PRODUKTREUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Paracetamol/Kodein Bristol Laboratories 500 mg/30 mg, brustabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller Paracetamol 500 mg and kodeinfosfathemihydrat 30 mg.
Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller även 487 mg sorbitol och 413 mg
natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Brustablett.
Fasad, flat, rund vittablett med brytskåra på ena sidan
Även om tabletten har en brytskåra ska den inte halveras eftersom den inte kan delas i lika
doser.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Paracetamol/Kodein Bristol Laboratories 500 mg/30 mg, brustabletter är indicerat vid lindring
av svår smärta hos vuxna. Kodein är indicerat för patienter äldre än 16 år vid behandling av
akut måttlig smärta, som inte anses kunna lindras av andra analgetika såsom paracetamol eller
ibuprofen (enbart).
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna: Normal dos är en eller två tabletter var fjärde timme vid behov. Den totala
dygnsdosen ska inte överskrida 4 g paracetamol och 240 mg kodein (8 tabletter på ett dygn).
Äldre: Som för vuxna, men en mindre dos kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population:
Ungdomar från 16 till 18 år (kroppsvikt >35 kg)
Dosen ska i första hand beräknas på kodeinkomponent och vikt. Den rekommenderade dosen
kodein är 0,5-1 mg/kg/dos, upp till högst 60 mg kodein var 6:e timma och en maximal
dygnsdos om 240 mg. Den maximala dosen för paracetamol är 15 mg/kg/dos (60
mg/kg/dygn), den maximala dosen för kodein är 1 mg/kg/dos (4 mg/kg/dygn). De maximala
doserna får inte överskridas. Högst 8 tabletter får tas per dygn.
Barn 12 till 15 år
Detta kombinationsläkemedel är inte lämpligt för barn i åldrarna 12-15 år. Doserna beror på
kroppsvikt och ålder; en enkeldos av paracetamol varierar från 10 till 15 mg/kg kroppsvikt.
För barn i åldrarna 12-15 år är andra beredningsformer och styrkor lämpligare. Alternativt kan
läkemedlen ordineras separat.
Barn under 12 år
Kodein ska inte användas till barn under 12 år p.g.a. risken för opioidintoxikation, eftersom
metabolismen av kodein till morfin är varierande och oförutsägbar (se avsnitten 4.3 och 4.4).
Administreringssätt:
Oral användning.
Tabletterna ska läggas i ett glas vatten och lösas upp helt och hållet. Lösningen ska sedan
drickas omedelbart.
Behandlingstid
Behandlingstiden ska begränsas till 3 dagar och om effektiv smärtlindring inte uppnås ska
patienten/vårdaren rådas att kontakta läkare.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Tillstånd där morfin och opioider är kontraindicerade t.ex. akut astma, andningsdepression,
akut alkoholism, huvudskador, förhöjt intrakraniellt tryck och efter gallgångsoperation.
Behandling med monoaminoxidashämmare som sker samtidigt eller inom 14 dagar.
Allvarlig leversjukdom och gravt nedsatt njurfunktion. Riskerna med överdosering kan vara
större för patienter med alkoholinducerad leversjukdom.
Till barn (0-18 år) som genomgår tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktivt
sömnapnésyndrom p.g.a. en ökad risk för att utveckla allvarliga eller livshotande biverkningar
(se avsnitt 4.4).
Till ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).
Till patienter som är kända ultrasnabba metaboliserare avseende CYP2D6.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Försiktighet ska iakttas vid administrering av läkemedlet till patienter vars tillstånd kan
förvärras av opioider, bl.a. äldre, som kan vara känsliga för deras centrala effekter och
effekter på magtarmkanalen, personer som får på samtidig behandling med centraldämpande
medel, personer med prostatahypertrofi/uretrastriktur och de med inflammatoriska eller
obstruktiva tarmsjukdomar. Iaktta även försiktighet om långvarig behandling övervägs
eftersom biverkningarna är mer frekventa och regelbunden, långvarig användning kan leda till
intolerans av läkemedlet.
