Svarsförslag – T9 Repetition av neurotransmission och neuropsykofarmakologi - 31 augusti 2015. Dopaminerg transmission 1. Parkinsons sjukdom beror på en degeneration av de nigrostriatala dopaminneuronen och behandlingen syftar till att öka den dopaminerga transmissionen. Hur kan man på olika sätt öka dopaminerg transmission? Ange alla sätt du kan komma på, samt exempel på farmaka. Vilka av dessa används vid behandling av Parkinsons sjukdom? Tillföra prekursor: L-dopa. Tillförsel av tyrosin ökar endast marginellt syntesen av DA då tyrosinhydroxylas snabbt blir mättat. Hämma nedbrytningen av DA: MAO-B hämmare, t.ex. selegilin. COMT-hämmare, t.ex. entakapon Hämma återupptag av DA: kokain, bupropion (hämmar även NA-återupptag; har godkänd indikation för användning både som antidepressivum och vid rökavvänjning) Stimulera frisättning av DA: amfetamin (även NA & 5-HT), metylfenidat (även effekt på NA, används vid ADHD) Blockera autoreceptorer: haloperidol – D2-receptorantagonist, dock blockeras även postsynaptiska D2-receptorer och nettoeffekten av haloperidolbehandling blir en minskad dopaminerg transmission Stimulera postsynaptiska DA-receptorer: bromokriptin och kabergolin (D2receptoragonister, indikationer - Parkinsons sjukdom och hämning av laktation av medicinska skäl, prolaktinom och hyperprolaktinemi), pramipexol och ropinol (D2- och D3-receptoragonister), Vid Parkinsons sjukdom används: L-dopa, D2-receptoragonister, MAO-B-hämmare, COMT-hämmare 2a. Den ursprungliga s.k. dopaminhypotesen för schizofreni postulerade en överaktivitet i det mesolimbiska dopaminsystemet som förklaring till de positiva symptomen vid sjukdomen, men denna patofysiologiska dopaminrelaterade teori har numera utvecklats i flera avseenden. Hur har den ursprungliga dopaminhypotesen modifierats för att förklara även de negativa symptomen och de kognitiva problemen vid schizofreni? Var i hjärnan anses dessa ha sitt ursprung och vilka andra transmittorsubstanser har föreslagits vara inblandade? Man talar om den modifierade dopaminhypotesen som innebär att det uppstått en obalans i reglering av de kortikala och subkortikala dopaminprojektionerna vilket leder till överaktivitet i de subkortikala och underaktivitet i de kortikala. De negativa och kognitiva symptomen anses bero på minskad aktivitet i prefrontala kortex och förutom dopamin även involvera glutamat (acetylkolin?) 2b. Klozapin är ett atypiskt antipsykosläkemedel som trots, eller snarare tack vare, sin breda receptorbindningsprofil är det läkemedel som har störst effektivitet vid behandling av schizofreni. Diskutera betydelsen av olika antipsykotiska medels receptorbindningsprofil för deras terapeutiska effekt respektive biverkningar. 1 Blockad av dopamin D2-receptorer - effekt på positiva symptom Biverkningar: akuta – dystoni och parkisonism, pga akut blockad av D2-receptorer i striatum, kroniska – tardiv dyskinesi (ofrivilliga rörelser av ansikte och extremiteter), uppkommer efter månader till år av antipsykotisk behandling, ofta irreversibla. Endokrina biverkningar: ökad prolaktinfrisättning vilket kan leda till gynekomasti – DA har en hämmande effekt på prolaktinfrisättningen från främre hypofysen via D2-receptorer. Blockad av 5-HT2-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?) symptom Biverkningar: Viktuppgång, metabolt syndrom Blockad av alfa1-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?) symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2receptorantagonister Biverkan: ortostatisk hypotension Blockad av alfa2-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?) symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2receptorantagonister