandlade,
delvis steroidresistenta patienter
med astma.
Inflammatorisk fenotyp – «Endotyp»
De biologiska läkemedel som
utvecklats och som finns eller
kommer på marknaden inom den
närmast framtiden har i mycket
samma målgrupp, d v s Th2-driven
astma (FIGUR 1). För gruppen icke
Th2-driven astma har vi idag inga
väldokumenterade biologiska
läkemedel. Anti-TNF-behandling
liksom anti-IL-17 har provats med
varierande, men totalt sett negativa
resultat. Andra behandlingar som
riktar sig mer mot neutrofil inflammation, t ex anti CXCR2 har inte heller
gett de resultat man önskat. Jag
kommer därför att fokusera vidare
på biologisk behandling vid Th2driven inflammation.
Omalizumab
Omalizumab har varit på marknaden
sedan 2002. Indikationen är svår
allergisk astma. Man bör här skilja
mellan atopisk astma och genuint
allergisk astma där ett eller fler
20 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2016
allergen driver den kliniska sjukdomen. Typpatienten är den multiallergiska individen, sensibiliserad mot
och allergisk mot perenna allergen,
ideellt sett med en total-IgE-nivå icke
överstigande 700 IU/ml (6). Om man
kan identifiera ett eller några allergen
som dominerar bilden kan man ibland
kombinera omalizumab med samtidig
allergenspecifik immunterapi (ASIT).
Omalizumab kan sedan trappas ut
när kontrollen efter hand ökar.
Effektmässigt har omalizumab visat
sig öka sjukdomskontrollen med
minskad risk för exacerbationer.
Intressant nog har man sett en klar
effekt på minskad exacerbationsrisk
utan samtidig förbättring av lungfunktion (FEV1) något som klart visar
att den antiinflammatoriska effekten,
också i högsta grad involverande de
perifera luftvägarna, är en väsentlig
del av behandlingen(7). Effekten av
behandlingen utvärderas i första hand
utifrån parametrar som relaterar sig
till sjukdomskontroll (symptom,
exacerbationer). CD-sens (graderad
basofil känslighet) är en metod som
kan användas för att utvärdera
behandlingseffekt och för att styra
behandlingsdos. Testen skall då
användas tillsammans med kliniska
parametrar. CD-sens relaterar sig
betydligt bättre till mängden allergenspecifika IgE, där mängden totalIgE ibland kan vara ytterst missvisande (8).
Anti-IL5
Interleukin-5 har en central roll i
astmapatofysiologin. IL-5-receptorer
finns fram för allt på eosinofila
granulocyter, men också på basofiler.
Genom att blockera IL-5 hämmas
eosinofil chemotaxis samt aktivering.
Indikationen är därför svår astma där
den eosinofila granulocyten förväntas
spela en central roll, d v s en Th2driven eosinofil astma. Idag finns
det tre olika biologiska anti-IL5läkemedel.
Mepolizumab (Glaxo-Smith Klein,
Nucala®) är det medel som har mest
omfattande dokumentation och som
också nyligen fått medicinskt godkännande för behandling av svår eosinofil
astma (9, 10). Kriterier för att fastställa att det rör sig om eosinofil
astma är antingen sputum Eos >
–3 %
eller total Eos i blodet >300 under
sista året eller >150 celler/µl vid
doseringstillfället. Notera att detta
gäller i samband med samtidig
steroidbehandling. Samtidig förhöjning av utandat NO (>35ppb), stärker
indikationen på att det verkligen rör
sig om en Th2-driven astma. Dosen är
100mg s.c. var 4:e vecka oavsett nivå
på eosinofiler. Generellt kan man
säga att högre nivåer av blod- eosinofiler ökar utsikterna för positiv effekt
och ger ett starkare stöd för en reell
eosinofil inflammation också i luftvägarna. Vid blod-Eos >
–450 celler/µl
har nära 90 % >
3 %
eosinofiler
i
–
sputum (11).
Reslizumab (Teva) är en annan
anti IL-5-antikropp med dokumenterad effekt på astma. Reslizumab ges
intravenöst där den rekommenderade
dosen sannolikt kommer att vara
3 mg/kg iv. Dokumentationen är
god men gjord på patienter med
något mer instabil astma och med
högre inklusionsnivå avseende
blod-eosinofili (>450). I denna grupp
med svår eosinofil astma ser man
både en signifikant reduktion av
antal exacerbationer, men också
en klar förbättring avseende symptom och lungfunktion (FEV samt
FVC). Några jämförelser mellan
mepolizumab och reslizumab
avseende effekt och säkerhet är
inte gjorda (12).