Kodein vid höga doser har samma nackdelar som morfin, bl.a. andningsdepression. Kodein
kan ge upphov till läkemedelsberoende av morfintyp, och risken för missbruk av kodein
måste övervägas. Kodein kan försämra den mentala och fysiska förmågan som krävs vid
utförandet av potentiellt farliga uppgifter.
Långvarig, regelbunden användning, förutom under läkares översikt kan leda till fysiskt och
psykologiskt beroende (missbruk) och leda till abstinenssymtom som rastlöshet och
irritabilitet när behandlingen avslutas.
Långvarig och frekvent användning avrådes. Patienten ska informeras om att inte ta andra
läkemedel som innehåller paracetamol samtidigt. Användning av flera dygnsdoser vid samma
tillfälle kan ge allvarliga skador på levern, utan att resultera i medvetslöshet. Läkarvård skall
dock sökas omedelbart. Långvarig användning, förutom under läkares överinseende, kan vara
skadligt. Hos ungdomar som behandlas med 60 mg paracetamol/kg/dygn, är inte
kombinationsbehandling med annan antipyretika motiverad utom vid otillräcklig effekt.
Försiktighet bör iakttas vid användning av paracetamol till patienter med måttligt och svårt
nedsatt njurfunktion, lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (inklusive Gilberts syndrom),
svår leverinsufficiens (Child-Pugh>9), akut hepatit, samtidig behandling med läkemedel som
påverkar leverfunktionen, glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, hemolytisk anemi,
alkoholmissbruk, dehydrering och kronisk malnutrition (se avsnitt 4.2).
Riskerna vid överdosering är större hos patienter med icke-cirrotisk leverskada på grund av
alkoholanvändning. Försiktighet ska iakttas hos patienter med kronisk alkoholism. I sådant
fall ska dosen inte överstiga 2 g per dygn. Alkohol ska inte användas vid behandling med
paracetamol.
Försiktighet bör iakttas hos astmapatienter som är känsliga mot acetylsalicylsyra, då lindriga
bronkospasmreaktioner har rapporterats vid behandling med paracetamol (korsreaktion) hos
färre än 5 % av de undersökta patienterna.
Läkare bör kontaktas vid hög feber, tecken på sekundär infektion eller ihållande symtom.
Långvarig användning som inte godkänts av läkare kan vara skadlig.
Detta läkemedel ska endast användas när det är absolut nödvändigt.
Kontakta läkare omedelbart vid överdosering, även om patienten mår bra, på grund av risken
för irreversibel leverskada.
CYP2D6-metabolism
Kodein metaboliseras av leverenzymet CYP2D6 till morfin, som är den aktiva metaboliten.
Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym, kommer inte en tillräcklig analgetisk
effekt att erhållas. Uppskattningar tyder på att upp till 7 % av den kaukasiska populationen
kan ha denna brist. Om en patient däremot är en extensiv eller ultrasnabb metaboliserare finns
det en ökad risk för morfinrelaterade biverkningar även vid normala förskrivna doser. Dessa
patienter omvandlar snabbt kodein till morfin, vilket resulterar i högre plasmanivåer av
morfin än förväntat.
Allmänna symtom på morfinintoxikation inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små
pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I allvarliga fall kan detta
inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, vilket kan vara livshotande och i
mycket sällsynta fall dödligt.
En uppskattning av förekomsten av ultrasnabba metaboliserare i olika befolkningsgrupper
sammanfattas nedan:
Population
Förekomst
afrikaner/etiopier
29 %
afroamerikaner
3,4–6,5 %
asiater
1,2–2 %
kaukasier
3,6–6,5 %
greker
6,0%
ungrare
1,9 %
nordeuropéer
1–2 %
Patienter måste rådas att inte överskrida den rekommenderade dosen.
Risken-nyttan av en kontinuerlig användning ska bedömas regelbundet av förskrivaren.
Patienter måste rådas att inte ta andra läkemedel som innehåller paracetamol eller opiatderivat
när de tar detta läkemedel och att rådfråga läkaren om symtomen kvarstår.
Post-operativ användning för barn.
