Vetenskaplig översiktsartikel
Molekylära mekanismer och potential för
framtida intervention vid hepato-biliopankreatisk cancer
Matthias Löhr, professor i gastroenterologi och hepatologi vid Karolinska
Institutet, men verksam som endoskopisk kirurg vid Gastrocentrum Kirurgi,
Karolinska Universitetssjukhuset, höll vid Kirurgveckan i Umeå 2008 års
Bengt Ihre-föreläsning. Här kommer föreläsningens innehåll I form av en
utförlig översiktsartikel om de senaste årens molekylärbiologiska utveckling
avseende cancer i lever, gallvägar och pankreas.
Artikeln tillägnas Eberhard Löhr, professor emeritus i radiologi, på hans åttionde födelsedag.
H
epato-pankreato-biliära
tumörer (HPB) är bland
de tumörer med den allra
sämsta prognosen. Pankreascancer,
till exempel, ligger på tionde plats
i incidens men på fjärde plats vad
gäller dödsfall i cancer1. Medianöverlevnaden pendlar kring sex månader
och incidensen är ungefär densamma
som prevalensen. Fem-årsöverlevnanden är kring fem procent och det är
möjligt att det fåtal som överlever
egentligen inte har haft duktalt pankreasadenocarcinom (PDAC)2. Trots
omfattande forskning har den dystra
placeringen på prognoslistan förblivit i stort sett oförändrad under de
senaste 30 åren. Under samma period
har andra elakartade tillstånd som
leukemi och lymfom och fasta tumörer som kolorektal- eller bröstcancer
blivit betydligt mindre livshotande.
Vad har vi lärt oss under dessa 30 år?
244
Kromosomförändringar, onkogener,
tillväxtfaktorer, tumörsuppressorgener, angiogenes och tumörstamceller
har upptäckts och studerats också
vid pankreascancer. Trots det har den
ofantliga mängden ny kunskap inte
lett till framsteg inom diagnos eller
terapi. Därför överlever man inte
PDAC på samma sätt som man överlever kolorektal- eller bröstcancer3.
Tumorigenes
Hur utvecklas en tumör? I grund och
botten är det en obalans mellan stimulerande och hämmande faktorer,
påverkade av både yttre miljöfaktorer
(toxiner, smittsamma ämnen) och
kroppsegna faktorer (germinalcellsmutationer och/eller polymorfismer)4. Även om systemen som hind­
rar oönskad celltillväxt och sorterar
bort “icke önskvärda” celler är starka,
robusta, urgamla mekanismer, som
varit aktiva alltsedan eukaryota organismer började utvecklas, bevisar förekomsten av elakartade neoplasmer
att systemen inte är felfria. Vidare,
så är tumörutveckling en stegvis
process som utgår ifrån en normal,
godartad cell, via tidiga premaligna
stadier fram till en invasiv, elakartad
cell och till slut en metastas. Den
här processen förknippas med Bert
Vogelstein, som myntade uttrycket
“adenom-carcinom­sekvensen” för att
beskriva kolorektal tumorigenes och
som kopplade ihop specifika genetiska variationer med sjukliga förändringars morfologi5. Så långt har man
också kommit i pankreas. Förstadier
till elakartade neoplasmer har nyligen
klassats om och döpts om till pankreatisk epitelial neoplasi (PanIN)6.
Liksom i tjock- och ändtarm har man
hittat moleklyära förändringar som
hör ihop med olika PanIN-former.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 66 • NR 6 • 2008
Vetenskaplig översiktsartikel
Figur 1. Histologi (överst) och schematisk skiss (mitten) som visar normal pankreas,
PanIN-lesioner och pankreasduktalt adenocarcinom med motsvarande genförändringar
(underst). Omarbetad från ref 6.
Bland dessa är mutationer i onkogenen KRAS de som framträder tidigast,
deletion i p16 ses i mer framskridna
stadier, och mutationer i tumörsuppressorgenen TP53 uppträder sent7.
Det finns ingen PanIN form som
inte uppvisar minst en genetisk förändring; de flesta har två eller fler8.
