Läkemedelsbehandling av barn att tänka på
Anders Rane
Senior Professor och fd verksamhetschef
Avd och kliniken för Klinisk farmakologi vid Karolinska Institutet och universitetssjukhuset
Past President, European Society of Developmental, Perinatal & Pediatric Pharmacology
Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge
[email protected]
Namn Efternamn
Norrländska läkemedelsdagarna, Umeå 7-8 februari 29017
Children 0-14 years (%) out of total population
Global
urope
Africa
atin America
North America
Asia
Namn Efternamn
26
15.5
41
27
19
25
WHO Guideline 2011
17-01-25
2
Läkemedel för barn:
historisk utveckling
Avlivat gamla myter
Ändrad och mer positiv attityd hos allmänheten
Ökat intresse hos myndigheterna och regeringar
Gamla läkemedelskatastrofer har katalyserat utvecklingen*
Amerikanska framgångssagan – Pediatric Rule
UN Millenium Development Goals (MDG) 2000- 2015
Better Medicines for Children Resolution of the World Health
Assembly in 2007
§ European Pediatric Regulation 2007
§ Ökat antal prövningar, barnläkemedel och information om
barnläkemedel i USA och i EU
§
§
§
§
§
§
§
Namn Efternamn
17-01-25
3
Off-label drug use in paediatrics
A pan-European study
Conclusions:
British, German, Italian, Dutch, and Swedish data
46 percent of all drug prescriptions in hospital wards
concerned unlicensed drugs (16/100) or off-label
indications (84/100)
• Two of three (67%) patients received an unlicensed
drug or an off-label drug prescription
(e.g. Diuretics, opiates, anti-astmatics, NSAID´s etc)
Namn Efternamn
(Conroy et al, Br Med J, 320: 79-82, 2000)
Drugs without
documentation to kids in hospitals
Kimland, E., Drug treatment in children with focus on off-label drug use, Thesis Ph.D. 2010
§
§
§
§
§
§
All
0-<1 m
1 mån-<1 y
1 år-<12 y
12 år-18 y
>18 y
48%
61%
50%
44%
33%
?
§ Lack of documentation of the drugs the greatest problem
§ Smallest kids: greatest risk
§ 2% av all drugs administered in another way than what is
approved
Kimland et al Acta Paediatr. 2012 Jul;101(7):772-8
Barn är inga miniatyrer av vuxna!
Läkemedelsdosen måste anpassas hela tiden
Skillnader i känsligheten för läkemedel?
Skillnader i omsättningen av läkemedel!
Photo: Anders Rane 2007
1 Psykologiska faktorer –
placebo, förväntningar, information
Varför
varierar
behandlingsresultatet?
2 Varierande
elimination
– Metabolism
– Njurutsöndring
(liten variation
vid normal njur
funktion)
3 Variation på
receptornivå
Ligand
Receptor
©A Rane
Faktorer som påverkar metabolismen
problem i klinisk behandling
Orsaker
– genetiska
– konstitutionella
• endogena
• ålder
• sjukdomar
– omgivningsfaktorer
• kemiska
• dieten
• läkemedel
• ”social stimulants”
Problem:
Barn är inga miniatyrer av vuxna!
Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet
Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring
1 Dos (& biotillgänglighet)
Vad är det som avgör exponeringen
1. Dos (& biotillgänglighet)
2. Metabolismen – kvantitativa aspekter
Bile acid
biosynthesis
Fatty acid
metabolism
Hormone biosynthesis
and metabolism
(steroids, vitamin D)
Drug oxidation
Excretion
Clinical implications
for therapeutic
outcome
Mutagenic/toxicity
metabolites
Utvecklingen av läkemedelsmetaboliska processer
% Aktivitet i % av vuxnes nivå
100
50
(100 %)
Most cytochromes
P450s
Conjugation with
glucuronic acid
Conjugation with sulphate
Cytochrome P450 3A7
0
Födelsen
Halveringstiden hos nyfödda av läkemedel som
metaboliseras
Drug
Bupivacaine
Caffeine
Carbamazepine
Diazepam
Indomethacin
Lidocaine
Mepivacaine
Nortriptyline (high Extr ratio)
Pethidine
(high Extr ratio)
Phenazone
Phenobarbitone
Phenylbutazone
Phenytoin
Theophylline
Tolbutamide
Newborns
25
95
8-28
25-100
14-20
3
8.7
56
22
30-40
21-100
21-34
21
24-36
10-40
Adults
1.3
4
21-36
15-25
2-11
1-2
3.2
18-22
3-4
2-4
52-120
12-30
11-29
3-9
4.4-9
Den vuxnes dos är lägre
Barn i koltåldern
behöver större
underhållsdoser
(ex teofyllin)
Den vuxnes steady-state konc är högre
Yaffe SJ and Aranda JV: Introduction and historical
perspectives In: Pediatric Pharmacology. Therapeutic
Principles in Practice.