Blockad av muskarinreceptorer (exempelvis klorpromazin) ingen terapeutisk effekt (kan dock delvis motverka biverkningar som beror på D2-blockad, jfr användningen av antikolinergika vid behandling av Parkinsons sjukdom) Biverkningar: antikolinerga biverkningar (muntorrhet, dimsyn, urinretention, förstoppning) pga blockad av parasympatikus, kan förstärka kognitiva symptom pga central blockad av muskarinreceptorer. Blockad av histamin H1-receptorer ingen terapeutisk effekt Biverkningar: sedering Serotonerg och noradrenerg transmission Monoaminhypotesen Den s.k. monoaminhypotesen för depression innebär att det föreligger en funktionell brist på monoaminer fr.a. serotonin och noradrenalin 3a. Vilka orsaker har man att kalla det en ”funktionell” brist? Vad baseras hypotesen på och vilka argument stöder inte hypotesen? Bristen sägs vara funktionell då det inte med biomarkörer gått att påvisa någon verklig brist på monoaminer. Man har däremot kunnat visa att akut depletion av prekursorn till serotonin (tryptofan) kan utlösa depression hos tidigare deprimerade, eller åtminstone depressiva symtom. Samtliga antidepressiva läkemedel påverkar på ett eller annat sätt serotoninoch/eller noradrenalin-transmissionen. Argument som talar emot hypotesen är att medan försök visar att 5-HT- och/eller NAtransmissionen påverkas omedelbart efter insatt behandling tar det dagar-veckor innan man kan se terapeutisk effekt. 3b. Redogör med hjälp av synapsskissen nedan för hur följande antidepressiva läkemedel påverkar serotonerg och/eller noradrenerg transmission: citalopram, klomipramin, venlafaxin, moklobemid och mirtazapin. Citalopram är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) Klomipramin är ett tricykliskt antidepressivum (TCA) och hämmar återupptaget av både NA och 5-HT, blockerar även muskarinreceptorer, histaminreceptorer, alfa1-receptorer och 5-HT receptorer, vilket troligen inte bidrar till dess antidepressiva effekt. Venlafaxin är en kombinerad 5-HT- och NA-återupptagshämmare (SNRI) 2 Moklobemid hämmar MAO-A selektivt (MAOI) Mirtazapin blockerar alfa2-receptorer, vilket leder till en ökad frisättning av NA. Dessutom stimuleras 5-HT neuron via ökad stimulering av excitatoriska alfa1-receptorer på serotonerga cellkroppar, samt blockering av inhibitoriska alfa2-receptorer på serotonerga terminaler (se bild). Mirtazapin blockerar även 5-HT2 och 5-HT3 receptorer vilket i djurförsök har visat sig ge en ökad 5-HT-transmission via postsynaptiska 5-HT1A-receptorer. Detta har föreslagits bidra till den antidepressiva effekten, men detta är ovisst då 5-HT1A-receptoragonister inte har antidepressiv effekt. 3c. Ange de vanligaste biverkningarna för selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och tricykliska antidepressiva (TCA). Venlafaxin hämmar i likhet med TCA både 5-HT- och NAupptag, men ger inte lika mycket besvärande biverkningar som TCA. Förklara varför. SSRI biverkningar: Illamående, ibland diarré, anorexi, sömnstörningar och ökad ångest under de första behandlingsveckorna. Sexuella biverkningar, såsom minskad libido, anorgasmi och ejakulationsstörningar. (SSRI kan användas vid besvär av för tidig utlösning). Vissa SSRI kan ge muntorrhet pga av muskarinreceptorblockad (fr.a. paroxetin) och viktuppgång TCA biverkningar: Atropinlika, pga muskarinreceptorblockad: torr mun, ackomodationssvårigheter (dimsyn), opstipation, urinretention, även minnesstörningar (fr.a. hos äldre) Postural hypotension pga blockad av alfa1-receptorer Risk för induktion av hypomani-mani Sedation pga histaminblockad OBS! toxiska i överdos, ger allvarliga hjärtarytmier. Venlafaxin blockerar i mycket låg utsträckning muskarin-, histamin- och alfa1-receptorer. Eftersom den återupptagshämmande effekten av 5-HT är starkare liknar biverkningbilden i lägre doser den vid SSRI, vid högre doser tillkommer allt mer biverkningar som skapas av den NA-återupptagshämmande effekten som t.ex. sömnsvårigheter. Risk för blodtrycksökning vid högre doser. 