Medan KRAS sannolikt orsakas av
rökning9, har man inga övertygande
belägg för att miljöfaktorer skulle
vara inblandade i uppkomst av de
andra två. Samtliga aktuella genlokus
(dvs KRAS, TP53, P16, SMAD4 osv)
påverkas emellertid på exakt samma
sätt vid kromosomavvikelser10, mutationer/deletioner11, och förändringar
i metyleringsmönster12. Alla dessa
genförändringar – och andra förändringar såsom uppreglering av
tillväxtfaktorer och deras receptorer
– påverkar inte bara en, utan många
signaltransduktionsvägar inom den
blivande tumörcellen13. Detta understryker de dåliga oddsen för framgång
om man inriktar sig mot en enda specifik molekyl.
Alla genetiska förändringar är
inte likvärdiga. Det finns ett “genmiljökontinuum”14. Förändringar i
tumörsuppressorgener har en stark
Figur 2. Signaltransduktionsvägar och lokalisering av genetiska förändringar.
Omarbetad från ref 4.
effekt på tumörbildningsbenägenhet
och dessa förändringar är associerade
med de flesta kända ärftliga och familiära cancersyndrom. Miljöpåverkan
är försumbar. Gener som orsakar
organskada och följaktligen starka
inflammationer, exempelvis (i fallet
pankreas) mutationer i generna för
trypsinogen15,
kymotrypsinogen16
17
och proteaser samt CFTR påverkar
tumorigenes kraftigt, men där anses
miljöfaktorer som rökning vara lika
viktiga. Den tredje gruppen omfattar gener som är inblandade i mer
generella cellfunktioner, såsom nedbrytning av främmande substanser,
oxidering mm18, 19. I den här gruppen
har polymorfismer beskrivits som
i sig inte orsakar någon skada, men
som i kombination med exogena/toxiska faktorer som rökning eller alkoholkonsumtion blir tumörfrämjande
genom att toxiska metaboliter tillåts
cirkulera i organismen. I sådana här
fall har oxidativ stress orsakad av rökning och alkoholkonsumtion visats
leda till bildning av DNA-addukter20. Kemiskt modifierat DNA kan
inte lätt repareras; celler med sådana
defekter kan endast tystas genom att
sorteras bort med apoptos. Om då
apoptosen också är påverkad (t.ex.
om TP53-funktionen är undertryckt)
kan processen så småningom resultera
i elakartade cellförändringar.
Molekylär diagnos
En del av den här kunskapen om
tumörbiologi och carcinogenes kan
faktiskt användas i kliniken. Förutom
att man kan göra molekylär analys på
vävnadsprover som kräver operation
eller invasiv provtagning (t.ex. biopsi)
kan man använda galla, bukspott
eller vätska från tolvfingertarmen.
Här möts endoskopi och molekylärbiologi21. På det här sättet kan man
visa att KRAS- och TP53-mutationer
hos patienter med kronisk pankreatit
framförallt uppkommer hos de individer vars kroniska pankreatit är svårast och som röker mycket22. KRASmutationer, som är vanligare hos
patienter med höggradiga PanIN som
redan har en PDAC, korrelerar inte
med PanIN-graden vid kronisk pankreatit, utan med hur länge patienten haft sjukdomen23. Vid tumörer i
gallgångarna och kolorektalcarcinom
är KRAS-mutationer inte speciellt
vanliga24,25. Å andra sidan är Helicobacter pylori starkt korrelerad med
ligand
receptor
RTK
signal
transduction
pathway
Figur 3. Gene-environment continuum. Genförändringar i relation till miljöpåverkan.
Omarbetad från ref 14.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 66 • NR 6 • 2008
Figur 4. Signaltransduktionsvägar från ligan till cellkärna med angreppspunkter för terapi.
245
Vetenskaplig översiktsartikel
att patienten har gallstenar och sedermera elakartade förändringar i gallgångarna24.