Eds Yaffe SJ, Aranda JV. Publ WB Saunders Co 1992,
page 3-9
TDM av
klonazepam:
Olika lutning
…steady-state
koncentrationen
lägre hos barn
…metabolismen
högre hos barn
Rane A: The role of drug
metabolism in therapeutic
drug monitoring (TDM).
Pediatric aspects.
In: Advances in
Therapeutic Drug
Monitoring (eds. Tanaka K,
Pippinger DE, Mimaki T,
Walson PD and Ohgitani
S). Enterprise, Tokyo, 1990.
p. 359.
Läkemedelsomsättningen (som skugga) vid olika åldrar
©A Rane
Dosbehovet
Small
Dose
©A Rane
Large
dose
(per kg body weight)
Small
dose
Halveringstidens variation hos vuxna
3
Fold variation in half-life
2
1
0
To
lb
ut
am
Am
id
e
yl
ob
ar
bi
to
C
ne
ar
ba
m
az
ep
in
e
Ph
en
yt
oi
Ph
n
en
ob
ar
bi
to
ne
Th
eo
ph
yl
lin
e
D
ia
ze
pa
Ph
m
en
yl
bu
ta
zo
ne
Adults
Rane: In:Interindividual Variability in Human Drug Metabolism (Eds Pacifici G. M., Pelkonen O) Taylor & Francis, London, 2001, p. 228
Halveringstidens variation vid olika åldrar
6
Fold variation in half-life
5
4
3
2
1
Newborns
Infants/children
Adults
To
lb
ut
Am
am
yl
id
ob
e
ar
bi
C
ar
to
ne
ba
m
az
ep
in
e
Ph
en
Ph
yt
en
oi
n
ob
ar
bi
to
Th
ne
eo
ph
yl
lin
e
D
ia
ze
Ph
pa
en
m
yl
bu
ta
zo
ne
0
Rane: In:Interindividual Variability in Human Drug Metabolism (Eds Pacifici G. M., Pelkonen O) Taylor & Francis, London, 2001, p. 228
Pharmacokinetics
Variation i behandlingsresultatet
New- Children Teen- Adults
borns
agers
Age
Adults
Adults
©Anders Rane, Febr 2017
Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet
Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring
1. Dos (& biotillgänglighet)
2. Metabolismen – kvantitativa aspekter
3. Metabolismen – kvalitativa aspekter
Nedbrytningsmönstret är åldersberoende för vissa läkemedel
in fetal sulfate
and
neonatal
period
PARACETAMOL
sulfate
PARACETAMOL
in
adult
life
glucuronide
oxidised metabolite
glutathione conjugate
glucuronide
oxidised metabolite
glutathione conjugate
Nedbrytningsmönstret är åldersberoende för vissa läkemedel
Age
Theophylline
Diazepam
Acetaminophen
Salicylic acid
Premature
0.62
N-demethyldiazepam
methyl-oxazepam
oxazepam
full-term
98(~50)
renal excretion
0.84
N-demethyldiazepam
sulphate conjugation
glycine conjugation
caffeine
0.12
methyl-oxazepam
glucuronic acid
glucuronic acid
1-methyluric acid
0.02
oxazepam
conjugation
conjugation
renal excretion
1.46
N-demethyldiazepam
caffeine
1.26
methyl-oxazepam
24
1-methyluric acid
1.77
oxazepam
16
3-methylxanthine
53
1,3-dimethyluric acid
10
renal excretion
sulphate conjugation
glycine conjugation
2
~10
methylxanthine
~30
1,3-dimethyluric acid
Child
7
Adult
caffeine
glucuronic acid
glucuronic acid
20
1-methyluric acid
conjugation
conjugation
13
methylxanthine
55
1,3-dimethyluric acid
© A Rane Sep 2003
Rane A: Drug disposition and action in infants and children. In: Pediatric Pharmacology.
Therapeutic Principles in Practice. Eds Yaffe SJ, Aranda JV. Publ WB Saunders Co 1992, page 10-21
Antiepileptisk behandling av 5-årig flicka
§ Metabolisk interaktion
§ Valproat-fenytoin
§ Proteinbindningsinteraktion
§ Valproat-fenytoin
§ Leverskada med
dödlig utgång
Namn Efternamn
§ Valproat
17-01-25
25
Fatal hepatic failure in a child treated with phenytoin and valproic acid
Höjer och Rane (Dev Med Child Neurol )
Namn Efternamn
januari 17-01-25
25, 2017
26
Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet
Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring
1.
