Toxicitet vid adjuvant cytostatikabehandling av koloncancer En studie av hur ålder, kön och komorbiditet hos patienter med koloncancer stadium III påverkade risken att drabbas av allvarlig biverkan i samband med 5‐
FU behandling. Författare: Kamilla Fredin Kurs: Vetenskapligt arbete, 15 hp, Läkarutbildningen vid Sahlgrenska Akademien Handledare: Göran Carlsson, Per Albertsson Examinator: Bengt Gustavsson 1 INNEHÅLL INLEDNING..............................................................................................................3 Adjuvant cytostatikabehandling....................................................................3 Tidigare studier..............................................................................................4 Syfte och frågeställningar.............................................................................5 MATERIAL OCH METOD.........................................................................................6 Patienter.......................................................................................................6 Komorbiditet................................................................................................6 Toxicitet........................................................................................................7 Sjukhusinläggningar.....................................................................................7 Statistiska analyser......................................................................................7 Litteratur.....................................................................................................7 RESULTAT..............................................................................................................8 Diarré..........................................................................................................8 Kräkning......................................................................................................9 Illamående.................................................................................................10 Någon grad 3‐4 toxicitet............................................................................11 Stomatit och Leukopeni.............................................................................12 Sjukhusvård...............................................................................................12 Komorbiditet.............................................................................................13 DISKUSSION........................................................................................................14 TACK...................................................................................................................15 REFERENSER.......................................................................................................16 2 INLEDNING Koloncancer är den tredje vanligast cancerformen i Sverige med omkring 3500 nya fall per år. Hos kvinnor är koloncancer den näst vanligaste cancerformen och hos män den tredje vanligaste. Globalt sett står koloncancer för omkring en halv miljon dödsfall per år och är betydligt vanligare i de industrialiserade länderna i väst. Risken att drabbas ökar med åldern, 75 % av dem som insjuknar är över 65 år och med en ökande medellivslängd kan man således liksom för många andra cancersjukdomar se en ökande incidens. (1) Koloncancer uppstår i mukosan och sprids via invasiv växt i tarmväggen samt hematogent och lymfatiskt. Levern är det organ som oftast är involverat vid metastasering men lungmetastaser är också vanligt förekommande. Vanliga symtom är blod per rektum och ändrade avföringsvanor. Tumören kan även orsaka obstruktion eller perforation av tarmen, 20 % av alla koloncancerfall debuterar akut . Kirurgi är förstahandsterapi vid koloncancer och botar ensamt omkring hälften av patienterna (2). Vid diagnostik beskrivs koloncancer enligt TNM klassifikation. Information om lokal tumörväxt och spridning fås i samband med operation och efterföljande patologisk analys av resektionsmaterialet. Utifrån detta anges olika stadier I‐IV vilka har olika överlevnadsprognos. Stadium I innebär att tumören är begränsad till mukosan och inte växer igenom muskellagret, vid stadium II föreligger genomväxt av muskellagret