Hur ska man identifiera nya molekyler som uppkommer vid neoplastisk celltransformation, för att hitta
nya cancermarkörer eller terapeutiska
måltavlor? Ett sätt är att ta en normal
cell från en pankreasgång26 och föra
in de två främsta genetiska förändringarna, nämligen KRAS och TP53.
Sådan manipulation gav faktiskt en
stegvis in vitro-modell för pankreascarcinogenes, med en immortaliserad
cell efter första steget, och en elakartad cell efter andra steget (KRAS- och
TP53-mutationer)27. Jämförelser av
genuttrycksprofiler, både på RNAoch proteinnivå, tillhandahöll en lista
över molekyler som var potentiellt
intressanta som markörer och/eller
måltavlor28.
Forskningsresultaten
stöddes av molekylära meta-analyser
där man jämförde publicerade genprofiler, återigen såväl på RNA-nivå
29,30
som på proteinnivå31. Om man
jämför resultaten från de två olika
meta-analyserna på RNA- och gennivå blir den korta listan ännu kortare, och omfattar endast en handfull
molekyler. Nu måste dessa kandidatmolekyler studeras vidare för att
utröna om de kan utnyttjas som diagnostiska markörer eller måltavlor vid
behandling.
Samtidigt har det utvecklats en
potentiellt betydelsefull transgen
musmodell med så kallad conditional knock-in av både KRAS- och
TP53-mutationerna. Mutationerna
kan “slås på” med hjälp av substanser som främjar pankreasutveckling
(PDX1, P48), vilket leder till stegvisa
PanIN-förändringar och i slutänden
invasivt duktalt adenocarcinom32,33.
Jämförande uttrycksanalys av den här
modellen kommer att lotsa oss fram
till ytterligare kandidatmolekyler.
Måltavlor för terapi
Som nämnt ovan har studier av de
olika signaltransduktionsvägarna34
vaskat fram flera möjliga terapimåltavlor35. Om vi nu följer signalkedjan
från ligand via receptor och receptortyrosinkinaser och vidare bland
signalmolekylerna, får vi exempel på
måltavlor som hittats så här långt.
Den första liganden som användes som måltavla var VEGF, en av
246
de starkaste angiogenesfrämjande
faktorerna vi känner till36. När man
använde en humaniserad monoklonal antikropp (Bevacizumab) mot
PDAC erhölls en modest ökning i
total medianöverlevnad (8,7 månader), men ettårsöverlevnaden steg till
29 procent bland patienter med inoperabel/långt framskriden sjukdom37.
Hos patienter med hepatocellulärcarcinom ökade totala medianöverlevnaden signifikant till mer än ett år, och
ettårsöverlevnaden blev 53 procent38.
På receptornivå användes en antikropp mot EGF-receptorn (cetuximab) mot PDAC. Återigen steg
total medianöverlevnad måttligt (7,1
månader) men ettårsöverlevnaden var
32 procent för de med inoperabel/
framskriden sjukdom39. Det kunde
också noteras att svaret var bäst bland
patienter som utvecklade akne.
På nästa nivå, nu intracellulärt,
utvecklades en hämmare (erlotinib)
mot receptortyrosinkinas (RTK), som
så småningom testades mot PDAC. I
en stor fas III-studie var total medianöverlevnad i princip samma som
vid användning av gemcitabin (6,
24 månader), men ettårsöverlevnaden
ökade till 24 procent40. Eftersom
responsen var bättre bland patienter
som utvecklade utslag registrerades
erlotinib jämsides med gemcitabin
som förstahandsval för cellgiftsbehandling av PDAC.
Nästa måltavla längs signalkedjan
är farnesyltransferaserna. Dessa enzym
känner igen en så kallad CAAX-box
på små G-proteiner såsom KRAS.
Tioalkylering på första cysteinet är
första posttranskriptionella modifieringen och den underlättar G-proteinets förankring (på cytoplasmasidan)
i cellmembranet, vilket innebär aktivering av KRAS-proteinet. Eftersom
en överväldigande majoritet av alla
PDAC uppvisar KRAS-mutationer,
var denna molekyl den mest logiska
terapimåltavlan. Medan fas II-studien
med en farnesyltransferashämmare
visade minskad farnesylaktivitet41,
lyckades man inte visa effektivitet i
den större fas-III studien42.
