Klinik och diagnostik vid Anafylaxi och Mastocytos Theo Gülen, MD, PhD, Lung- och Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge 2016-10-06 ANAFYLAXI Anafylaxi definieras som en svår, oftast snabbt insättande, akut systemisk överkänslighetsreaktion från flera organsystem Reaktionen ger alltid kraftig allmänpåverkan, och vanligtvis ses objektiva tecken på sviktande andning och/eller cirkulation. Ofta, men inte alltid, är anafylaxi associerad med hud- och slemhinneförändringar Tillståndet är potentiellt livshotande och är nästan alltid oväntad Kräver omedelbar behandling för att undvika ett letalt förlopp Theo Gülen 2016-10-06 EPIDEMIOLOGI Epidemiologiska data är ej helt tillförlitliga eftersom studierna har använt olika definitioner Två amerikanska studier påvisade en genomsnittlig årsincidens av anafylaxi på 21 och 49 fall per 100 000 personår. Europeiska studier har visat något lägre årsincidens: En studie från München påvisade 9.8 fall av per 100 000 personår. 8 fall av anafylaxi per 100 000 personår påvisades i Storbritannien, av vilka 10% hade kardiovaskulärt utlöst medvetandepåverkan (=anafylaktisk chock). I en populationsbaserad svensk studie rapporterades att incidensen för svenska barn 32 per 100 000 personår. 2016-10-06 Theo Gülén 3 ORSAKER 59 center, 3333 fall, <18 år 26,7% Worm M, et al. Allergy 2014 4 Mekanismer Tryptas Prostaglandin Histamine Theo Gülen NOMENKLATUR 2001 Mekanistisk klassifiering av anafylaxi ANAFYLAXI ALLERGISKA REAKTIONER IgEMEDIERAD IDIOPATISKA REAKTIONER ICKEALLERGISKA REAKTIONER ICKE-IgEMEDIERAD Theo Gülén 6 Mekanismer som kan leda till anafylaktisk reaktion Gülen & Wickman, Läkartidningen 2016 Ingen anafylaxi - utan mastceller EXTERNA TRIGGER, som allergen ( föda, insekt, läkemedel) Rapid Sec to min Granule - Histamine - Tryptase - Heparin -TNF- and more Rapid < 15 min Lipid mediators - Leukotrienes (LTB4, LTC4, LTE4) - Prostaglandins (PGD2) - PAF Delayed > 3 hrs Cytokines Chemokines Growth factors Theo Gülén Anafylaxins chockorgan kontraktion av glatt muskulatur i bronkerna ökad slemsekretion dyspné pipljud HUD vasodilatation i huden kontraktion av glatt muskulatur i gastrointestinalkanalen ökad vaskulär permeabilitet, läckage av vätska från blodkärlen >> hypotoni Vid chock tillstånd kan blodvolymen minska 35% inom 10 min! >> abdominal kramper, illamående, diarrea 9 2016-10-06 Theo Gülén Vanliga symtom vid anafylaxi Klåda, särskilt under fötter, i handflator eller hårbotten Stickande känsla i munnen Svullnad i mun och svalg, svullna läppar och ögon Klåda, rodnad eller nässelutslag var som helst på kroppen Magsmärtor, illamående och kräkning Andnöd eller astmasymtom Yrsel, ångest, kallsvett Hjärtpåverkan Plötslig svaghet, blodtrycksfall, svimning Grumlat/förlorat medvetande Theo Gülén 10 Anafylaxi definition/dignostik för kliniskt bruk vid akut sjukdoms debut Hud, slemhinnor eller båda (utbredd urtikaria, klåda, rodnad, svullnad av läppar/tunga/uvula) OCH äntligen eller Respiratorisk påverkan (dyspné, bronkospasm, stridor, hypoxi, cyanos, andningsstopp) Kardiovaskulär påverkan (BT < 90mmHg systoliskt) kan visa sig som ostadighet, synkope, medvetandepåverkan, inkontinens, cirkulatorisk chock, hjärtstopp) NIH Consensus criteria, 2006 11 Kliniska manifestationer av Anafylaxi Genomsnittlig tid för kardiovaskular och respiratorisk symptomutveckling är ungefär: ◦ 5 minuter för läkemedel och röntgenkontrastmedel, ◦ 15 minuter för getinggift, och ◦ 30 minuter för födoämne. Pumphrey R, 2000 12 Kliniska manifestationer Senreaktioner eller bifasisk anafylaxi uppträder inom 8 -12 timmar efter den initiala attacken hos upp till 20% of patienter. Bifasisk anafylaxi kan ej förutsägas från initialfasens svårighetsgrad. 