Benralizumab (AstraZeneca) har
i jämförelse med mepolizumab
samt reslizumab en annorlunda
verkningsmekanism. Medan Benralizumab binder sig till alfadelen på
IL-5-receptorn på eosinofiler samt
basofiler och därigenom fungerar
som en receptorblockerare, binder
mepo- samt reslizumab direkt till
liganden (IL-5). Vilken princip som
ger bäst klinisk effekt är ej klart då
några jämförande studier inte finns.
Samtliga preparat förefaller ha en
god säkerhet med få rapporterade
biverkningar.
Benralizumab har i studier på
astma med blod-eosinofili >300
celler/µl signifikant reducerat risken
för svåra exacerbationer (13).
För samtliga preparat pågår vidare
studier på KOL-patienter med tecken
till eosinofil inflammation. Sena fas III
studier pågår för samtliga preparat
men det torde dröja åtminstone ett år
innan eventuellt utökad indikation, KOL.
Anti-IL13 och IL4/13
Både IL-4 samt IL-13 är två nyckelmediatorer i den Th2-drivna inflammationen. IL-4 medverkar till
differentiering från naiva T-celler
(TH-0) till Th2-celler och har vidare
en nyckelroll i stimuleringen av
B-celler att mogna ut till IgE-producerande plasmaceller. IL-13 har i
mycket samma roll som IL-4 men
tros även spela en nyckelroll i
remoduleringsprocessen stimulerande proliferation av glatt muskulatur,
stimulering av fibroblaster och
produktion av bindväv (14).
Lebrikizumab (Genen Tech-Roche)
är en antikropp som neutraliserar
IL-13. Tidiga fas II-studier har visat
positiv effekt med reduktion av svåra
astmaexacerbationer. För närvarande
pågår en stor multicenterstudie med
bronkoskopi och indicerat sputum
avsett att studera effekterna mer i
detalj. Som biomarkör för IL-13associerad inflammation används
idag utandat NO (FeNO) samt periostin. I en stor fas II studie (15) fann
man att patienter med förhöjda nivåer
av periostin svarade signifikant bäst
på behandling med lebrikizumab
medan de med normala nivåer inte
svarade bättre än placebo. FeNO hade
nästan samma prediktiva värde som
periostin.
Tralokinumab (Medimmun-AstraZeneca) är en annan anti IL-13-antikropp som testats på svår astma. I en
nyligen avslutad fas II studie på 452
patienter med svår astma fann man
en god säkerhetsprofil men utebliven
effekt avseende skydd mot akuta
astma-exacerbationer (16).
Dupilumab (Regeneron-Sanofi) är i
likhet med benralizumab en receptorblockerare men som binder sig till
alfa-delen av IL4-receptorn. Eftersom
IL-13 är nära associerad till IL-4receptorn får man effekt på både
IL-4- samt IL-13-associerad inflammation. I en studie på svår eosinofil
astma, samtliga på moderat till hög
dos inhalationssteroider, reducerades
risken för exacerbation med 87 % hos
de som behandlades med dupilumab,
när steroiddosen succesivt trappades
ut (17). Behandling med dupilumab
minskade signifikant Th2-associerade
biomarkörer som FeNO, periostin
samt TARC (Thymus and activation
regulated cytokine). Däremot påver-
FIGUR 1. Schematisk beskrivning av mediatorer och celler centrala i Th2-driven
inflammation vid astma.
kades inte mängden blodeosinofiler
vilket klart visar att eosinofiler och
IL-4/13 speglar två olika om än
viktiga komponenter i den Th2-drivna
inflammation. Nyligen genomförd
studie har även visat positiv effekt av
dupilumab hos patienter med svårt
atopiskt eksem (18).
Både IL-4 samt IL-13 är associerade till centrala mekanismer i remodellingsprocessen. Här finns således
en sjukdomsmodifierande potential
och djurexperiment har visat reduktion inte bara av eosinofil inflammation utan också minskad remodelling.
Utmaningen är att dokumentera
denna i klinisk praxis samt att
motivera behandlingskostnaderna
utifrån ett kortsiktigt hälsoekonomiskt perspektiv.