I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att kodein, som givits postoperativt till
barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta
men livshotande biverkningar inklusive dödsfall (se även avsnitt 4.3). Alla barn erhöll
kodeindoser inom lämpligt dosintervall. Däremot fanns det belägg för att dessa barn antingen
var ultrasnabba eller extensiva metaboliserare avseende förmågan att metabolisera kodein till
morfin Alla barn fick doser som låg inom lämpligt dosintervall, men det fanns belägg för att
dessa barn var extensiva eller ultrasnabba metobliserare i sin förmåga att metabolisera kodein
till morfin.
Barn med nedsatt andningsfunktion.
Kodein rekommenderas inte till barn som kan ha nedsatt andningsfunktion inkluderande
neuromuskulära sjukdomar, allvarliga hjärt- eller andningstillstånd, infektioner i övre
luftvägarna eller lungorna, multipelt trauma eller omfattande kirurgiska ingrepp. Dessa
faktorer kan förvärra symtomen på morfinintoxikation. Dessa faktorer kan förvärra symtomen
på morfinintoxikation
Kodeinets hostdämpande effekt kan också vara icke önskvärt hos andra patienter med vissa
luftvägssjukdomar.
Patienter med sällsynta ärftliga problem såsom fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.
Detta läkemedel innehåller 17,9 mmol (413 mg) natrium per tablett. Detta bör beaktas av
patienter som ordinerats diet med lågt natriuminnehåll.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
De hypotensiva effekterna av antihypertensiva medel, inklusive diuretika, kan potentieras av
kodein.
Läkemedlets centraldämpande verkan kan förstärkas av samtidig administration av andra
läkemedel som har en centraldämpande effekt (t.ex. anxiolytika, hypnotika, antidepressiva
medel, antipsykotik och alkohol). Samtidig användning av läkemedel med en
centraldämpande verkan ska undvikas. Om kombinationsbehandling är nödvändig ska dosen
av ett eller båda medel reduceras.
Samtidig administrering av detta läkemedel och MAO-hämmare eller tricykliska
antidepressiva medel kan stärka effekten av antingen det antidepressiva medlet eller kodeinet.
Samtidig administrering av kodein och antikolinergika kan orsaka paralytisk ileus.
Samtidig administrering av kodein med ett antidiarroika ökar risken för svår förstoppning och
samtidig administrering med ett antimuskarinmedel kan orsaka urinretention.
Följande kombinationer med PARACETAMOL KODEIN ska undvikas: kinidin.
Följande kombinationer med PARACETAMOL KODEIN kan kräva dosjusteringar:
neuroleptika, antidepressiva medel, warfarin, enzyminducerande läkemedel som vissa
antiepileptika (fenytoin, fenbarbital, karbamazepin), rifampicin och johannesört (Hypernicum
perforatum), probenecid, metoklopramid, kolestyramin och kloramfenikol.
Kodein
Kodein verkar sannolikt genom att kodeinet O-demetyleras till morfin via enzymet CYP2D6.
Denna bioaktivering hämmas av vissa läkemedel, t.ex. kinidin, terbinafin, vissa antidepressiva
läkemedel och neuroleptika m.fl. Dessa medel motverkar därför effekten av kodein.
Interaktionen har dokumenterats i studier på friska försökspersoner och/eller i pilotstudier på
patienter.
Direkta studier har utförts med kinidin, vilken är en mycket stark CYP2D6-hämmare och
denna kombination ska därför undvikas.
Neuroleptika och antidepressiva läkemedel har också en hämmande effekt på CYP 2D6 vilket
medför att kombinationerna kan kräva dosanpassning.
Enzyminducerande läkemedel t.ex. rifampicin, barbiturater, flera antiepileptika, johannesört
(Hypernicum perforatum) m.fl. kan ge minskade plasmakoncentrationer av morfin (se också
interaktion med paracetamol).
Paracetamol
Levertoxiciteten hos paracetamol kan öka hos patienter som tar substanser som man vet
inducerar leverenzymer (t ex barbiturater, tricykliska antidepressiva och alkohol).
Levertoxiska substanser kan öka risken för ackumulering av paracetamol och överdosering.
Detta kan öka hepatotoxiteten av paracetamol på grund av ökad och snabbare av toxiska
metaboliter. Isolerade rapporter beskriver oväntade levertoxitet hos patienter som tar
fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin efter att ha tagit paracetamol. Därför ska
försiktighet vidtas vid samtidig användning av enzyminducerande substanser.