2.
3.
4.
Dos (& biotillgänglighet)
Metabolismen – kvantitativa aspekter
Metabolismen – kvalitativa aspekter
Utsöndringen
Halveringstid
för amikacin
vid olika
åldrar
(Lanao et al, 1982)
Digoxin kinetik hos barn
Farmakodynamik –
läkemedlets effekter
• Sambandet mellan dos och effekt?
• Sambandet mellan koncentration och effekt?
• Effekter svårare att studera än läkemedlets omsättning
Conc-effect
relation theophylline in
premature
apneas
Lagercrantz, Tunell, Rane Eur J Clin Pharmacol 18:65, 1980
Conc-effect
relation theophylline in
premature
apneas
Lagercrantz, Tunell, Rane Eur J Clin Pharmacol 18:65, 1980
Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet
Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring
1.
2.
3.
4.
5.
Dos (& biotillgänglighet)
Metabolismen – kvantitativa aspekter
Metabolismen – kvalitativa aspekter
Utsöndringen
Genetiska faktorer
Farmakogenomik
Definition:
Effekten av alla gener som påverkar
läkemedels omsättning och effekter
Synliga skillnader
©A Rane
Osynliga skillnader
mutation
Konsekvenser: Modifierat protein / eller inget protein / eller annorlunda funktion
Det polymorfa enzymet N-acetyl transferas 2
metaboliserar bl a:
Cardiovascular agents
procainamide
hydralazine
Sulfonamides
dapsone
sulfasalazine
sulfamethoxazole
sulfadiazine
sulfacetamide
Antihormones
aminoglutethimide
* bio-converted to amines prior to acetylation
MAO inhibitors
phenelzine
Tuberculostatics
isoniazid
p-amino salicylic acid
Bensodiazepines
nitrazepam*
Other agents
p-amino bensoic acid/PABA
caffeine*
Fenotypens mognad
Isoniazid acetylation metabolic ratio (MR) as a function of age.
Pariente-Khayat et al, Clin Pharmacol Ther 62:377,1997
%
40
Kvoten (MR) mellan snabba och långsamma ”acetylerare”
30
20
10
**
*
*
24
*
*
48
72
96
120
Age, months
*
*
144
168
Kodein bildar morfin
Codeine-6-glucuronide
Approx
70%
Approx 5-10%
O-demethylation
in extensive
CYP2D6
metabolisers
CH3O
NCH3
H
H
Approx
10%
OH
O
Codeine
Renal excretion
N-demethylation
CYP3A
NH
N CH3
H
H
HO
CH3 O
OH
O
N-demethylation CYP3A
NH
HH
OH
O-demethylation CYP2D
Morphine-3-glucuronide
Ex
H
H
Norcodeine
Morphine
Morphine-6-glucuronide
O
Approx
10-15%
HO
O
OH
Norcodeine
glucuronide
Normorphine
1928374
Små barn bildar inte (eller endast litet) morfin
NCH3
H
H
Approx 70%
Codeine-6-glucuronide
Approx 5-10%
O-demethylation
in extensive
CYP2D6
metabolisers
Approx 10%
Renal excretion
CH3O
OH
O
Codeine
N-demethylation
CYP3A
NH
N CH3
H
H
HO
CH3 O
OH
O
N-demethylation CYP3A
NH
HH
O-demethylation CYP2D
Morphine-3-glucuronide
Ex
OH
Norcodeine
Morphine
Morphine-6-glucuronide
O
H
H
HO
O
OH
Normorphine
Norcodeine
glucuronide
Approx
10-15%
Slutsats:
Tveksamt värde av kodein till små barn
Långsam mognad av omvandlingen av kodein till morfin
Ex
Läkemedelsförskrivning till barn ökar
Viktigt med farmakovigilans - biverkningsrapportering
Namn Efternamn
januari 25, 2017
42
”Under förra året
hämtade drygt 40
procent av alla barn
under 18 år ut något
receptförskrivet
läkemedel. Högst var
användningen bland
yngre barn mellan ett
och tre år, samt barn
i övre tonåren. De
receptförskrivna
läkemedel som
dominerade i alla
åldersgrupper var
mediciner mot
infektioner, främst
antibiotika, samt
mot sjukdomar i
andningsorganen”.