Th2-driven astma med co-morbiditet
De studier som hitintills genomförts
på astma har varit på strikt selekterat
patientmaterial mer ägnat att tillfredsställa myndigheters krav och
mindre på att definiera vilka patienter
som har bäst nytta av den nya medicinen. Många patienter med svår
eosinofil astma har samtidigt problem
med en kronisk svårbehandlad
rinosinusit med polyper. De verkliga
problempatienterna har konsekvent
selekterats bort i astmastudierna av
rädsla för att allt för signifikanta
näsproblem skall kunna störa den
övriga bilden. Samtidigt är det just
dessa patienter som har mest
problem, med uttalad påverkan på
livskvalitet och som utgör en reell
klinisk utmaning. I en studie på 24
patienter med svår rinosinusit med
samtidig astma fann man positiv
effekt av omalizumab-behandling,
på nässymptom, lukt samt röntgen
(McKay score). Intressant nog fann
man ingen skillnad mellan de med
eller utan dokumenterad allergi (19).
Det är också genomfört en studie
med mepolizumab på patienter med
svår näspolypos, också här med
signifikant effekt på storlek samt
symptom. Doserna var dock höga
(750mg iv), två injektioner var 4:e
vecka vilket gör studien svårvärderad
i ljuset av aktuell dosrekommendation (100mg s.c. var 4:e vecka) (20).
I en nyligen publicerad studie på
dupilumab hos patienter med
svår steroidrefraktär näspolypos
kunde man visa att dupilumab
signifikant minskade polypbördan,
förbättrade symptom samt återställde luktsinne hos fler patienter med
anosmi (21). Även om många patienter i aktuella studier har haft samtidig
astma har huvudproblematiken varit
centrerad till de övre luftvägarna.
Studier saknas därför avseende
patienter med svår astma med
samtidig svårbehandlad kronisk
rinosinusit.
A
ALLERGI I PRAK X SIS 2/2016
21
Andra möjliga biologiska behandlingsalternativ
Anti-TSLP (Thymic
stromal lymphopoietin)
TSLP har en central roll i det tidiga
immunförsvaret och verkar tillsammans med antigenpresenterande
dendritiska celler för att immunsystemet styrs in på en Th2-driven immunrespons. TSLP har en nyckelposition
framför allt vid infektions- samt
allergentriggad astma och
anti-TSLP-behandling har visat sig
effektiv vid allergenprovokation hos
mildare astmatiker (22). Uttrycket av
TSLP ökar med ökande svårighetsgrad men huruvida anti-TSLP-behandling kan användas för att
kontrollera svårare astma behöver
dock belysas ytterligare i riktade
studier.
Anti IL-9
Interleukin-9 har en central roll som
pro-inflammatorisk och pro-fibrotisk
mediator vid astma. Anti-IL9-behandling har prövats också på svår astma
med varierande resultat. Responsen
har varierat starkt mellan olika
individer och det saknas en tillförlitlig
biomarkör som kan identifiera de
som har störst möjlighet att dra nytta
av behandlingen (23).
Slutsats
Biologiska läkemedel öppnar onekligen dörren till framtidens behandling
av astma och annan inflammatorisk
lungsjukdom. De höga kostnaderna
förbundna med framtagandet av
dessa läkemedel har gjort att man
tvingats snäva in indikationsområdet
till de mest svårbehandlade och mest
kostsamma tillstånden. Denna grupp
är dock ytterst begränsad till antalet
vilket svårligen kan motivera ett stort
antal registrerade preparat på i stort
sett samma indikation, d v s Th2driven eller eosinofil astma med
frekventa exacerbationer i anamnesen. Den snäva indikationen och
tillgänglig dokumentation klarar inte
heller av att fånga in de patienter som
idag utgör det största problemet,
t ex svår astma med immunologiskt
relaterad co- morbiditet, t ex astma
och kronisk rinosinusit. I denna grupp
finns också patienter med Churg
22 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2016
Strauss syndrom och de med aspirinintolerant astma.
Omalizumab skiljer sig i vissa
avseende från de övriga biologiska
alternativen såtillvida att man
här utgör ett självklart alternativ
vid allergiskt driven svår astma.
En annan fördel är tillgång till en
biomarkör (CD-sens) som både
hjälper att identifiera behandlingsbehov men som också kan användas
för att styra behandlingen.
Vad gäller övriga preparat som i
huvudsak riktar sig mot icke allergisk,Th2-driven, eosinofil astma har
vi långt kvar innan vi på ett tillfredställande sätt kan identifiera de
patienter som har mest nytta av insatt behandling. Vi saknar också
jämförande studier där det ena
preparatet sätts upp mot det andra.
Teoretiskt finns en stor potential
avseende sjukdomsmodifierande
effekt där målsättningen bör vara att
medels biologisk behandling få ett
tillstånd som är betydligt lättare att
kontrollera jämfört med före behandlingen . Problemet med en sådan
strategi är svårigheten att begränsa
evaluering i tid samt att få fram
pålitliga biomarkörer med stort
prediktivt värde, på samma sätt som
HBA1c inom diabetesvården eller
effekt på blodtryck eller blodfetter
inom kardiologin.