Probenecid halverar i det närmaste clearance av paracetamol genom att hämma dess
konjugering med glukuronsyra. En säkning av paracetamoldosen bör därför övervägas vid
samtidig behandling med probenecid.
Salicylamid kan förlänga paracetamols eliminationshalveringstid.
Metoklopramid och domperidon påskyndar absorptionen av paracetamol.
Kolestyramin minskar absorptionen av paracetamol.
Användning av paracetamol (4 g per dygn i minst 4 dagar) i kombination med perorala
antikoagulantia kan orsaka viss variation i INR-värdet. INR-värdet bör följas noggrannare
under tiden som denna kombination ges samt efter avbrytande av behandlingen. Den
antikoagulerande effekten av warfarin och andra kumariner kan öka vid långvarig,
regelbunden användning av paracetamol vilket ökar risken för blödning. Enstaka doser har
ingen signifikant effekt.
Isoniazid: minskning av paracetamols clearance, eventuellt med förstärkning av dess
verkan och/eller toxicitet, genom hämmad metabolism i levern.
Lamotrigin: minskning av lamotrigins biotillgänglighet, eventuellt med minskad effekt, på
grund av eventuell inducering av dess metabolism i levern.
Påverkan på laboratorietester: Paracetamol kan påverka urinsyratester via volframatop
fosforsyra samt blodsockertester via glukos-oxidas-peroxidas.
Paracetamol kan påverka kloramfenikols farmakokinetik. Därför rekommenderas analys av
kloramfenikol i plasma vid kombinationsbehandling med kloramfenikol för injektion.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Enligt publicerad litteratur (Statens Serum Institut i Danmark) hade användning av
paracetamol någon gång under graviditeten ett samband med en liten men statistiskt
signifikant ökad risk för läkardiagnosticerad astma eller bronkit hos barn vid 18 månaders
ålder.
Användning av kodein under graviditeten kan leda till abstinenssymtom hos nyfödda och
användning under förlossningen kan orsaka andningsdepression hos nyfödda.
Detta läkemedel rekommenderas inte under graviditet.
Amning:
Kodein ska inte användas under amning (se avsnitt 4.3) Vid terapeutiska doser kan kodein
och dess metabolit förekomma i mycket små mängder i modersmjölk och det är osannolikt att
det ammade barnet påverkas. Om patienten däremot är en ultrasnabb metaboliserare avseende
CYP2D6, kan högre nivåer av den aktiva metaboliten morfin förekomma i modersmjölken.
Det kan i mycket sällsynta fall resultera i symtom på morfinintoxikation hos barnet, vilket kan
vara dödligt.
Fertilitet
Det finns ingen information tillgänglig om effekten av detta läkemedel på fertiliteten.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Patienter bör avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner om de drabbas av yrsel
eller dåsighet. Kodein kan ge upphov till synstörningar.
4.8
Biverkningar
Rapporterade biverkningar verkar mer framträdande hos rörliga än hos icke-rörliga patienter
och vissa av dessa effekter kan lindras om patienten ligger ned.
Frekvensen är angiven enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,
<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000), inklusive enstaka rapporter; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från
tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande
allvarlighetsgrad.
Kodein:
Klassificering av
organsystem
Blodet och lymfsystemet
Immunsystemet
Centrala och perifera
nervsystemet
Ögon
Psykiska störningar
Mycket vanliga
≥ 1/10
Sällsynta
≥1/10 000, <1/1 000
Yrsel, svindel,
sedering, huvudvärk
Förvirring
Mios
Dysfori, eufori
Andningsvägar, bröstkorg Andfåddhet
och mediastinum
Illamående,
Mag-tarmkanalen
kräkning,
förstoppning,
buksmärta
Klåda, utslag och
Hud och subkutan
urtikaria.