Ännu längre ner i signalkedjan
utvecklades en hämmare riktad mot
ras/raf-kinaser (sorafenib). För HCC
var total medianöverlevnad 10,7
månader (att jämföras med 7,9 måna-
der hos kontroller) i en stor fas-III
studie43. Försök med både biliär- och
pankreascancer pågår. En fas-I studie
med en annan ras/raf-kinashämmare
(lafatinib) som omfattande 25 patienter har visat en total medianöverlevnad som överskrider tio månader44.
Substanser som slår mot andra
måltavlor i cellkärnan, exempelvis
kinaser som styr cellcykeln45 och
funktioner som apoptos, har utvecklats och är under utvärdering. Ingen
av dessa har ännu nått fram till klinisk prövning mot gastrointestinala
tumörsjukdomar. I dagsläget ska man
förmodligen inte använda endast de
här målinriktade substanserna, utan
använda dem i kombination med en
ospecifik “dirty drug”46.
“Dirty drugs” och andra ospecifika strategier
Ospecifika läkemedel kallas ofta
“dirty drugs”47 eller – kanske mer korrekt – läkemedel som är promiskuösa
och slår mot flera olika måltavlor48.
Den första substansen som uppvisade
detta kännetecken var imatinib48, som
slår både mot c-kit/PDGF-receptorn
och abelson proto-onkogenen. Ytterligare andra substanser samt kombinationer av flera riktade läkemedel är
för närvarande under utveckling eller
utvärdering.
Det finns ett annat sätt att behålla
en målinriktad strategi men samtidigt bredda angreppet. Istället för att
fokusera på en enda faktor och dess
roll i angiogenes i tumörer, vidgar
man perspektivet till att omfatta kärlnybildningen överlag, och slår då mot
endotelceller. Ett exempel på den här
relativt nya strategin är användning
av laddade (katjoniska) liposomer
som innehåller den cytotoxiska substansen paclitaxel, och som kallas
EndoTAG49. De katjoniska liposomerna binds till kärlendotelet, som
är anjoniska på grund av avsaknaden
av glykocalyx i nybildade kärl i tumörer50. I en större fas-II studie har en
sådan konstruktion (EndoTAG) givit
mycket lovande resultat, med en total
medianöverlevnad upp till ettårsgränsen, det vill säga 50 procent av
patienterna med framskriden PDAC
överlever ett år51.
Man har också försökt administrera aktiva cytotoxiska läkemedel i
SVENSK KIRURGI • VOLYM 66 • NR 6 • 2008
Vetenskaplig översiktsartikel
Figur 5. Tumörens mikromiljö, med särskild fokus på
blodförsörjning och stroma.
stor mängd direkt till tumörvaskulaturen genom att använda celler som
modifierats genetiskt för att uttrycka
CYP2B1, enzymet som aktiverar ifosfamid. Mikroinkapslade modifierade
celler fördes direkt in i bukspottskörteln med angiografi (52). Effektiviteten visades i en klinisk studie
där totala medianöverlevnaden var
tio månader och ettårsöverlevnaden
var 33 procent53,54. Tyvärr satte produktionssvårigheter käppar i hjulen
och konceptet kunde inte följas upp
trots att ytterligare djurförsök varit
lovande55.