4. Eva gick i pension förra året efter lång tid i arbetslivet. Erbjöds att stanna kvar men hon ville sluta då det blivit så mycket nya rutiner och konstigheter på arbetsplatsen. Efter att ha känt sig alltmera trött och håglös och tyckt sig tappa glädjen sökte Eva på sin vårdcentral där hon sedan tidigare går för sin värk och får Tramadol. Eva fick komma till Viktor, den nye ATläkaren. Evas somatiska hälsa kollades upp och Viktor kom fram till att Eva nog drabbats av en depression till följd av pensionering och ensamhet och satte in citalopram. Då Eva inte blev bättre ökade Viktor på dosen av citalopram allteftersom. Han tyckte sig minnas psykiatriföreläsningen om antidepressiva, att SSRI-medel var tämligen ofarliga men bra. Så det var väl bara att köra på tills det hände något, och inte heller så komplicerat att det var något diskutera med sin handledare om. I slutet av Viktors tjänstgöringstid på vårdcentralen, dök Eva upp akut och mådde inte alls bra. Ingen bättring vad gällde humöret, och dessutom hade hon blivit allt darrigare, känt sig lite uppskruvad (som en motor som surrade på inom henne) och fått diarré. Det finns flera problem i det här händelseförloppet. Gör en kort analys. Och om du i all hast utifrån dina neurobiologiska/farmakologiska kunskaper själv skulle få konstruera det optimala antidepressiva läkemedlet, hur skulle det se ut? Vilka egenskaper skulle det ha? 3 Diagnos: ”..nog drabbats av en depression…” Tramadol – illamående, yrsel vanliga biverkningar Tramadol - opioidagonist, svagt beroendeframkallande. 5-HT-återupptagshämning. Enligt FASS kan kombinationen av tramadol och SSRI-preparat utlösa serotonergt syndrom; Evas nytillkomna tremor, rastlöshet, diarré talar för att hon har en serotonerg överstimulering. Grundproblem 1: Depression är sannolikt inte någon enhetlig sjukdom med avseende på patofysiologi. Grundproblem 2: Vi känner inte fullständigt till patofysiologin vid någon form av depressivitet. Men vi vet att vi kan få antidepressiv effekt med många olika antidepressiva som påverkar monoaminerga transmittorsystem, med viss fördröjning – dagar-veckor Selektivitet för receptorer skiljer mellan antidepressiva läkemedel. Viss andel partiella eller non-responders efter initial behandling. Inte ovanligt att man byter eller kombinerar läkemedel för att uppnå terapeutisk effekt Ett önskemål: för att få effekt på olika typer av depression behöver man kanske ha effekt på flera återupptagsmekanismer och receptorer samtidigt (5-HT, NA, DA), en bred effekt. Ett mera optimalt läkemedel skulle kunna vara en 5-HT- och noradrenalinåterupptagshämmare i kombination med D1-agonism (aktiverar dopamintransmissionen i prefrontala kortex) som både är antidepressiv och kognitionshöjande. Nya försök har också visat att kombinationer av antipsykotika och SSRI har en snabbare verkan på symtom än traditionell antidepressiv behandling där effekt ses först efter ca 2 veckor. Kombinationsbehandling med läkemedel kan på ett sätt minska biverkningarna eftersom doserna av respektive läkemedel kan minskas. Å andra sidan breddar man listan på möjliga biverkningar. Och enbart effekt på monaminerga system ger fortfarande trots allt