och vid stadium III spridning till regionala lymfkörtlar. Vid Stadium IV finns fjärrmetastaser. Femårsöverlevnaden vid stadium I är över 90 %, vid stadium II ca 70 % och vid stadium III ca 40 % (2). De flesta fall av koloncancer uppstår sporadiskt, det vill säga utan förekomst av ärftlighet. Det finns visst vetenskapligt stöd för koppling mellan livsstilsfaktorer och förekomst av koloncancer. Man har kunnat visa med epidemiologiska studier att incidensen är högre hos befolkningar med högt intag av fett och rött kött samt lågt fiberinnehåll i kosten (2). Det saknas dock studier som visar på effekter av diet på individnivå. Däremot finns vetenskapligt underlag för samband mellan fysisk inaktivitet och koloncancer men den underliggande mekanismen är inte klarlagd (3). Intag av tobak och alkohol har också diskuterats som riskfaktorer utan att man kunnat säkerställa något samband. Däremot finns studier som visar på skyddande effekt av kaffe, dock utan att man kunnat säkerställa biologiskt mekanism (2). Acetylsalisylika har i flera studier visat sig ha en skyddande effekt men kräver lång behandlingstid (5‐10 år) för att få effekt (4). Inflammatoriska tarmsjukdomar som ulcerös kolit och Mb Crohn innebär ökad risk för koloncancer(2). Adjuvant Cytostatikabehandling 1990 publicerades en studie av Moertel et al (5)som visade att Fluorouracil (5‐FU) behandling av patienter med radikalt opererad lymfkörtelmetastaserad koloncancer ökade överlevnaden. Efterföljande studier har sedan bekräftat detta och fastslagit att adjuvant 5‐FU i kombination med leukovorin under 6 mån minskar risken för recidiv med omkring 30 % (absolut riskreduktion 10‐18 %) (2,6,7,8,9,10,11). Sedan 1995 är därför intravenös 5‐FU+ leukovorin standardbehandling vid stadium III samt högrisk stadium II koloncancer. Som högrisk räknas fall med akut debut på grund av perforation eller obstruktion samt fall där man har få undersökta lymfkörtlar. För koloncancer i stadium II utan riskfaktorer har man sett en absolut riskreduktion på endast 3‐5% och till dessa 3 patienter erbjuds rutinmässigt ingen adjuvant behandling. Tillägg av oxaliplatin till 5‐FU och leukovorin har senare visat sig minska risken för recidiv med ytterligare 9 % i stadium III (12, 13, 14). Dock ger Oxaliplatin något svårare biverkningar, bl.a. förekommer neurotoxicitet med perifera neuropatier. Sedan 2005 är denna kombinationsbehandling med Oxaliplatin + 5‐FU + leukovorin standardterapi till yngre och i övrigt friska patienter som behandlas adjuvant vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Syftet med adjuvant cytostatikabehandling är att döda tumörcellerna i de mikrometastaser som kan finnas trots att tumören är makroskopiskt radikalt borttagen. Cytostatika kan indelas i olika grupper utifrån verkningsmekanism. Fluorouracil är en fluorerad pyrimidinanalog och tillhör gruppen antimetaboliter. 5‐FUs viktigaste effekt på tumörceller anses vara att den hämmar enzymet tymidylatsyntetas och därmed bildning av tymidylat (dTMP) vilket ger minskad DNA‐syntes(2). Bindningen till tymidylatsyntetas är beroende av tillgång till reducerad folsyra vilket är förklaringen till att 5‐FU alltid ges i kombination med leukovorin (folsyra) för att förstärka effekten (2). Cytostatika verkar olyckligtvis även på normala celler i celldelning och cytostatikabehandling innebär alltid en avvägning mellan att döda tumörceller och skada normala vävnader. När målet med behandling är att bota patienten kan man acceptera svårare biverkningar, under förutsättning att de är övergående, till skillnad från vid palliativ behandling då målet måste vara att ha en så hög livskvalité som möjligt den tid man har kvar att leva. Den adjuvanta behandlingen är kurativt syftande men samtidigt är det många av de behandlade som inte har nytta av behandlingen, det vill säga skulle vara botade från sin cancer utan behandling eller får recidiv trots behandling. Vanligt förekommande biverkningar av 5‐FU är gastrointestinal toxicitet i form av illamående, kräkningar, diarré och stomatit vilka kan vara dosbegränsande och ibland även omöjliggöra fortsatt terapi (15). Fler förekommande biverkningar är leukopeni, trombocytopeni, håravfall, palmar‐och plantar dermatit, ökat tårflöde, hjärtarytmier, hjärtinfarkt och hjärtsvikt (16). Eftersom fluorouracil är en antimetabolit förväntar man sig inga senkomplikationer i form av sekundära maligniteter vilket vissa andra cytostatika kan ge upphov till (2). Tidigare studier Många kliniska studier som gjorts på adjuvant terapi och koloncancer har exkluderat äldre patienter och patienter med övrig sjuklighet (17). Resultaten från studier som ämnat belysa ålderns inverkan på toxicitet i samband med adjuvant 5‐FU behandling är inte entydiga. 