Sammanfattning och framtidsutsikter
Stora framsteg har gjorts inom tumörbiologi de senaste tre decennierna,
däribland fördjupad detaljkunskap
kring carcinogenes i pankreas56. Trots
det, och i kontrast till kolorektal och
bröstcancer, har kunskapen ännu inte
kunnat omsättas i några större förbättringar vad gäller hepatocellulär,
biliär eller duktalt pankreas-adenocarcinom. Om man betraktar gastrointestinala cancerformer i tillägg till de
kolorektala, ser man framsteg också
vad gäller prognos och överlevnad för
patienter med cancer i matstrupe och
magsäck. Den enda – men slående
– skillnaden mellan å ena sidan esofaguscancer, ventrikelcancer och kolorektalcancer, och å andra sidan hepatocellulär cancer, gallvägscancer och
pankreascancer är de respektive organens ontogenes. De förra härstammar från den längsgående mesodermaxeln medan de senare växer fram ur
sidoknoppar57. För närvarande vet
vi inte precis vilken roll utvecklingsskillnaderna spelar för tumorigenes
och HPB-tumörernas motståndskraft mot (konventionell) radioterapi
och cellgifter. Det står klart att den
ponerade cancerstamcellen, som även
SVENSK KIRURGI • VOLYM 66 • NR 6 • 2008
beskrivits vid PDAC58, skulle kunna
spela en avgörande roll59. Förutom ett
förberett sinne kommer det att krävas
att vi tänker i helt nya banor i vårt
sökande efter nya sätt att angripa den
här svåra sjukdomen.
Tveklöst finns även andra
angreppssätt60. Ett är mikromiljön,
nämligen den starka desmoplastiska
reaktionen som ses i pankreaskarcinom, som kan ge oss ledtrådar till
varför denna tumör är så elakartad
och så tålig mot cytostatika61. Det
föreligger preliminära data från andra
tumörer som antyder att det faktiskt
finns en särskild celladhesionsmolekylresistens (CAM-DR)62 som också
är föremål för pågående studier.
Mesenkymcellerna som är med och
bildar desmoplasierna är specialiserade celler, som liknar de som finns
i levern, och som kallas pancreatic
stellate cells63. Cellerna är ingalunda
oskyldiga förbipasserande, utan
spelar en viktig roll för tumörutveckling och -progression, med inblandning av såväl hedgehog64 som wnt-signalvägar65. Vidare är det väl känt att
immunförsvaret är undertryckt vid
pankreascancer66, främst på grund av
att tumörcellerna producerar TGF67.
Att övervinna immunbristen vore
ett viktigt steg för att understödja
användning av immunterapi, vaccinering eller antikroppar.
Författarens tack
Jag är hedrad av och tacksam för att
av Svensk Kirurgisk Förening belönats med Bengt Ihre-föreläsning
och medalj. Pågående forskning vid
Karolinska
Institutet/CLINTEC
och ÖAK/Gastrocentrum Kirurgi
genomförs med stöd av ALF, KI
Cancerforskningsnätverk, Cancerfonden och Vetenskapsrådet, som
härmed tackas hjärtligt. Jag tackar
också DFG, Tyska Krebshilfe, bmbf
och Dr. Hans und Lore Graf Stiftung
för deras stöd till min verksamhet vid
tidigare laboratorier vid Universitetet
i Heidelberg, Mannheim Medicinska Fakultet, och German Cancer
Research Center (dkfz) i Heidelberg.
Matthias Löhr
Stockholm
[email protected]
Sammanfattning
Hepato-pankreato-biliära tumörer
(HPB) är bland de tumörer med allra
sämst prognos. Stora mängder kunskap har uppnåtts inom tumörbiologin.
En del av den kunskapen kan användas inom den kliniska rutinen genom
att man undersöker mutationer, exempelvis i KRAS eller TP53. Kunskapen
om förändringar i signaltransduktionskedjan har möjliggjort målinriktade
terapier, varav en del visat sig effektiva
mot HPB-tumörer. Det är emellertid
möjligt att framtiden tillhör relativt
ospecifika “dirty drugs” som inte slår
mot en enda, utan mot flera skilda
molekyler inblandade i olika signalvägar, eller som riktas mot blodtillförseln
snarare än mot en specifik angiogenesfrämjande substans.
Referenser
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer
statistics, 2008. CA Cancer J Clin
2008;58(2):71-96.
2. Carpelan-Holmstrom M, Nordling S, Pukkala E, et al. Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide
study re-evaluating the data of the Finnish
Cancer Registry. Gut 2005;54(3):385-7.
3. Löhr M. Is it possible to survive pancreatic cancer? Nat Clin Pract Gastroenterol
Hepatol 2006;5(3):236-7.