en fördröjning i anslaget. Ketamin (Ketalar) – NMDA-antagonist - har visat sig ha en mycket snabbare effekt men har i stället ”sina” biverkningar. F.n. det intressantaste spåret inom antidepressivaforskningen. Beroendeframkallande medel 5. Diskutera vad som menas med tolerans på farmakokinetisk och farmakodynamisk nivå. Vilken mekanism har störst betydelse vid t.ex. alkoholism? Farmakokinetisk nivå: enzyminduktion, < 20 % av totala toleransen Farmakodynamisk nivå: vävnadstolerans (GABA-A-receptorer, NMDA-receptorer, Ca2+kanaler), > 80 % av toleransen. 6. Vad innebär korstolerans? Ge exempel. Vid tolerans mot ett använt ämne ses tolerans mot ett annat medel, t.ex. alkoholtolerans ger tolerans mot bensodiazepiner, barbiturater och anestesimedel (t.ex. halotan). 7. Vilket samband råder mellan tillslagstiden för effekten av ett medel och dess beroendepotential? Ju snabbare tillslag desto mer beroendeframkallande är medlet. Ju snabbare koncentrationsökning i hjärnan är efter administrering desto kraftigare blir ”kicken” (jfr heroin, 4 morfin och metadon). Dessutom blir kopplingen mellan beteendet (t.ex. administreringen) och känslan tydligare om endast kort tid som förlöper däremellan. Anxiolytika, hypnotika och antiepileptika 8. Hur verkar bensodiazepiner på cellulär nivå? Vilka är deras huvudsakliga centrala effekter? Vilka kliniska användningsområden har bensodiazepiner. De binder till ett specifikt bindningsställe på GABAA-receptorn vilket ökar GABAs affinitet till receptorn => potentiering av GABAs effekt => ökat inflöde av Cl-joner => hyperpolarisering. Effekter: anxiolys, sedation, sömninduktion, sänkt muskeltonus, kramplösande Indikationer: akut ångest och oro, tillägg vid behandling av ångestsyndrom, sömnstörningar, epilepsi, fr.a. status epilepticus (rektalt), premedicinering, delirium tremens, alkoholabstinens. 9. Diskutera varför bensodiazepiner är olämpliga vid långtidsbehandling av ångestsyndrom såsom t.ex. paniksyndrom och tvångssyndrom. Vad används istället? Risk för tillvänjning (tolerans) och beroende. Antidepressiva, fr.a. SSRI, TCA, men även venlafaxin och moklobemid. Buspiron (partiell 5-HT1A-receptor-agonist) vid generaliserat ångestsyndrom (GAD), dock ganska dålig dokumentation (evidensstyrka 3). Från SBU-rapport 2005 (evidensstyrka 1): Paniksyndrom – SSRI (sertralin, paroxetin), TCA (imipramin, klomipramin) Generaliserat ångestsyndrom (GAD) – SSRI (paroxetin), venlafaxin Social fobi – SSRI (fluvoxamin, sertralin, paroxetin, escitalopram), venlafaxin Specifik fobi – läkemedel har ingen dokumenterad effekt. Terapi med exponering. Alla SSRI har inte indikation vid de olika ångestsyndromen. Det oklart om det finns farmakologiska skillnader som förklarar detta. Det kan också bero på de olika läkemedelsfirmornas marknadsmässiga överväganden. Tvångssyndrom – SSRI (sertralin, fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin), TCA (klomipramin) Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) – SSRI (fluoxetin, sertralin, paroxetin) 10. Ange olika principiella verkningsmekanismer som kan utnyttjas för att förhindra ett epileptiskt anfall. Ge exempel på läkemedel samt ange vilka som kan användas för behandling av toniskkloniska anfall respektive absenser. Hämning av Na+-jonkanaler, t.ex. karbamazepin, fenytoin vid tonisk-kloniska anfall (grand mal), valproat vid både tonisk-kloniska anfall och absenser (petit mal) Ökad GABAerg transmission, t.ex. bensodiazepiner fr.a. vid status epilepticus, valpoat hämmar dessutom GABA-transaminas (bryter ner GABA). Hämning av Ca2+-jonkanaler av T-typ i thalamus, etosuximid vid absenser. 5