2001 publicerade Sargent et al en studie med sammanställd analys av ålder och effekt samt toxicitet av adjuvant 5‐FU behandling från flera olika kliniska studier med sammanlagt 3351patienter (6). Resultatet visade inte någon koppling mellan ålder och toxicitet. Det gjorde däremot en studie av Haller et al publicerad 2005 (19) samt en studie av Schmoll et al 2007(20). Det finns dock ett fåtal små observationsstudier från den kliniska vardagen vilka har styrkan att alla behandlade patienter ingår i studiepopulationen och därmed även äldre och komorbida patienter (20, 21, 22, 23, 24). Två av dessa studier har visat på signifikant samband mellan hög ålder och ökad risk för 5‐FU orsakad toxicitet (20, 24) medan man i övriga studier inte har sett något sådant samband (21, 22, 23). 4 Vad gäller skillnaden mellan män och kvinnors risk för toxicitet i samband med 5‐FU finns flera studier som visar att kvinnliga patienter drabbas i högre grad (18, 24, 25, 26). Syfte och frågeställningar Mot bakgrund av tidigare forskning finns behov av ytterligare kunskap om hur de äldre patienter som idag får standardbehandling med 5‐FU+leukovorin klarar detta med avseende på allvarliga biverkningar. Syftet med detta projektarbete är att studera samband mellan ålder och förekomst av allvarliga biverkningar. Vidare att kartlägga förekomst av andra sjukdomar hos patienterna och pröva samband mellan komorbiditet och toxicitet. Mot bakgrund av att kvinnligt kön i vissa tidigare studier visat sig ha ökad risk för toxicitet kommer även samband mellan kön och toxicitet att studeras. Arbetet ämnar även kartlägga omfattningen av inneliggande sjukhusvård i samband med 5‐FU orsakad toxicitet. De specifika frågeställningarna för detta arbete är följande: Drabbas äldre patienter i högre grad av allvarliga biverkningar i samband med adjuvant 5‐FU behandling jämfört med yngre patienter? Drabbas kvinnor oftare än män? Vilket samband föreligger mellan komorbiditet och risk för toxicitet? Hur ofta läggs patienter med cytostatikainducerad toxicitet in på sjukhus? Har äldre patienter oftare behov av detta? 5 MATERIAL OCH METOD Patienter Studiepopulationen för detta projektarbete utgörs av patienter med koloncancer i stadium III samt högrisk stadium II som mellan 1996 och 2007, efter kurativt syftande kirurgi, erhållit adjuvant kemoterapi vid kirurg‐onkologisk mottagning SU/Ö. Den adjuvanta behandlingen har givits i form av intravenös bolus 5‐FU (500mg/m2) och intravenös bolus leukovorin(60 mg/m2) veckovis under 6 månader. Kirurgikliniken upprätthåller en konsekutiv databas ur vilken uppgifter om patienternas kön, ålder, terapi, toxicitet, och dosreduktion har hämtats. Kompletterande uppgifter om komorbiditet samt sjukhusinläggningar i samband med cytostatikabehandling har inhämtats från patientdatajournaler i Melior. Patienter med rektalcancer samt patienter behandlade med annan adjuvant terapi än 5‐FU+leukovorin ingår inte i studien. 310 patienter ingick i studien, 143 män och 167 kvinnor, medianålder var 67 år (variationsvidd 25‐84 år). I den statistiska analysen har patienterna delats in i tre olika åldersgrupper: Åldersgrupp I: ≤64 år Åldersgrupp II: 65‐74 år Åldersgrupp III: ≥75 år Åldersgrupp Totalt Kvinnor Män 54 I (≤64 år) 128 74 II (65‐74 år) 126 63 63 III (≥75 år) 56 30 26 Tabell 1. Ålders‐och könsfördelning på patienter i studien. Komorbiditet Uppgift om pågående eller tidigare komorbiditet har hämtats från patientdatajournaler i Melior. Diagnoser som registrerades var hjärtkärlssjukdomar såsom hypertoni, hjärtinfarkt, angina pectoris, arytmier, hjärtsvikt, stroke och venösa tromboser, lungsjukdomar, njursvikt, diabetes, inflammatorisk tarmsjukdom och annan malignitet. I databearbetningen har vi endast delat in patienterna i med‐ respektive utan komorbiditet eftersom materialet är för litet för att visa på några diagnosspecifika skillnader. 