4. Doucas H, Garcea G, Neal CP, Manson
MM, Berry DP. Chemoprevention of
pancreatic cancer: a review of the molecular
pathways involved, and evidence for the
potential for chemoprevention. Pancreatology 2006;6(5):429-39.
5. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR,
et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med
1988;319(9):525-32.
6. Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra
J, et al. Pancreatic intraepithelial neoplasia:
a new nomenclature and classification
system for pancreatic duct lesions. Am J
Surg Pathol 2001 May;25(5):579-86.
7. Lüttges J, Klöppel G. Update on the pathology and genetics of exocrine pancreatic
tumors with ductal phenotype: precursor
lesions and new tumor entities. Dig Dis
2001;18:15-23.
8. Lüttges J, Galehdari H, Brocker V, et al.
Allelic loss is often the first hit in the biallelic inactivation of the p53 and DPC4
genes during pancreatic carcinogenesis. Am
J Pathol 2001 May;158(5):1677-83.
9. Berger DH, Chang H, Wood M, et al.
Mutational activation of K-ras in nonneoplastic exocrine pancreatic lesions
in relation to cigarette smoking. Cancer
1999;85:326-32.
10.Schleger C, Arens N, Zentgraf H, Bleyl
U, Verbeke C. Identification of frequent
chromosomal aberrations in ductal adenocarcinoma of the pancreas by comparative
genomic hybridization (CGH). J Pathol
2000;191(1):27-32.
11.Moore PS, Beghelli S, Zamboni G, Scarpa
A. Genetic abnormalities in pancreatic
cancer. Mol Cancer 2003;2(1):7.
12.Esteller M. Cancer epigenomics: DNA
methylomes and histone-modification
maps. Nat Rev Genet 2007;8(4):286-98.
247
Vetenskaplig översiktsartikel
13.Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP.
Biology and management of pancreatic
cancer. Gut 2007;56(8):1134-52.
14.Malats N. Gene-environment interactions in pancreatic cancer. Pancreatology
2001;1(5):472-6.
15.Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA,
et al. Hereditary pancreatitis is caused by a
mutation in the cationic trypsinogen gene.
Nature Genetics 1996;14:141-5.
16.Rosendahl J, Witt H, Szmola R, et al.
Chymotrypsin C (CTRC) variants that
diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet
2008;40(1):78-82.
17.Hucl T, Jesnowski R, Pfutzer RH, Elsasser
HP, Lohr M. SPINK1 variants in youngonset pancreatic cancer. J Gastroenterol
2007;42(7):599.
18.Li XQ, Bjorkman A, Andersson TB,
Ridderstrom M, Masimirembwa CM.
Amodiaquine clearance and its metabolism
to N-desethylamodiaquine is mediated by
CYP2C8: a new high affinity and turnover
enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(2):399-407.
19.Rahman SH, Nanny C, Ibrahim K, et
al. Genetic polymorphisms of GSTT1,
GSTM1, GSTP1, MnSOD, and catalase
in nonhereditary chronic pancreatitis:
evidence of xenobiotic stress and impaired antioxidant capacity. Dig Dis Sci
2005;50(7):1376-83.
20.Bartsch H, Nair J. Accumulation of lipid
peroxidation-derived DNA lesions: potential lead markers for chemoprevention of
inflammation-driven malignancies. Mutat
Res 2005;591(1-2):34-44.
21.Löhr M, Brenner DA, Rooney JF, Nelson
JA. Application of the polymerase chain
reaction in gastrointestinal endoscopy.
Endoscopy 1992;24:779-81.
22.Löhr M, Müller P, Mora J, et al. p53 and
ras mutations in pancreatic juice samples of
patients with chronic pancreatitis. Gastrointest Endoscopy 2001;53:734-43.
23.Löhr M, Klöppel G, Maisonneuve P,
Lowenfels AB, Lüttges J. Frequency of
K-ras mutations in pancreatic intraductal
neoplasias associated with pancreatic ductal
adenocarcinoma and chronic pancreatitis: a
meta-analysis. Neoplasia 2005;7(1):17-23.