Socialstyrelsen
a vid
k
a
m
r
ykofa
s
p
nga
v
u
a
h
g
c
n
i
o
n
n
d
Använ hälsa hos bar15/16:1322
o
a 20
psykisk
tlig fråg
Skrif
n
e
g
a
Riksd
SVT Nyh
eter 2
Psykofar 016
maka ök
ar risken
självmor
för
dstankar
bland un
ga
a till
k
a
m
r
a
f
o
k
y
s
p
v
Förskrivning a
domar
g
n
u
h
c
o
n
r
a
b
placerade
sår: 2014
DEBATT Aftonbladet
Psykofarmaka gör mycket mer skada än
nytta. Det är min slutsats efter att noga ha
studerat forskningslitteraturen från de
senaste tio åren.
Vi borde endast använda kring
två procent av de psykofarmaka
vi använder i dag. Om vi gjorde det
så skulle vi leva längre, vara
friskare och förtidspensionera oss
i mindre grad.
Peter C. Gøtzsche Köpenhamns
universitet och nordiskt Cochrane Center
ublicering
P
n
e
ls
e
r
ty
ls
Socia
r: 2014-11-3
Artikelnumme
Namn Efternamn
17-01-25
44
Prevalens, adhd-läkemedel
Utvecklingen av befintliga användare av adhd-läkemedel i befolkningen 2006–2015 samt
procentuell ökning. Antal per hundratusen individer. Minst ett uttag av läkemedel (SocStyr)
Namn Efternamn
Pojkar
/Män
(ålder)
N/
100000
invånare
2015
Ökning
sedan
2006 %
Flickor/
Kvinnor
(ålder)
N/
100000
invånare
2015
Ökning
sedan
2006 %
5–9
1388
201
5–9
443
204
10-17
5243
307
10-17
2235
552
18-24
2113
600
18-24
1942
1099
25–34
1234
854
25–34
1136
1109
35–44
929
802
35–44
866
919
45–54
590
822
45–54
576
1008
55-64
270
900
55-64
229
718
alla
1508
409
alla
1011
772
januari 25, 2017
45
Receptförskrivna läkemedel till barn under 18 år,
Antal patienter per 1000 invånare
Psykoanaleptika 2006 ̶ 2015
60,0
50,0
40,0
30,0
N06
Psykoanaleptika
Pojkar
20,0
N06
Psykoanaleptika
Flickor
10,0
0,0
06 07 08 09 10 11 12 13 14 15
Namn Efternamn
17-01-25
46
Receptförskrivna läkemedel till barn under 18 år
2006-2015.Antalförpackningarper1000invånare
400
350
300
250
N06B Psykostimulantia, medel vid
ADHD och nootropika Flickor
N06B Psykostimulantia, medel vid
ADHD och nootropika Pojkar
200
N05C Sömnmedel och lugnande
medel Flickor
N05C Sömnmedel och lugnande
medel Pojkar
150
100
50
0
Namn Efternamn
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
17-01-25
47
SSRI läkemedel och självmordsrisk
hos barn och ungdomar
§
”There is concern that selective serotonin reuptake §
inhibitors (SSRIs) and other antidepressants may
increase the risk of suicidal ideation and behavior in
children, adolescents, and adults younger than 25
years” [1-3].
In early 2004, the US Food and Drug
Administration (FDA) in the United
States asked manufacturers of a
number of antidepressants to make
labeling changes to include a warning
about a possible increased risk of
suicidal ideation or behavior,
particularly at the initiation of therapy
or at the time of dose changes
§
In October 2004, the FDA directed
manufacturers of all antidepressants
(including tricyclic antidepressants
[TCAs] and monoamine oxidase
inhibitors) to include a warning stating
that antidepressants may increase the
risk of suicidal ideation and behavior
in children and adolescents
Namn Efternamn
17-01-25
48
Läkemedelsverket 18 maj 2004:
Information till förskrivare angående depressionsbehandling med SSRIläkemedel till barn, ungdomar och unga vuxna
§
§
§
I Sverige är i dagsläget inget SSRI-preparat
men…
godkänt för behandling av barn med depression. § Paroxetin bör inte användas till barn och
Endast sertralin och fluvoxamin är godkända för
ungdomar med depression eftersom
behandling av barn och då på indikationen
kliniska studier har visat en association
tvångssyndrom hos barn över sex respektive åtta
mellan paroxetin och ökad risk för
år
självmordstankar/-försök och fientligt
beteende i denna patientgrupp.
Europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) har
§ CPMP rekommenderar också en
nu avslutat den EU-gemensamma värderingen av
förstärkt varning avseende utsättningsparoxetin. Bakgrunden var ifrågasättande av
reaktioner. Utsättningsreaktioner vid
paroxetins risk/nyttaförhållande inkluderande risk
avbrytande av behandling är vanligt
för utsättningsreaktioner och eventuell ökad
förekommande, särskilt om behandlingen
förekomst av emotionell labilitet, självskador och
avslutas tvärt.
självmordstankar/självmordsförsök.
§ Den engelska läkemedelsmyndigheten,
MHRA, har redan tidigare beslutat att
kontraindicera användning av paroxetin
CPMP fastslog att nytta/risk förhållandet
till barn under 18 år och har också
fortfarande är positivt för paroxetin vid behandling
kontraindicerat venlafaxin, sertralin,
av vuxna men…
citalopram och escitalopram till dessa
unga patienter.
Namn Efternamn
17-01-25
49
LäkemedelsVärlden Dec 2016
BARN OCH UNGDOMAR
Nya råd för behandling av depression hos unga
För första gången kommer Läkemedelsverket med
rekommendationer om hur unga med depression
och ångest bör behandlas.
Minskning av bensodiazepiner till barn
Förskrivningen av narkotikaklassade sömnmedel till
barn har minskat de tio senaste åren, visar siffror
från Socialstyrelsen.
Ökad förskrivning av sömnmedel till unga
UPPDATERAD. Allt fler unga får sömnmedel och
lugnande medicin visar siffror från Socialstyrelsen.
En oroväckande utveckling menar experter
Läkemedelsvärlden har talat med.
Namn Efternamn
Depression, ångestsyndrom
och tvångssyndrom hos barn
och vuxna
Tryckt version: 2016:27(6)
Fluoxetin är förstahandsmedel och
bör övervägas om PB inte gett
effekt efter 4-8 v vid medelsvår
depression eller 2 v vid svår
depression.
Suicidalitet och aggressivitet ska
monitoreras jämte längdtillväxt,
biverkningar och symtom.
Sertralin eller escitalopram är
2:a handsmedel men inte godkända för behandling av
depression hos barn och
ungdomar.
17-01-25
50
Utsättningssymtom efter behandling med tricykliska
antidepressiva (TCA) eller SSRI-läkemedel
Symtomgrupp
Symtom
Allmänna
Huvudvärk, letargi, tremor, svettningar, anorexi
Gastrointestinala
Illamående, kräkningar, diarré etc
Neurologiska
Yrsel, ostadighetskänsla#, ataxi#, parestesier#
Psykiska
Irritabilitet, oro, agitation, dysfori, insomnia,
mardrömmar
# typiska för SSRI
Se FASS 2015 Del A-L: sid 68 – 72 www.FASS.se
http://www.fass.se/LIF/healthcarefacts?docId=43748&userType=0
Namn Efternamn
januari 25, 2017
51
Utsättningssymtom efter behandling med
TCA eller SSRI-läkemedel
§ T½ visavi symtomdebut (fluoxetinT½ >> paroxetinT½ )
§ Förekomst av utsättningssymtom; engelska studier
Klomipramin>paroxetin>fluoxetin
§ Behandlingsduration > 5 veckor (> 2 mån)
§ Behandling av symtomen;
fördröjd utsättning, ev partiell återinsättning, helst minst 4 veckor
§ Cave förväxling med låg compliance
§ TCA kan ge kolinerga utsättningssymtom:
behandlas med antimuskarinpreparat, t ex atropin/benstropin
Namn Efternamn
januari 25, 2017
52
Orsaker?
§ Relaterat till biologisk ålder?
§ Endokrina – psykofarmakologisk
interaktion?
§ Relaterat till social ålder - tonåren?
§ Compliancerelaterat?
§ Genderfrågan
Namn Efternamn
17-01-25
53
Problem och positiva utsikter för
utveckling av barnläkemedel
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
Stort behov av dokumenterade läkemedel för barn
Lågt ekonomiskt incitament att utveckla läkemedel för barn
(-)
Nya behandlingsmöjligheter
(+)
Fler mediciner
(+)
Fler mediokra mediciner utan bättre effekt eller “me too” läkemedel
(-)
Många studier saknar klinisk relevans
(-)
Kostnadsökningar
(-)
Pediatric rule i USA och Pediatric Regulation i EU
(+)
Läkemedel essentiella för överlevnaden av barn i utvecklingsländer
Tillgång på läkemedel och köpförmåga oacceptabelt låg i utvecklingsländer