6 Toxicitet Förekomst av toxicitet av allvarlighetsgrad 1‐4 har registrerats enligt National Cancer Institut Common Toxicity Criteria (NCI‐CTC) vid varje behandlingstillfälle. När behandlingen avslutats har uppgift om den högsta graden av förekommen toxicitet förts till databasen. I vår analys har vi valt att endast undersöka förekomst av allvarlig toxicitet, det vill säga grad 3 och 4. Sjukhusvård Uppgift om inneliggande sjukhusvård och antal vårddygn under pågående cytostatikabehandling har inhämtats via genomgång av samtliga patienters datajournaler i Melior. Endast vårdtillfällen där behandlande läkare, alternativt läkare vid efterföljande besök på onkologmottagningen, konstaterat cytostatikainducerad toxicitet har registrerats. Statistiska analyser Data har analyserats i statistikprogrammet JMP. Univariata analyser har gjorts av sambanden mellan toxicitet/behov av sjukhusvård och ålder, kön respektive komorbiditet. Stratifiering för kön och ålder har gjorts vid analys av dessa variablers samband med toxicitet/ sjukhusinläggningar. Litteratur Litteratur till projektarbetet har insamlats via sökning i PUBMED samt i Biomedicinska bibliotekets databas GUNDA. 7 RESULTAT Diarré I åldersgrupp I drabbades 11 %, i åldersgrupp II 23 % och i åldersgrupp III 21 % av patienterna av diarré grad 3‐4, se figur 1. Andel med diarré grad 3‐4 (%)
25
20
15
10
5
0
I
II
III
Figur 1. Förekomst av diarré grad 3‐4 i åldersgrupp I‐III (män+kvinnor). Skillnaden är statistiskt signifikant när man jämför åldersgrupp I och II (p=0,010)och gränssignifikant när man jämför åldersgrupp I och III (p=0,07). Ingen signifikant skillnad föreligger mellan grupp II och III. Det finns skillnad mellan män och kvinnor vad gäller förekomst av diarré såtillvida att 25 % av kvinnorna jämfört med 9 % av männen (p=0,001) drabbades. Sambandet som ses mellan ålder och diarré kvarstår vid separat analys av kvinnliga patienter såtillvida att 14 % av kvinnorna i åldersgrupp I, 35 % i åldersgrupp II och 33 % i åldersgrupp III drabbades av allvarlig diarré. För manliga patienter finns inga signifikanta samband mellan ålder och förekomst av diarré. Se figur 2. Andel med diarré grad 3‐4 (%)
40
35
30
25
20
Män
15
Kvinnor
10
5
0
I
II
III
Figur 2. Förekomst av diarré grad 3‐4 hos män och kvinnor i åldersgrupp I‐III. Skillnaden mellan män och kvinnor är signifikant i åldersgrupp III (p=0,015) och gränssignifikant i åldersgrupp II(p=0,077) men inte i åldersgrupp I (p=0,254). Sambandet mellan ålder och diarré grad 3‐4 hos kvinnliga patienter är signifikant när man jämför åldersgrupp I(≤64) med åldersgrupp II+III (≥65 år) (p=0,002). För männen finns inga signifikanta åldersskillnader. 8 Kräkning Allvalig kräkning drabbade 7 % i åldersgrupp I, 12 % i åldersgrupp II och 21 % av patienterna i åldersgrupp III, se figur 3. Andel med kräkning grad 3‐4 (%)
25
20
15
10
5
0
I
II
III
Figur 3. Förekomst av kräkning grad 3‐4 i åldersgrupp I‐III (män + kvinnor). Signifikant skillnad mellan I och III (p=0,007) samt när man jämför åldersgrupp I med II+III (p=0,030). Ingen signifikant skillnad mellan grupp I och II eller mellan II och III. 17 % av kvinnorna jämfört med 6 % av männen drabbades av allvarlig kräkning (p=0,002), se figur 4. Det ovan beskrivna sambandet mellan ålder och kräkning finns vid separat analys av kvinnor såtillvida att allvarlig kräkning förekom hos 8 % av kvinnorna i åldersgrupp I, 16 % i åldersgrupp II och 40 % i åldersgrupp III. För män ses inga signifikanta samband mellan ålder och förekomst av kräkningar, se figur 4. Andel med kräkning grad 3‐4 (%) 45
40
35
30
25
män
20
kvinnor
15
10
5
0
I
II
III
Figur 4. Förekomst av kräkning grad 3‐4 hos män och kvinnor i åldersgrupp I‐III. Skillnad mellan män och kvinnor är signifikant i åldersgrupp III (p=<0,001) men inte i åldersgrupp I (p=0,572) och II (p=0,165). För kvinnor finns signifikant skillnad i förekomst av kräkningar mellan åldersgrupp I och III (p=0,030) och mellan grupp I och II+III (p=0,006). För män finns inga signifikanta skillnader mellan åldersgrupperna. 9 Illamående Illamående grad 3‐4 förekom hos 9 % i åldersgrupp I, 18 % i åldersgrupp II och 23 % i åldersgrupp III, se figur 5. Andel med illamående grad 3‐4 (%)
25
20
15
10
5
0
I
II
III
