Diarie nr
Dokument nr version
M354-1-1öll.doc
Rubrik
Trombocythämning, läkemedelsinducerad, Multiplate
Omfattar område/verksamhet/enhet
Laboratoriemedicin
Dokumentägare
Clas Göran Axelsson
Fastställd
2010-07-05
Fastställd av
Ian Jones
Giltig t.o.m.
2014-07-04
Bakgrund
Trombocythämmande läkemedel som ASA (acetylsalicylsyra), clopidogrel (Plavix®) eller
abciximab (Reopro®) hämmar olika receptorer på trombocytens yta.
Genom att mäta trombocytaggregationen i helblod med s.k. impedansteknik kan graden av
denna hämning avgöras.
Clopidogrel hämmar trombocytens viktigaste ADP-receptor P2Y12 . Abciximab hämmar bindningen till trombocytens fibrinogenreceptor GPIIb/IIIa. ASA hämmar bildningen av tromboxan från arakidonsyra genom att hämma enzymet COX-1.
Indikationer
•
•
•
Kontroll av effekt av insatta trombocythämmande läkemedel
Kontroll efter dosökning av trombocythämmande läkemedel
Kontroll av att effekten av trombocythämmande läkemedel har klingat av efter utsättning inför operativa ingrepp.
Provtagning och provhantering
Provet får inte skickas med rörpost då detta påverkar trombocytens funktionalitet.
Analys ska utföras inom 3 tim efter provtagning.
Vid B-TPK < 50 x 109/L ska analysen inte utföras. Vid B-TPK 50-100 x 109/L kan detektionen av aggregeringen påverkas så att falskt låga impedansvärden erhålls.
Vid intag av s.k. laddningsdos av Plavix ska prov tas tidigast 24 tim efter intaget.
Motsvarande för ASA är 2 tim efter insatt behandling.
Exempel på trombocythämmande läkemedel och deras receptorpåverkan
ASPI
ADP
TRAP
Acetylsalicylsyra (Albyl, Alka-Seltzer, Asasantin, Aspirin, Bamyl, Magnecyl,
Treo, Trombyl), NSAID-preparat (icke selektiva)
Plavix, Efient, Brilinta
Reopro, Aggrastat, Integrilin
Behandling med ASA (acetylsalisylsyra) ger nedsatt aggregeringsförmåga mätt med ASPItest men ej med ADP eller TRAP-testerna. NSAID-preparaten ger till skillnad från ASA en
kompetitiv reversibel hämning av trombocyterna med en effekt som kvarstår under olika lång
tid beroende på preparatets halveringstid. NSAID av selektiv typ (Celebra, Arcoxia, Tauxib,
Turox) påverkar inte trombocytfunktionen
Behandling med P2Y12-hämmare som clopidogrel (Plavix®) ger nedsatt aggregation endast
med ADP-test.
Behandling med GpIIb/IIIa-hämmare som abciximab (Reopro®) ger nedsatt aggregation i
samtliga tester.
10K-02v1
Utskriftsdatum 2011-09-09
Sidan 1 av 4
Dokument nr version
M354-1-1öll.doc
Rubrik
Trombocythämning, läkemedelsinducerad, Multiplate
Omfattar område/verksamhet/enhet
Laboratoriemedicin
Giltigt t.o.m.
2014-07-04
Ofta behandlas patienten med både ASA och clopidogrel vilket förväntas slå ut trombocytens
aggregationsförmåga i både ASPI och ADP-testet.
Exempel på resultat av trombocytaggregation:
Test
NSAID
ASA
ASPI
reducerad
reducerad
ADP
normal
normal
TRAP
normal
normal
Plavix
normal
reducerad
normal
Reopro
reducerad
reducerad
reducerad
Klinisk nytta
Metoden är relativt ny men kliniska studier pågår varav flera är publicerade (2-6) där man
visat ett samband mellan utebliven/låggradig trombocythämning och risken för hjärtinfarkt,
stent-trombos eller andra kardiovaskulära komplikationer.
Referensintervall
Vi har att ta hänsyn till flera referensintervaller vid denna typ av aggregationsmätning.
1. Obehandlade blodgivare
2. Behandlade patienter:
• Terapeutiska nivåer
• Low responders
• Non-responders
Läkemedel
(exempel)
Test
ASA
Clopidogrel
Abciximab
ASPI
ADP
TRAP
Blodgivare
(U)
Terapeutisk nivå
(U)
65-119
45-98
80-160
< 30
< 30
< 30
Low
responder
(U)
30-65
30-45
30-80
Non
responder
(U)
>65
>45
>80
Tolkning av resultat:
U-värdet för vad som anges som normal respons för clopidogrel varierar i litteraturen med
analysteknik, typ av provrör (antikoagulation) och patientgrupp. Därför ska ovanstående tabell ses som riktlinjer för vad som anses vara terapeutisk nivå resp. low/non-respons vid behandling med clopidogrel. För clopidogrel och ADP-testet anges metodens sensitivitet till 88
% och specificitet till 95 % vid ett cut-off värde på 32 U (5).