24.Bulajic M, Maisonneuve P, SchneiderBrachert W, et al. Helicobacter pylori and
the risk of benign and malignant biliary
tract disease. Cancer 2002;95(9):1946-53.
25.Bulajic M, Stimec B, Jesenofsky R, et al.
Helicobacter pylori in colorectal carcinoma
tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2007;16(3):631-3.
26.Trautmann B, Schlitt HJ, Hahn EG, Löhr
M. Isolation, culture, and characterization
of human pancreatic duct cells. Pancreas
1993;8:248-54.
27.Löhr M, Müller P, Schmidt C, et al.
Immortalized bovine pancreatic duct cells
become tumorigenic after transfection with
mutant k-ras. Virch Arch 2001;438:581-90.
28.Jesnowski R, Zubakov D, Faissner R, et al.
Genes and proteins differentially expressed
during in vitro malignant transformation
of bovine pancreatic duct cells. Neoplasia
2007;9(2):136-46.
29.Grutzmann R, Foerder M, Alldinger I, et
al. Gene expression profiles of microdissected pancreatic ductal adenocarcinoma.
Virchows Arch 2003;443(4):508-17.
30.Alldinger I, Dittert D, Peiper M, et al. Gene
expression analysis of pancreatic cell lines
248
reveals genes overexpressed in pancreatic
cancer. Pancreatology 2005;5(4-5):370-9.
31.Lohr JM, Faissner R, Findeisen P, Neumaier M. [Proteome analysis - basis for
individualized pancreatic carcinoma
therapy?]. Internist (Berl) 2006;47 Suppl 1:
S40-8.
32.Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, et
al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the
mouse. Cancer Cell 2003;4(6):437-50.
33.Hingorani SR, Wang L, Multani AS, et
al. Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability
and widely metastatic pancreatic ductal
adenocarcinoma in mice. Cancer Cell
2005;7(5):469-83.
34.Boyle SN, Koleske AJ. Dissecting kinase
signaling pathways. Drug Discov Today
2007;12(17-18):717-24.
35.Bild AH, Potti A, Nevins JR. Linking oncogenic pathways with therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2006;6(9):735-41.
36.Ellis LM, Hicklin DJ. VEGF-targeted
therapy: mechanisms of anti-tumour
activity. Nat Rev Cancer 2008;8(8):579-91.
37.Kindler HL, Friberg G, Singh DA, et al.
Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic
cancer. J Clin Oncol 2005;23(31):8033-40.
38.Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase
II trial evaluating the clinical and biologic
effects of bevacizumab in unresectable
hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol
2008;26(18):2992-8.
39.Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A, et
al. Cetuximab, a monoclonal antibody
targeting the epidermal growth factor
receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a
multicenter phase II Trial. J Clin Oncol
2004;22(13):2610-6.
40.Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et
al. Erlotinib plus gemcitabine compared
with gemcitabine alone in patients with
advanced pancreatic cancer: a phase III
trial of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol
2007;25(15):1960-6.
41.Cohen SJ, Ho L, Ranganathan S, et al.
Phase II and pharmacodynamic study of
the farnesyltransferase inhibitor R115777
as initial therapy in patients with metastatic
pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol
2003;21(7):1301-6.
42.Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek
P, et al. Phase III trial of gemcitabine plus
tipifarnib compared with gemcitabine plus
placebo in advanced pancreatic cancer. J
Clin Oncol 2004;22(8):1430-8.
43.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al.
Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4):378-90.
44.Safran H, Miner T, Resnick M, et al.
Lapatinib/gemcitabine and lapatinib/gemcitabine/oxaliplatin: a phase I study for
advanced pancreaticobiliary cancer. Am J
Clin Oncol 2008;31(2):140-4.
45.Malumbres M, Pevarello P, Barbacid M,
Bischoff JR. CDK inhibitors in cancer
therapy: what is next? Trends in pharmacological sciences 2008;29(1):16-21.
46.Fojo T. Commentary: Novel therapies for
cancer: why dirty might be better. The
oncologist 2008;13(3):277-83.