Figur 5. Förekomst av illamående grad 3‐4 i åldersgrupp I‐III (män + kvinnor). Skillnaden är signifikant mellan åldersgrupp I och II (p=0,016) och mellan I och III. 21 % av kvinnorna jämfört med 8 % av männen drabbades av illamående grad 3‐4. För kvinnor kvarstår de ovan beskrivna signifikant sambanden mellan ålder och förekomst av illamående när kvinnor analyseras separat . Illamående grad 3‐4 förekommer hos kvinnor med 11 %, 27 % respektive 33 % i de olika åldersgrupperna. För män ser man inga signifikanta samband mellan ålder och illamående, se figur 6. Andel med illamående grad 3‐4 (%)
35
30
25
20
män
15
kvinnor
10
5
0
I
II
III
Figur 6. Förekomst av illamående hos män och kvinnor i åldersgrupp I‐III. Skillnaden mellan könen är signifikant i åldersgrupp II(p=0,022)och III(p=0,003) men inte i åldersgrupp I (p=0,275). För de kvinnliga patienterna finns signifikanta skillnader i förekomst av illamående mellan åldersgrupp I och II (p=0,016) men inte mellan grupp II och III. 10 Någon grad 3‐4 gastrointestinal toxicitet Andel med någon toxicitet grad 3‐4 (%) Totalt drabbades 66 patienter (21 %) av någon grad 3‐4 toxicitet. I åldersgrupp I drabbades 15 %, i åldersgrupp II 25 % och i åldersgrupp III 27 %. Se figur 7. 30
25
20
15
10
5
0
I
II
III
Figur 7. Förekomst av grad 3‐4 toxicitet av något slag i åldersgrupp I‐III (män + kvinnor). Skillnaden är signifikant mellan åldersgrupp I och II (p=0,037). Signifikant skillnad även mellan grupp I och II+III (p=0,017). Gränssignifikant skillnad mellan åldersgrupp I och III (p=0,06). Ingen skillnad mellan grupp II och III. Andel med någon toxicitet grad 3‐4(%) 30 % av kvinnorna jämfört med 11 % av männen drabbades av någon grad 3‐4 toxicitet(p=<0,0001). Det ovan beskrivna sambandet mellan ålder och någon grad 3‐4 toxicitet kvarstår vid separat analys av kvinnliga patienter. För män finns inga samband mellan ålder och att drabbas av någon grad 3‐4 toxicitet. Se figur 8. 50
45
40
35
30
25
Män
20
Kvinnor
15
10
5
0
I
II
III
Figur 8. Förekomst av toxicitet av något slag grad 3‐4 hos män och kvinnor i åldersgrupp I‐III. Skillnaden mellan könen är signifikant i åldersgrupp II(p=0,001) och III(p=0,002)men inte i åldersgrupp I (p=0,275). 11 Stomatit och leukopeni Leukopeni grad 3‐4 drabbade 2 % och stomatit grad 3‐4 drabbade 1 % av alla patienter. Varken för stomatit eller leukopeni sågs något samband med ålder och kön. Alla patienter Diarré grad 3‐4 Kräkning grad 3‐4 Illamående grad 3‐4 Stomatit grad 3‐4 Någon grad 3‐4 gastrointestinal toxicitet Leukopeni grad 3‐4 Totalt (%) Kvinnor (%) Män (%) <64 år (%) 65‐74 år(%) >75 år (%) 310 167 143 128 126 56 55 (18) 42 (25) 13 (9) 14 (11) 29 (23) 12 (21) 36 (12) 28 (17) 8 (6) 9 (7) 15 (12) 12 (21) 48 (15) 37 (22) 11 (8) 11 (9) 24 (19) 11 (20) 4 (1) 3 (2) 1 (1) 0 (0) 2 (2) 2 (4) 66 (21) 50 (30) 16 (11) 19 (15) 32 (25) 15 (27) 6 (2) 5 (3) 1 (<1) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (4) Tabell 2. Frekvens av diarré, kräkning, illamående och stomatit i samband med adjuvant 5‐
FU behandling, indelat efter kön samt i olika åldersgrupper. Siffrorna inom parentes anger procent i respektive undergrupp som drabbats av angiven toxicitet. Sjukhusvård 58 patienter vårdades på grund av cytostatikabiverkan, 3 vid mer än 1 tillfälle. 56 av de inlagda patienterna vårdades på grund av gastrointestinal toxicitet. Genomsnittlig vårdtid för patienter med gastrointestinal toxicitet var 11 dygn (variationsvidd 2‐35). 5 patienter avled under pågående cytostatikabehandling . Patienterna bestod av 4 kvinnor och 1 man, alla var över 75 år. Se tabell 5. Det föreligger ett statistiskt säkerställt samband mellan ålder och inläggning på sjukhus för cytostatikainducerad toxicitet. I åldersgrupp I var andelen sjukhusvårdade 9 %, i åldersgrupp II var den 22 % och i åldersgrupp III var den 30 % (p=0,0004). Samma resultat om man stratifierar för komorbiditet, det vill säga koppling mellan ålder och sjukhusinläggning finns oberoende av förekomst av andra sjukdomar. 12 Sambandet mellan ålder och behov av inneliggande vård finns när kvinnorna analyseras separat men inte för manliga patienter. Se figur 11. Dödsorsak Kön Ålder lungemboli Kvinna 77 Lungemboli Kvinna 83 Aspirationspneumoni Kvinna 78 Sepsis Kvinna 76 Kardiell orsak Man 78 Tabell 5. Dödsfall under pågående cytostatikabehandling. Vidare föreligger signifikant samband mellan kvinnligt kön och sjukhusinläggning. 27 % av kvinnorna jämfört med 8 % av männen vårdades inneliggande på grund av cytostatikainducerad toxicitet (p=<0,0001), se tabell 2. Vid stratifiering för åldersgrupperna ser man att sambandet är signifikant endast bland patienter 65 år och äldre, det vill säga i åldersgrupp II och III, se figur 11. Andel sjukhusvårdade patienter (%)
