2017-04-26
OCD-relaterade och inflammatoriskt
utlösta psykiatriska tillstånd
Caroline Gromark
Överläkare, barnpsykiater
Mikaela Svedmyr
Psykolog
BUP OCD & relaterade
tillstånd
2017-05-04
BUP OCD & relaterade tillstånd
•
•
•
•
•
•
•
Tvångssyndrom (OCD)
Dysmorfofobi (BDD)
Samlarsyndrom
Trichotillomani
Dermatillomani
Olfactory reference syndrome (ORS)
Tourettes syndrom/Ihållande (kroniska)
motoriska eller vokala tics
• Inflammatoriskt utlösta neuropsykiatriska
tillstånd (PANS/PANDAS)
1
2017-04-26
BUP OCD & relaterade tillstånd
• BUP OCD & relaterade tillstånd har f n ca 450
patienter, varav ett fyrtiotal uppfyller kriterier
för PANS/PANDAS.
• Ca 20 nya remisser/v, 3-4 av dessa rör
PANS/PANDAS.
• Remisser fr BUP och barnmedicin, hela
Sverige.
Tvångssyndrom (OCD)
• Diagnoskriterier (DSM-5, förkortat):
– A: Tvångstankar och/eller tvångshandlingar.
– B: Tidskrävande (mer än 1 h per dag) eller orsakar kliniskt
signifikant lidande.
– C: Ej symptom på substans eller medicinskt tillstånd.
– D: Förklaras ej bättre av annat psykiatriskt tillstånd.
• Prevalens: 0,5-2 % (barn och ungdomar).
2
2017-04-26
Tvångssyndrom forts.
• Tvångstankar och/eller tvångshandlingar
– Vanliga tvångstankar:
• Smitta, aggressiva (skada), sexuella, magiska, religiösa,
symmetri och ordning, ”just right”.
– Vanliga tvångshandlingar:
• Tvätt/rengöring, kontroller, upprepning, räkning,
mentala tvångshandlingar, tvångshandlingar som
involverar andra personer (återförsäkringar, andra
personer utför tvångshandlingar åt patienten).
Tvångssyndrom forts.
Situation
Tvångstanke
Konsekvens
Negativ känsla
Tvångshandling
3
2017-04-26
Tvångssyndrom forts.
• KBT (exponering med responsprevention; ERP)
– Exponering för tvångstankar, situationer som utlöser
tvångstankar samt bryta undvikanden.
– Responsprevention (ej genomföra tvångshandlingar).
– Ej mål att bli fri från tvångstankar, snarare att vänja av
ångesten som är förknippad med tvångstankarna eller att
kunna göra saker trots förekomst av tvångstankar.
– Exponering i hemmet eller på annan plats ofta nödvändigt.
– Mental exponering också möjlig.
– Farmakologisk behandling (SSRI, aripiprazol).
Tvång och fobi, Stöd och råd vid psykofarmakologisk
behandling, BUP 2016
4
2017-04-26
Dysmorfofobi (BDD)
• Diagnoskriterier (DSM-5,
förkortat):
– A: Fixering vid en eller flera
inbillade defekter eller brister i
utseendet.
– B: Repetitiva beteenden eller
mentala handlingar som en följd av
fixeringen vid utseendet.
– C: Orsakar kliniskt signifikant
lidande eller försämrad funktion.
– D: Förklaras ej bättre av
upptagenhet av fetma eller vikt
som vid ätstörning.
• Prevalens: 0,7-2,4 %
Dysmorfofobi forts.
• Behandling
– Motivationsarbete kan behövas.
– Avråd tydligt från plastikkirurgi, hudbehandlingar och
liknande.
– KBT (ERP) med tillägg av vissa kognitiva tekniker är
förstahandsval.
– SSRI har visat effekt för vuxna jämfört med kontrollgrupp,
men randomiserade kontrollerade studier för barn och
ungdomar saknas.
5
2017-04-26
Samlarsyndrom (hoarding)
• Diagnoskriterier (DSM-5,
förkortat):
– A: Ihållande svårigheter att
kassera/göra sig av med
ägodelar oavsett deras faktiska
värde.
– B: Svårigheterna beror av ett
upplevt behov av att spara
föremålen och det lidande det
medför att kassera dem.
– C: Svårigheterna medför en
ansamling av ting som belamrar
bostadsutrymmen och
begränsar möjligheterna att
använda ytorna så som det var
tänkt.