47.Frantz S. Drug discovery: playing dirty.
Nature 2005;437(7061):942-3.
48.de Kogel CE, Schellens JH. Imatinib. The
oncologist 2007;12(12):1390-4.
49.Schuch G. EndoTAG-1. MediGene. Curr
Opin Investig Drugs 2005;6(12):1259-65.
50.Eichhorn ME, Luedemann S, Strieth S, et
al. Cationic lipid complexed camptothecin
(EndoTAG-2) improves antitumoral efficacy by tumor vascular targeting. Cancer
Biol Ther 2007;6(6):920-9.
51.Löhr M, Haas SL, Bechstein WO, et al.
First-line treatment of inoperable pancreatic adenocarcinoma with lipid complexed
paclitaxel nanoparticles plus gemcitabine
compared with gemcitabine monotherapy.
A prospective RCT - phase II study. J Clin
Oncol 2008;26 (suppl)(May 20):4618A.
52.Kröger JC, Benz S, Hoffmeyer A, et al.
Intra-arterial instillation of microencapsulated, Ifosfamide-activating cells in the pig
pancreas for chemotherapeutic targeting.
Pancreatology 2003;3(1):55-63.
53.Löhr M, Hoffmeyer A, Kröger JC, et al.
Microencapsulated, cellmediated treatment
of inoperable pancreatic carcinoma. Lancet
2001;357:1591-2.
54.Löhr M, Hoffmeyer A, Kröger JC, et al.
Safety, feasibility and clinical benefit of
localized chemotherapy using microencapsulated cells for inoperable pancreatic carcinoma: a phase I/II trial. Cancer Therapy
2003;1:121-31.
55.Samel S, Keese M, Lux A, et al. Peritoneal
cancer treatment with CYP2B1 transfected,
microencapsulated cells and ifosfamide.
Cancer Gene Ther 2006;13(1):65-73.
56.Bardeesy N, DePinho RA. Pancreatic
cancer biology and genetics. Nat Rev
Cancer 2002;2(12):897-909.
57.Edlund H. Pancreatic organogenesis--developmental mechanisms and implications
for therapy. Nat Rev Genet 2002;3(7):52432.
58.Li C, Heidt DG, Dalerba P, et al. Identification of pancreatic cancer stem cells.
Cancer Res 2007;67(3):1030-7.
59.Eyler CE, Rich JN. Survival of the fittest: cancer stem cells in therapeutic
resistance and angiogenesis. J Clin Oncol
2008;26(17):2839-45.
60.Aho U, Zhao X, Lohr M, Andersson R.
Molecular mechanisms of pancreatic cancer
and potential targets of treatment. Scand J
Gastroenterol 2007;42(3):279-96.
61.Kleeff J, Beckhove P, Esposito I, et al.
Pancreatic cancer microenvironment. Int J
Cancer 2007;121(4):699-705.
62.Hazlehurst LA, Dalton WS. Mechanisms
associated with cell adhesion mediated drug
resistance (CAM-DR) in hematopoietic
malignancies. Cancer Metastasis Rev
2001;20(1-2):43-50.
63.Apte MV, Park S, Phillips PA, et al. Desmoplastic reaction in pancreatic cancer:
role of pancreatic stellate cells. Pancreas
2004;29(3):179-87.
64.Yauch RL, Gould SE, Scales SJ, et al. A
paracrine requirement for hedgehog signalling in cancer. Nature 2008.
65.Pilarsky C, Ammerpohl O, Sipos B, et al.
Activation of Wnt signalling in stroma
from pancreatic cancer identified by gene
expression profiling. Journal of cellular and
molecular medicine 2008.
66.Plate JM, Harris JE. Immune cell functions
in pancreatic cancer. Critical reviews in
immunology 2000;20(5):375-92.
67.Hinz S, Pagerols-Raluy L, Oberg HH,
et al. Foxp3 expression in pancreatic
carcinoma cells as a novel mechanism of
immune evasion in cancer. Cancer Res
2007;67(17):8344-50.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 66 • NR 6 • 2008