REFERENSER
1. Cooper V, Metcalf L, Versnel J, Upton J,
Walker S, Horne R. Patient-reported side
effects, concerns and adherence to
corticosteroid treatment for asthma, and
comparison with physician estimates of
side-effect prevalence: a UK-wide, crosssectional study. NPJ Prim Care Respir Med
2015; 25: 15026.
2. Palmer E, Higgins B. Optimising the
management of patients with difficult asthma.
Practitioner 2015; 259(1787): 21–4, 2–3.
3. Bjermer L. The role of small airway disease
in asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1):
23–30.
4. Bjermer L. Time for a paradigm shift in
asthma treatment: from relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2007; 120(6):
1269–75.
5. Di Marco F, Santus P, Centanni S. Anxiety and
depression in asthma. Curr Opin Pulm Med
2011; 17(1): 39–44.
6. Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H,
MacDonald K. «Real-life» effectiveness
studies of omalizumab in adult patients with
severe allergic asthma: systematic review.
Allergy 2015.
7. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, Buhl R,
Holgate S, Wenzel S, et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on
asthma exacerbations and emergency medical
visits in patients with severe persistent asthma.
Allergy 2005; 60(3): 302–8.
8. Dahlen B, Nopp A, Johansson SG, Eduards
M, Skedinger M, Adedoyin J. Basophil
allergen threshold sensitivity, CD-sens,
is a measure of allergen sensitivity in
asthma. Clin Exp Allergy 2011; 41(8):
1091–7.
9. Barratt S. Mepolizumab in corticosteroidresistant eosinophilic asthma. Thorax 2009;
64(6): 552.
10. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta
S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab
and exacerbations of refractory eosinophilic
asthma. N Engl J Med 2009; 360(10): 973–84.
11. Pavord ID. Eosinophilic phenotypes of airway
disease. Ann Am Thorac Soc 2013; 10 Suppl:
S143–9.
12. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman
ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with
elevated blood eosinophil counts: results
from two multicentre, parallel, double-blind,
randomised, placebo-controlled, phase 3
trials. Lancet Respir Med 2015; 3(5): 355–66.
13. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini
E, Kuna P, Busse WW, et al. Benralizumab,
an anti-interleukin 5 receptor alpha
monoclonal antibody, versus placebo for
uncontrolled eosinophilic asthma: a phase
2b randomised dose-ranging study. Lancet
Respir Med 2014; 2(11): 879–90.
14. Heck S, Nguyen J, Le DD, Bals R, Dinh QT.
Pharmacological Therapy of Bronchial
Asthma: The Role of Biologicals. Int Arch
Allergy Immunol I2016; 168(4): 241–52.
15. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA,
Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR, et al.
Lebrikizumab treatment in adults with
asthma. N Engl J Med 2011; 365(12):
1088–98.
16. Brightling CE, Chanez P, Leigh R, O’Byrne
PM, Korn S, She D, et al. Efficacy and safety
of tralokinumab in patients with severe
uncontrolled asthma: a randomised,
double-blind, placebo-controlled, phase 2b
trial. Lancet Respir Med 2015; 3(9): 692–701.
17. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S,
Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in
persistent asthma with elevated eosinophil
levels. N Engl J Med 2013; 368(26): 2455–66.
18. Thaci D, Simpson EL, Beck LA, Bieber T,
Blauvelt A, Papp K, et al. Efficacy and
safety of dupilumab in adults with
moderate-to-severe atopic dermatitis
inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled,
dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016;
387(10013): 40–52.
19. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K,
De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab
is effective in allergic and nonallergic
patients with nasal polyps and asthma.
J Allergy Clinl Immunol 2013; 131(1):
110–6 e1.
20. Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T,
Van Steen K, Van Zele T, Acke F, et al.
Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb,
as a treatment option for severe nasal
polyposis. J Allergy Clin Immunol 2011;
128(5): 989–95 e1-8.
21. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol
J, Ferguson BJ, Gevaert P, et al. Effect of
Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp
Burden in Patients With Chronic Sinusitis
and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical
Trial. JAMA 2016; 315(5): 469–79.
22. Dahlen SE. TSLP in asthma – a new kid
on the block? N Engl J Med 2014; 370(22):
2144–5.
23. Bjermer L, Diamant Z. Current and
emerging nonsteroidal anti-inflammatory
therapies targeting specific mechanisms
in asthma and allergy. Treat Respir
Med 2004; 3(4): 235–46.
◗◗