2016-10-06 Theo Gülén 13 Anafylaxi DIAGNOSTIK Theo Gülen 2016-10-06’ Differentialdiagnos vid misstänkt anafylaxi Myokardinfarkt Hjärtarytmi Panikattacker Epilepsi Vasovagala reaktioner Mastocytos Hereditärt angioödem (HEA) Paradoxal stämbandsrörlighet (VCD) 2016-10-06 Theo Gülén 15 Tryptas En av de mastcells-mediatorer som vi kan mäta när mastceller blir aktiverade Varför tryptas? Stabil Längre halveringstid i blod Påverkas inte av antihistamin, antileukotrin, adrenalin, steroid behandling Närmast enbart mastcell-specifik Theo Gülen Tryptas Förhöjda nivåer av tryptas kan vanligen upptäckas i upp till 3-6 timmar efter anafylaktisk reaktion. De återvänder till den normala nivån oftast inom 12-14 timmar Företrädesvis bör prover tas mellan 15 minuter och 3 timmar efter den misstänkta händelsen som orsakar mastcellsaktivering Theo Gülen Tryptas – när den är förhöjd Konstant Akut, temporärt Mastocytos MastcellsAnafylaxi sjukdomar Mastcellsaktiveringssyndrom Theo Gülen 2016-10-06 Mastcellsaktiveringssjukdomar Patientens mogna mastceller innehar intrinsik brister, vilka kännetecknas som mutation och/eller avvikande fenotyp Klinisk, hyperreaktiva mastceller Autoaktivering av mastceller pga dessa inre defekter (jmf med aktivering genom external stimuli vid allergiska tillstånd) Theo Gülen 19 Mastcells hyperreaktivitet Hittills KIT är enda känd inneboende defekt i mastceller KIT-mutation, Denna mutation medför ligand -oberoende konstitutiv aktivering av KIT Denna mutation kan leda till okontrollerad mastcells mediatorfrisättning genom att sänka aktiveringströkeln >> Anafylaxi Theo Gülen 2016-10-06 20 Mastocytos Karakteriseras av ökad ansamling /aktivering av mastceller hos vissa vävnad som hud, benmärg, lever, mjälte, lymfkörtlar och tarmen. Sjukdomen är sällsynt, som drabbar företrädesvis i åldern 20–50 år Exakta förekomsten okänd. Beräknas 1/1 0.000/alla åldrar I Sverige ca 20-25 nya fall/år (vuxna) En rad olika varianter av mastocytos förekommer Theo Gülen 2016-09-16 21 Mastocytos Huvudsakligen finns det två huvudgrupper: kutan mastocytos (KM) och systemisk mastocytos (SM). KM – De patologiska mastceller finns endast i huden SM - Systemisk mastocytos innebär i praktiken att pat har patologiska mastceller åtministone i ett extrakutant organ; t ex benmärg, mjälte, lever, tarmen Theo Gülen 2016-10-06 Hudmastocytos - Urtikaria pigmentosa Multipel, makulär hyperpigmenterad lesioner Theo Gülen Mastocytos Systemisk mastocytos är i sin tur indelas i flera undergrupper Cirka 90% av patienterna har en ”indolent” (godartad) systemisk mastocytos med god prognos Kvarstående (10%) av patienterna drabbas oftast av en annan hematologisk sjukdom med dålig prognos Theo Gülen 2016-10-06 DIAGNOSTIK Det finns inget enkelt test för diagnos av mastocytos Man kan kontrollera basalt serumtryptas värden. En förhöjning (>20 µg/L) inger misstanke för mastocytos (även minor kriterium för diagnosen). Diagnosen kan oftast ställas genom ett benmärgsprov, där kontrollerar man förekomst av både morfologiska och histologiska förändringar i mastcellerna. De flesta mastocytos patienter (> 90%) har en mutation i mastcells-receptorn KIT (D816V). Theo Gülen 2016-09-16 25 Diagnosen för systemisk mastocytos enligt 2008 WHO Kriterier Major kriterium Flera multifokala mastcellsinfiltrat i benmärg, lever, mjälte, lymfkörtlar eller annan vävnad än hud (>15 mastceller per aggregat) Minor kriterier 1. Atypisk morfologi hos mastceller i benmärg eller annan vävnad, t ex spolformade mastceller (>25 procent) 2. Förekomst av D816V c-kit mutation hos mastceller 3. Förekomst av avvikande mastcells markörer som