Farmakokinetik och Farmakodynamik: traditionella, nya och framtida
läkemedel
Magnus Grenegård
Professor i Fysiologi
Docent i Farmakologi
Farmakologi - Grundläggande principer
Farmakokinetik - Farmakodynamik
Farmakokinetik
Administration
Distribution/Effekt/Biotransformation
Urin
Faeces
Oral/rektal
Vattenlöslig, inaktiv
läkem edelsm etabolit
Enterohepatiskt
kretslopp
Perkutan
Intramuskulär
Intravenös
Hud
Läkemedel i målvävnad
Effekt!
Muskel
Läkemedel i plasma
Ackumulering
i vävnad
Läkemedel bundet
till plasmaprotein
Inhalation
Intratekal
Elimination
Andning
Cerebrospinalvätska
Farmakokinetik behandlar således läkemedlets administrering, absorption,
distribution, metabolisering (biotransformation) och den slutliga eliminationen
Biotillgänglighet, distributionsvolym och halveringstid är typiska mått
som berör läkemedlets farmakokinetik
Farmakodynamik
Farmakodynamik behandlar läkemedlets verkningsmekanism
- Skall finnas en rimlig förklaring på cellulär/molekylär nivå
Exempel på en lyckad måltavla vid läkemedelsutveckling:
Läkemedelklasser som binder till G-proteinkopplade receptorer
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Beta-adrenerga receptor agonister – Obstruktiv lungsjukdom
Beta-adrenerga receptor antagonister – Hypertoni, Arytmi, Angina
Pectoris
Histaminreceptor antagonister – Magsår, Allergi, Illamående
Opioidreceptor agonister – Smärta
Dopmaninreceptor agonister – Parkinsons sjukdom’
Dopaminreceptor antagonister – Neuroleptika, Beroende,
Illamående
Serotoninreceptor antagonister – Illamående
Muskarina receptor antagonister – Obstruktiv lungsjukdom,
premediciner inför kirurgi
Muskarina receptor agonister – Glaukom
Farmakodynamik: koncentrations-effektsamband
Läkemedel A-D binder till samma struktur
Effect (% of max)
100
Drug B
Drug A
75
Drug C
Drug D
50
25
0
-11
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
log. [Drug]
Ovan: traditionella koncentrations-effektsamband. Trots att de fiktiva
substanser A-D binder till samma måltavla (kanske en receptor eller ett enzym)
blir effekten unik för varje enskild substans Detta är grunden för klassificering
av läkemedel som antagonister/blockerar och agonister/stimulerare. Även preparat
som ger maximal effekt kan skiljas sig åt (jämför B och A). I exemplet är B
potentare än A (mindre dos krävs för att inducera effekt). Selektivitet (höger) är
av stor betydelse både inom experimentell och klinisk farmakologi.
En läkemedelsklass – flera enskilda preparat med mer eller mindre
unika farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper och detta
kan vara avgörande för slutlig indikation.
Kemiska/Fysikaliska egenskaper
Agonism/Antagonism
Farmakokinetik
Interaktion med andra läkemedel
Biverkningsmönster
Selektivitet
Affinitet
Potens
Effektivitet
Duration
Kostnad
En läkemedelsklass – flera enskilda preparat med mer eller mindre
unika farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper
Läkemedelsutveckling
40 år av läkemedelsutveckling: Trombocythämmande läkemedel
Tiklopidin – inducerades trots osäker farmakodynamik, biverkningar, pro-drog
Klopidogrel - säkerställd verkningsmekanism, tolererades bättre, pro-drog
Cangrelor - aktiv substans, men endast iv administration
Prasugrel – pro-drog, gynnsammare farmakokinetik (80 % av given dos ger aktiv
substans efter Fas I reaktion
Ticagrelor- aktiv substans, kan ges peroralt
Nutidens/Framtidens Läkemedel
Nutida och framtida (högteknologisk) läkemedelsutveckling omfattar tex genetisk terapi, skräddarsydda (designade)
terapeutiska antikroppar och individualiserad farmakoterapi
Riktad farmakoterapi
Att nyttja antikroppar förmåga till höggradig igenkänning av specifika strukturer är fortfarande ett forskningsintensivt
område – vars slutliga syfte är att mer specifikt kunna styra läkemedelsbehandlingen ned på enskild cellnivå.
Genterapi
Att justera genetiska skador genom att introducera normala gener har visat sig vara synnerligen svårt. Oftast nyttjas
virus förmåga att inkorporeras med humana celler. Forskningsmässigt studeras idag effekter av korta RNA strängar med
förmåga att hämma (ibland aktivera) gener/genprodukter – detta är en nyare typ av möjlig genterapeutisk intervention
Bonusmaterial (sista sidan)
Farmakologiska principer med fokus på farmakodynamik. Man kan följa
läkemedel A och B öden. Farmakokinetik inkluderande
interaktionsproblematik är i specifika detaljer sannolikt unika för A och
B. Båda substanserna har utvecklats för att binda till ”receptor” blå på
cellytan. A och B kan ändock skilja sig åt avseende selektivitet, potens
och så vidare. Då A och B tydligen aktiverar receptor blå ses hur olika
typer av receptorantagonister påverkar koncentrations-effekt
sambanden för läkemedel A. Väsentliga begrepp kring
läkemedelsutveckling och farmakoterapi är också inkluderade.
Drug A or B
Excretion via the kidney
and/or the GI tract
Pharmacokinetics
• Absorption
• Distribution
• Biotransformation
• Elimination
Drug A - Glukuronic acid
Interaction
• Absorption
• Plasma protein binding
• Biotransformation
- Competition
- Induction
Drug A or B
Drug A - Plasma proteins
Pharmacological inactive pool
Affinity
Binding properties
Selectivity
• Subtypes of receptors
• Effects on other molecules
Drug development
• Preclinical studies
• Clinical studies
- Phase I - IV
Drug Z
Potency
Effect in relation to concentration
-
Efficacy
Power of effect
Desensitization
Degradation
Alternative Drug target
Therapeutics and Pharmacology
• Indication
• Individual variations (pharmacogenetics)
• Patient compliance
Drug D
• Tolerance
• Adverse effects
Competitive antagonist
• Health economy
-
Drug A and B may also
differ in terms of on-set,
duration and wash-out
rate
Intracellular signaling
+ Target proteins
Drug F
Cellular response A -
Functional antagonist
Drug E
Non-competitive antagonist
Drug A
Magnus Grenegård
2012