vävnad
Njurar och urinvägar
Paracetamol:
Klassificering av Mycket
organsystem
vanliga
≥ 1/10
Blodet och
Ingen känd frekvens
(kan inte beräknas från
tillgängliga data)
Urinretention
Sällsynta
≥1/10 000,
<1/1 000
Mycket sällsynta
(< 1/10 000)
Rubbningar i
Trombocytopeni
Ingen känd frekvens
(kan inte beräknas
från tillgängliga
data)
Anemi
lymfsystemet
Immunsystemet
Centrala och
perifera
nervsystemet
Ögon
Psykiska
störningar
trombocyt- och
stamcellsvärden,
rubbningar i
blodvärden
(inklusive
trombocytopeni
och
agranulocytos)
Överkänslighet
inklusive
hudutslag (utom
angioödem)
Tremor,
huvudvärk
Leukopeni
Neutropeni
hemolytisk anemi
agranulocytos
Svindel
Synrubbningar
Depression,
förvirring,
hallucinationer
Larynxödem
Bronkospasm (mer
sannolikt hos
astmapatienter som är
känsliga för
acetylsalicylsyra och
andra
antiinflammatoriska
läkemedel)
Gastrointestinala
besvär
Andningsvägar,
bröstkorg
och mediastinum
Magtarmkanalen
Hud och subkutan
vävnad
Blödning,
buksmärta, diarré,
illamående,
kräkningar.
Svettningar,
purpura,
angioödem
Njurar och
urinvägar
Hjärtat
Lever och
gallvägar
Allmänna
symtom
och/eller
symtom vid
administrerings-
Anafylaktisk chock
Ödem
Onormal
leverfunktion,
leversvikt,
levernekros,
gulsot.
Yrsel (exklusive
svindel),
sjukdomskänsla,
feber, sedering,
läkemedels-
Mycket sällsynta fall
av allvarliga
hudreaktioner har
rapporterats
Steril pyuri (grumlig
urin) och
njurbiverkningar
Levertoxicitet
Överkänslighetsreaktion (som kräver
utsättande av
behandlingen)
stället
Skador och
förgiftningar
och
behandlingskomplikationer
Metabolism och
nutrition
interaktion.
Överdosering och
förgiftning
Hypoglykemi
Kodein kan orsaka andningsdepression särskilt vid överdosering och hos patienter med
nedsatt andningsfunktion (se avsnitt 4.9).
Leverskada i samband med terapeutisk användning av paracetamol har dokumenterats. De
flesta fall har uppträtt i samband med alkoholmissbruk.
Regelbunden långvarig användning av kodein är känd för att leda till beroende och symtom
på rastlöshet och irritabilitet kan uppstå när behandlingen sedan avslutas.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det
möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och
sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Kodein
Stora doser kodein ger upphov till andningsdepression och hypotension, med cirkulationssvikt
och djupnande koma. Andningssvikt kan ge upphov till kramper. Blodkoncentrationer av
kodein varierade mellan 1,4 och 5,6 mg/l hos åtta vuxna vars dödsfall främst knöts till
kodeinöverdoser.
I första hand ska uppmärksamhet ägnas åt att återställa adekvat in- och utandning genom att
fria en luftväg och inrätta en kontrollerad ventilation. Syre, intravenösa vätskor,
kärlsammandragande medel och andra stödåtgärder ska sättas in efter indikation. Opioida
antagonister kan användas. Ventrikelsköljning kan övervägas. Patienter bör hållas kvar under
observation, enligt sjukhusets föreskrifter och från fall till fall.
Paracetamol
På grund av dess lättillgänglighet tas paracetamol ofta i för hög dos. Toxicitet är mer sannolik
om mer än 150 mg/kg intas. Den främsta komplikationen är akut hepatisk nekros, även om
färre än 10 % av oselekterade patienter utan behandling löper risk för allvarlig leverskada
(plasma-aminotransferas >1 000 mg/l). Omkring 1 % utvecklar fulminant leversvikt som
vanligtvis är dödlig. Njursvikt på grund av akut tubulär nekros är en ytterligare mindre vanlig
komplikation som kan utvecklas i frånvaro av leversvikt. Svår paracetamolförgiftning ger
inga specifika tidiga manifestationer. Medvetandegraden påverkas inte förutom hos den
enstaka sällsynta svårt förgiftade patienten med metabolisk acidos, och leverfunktionstestens
maximala abnormalitet fördröjs i minst tre dagar.