50
45
40
35
30
25
Män
20
Kvinnor
15
10
5
0
totalt
I
II
III
Figur 11. Sjukhusvård till följd av cytostatikainducerad gastrointestinal toxicitet. Skillnadenrna är signifikanta mellan åldersgrupp I och II (p=0,002) och mellan I och III(p=0,0003) men inte mellan II och III (p=0,246). Skillnaden mellan könen är signifikant i åldersgrupp II (p=0,0004) och åldersgrupp III(p=0,003) men inte i åldersgrupp I (p=0,077). Komorbiditet 124 (40 %) av patienterna var diagnostiserade med någon av de sjukdomar som bedömdes vara relevanta med hänsyn till komorbiditet (se material och metod). De flesta, 99 patienter, hade någon 13 diagnos inom hjärtakärlområdet, 13 patienter hade haft tidigare malignitet, 3 patienter hade KOL, 2 patienter inflammatorisk tarmsjukdom, 15 patienter hade diabetes mellitus. Det föreligger skillnad mellan könen såtillvida att 32 % av kvinnorna jämfört med 50 % av männen hade någon annan sjukdom (p=0,002). Samband föreligger som väntat även mellan ålder och komorbiditet. I åldersgrupp I hade 24 % av patienterna någon komorbiditet, i åldersgrupp II och III är motsvarande andelar 46 % respektive 63 %. Detta samband kvarstår när män och kvinnor analyseras separat. Inga signifikanta samband har hittats mellan komorbiditet och toxicitet eller komorbiditet och sjukhusinläggning. Se figur 12. Andel sjukhusvårdade (%)
35
30
25
20
komorbiditet
15
ingen komorbiditet
10
5
0
alla åldrar
I
II
III
Figur 12. Komorbiditet och sjukhusvård. Inga skillnader mellan komorbida och icke‐komorbida är statistiskt signifikanta. DISKUSSION OCH SLUTSATSER Resultaten från denna studie visar att hög ålder hos patienter som behandlas med adjuvant 5‐FU + leukovorin innebär ökad risk att drabbas av allvarlig gastrointestinal toxicitet samt behov av inneliggande sjukhusvård. Sambandet finns för kvinnliga patienter men inte för manliga. Vidare drabbas kvinnor i högre utsträckning än män av gastrointestinal toxicitet och sjukhusinläggning. Sambandet mellan kön och toxicitet är åldersberoende såtillvida att det endast är kvinnor äldre än 65 som har högre risk att drabbas. Komorbiditet var som väntat vanligare hos de äldre patienterna men tycks inte innebära högre risk för toxicitet. 14 Vi valde att i analysen använda oss av tre åldersgrupper (≤64, 65‐74, ≥75). I tidigare publicerade studier finns flera olika åldersuppdelningar, se tabell 7. Vanligast är att jämföra patienter yngre än 65 med patienter äldre än 65 vilket även vi har gjort i denna studie. För att kunna urskilja de allra äldsta patienterna valde vi att ha ytterligare en åldersgrupp. I vissa fall var åldersgruppen med patienter över 75 år för liten för att visa på statistiskt säkerställda samband och då har dessa patienter analyserats tillsammans med övriga patienter äldre än 65 år. Författare, årtal Åldersindelning Patel K, Anthoney DA, 2004 Fata F, Mirza A, 2002 Ramani VS, Gollins S W, 2006 Cascinu S, Barni S, 1997 Sargent D J, Goldberg R M, 2001 Schmoll HS, Cartwright T, 2007 Kuebler JP, Wieand HS, 2007 Haller DG, Catalano PJ, 2005 Jensen SA, Vilmar A, 2006 Stein BN, Petrelli NJ, 1995 Popescu RA, Norman PJ, 1999 <70 ≥70 <65 ≥65 <65 ≥65 <65 ≥65 ≤50, 51‐60, 61‐70, >70 <65 ≤65 <60, 60‐64, ≥65 <65 ≥65 <75 ≥75 <70 ≥70 <70 ≥70 Tabell 7. Åldersindelningar som har använts vid tidigare publicerade studier. Hög ålder och kvinnligt kön som riskfaktorer för cytostatikainducerad toxicitet finns konstaterat i tidigare studier (18, 20, 24, 25, 26). Dock finns flera studier där varken ålder eller kön visat sig påverka förekomst av toxicitet (6, 21, 22, 23). Det man kan invända mot tidigare publicerade studier är att många av dem är gjorda på noga utvalda patienter där hög ålder ibland är exlusionskriterium. Sambandet mellan toxicitet och kvinnligt kön ses också bara bland äldre vilket man då kan ha missat. Dock finns observationsstudier både bland de studier som visar och de som inte visar koppling mellan ålder och toxicitet samt kön och toxicitet och således kan inte eventuell exklusion av äldre patienter utgöra hela förklaringen till de motsägelsefulla resultaten. När man jämför åldersfördelning i de fall den beskrivs i de publicerade studierna på området kan man se att vår studie har något högre andel patienter över 75 år. En styrka med denna studie är att patineterna är hämtade från den kliniska vardagen och därmed utgör ett representativt urval av patienter som är aktuella för adjuvant cytostatikabehandling. I jämförelse med liknande studier med vardagspatienter (20, 21, 22, 23, 24) är patientantalet i denna studie relativt stort. 