uttrycker CD2 och/eller CD25 4. Basalt serumtryptas >20 µg/L Theo Gülen 2016-10-06 26 SYMPTOM Den kliniska bilden visar en stor heterogenitet, vilket gör att det blir svårt att identifiera dessa patienter. Kliniska symtomen orsakas av frisättning av ämnen (så kallade ”mediatorer”) från mastcellerna, till exempel histamin, tryptas, leukotriener och prostaglandiner Och därför kallas dessa symtom >> mastcellsmediator-inducerade symtom Theo Gülen 2016-10-06 Mediatorrelaterade symtom 100 90 90 80 70 Occurrence % 63 60 53 50 48 45 43 40 31 30 25 25 25 23 24 20 20 10 0 Gülen et al, CEA 2013 28 2016-10-06 Anafylaxi och Mastocytos Förekomst av anafylaktisk reaktioner hos mastocytos patienter beräknas vara 4050% Detta innebär 1000-gånger ökad risk jmf med allmän befolkning Triggande faktorer varierar: insektstick och på mindre utsträckning födo/läkemedel Spontant (idiopatisk) 2016-10-16 Theo Gülen 29 Mastcellsaktiveringssyndrom Upptäcktes 2007 Patienter med återkommande anafylaxier Antingen oförklarliga anafylaxier eller efter insektsstick Oftast lätt upphöjd serumtryptas (10 -20 µg/L) Man kunde påvisa tecken på mastcellsklonalitet hos dessa patienter - dock inte uppfyller diagnostiska kriterierna för mastocytos Utvecklas inte till mastocytos? Theo Gülen 2016-10-06 30 Tryptas - kvarstående frågor Kliniskt signifikanta cut-off nivåer Levels < 11,4 µg/L (10 µg/L??) >> Normala?! Levels 11,4 – 20 µg/L (10-20 µg/L??) >> ?? Levels > 20 µg/L >> Mastocytos Övriga frågor Signifikant förhöjning ”∆-tryptas”: bST*1,2 + 2 µg/L >>> Feasible?! Inter/intra assay variabilitet? 2016-10-06 Tryptas - Sammanfattning Tryptas är ästa tillgängliga markör för mastcellsaktivering Lätt att hantera (stickprov) Påverkas ej av farmakologisk intervention ”Oftast” pålitlig Kontrollera tryptas under en misstänkt anafylaxi episod för att verifiera anafylaxi diagnosen Kontrollera basalt serum tryptas för att utesluta mastcellssjukdom 2016-10-06 ANAFYLAXI – OMEDELBAR BEHANDLING Vid anafylaxi är i.m. injektion rekommenderad tillförselväg (anterolateralt i låret). Behandlingen ska ges så snabbt som möjligt och upprepas vid behov var 5-10 min. Doser: 0.15-0.5 mg (0,01 mg/kg) av koncentrationen 1 mg/ml. Ge adrenalin i.v. endast under specialla förhållanden, som anafylaktisk chock, där upprepade i.m. injektioner och volymexpanderare inte gett effekt! Behandlingen ska ges under EKG-övervakning och av personer med erfarenhet av behandling! Doser: 0.1-0.5 mg bolusinfusioner eller helst kontinuerligt lågdosinfusioner av 2-10 mcg/min av koncentrationen 0.1 mg/ml. Theo Gülén 33 Fördjupningslitteratur Gülen T, Gottberg L. Anaphylaxis - a potentially life-threatening systemic reaction. Immediate and adequate emergency treatment is of significance. Läkartidningen. 2007; 104(26-27):1982-6. Gülen T, Wickman M - Anafylaxi. Läkartidningen. 2016 Apr 5;113. Gülen T, Björkander J. Insektsgiftallergi. Läkartidningen. 2016 Aug 4;113. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report — second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. JACI 2006, 117:391-397. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilo MB, Brockow K, Fernandez Rivas M, et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014;69(8):1026-45. Gülen T, Gottberg L, Dahlén B, Nilsson G, Hägglund H. [Systemic mastocytosis. Underestimated condition in patients with idiopathic anaphylaxis]. Läkartidningen. 2012 Feb 29-Mar 13;109(9-10):474-7. Gülen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. Mastocytosis: the puzzling clinical spectrum and challenging diagnostic aspects of an enigmatic disease. J Intern Med. 2016 Mar;279(3):211-28. 2016-10-06 Theo.Gü[email protected] 34