En akut uppskattning av paracetamolkoncentrationen i plasma är därför nödvändig för att
fastställa förgiftningens svårighetsgrad och behovet av specifik terapi med N-acetylcystein
(NAC).
Patienter som har intagit mer än 150 mg/kg ska ges ventrikelsköljning om de söker
behandling inom en timma efter intag. Aktivt kol kan också ges. En viss paracetamolnivå i
plasma indikerar sannolikheten för att en patient utvecklar hög ALT/AST-aktivitet (dvs. >1
000 ie/l) och måste mätas minst 4 timmar efter intag. Plasmanivåer som mäts mindre än 4
timmar efter intag kan inte tolkas. Patienter med en plasmanivå som ligger ovan
behandlingslinjen kräver N-acetylcystein (NAC). Ett nomogram för paracetamol bör
användas för att fastställa behandlingsnivåer.
Patienter som kommer till akutavdelningen mer än 8 timmar efter att ha tagit en överdos av
paracetamol löper en större risk för att utveckla leverskador. Vid svåra fall av förgiftning kan
leversvikt leda till encefalopati, koma och dödsfall.
Blod ska tas för att mäta plasmanivån men NAC-infunderingen ska påbörjas så snart som
möjligt om mer än 150 mg/kg togs. NAC-infunderingen får inte fördröjas medan man väntar
på resultatet av plasmanivån av paracetamol. Administrering av antidoten ska stoppas om
plasmanivån sedan befinns ligga under behandlingsgränsen. Allmänna stödåtgärder måste
finnas tillgängliga.
Efter NAC-infunderingen ska blod tas för att kontrollera INR-värdet och
kreatinkoncentrationen. Om resultaten är onormala ska man överväga ytterligare infundering
av NAC (som en 16-timmarsdos), och fortsätta tills återhämtning eller död inträffar.
I koncentrationsintervallen som associeras med överdosering, kan paracetamol ge ett falskt
positivt resultat för plasmasalicylat i tester som baseras på den direkta färgreaktionen med
järnjoner. Under samma omständigheter kan det inducera falskt höga resultat för bloddextros
som uppskattats med YSI och dextrosanalysverktyg Yellow Springs modell 23AM. Omvänt
kan det orsaka falskt låga resultat för dextros när metoden dextros-peroxidas/dextros-6-fosfatdehydrogenas används.
Leverskada efter överdosering är relativt ovanligt hos små barn.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga analgetika och antipyretika/Anilider, inkl. kombinationer
Paracetamol, kombinationer exkl. neuroleptika
ATC-kod: N02BE51
Verkningsmekanism
Paracetamol är ett analgetikum som verkar perifert, troligen genom att blockera genereringen
av impulser vid de bradykininkänsliga kemo-receptorerna som framkallar smärta.
Paracetamol är en svag, reversibel, isoform icke-specifik cyklooxygenas-hämmare vid doser
om 1 g per dag. Paracetamols hämmande effekt på cyklooxygenas-1 är begränsad och
läkemedlet hämmar inte trombocytfunktionen. Djurstudier har visat att paracetamol kraftigt
hämmar prostaglandinsyntetas i hjärnan (vilket kan förklara dess antipyretiska och analgetiska
effekter) men att det har liten effekt på prostaglandiner i perifer vävnad (vilka har en funktion
i inflammatoriska reaktioner).
Klinisk effekt och säkerhet
Kodein är ett centralt verkande svagt analgetikum. Kodein utövar sin effekt genom μopioidreceptorer, fastän kodein har låg affinitet till dessa receptorer och den analgetiska
effekten beror på omvandlingen till morfin. Kodein, särskilt i kombination med andra
analgetika såsom paracetamol, har visats sig effektivt vid akut nociceptiv smärta.
Konverteringen av kodein till morfin påverkas av CYP2D6. Välkarakteriserad genetisk
polymorfism hos CYP2D6 leder till oförmåga att konvertera kodein till morfin och därmed
blir kodeinet ineffektivt som analgetikum för cirka 7 % av den kaukasiska befolkningen (se
även avsnitt 4.4).
Den fixerade kombinationen av paracetamol och kodein har visats vara effektiv vid nociceptiv
smärta. Det saknas dock data över kronisk smärta, cancersmärta och neuropatisk smärta.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Paracetamol
Absorption
Paracetamol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den maximala
plasmakoncentrationen uppnås 30-60 minuter efter intag.