15 I vår studie drabbades 21 % av patienterna av någon slags grad 3‐4 toxicitet, vilket är i nivå med vad som rapporterats i andra studier (20, 23, 24, 19, 27, 28). Totalt 18 % av alla patienter var i behov av sjukhusvård på grund av cytostatikainducerad toxicitet . I en studie av Patel et al från 2004 finns rapport om att 4 % av patienterna vårdades inneliggande med anledning av 5‐FU toxicitet (20) men i övrigt finns oss veterligen inget publicerat om detta. Förhoppningsvis kommer vi att få fler rapporter om sjukhusvård i samband med cytostatikabehandling framöver då detta har stor betydelse både för de drabbade patienterna och för hälsoekonomi. Dödsfall i samband med cytostatikabehandling drabbade 1,6 % av patienterna, varav 80 % var kvinnor och samtliga var över 75 år. Rapportering av dödsfall i samband med cytostatikabehandling saknas ofta i de publicerade studierna men i de fall detta sker anges andelen vara omgring 0,6 % (18, 19, 20, 22). En möjlig förklaring till den högre frekvensen dödsfall i vår studie kan vara den noggranna genomgången av alla patientjournaler. Komorbiditet kunde i vårt material inte kopplas till toxicitet eller behov av sjukhusvård. Detta bekräftar resultaten av en stor studie av Gross et al som publicerades 2007 i vilken man konstaterade att komorbida inte har ökad risk att drabbas av toxicitet men däremot minskar komorbiditet sannolikheten att erhålla adjuvant cytostatikabehandling (29). I övrigt har inte samband mellan komorbiditet och 5‐FU toxicitet undersökts i de studier som oss veterligen publicerats på området hittills. Såldeses innebär det en särskild styrka att denna studie även tagit hänsyn till komorbiditet. Eftersom det i materialet finns flera olika variabler (ålder, kön, komorbiditet) som kan påverka utfallet (toxicitet, sjukhusinläggning) gjordes stratifieringar för dessa variabler i den statistiska analysen. För att bättre utröna sambanden bör man dock göra multivariat statistiska analyser, vilket inte varit möjligt inom ramen för detta projektarbete. Det finns mycket att vinna på att bättre kunna identifiera de patienter som har störst nytta av adjuvant behandling. Forskning pågår för att hitta prognosmarkörer hos tumörerna men ännu har man inte identifierat någon markör som kan användas i kliniskt. Det är även av stort värde att bättre kunna identifiera de individer som har högre risk för toxicitet, exempelvis de med låg DPD aktivitet, för att kunna göra individanpassade läkemedelsdoseringar. Slutligen understryker resultaten av denna studie att man inför beslut om adjuvant cytostatikabehandling bör ta risken för allvarlig toxicitet i beaktande, särskilt för äldre kvinnor. Denna behandling kan innebära stora påfrestningar för individen och stora vårdresurser tas i anspråk. TACK till alla som har varit mig behjälpliga i detta arbete. Särskilt vill jag tacka till mina handledare Göran Carlsson och Per Albertsson. Tack också till Sofia Engström för gott kaffe och hjälp med statistiken. 16 REFERENSER 1. Cancer i siffror 2005, www.cancerfonden.se. 2. Ringborg U, Dalianis T, Henriksson R: Onkologi, 2nd edition, Liber 2008. 3. Thune I, Lund E. Physical activity and risk of colorectal cancer in men and women.Br J Cancer 1996; 73(9):1134‐40. 4. Asano TK, McLeod RS. Non steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAID) and Aspirin for preventing colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD004079. 5. Moertel cg, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil adjuvant therapyof resected koloncarcinoma. N Engl J Med 1990;322:352‐358. 6. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for recected coln cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345(15):1091‐1097. 