Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
Genetiska förändringar i bukspottkörtelcancer kartlagda
David Lindgren
Cancer är ett begrepp man använder då celler i kroppen plötsligt börjar dela sig ohämmat,
vilket påverkar kroppen negativt. Bakgrunden till sådan okontrollerad tillväxt av celler är
heterogen, d.v.s. tumörer uppkommer av många olika orsaker och kan yttra sig på många
olika sätt. Därför varierar också sjukdomsförloppet allt ifrån tumörer som ej sprider sig,
benigna, till de svårare former som sprider sig, maligna.
Projektet är utformat som ett led i arbetet för att försöka finna specifika genetiska
förändringar vilka kan relateras till uppkomst av cancer i bukspottkörteln. Cancer i
bukspottkörteln är en av de mest dödliga cancerformer som finns. Man räknar med att
överlevnaden är ungefär 5 till 10 procent under en femårsperiod. Att överlevnaden är så låg
beror till stor del på att denna cancerform saknar specifika symptom och därför oftast
upptäcks mycket sent. Detta resulterar i att tumören hunnit växa till ett obehandlingsbart
stadium. Om specifika genetiska förändringar kan hittas finns möjligheten att dra nytta av
detta vid exempelvis diagnostik eller utveckling och anpassning av cellgifter för behandling
av tumören.
Alla gener kodar för en specifik produkt, t.ex. ett protein. Vissa av dessa proteiner påverkar
den egna eller andra celler med avseende på tillväxt. Detta kan vara att tillväxt antingen
stimuleras eller hämmas beroende på vilken faktor det handlar om. Förändringar av sådana
gener, eller snarare deras genprodukter, kan således förvandla en normal cell till en tumörcell.
En genetisk mekanism som leder till ökat uttryck av en genprodukt kan vara s.k. genomisk
amplifiering vilket innebär att en eller flera gener av olika anledningar ökar i kopieantal. Om
exempelvis genen för en tillväxtstimulerande faktor ökar i kopieantalet riskerar dess produkt
att öka i koncentration och kan på så sätt leda till okontrollerad stimulering av tillväx d.v.s.
cancer.
Sådana amplifierade regioner har i tidigare arbeten konstaterats i ett stort antal fall av
bukspottkörteltumörer. Dock har inte deras exakta position konstaterats närmre vilket innebär
att man inte vet exakt vilka gener som är amplifierade och således inte vilka genprodukter
som möjligen är överuttryckta. Jag har i detta arbete lyckats kartlägga positionen för vissa av
dessa genetiska regioner vilket innebär att man kommit ett steg närmre identifieringen av
möjliga gener vilka kan ha betydelse för tumörprocessen i bukspottkörtelcancer.
Swedish official title: Molekylär analys av 7q-amplifieringar i bukspottkörtelcancer
Swedish credits: 20p
E-mail address of first author: [email protected]
Supervisor: Marita Cohn/Mattias Höglund, Genetics/Clinical Genetics
Submission date/time: 2001-05-15
Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
Molecular analysis of 7q amplifications in pancreatic carcinoma
David Lindgren
Biology, Molecular Genetics
Autumn 2000
Abstract in English
Genomic amplification, i.e. chromosomal events leading to an increase of sequence copy
numbers, is one mechanism for oncogene overexpression and may thus play a role in
tumourgenesis. Previous comparative genomic hybridisation (CGH) analyses of pancreatic
adenocarcinomas have revealed, among other aberrations, local high-level amplifications on
chromosome arm 7q. Two known target genes on 7q are the hepatocytic growth factor/scatter
factor (HGF/SF) and its receptor, the met tyrosine kinase receptor gene (c-met/HGFR). HGF
and HGFR are acting through a mesenchymal-epithelial paracrine signalling system where the
ligand (HGF) is expressed by mesenchymal cells and the receptor (HGFR) expressed on
epithelial cells. Several studies have proposed possible roles for both HGF and HGFR in
tumourgenesis. In the present study we have performed a PCR-based gene copy-number assay
on seven pancreatic tumour cell lines in order to molecularly anchor possible amplicons to
markers on 7q, creating an amplification profile of each cell line examined. In a similar way,
an expression analysis was performed on HGF, HGFR and CDK6 cDNA. This analysis
revealed HGF expression in 7 of the 17 tumour cell lines examined and overexpression of
HGFR and CDK6 in 8 and 6 cell lines respectively. Furthermore, a mutation analysis of the
tyrosine kinase region of HGFR cDNA was performed, but no activating mutations were
found. The results indicate at least four different regions that show local high-level
amplification on 7q in pancreatic carcinoma, and that HGF and HGFR are located outside
these common regions of amplification.fication.