Distribution
Paracetamol distribueras snabbt till alla vävnader. Koncentrationerna är jämförbara i blod,
saliv och plasma. Proteinbindningen är låg.
Metabolism
Paracetamol metaboliseras främst i levern via två huvudsakliga metabolismvägar: till
glukuronsyra och till svavelsyrakonjugat. Den senare vägen mättas snabbt vid doser som
överstiger de terapeutiska doserna. En mindre väg katalyseras av cytokrom P450 och ger
upphov till bildning av en intermediär reagens (N-acetyl-p-bensokinoneimin), som vid normal
användning snabbt detoxifieras av glutation och utsöndras med urinen, efter konjugering med
cystein och merkaptopursyra.
Omvänt erhålls en ökning av denna toxiska metabolit vid massiv överdosering.
Eliminering
Eliminering sker väsentligen via urinen. 90 % av den intagna dosen utsöndras via njurarna
inom 24 timmar, främst som glukuronid (60-80 %) och sulfatkonjugat (20-30 %). Mindre än 5
% utsöndras i oförändrad form.
Elimineringshalveringstiden är cirka 2 timmar.
Fysiopatologiska variationer
Njurinsufficiens: Vid svår njurinsufficiens (kreatininclearance under 10 ml/minut) fördröjs
elimineringen av paracetamol och dess metaboliter.
Äldre patienter: Konjugeringsförmågan är oförändrad.
Kodein
Kodein absorberas snabbt efter oral administrering; maximal plasmakoncentration uppnås
efter cirka 1 timme och halveringstiden i plasma är cirka 3,5 timmar. Distributionsvolymen är
cirka 3,6 l/ kg. Kodeinets totala kroppsclearance är cirka 0,85 l/min. Kodein passerar över
placenta och återvinns i bröstmjölk.
Metabolism och eliminering
Kodein metaboliseras i levern av O-demetyleras till morfin (kodein är i själva verket ett
förstadium till morfin) och andra metaboliter. Efter en oral dos har cirka 86 % utsöndras i
urinen under 24 timmar som fritt läkemedel och metaboliter, oftast i form av metaboliter. En
del av kodeindosen utsöndras i gallan och spårmängder hittas i avföringen. Oförändrad
substans står för 6–8 % av dosen i urin efter 24 timmar.
På grund av genetisk polymorfism i leverenzymet CYP2D6 kan vissa patienter inte
konvertera kodein till morfin vilket gör att den analgetiska effekten inte blir tillräcklig. Å
andra sidan finns det patienter som är extensiva eller ultrasnabba metaboliserare. Dessa
patienter omvandlar snabbt kodein till morfin, vilket resulterar i högre morfinnivåer i plasma
än förväntat. För ytterligare information, se avsnitt 4.4.
När paracetamol och kodein ges som kombination har de en biotillgänglighet som liknar den
som erhålls när de ges separat.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga fynd som är relevanta för förskrivaren förutom de som redan nämnts i
produktresumén.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Natriumhydrogenkarbonat
Natriumkarbonat (vattenfri)
Citronsyra (vattenfri)
Natriumdokusat
Sorbitol
Sackarin-natrium
Dimetikon
Natriumbensoat
Makrogol 6000
Naturlig grapefruktarom
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år för polypropenrör. Använd inom 2 år efter första användningen.
12 månader för foliestrips
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Foliestrips:
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Polypropenrör:
Förvaras i originalförpackningen. Förvara rören tätt förslutna.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Foliestrips av aluminium/polyeten om 4, 8, 16, 32 och 100 brustabletter.
Polypropenrör om 8, 16, 32 och 96 brustabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Anvisningar för användning och hantering samt destruktion
Tabletterna ska läggas i ett glas vatten och lösas upp helt och hålet. Lösningen ska sedan
drickas omedelbart.
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Bristol Lab. Ltd.
Unit 3 Canalside
Northbridge Road Berkhamsted Hertfordshire HP4 1EG
Storbritannien och Nordirland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
48160
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2014-06-12
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-03-20