7. O´Connel MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low‐dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for kolon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246‐250. 8. International Multicenter Pooled Analysis of Koon Cancer Trials (IMPACT ) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in konon cancer. Lancet 1995;345:939‐944. 9. Scheithauer W, Kornek G, Rosen H, Sebasta C, Marcell A, Kwasny W, et al. Combined intraperitoneal plus intravenous chemotherapy after curative resection of kolonic adenocarcinoma. Eur J Cancer 1995;31A:1981‐1986. 10. Francini G, Petrioli R, Lorenzini L, et al. Folinic acid and fluorouracil as adjuvant chemotherapy in kolon cancer. Gastroenterol 1994;106:899‐906. 11. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Kolon cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 kolon cancer. J Clin Oncol 1999;17(5):1356‐63. 12. Andre T, Boni C, Mouned‐Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for kolon cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2343‐51. 13. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP, Colangelo L, Smith RE. A phase III trial comparing FULV to FULV+Oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the kolon: Results of NSABP Protocol C‐07. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; Abstr 3500. 14. De Gramont A, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III kolon cancer. Efficacy results with a median follow‐up of 4 years. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;Abstr 3501. 15. Cytostatikabehandling vid cancer, SBU rapport 2001, www.sbu.se. 17 16.FASS, www.fass.se. 17. Köhne CH, Grothey A, Bokemeyer C, et al. Chemotherapy in elderly patients with colorectal cancer. Ann Oncol 2001;12:435‐432. 18. Haller DG, Catalano, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high‐risk stage II and stage III colon cancer: final report on intergroup 0089. J Clin Oncol 2005; 23(34): 8671‐8678. 19. Schmoll JS, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol 2007; 1(34): 102‐108. 20. Patel K, Anthoney DA, Crellin AM, et al. Weekly 5‐fluorouracil and leukovorin: achieving lower toxicity with higher dose‐intensity in adjuvant chemotherapy after colorectal cancer resection. Ann Oncol 2004; 15 (4): 568‐573. 21. Jensen SA, Vilmar A, Sorensen JB. Adjuvant Chemotherapy in elderly Patients (≥75 yr) completely resected for colon cancer stage III compared to younger patients. Med Oncol 2006;23(4):521‐531. 22. Popescu RA, Norman A, Ross PJ, et al. Adjuvant or palliative chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 years or older. J Clin Oncol 1999;17(8):2412‐2418. 23. Fata F, Mirza A, Craig G, et al. Efficacy and toxicity of adjuvant chemotherapy in elderly patients with colon carcinoma: a ten year experience in the Giesinger Medical Center. Cancer 2002; 94(7): 1931‐1938. 24. Ramani VS, Gollins SW, Wong H. Weekly flouroutacil at 425mg/m2 plus low‐dose folinic acid for 24 weeks as adjuvant treatment for colorectal cancer: assessment of toxicity and delivery. Clin Oncol 2006; 18: 649‐657. 25. Sloan JA, Goldberg RM, Sargent DJ, et al. Women experience greater toxicity with fluorouracil‐
based chemotherapy for colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20(6):1491‐1498. 26. Kuebler JP, Colangelo L, O´Conell MJ, et al. Severe enteropathy among patients with stage II/III colon cancer treated on a randomized trial bolus 5‐fluourouracil/leucovorin plus or minus oxaliplatin. Cancer 2007; 10(9):1945‐1950. 27. Poplin EA, Bebedetti JK, Estes NC, et al. Phase III southwest oncology group 9415/intergroup 0153 randomized trial of fluorouracil, leucovorin, and levamisole versus fluororacil continous infusion and levamisole for adjuvant treatment of stage III and high‐risk stage II colon cancer. J Clin Oncol 2005;23 (9): 1819‐1825. 28. Link KH, Kornmann M, Staib L, et al. Increase of survival benefit in advanced resectable colon cancer by extent of adjuvant treatment: results of a randomized trial comparing modulation of 5‐FU+ levamisole with folinic acid or with interferon‐alpha. Ann Surg 2005; 242(2):178‐187. 29. Gross PC, McAvay GJ, Zhenchao G, Tinetti ME. The impact of cronic illness on the use and effectiveness of adjuvant chemotherapy for colon cancer. 18 19