Riktlinjer för tolkning:
• U < 30 U tolkas som effektiv trombocythämning (terapeutisk nivå) av samtliga trombocythämmande läkemedel.
• Vid svag hämning av clopidogrel ses värden inom området 30-45 U. Motsvarande
svaga hämning av ASA ses i intervallet 30-65 U.
• Fibrinogenhämmare som Abciximab ger vanligen uttalad hämning (< 30 U) för samtliga ingående tester (ASPI, ADP och TRAP).
Kopia utskriftsdatum 2011-09-09
Sidan 2 av 4
Dokument nr version
M354-1-1öll.doc
Rubrik
Trombocythämning, läkemedelsinducerad, Multiplate
Omfattar område/verksamhet/enhet
Laboratoriemedicin
•
•
•
•
Giltigt t.o.m.
2014-07-04
Vid svag hämning kan dosen av trombocythämmare ökas och nytt prov tas. Alternativt
provas annan trombocythämmare.
På individbasis är det mest optimala att kontrollera trombocytfunktionen såväl före
som efter insatt medicinering. En sänkning av U-värdet med > 3 x SD (standardavvikelser) talar för en effektiv trombocythämning. SD, uttryckt i U-enheter, hos en blodgivarpopulation, är: 13,9 (ASPI-test), 13,4 (ADP-test) och 20,5 (TRAP-test).
Vid utsättning av ASA ses vanligen en markant förbättring av trombocytfunktionen
mätt med Multiplate redan efter 4 timmar. Efter 2-5 dagar är ASA-effekten helt borta
(1). För Plavix och Efient kvarstår den trombocythämmande effekten upp till en vecka
efter sista dosen. För vissa NSAID-preparat kan effekten kvarstå ännu längre.
Några U-värden, under nedre gräns för normalområdet, när operationen är säker/godtagbar ur hemostassynpunkt finns inte angivna. Måste avvägas mot ingreppets
indikation, val av anestesi samt övriga hemostasfrämjande åtgärder.
Andelen ”low-responders” för ASA-preparat tycks vara metodberoende och anges till 5-40 %
i olika studier.
Clopidogrel metaboliseras till en aktiv substans i levern och denna metabolism är nedsatt hos
ca 20 % (4-30 % mätt 24 tim efter insatt behandling) av patienterna främst pga. genetisk variation i Cyt P450-systemet. Även för clopidogrel finns en stor variation (6-44 %) i rapporterad
non-respons (7).
Vid behandling med Efient och det kommande preparatet Brilinta ses inga non-responders (?)
då dessa preparat ges i aktiv form. Brilinta är dessutom en reversibel hämmare vilket innebär
en snabb återhämtning av trombocytfunktionen efter utsättning av läkemedlet.
Övriga trombocythämmande läkemedel med andra indikationer än trombosförebyggande:
• Pletal – mot claudicatio intermittens
• Remodulin – mot primär pulmonell hypertension
Dessa läkemedel verkar inte via trombocytens receptorer och förväntas inte påverka utfallet
vid mätning av trombocytaggregation med impedansteknik. Dock saknas studier om dessa
läkemedel och aggregationsmätning.
Antidepressiva läkemedel som nortriptylin och escitalopram har rapporteras ge en ökad trombocytaggregation.
En försämrad trombocythämmande effekt av clopidogrel se hos patienter som står på
protonpumpshämmare samt hos diabetiker vilka har en nedsatt förmåga att aktivera läkemedel
i levern.
Referenser
1. Jambor C et al. Whole blood electrode aggregometry is a reliable point-of-care test of
aspirin-induced platelet dysfunction. Anesth Analg 2009;109(1):25-31
2. Sibbing et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care
analysis and early drug-eluting stent thrombosis: J Am Coll Cardiol 2009;53:849-856
3. Gori et al.Thrombotic events in high risk patients are predicted by evaluating different
pathways of platelet function. Throm Haemost 2008;100:1136-1145.
4. Gurbel et al. Evidence that pre-existent variability in platelet response to ADP accounts for ‘clopidogrel resistance’: a rebuttal. J Thromb Haemost 2007;5:1087-1088.
Kopia utskriftsdatum 2011-09-09
Sidan 3 av 4
Dokument nr version
M354-1-1öll.doc
Rubrik
Trombocythämning, läkemedelsinducerad, Multiplate
Omfattar område/verksamhet/enhet
Laboratoriemedicin
Giltigt t.o.m.
2014-07-04
5. Bonello et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:5-10.
6. Andinet M et al. Usefulness of monitoring platelet function by multiple alaectrode aggregometry in primary coronary artery bypass surgery. J Cardiothoraciv Vasc Anesthesia 2010
7. Gurbel et al. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease. J
Am Coll Cardiol 2007;50 (19):1822-34.
Ändringar sedan senaste version
Datum
Upprättad av: Clas Göran Axelsson
Granskad av: Olle Måledal
Distribueras till:
Kopia utskriftsdatum 2011-09-09
Sidan 4 av 4