– D: Samlarbeteendet orsakar
kliniskt signifikant lidande eller
försämrad funktion socialt.
Trichotillomani/dermatillomani
• Diagnoskriterier Trichotillomani (DSM5, förkortat):
– A: Drar vid upprepade tillfällen loss
hårstrån i sådan utsträckning att det leder
till synlig hårförlust.
– B: Upprepade försök att minska eller
upphöra med att dra loss hår.
• Diagnoskriterier Dermatillomani (DSM5, förkortat):
– A:River vid upprepade tillfällen loss
hudbitar i sådan utsträckning att det leder
till skador i huden.
– B: Upprepade försök att minska eller
upphöra med beteendet.
6
2017-04-26
Trichotillomani/dermatillomani forts.
• Ryckande/pillande kan vara automatiskt och/eller
fokuserat.
• Bedömning:
– Gör somatisk bedömning om hårbortfall/exkoriationer kan
förklaras av ett medicinskt tillstånd.
– Undersök om barnet/ungdomen sväljer hår – risk för
gastrointestinal hårboll.
• Behandling:
– Habit reversal training (HRT) i kombination med stimuluskontroll
rekommenderas i första hand.
– SSRI är inte effektivare än placebo, förskriv endast då komorbida
tillstånd kräver det.
– Stödet för farmakologiska interventioner är otillräckligt.
Kroniska ticstillstånd
• Diagnoskriterier Tourettes syndrom (DSM-5,
förkortat):
– A: Såväl flera motoriska som ett eller flera vokala
tics har förekommit under en tid, men inte
nödvändigtvis samtidigt.
– B: Ticsen kan variera i frekvens men har
förekommit under mer än 1 års tid sedan
debuten.
– C: Debuten inträffar före 18 å å.
– D: Kan inte tillskrivas fysiologiska effekter av
någon substans eller något annat medicinskt
tillstånd (autoimmun encefalit??)
7
2017-04-26
Kroniska ticstillstånd forts.
• Plötsliga, snabba, återkommande, icke-rytmiska
motoriska rörelser eller vokala ljud.
• Ticsen ökar och minskar vanligen i perioder.
• Vanliga differentialdiagnostiska överväganden:
– Tvångssyndrom.
– Rörelsestereotypier.
– Avvikande rörelser som kan härledas till annat
neurologiskt eller medicinskt tillstånd.
• Konsultation med läkare rekommenderas särskilt vid
kännetecken som plötslig debut av svåra tics, atypiska
tics eller vid misstanke om neurologiska avvikelser.
• Se DSM-5 sida 84.
Kroniska ticstillstånd forts.
• Habit Reversal Training (HRT)
–
–
–
–
Medvetandeträning.
Motrörelseträning.
Socialt stöd.
Den utökade versionen CBIT innehåller även funktionell
analys, avslappning mm.
• Exponering och responsprevention (ERP).
– Exponering.
– Responsprevention.
• Farmakologisk behandling, ex guanfacin (Intuniv),
aripiprazol.
8
2017-04-26
PANS/PANDAS
• PANDAS – Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders Associated with Streptococcal infections.
• PANS – Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric
Syndrome.
• (CANS – Childhood Acute Neuropsychiatric Syndromes).
Immunologisk sjukdom
• När reaktion/överreaktion i immunförsvaret
ger symtom.
– man kan ärva tendens att få immunologisk sjukdom.
– miljön i tidig ålder har också betydelse.
• Autoimmun sjukdom när immunförsvaret slår
fel.
– och angriper egna celler.
– ex kan antikroppar ta fel – binda sig till struktur på egna
celler som mycket liknar en struktur hos t ex bakterier eller
virus.
9
2017-04-26
Autoimmun neurologisk sjukdom kan finnas i
olika former med varierande bild
• Med tydliga neurologiska symtom eller oklar sjukdomsbild.
- Där ”psykiatriska symtom” kan dominera.
• Våra utredningsmöjligheter är begränsade.
- MR kan vara ua, CSV kan vara ua.
- Auto-Ak kan saknas.
• Kan ge ett eller flera skov av sjukdom.
• Ibland kroniskt förlopp.
• Gränsen neurologi – psykiatri??
• Farmakologisk behandling med immunmodulerande
läkemedel:
– Kortison.
– IVIG.
– Rituximab etc.
Autoimmun synaptisk encefalit limbisk encefalit
• ex NMDA-receptor-encefalit (känd sedan 2007)
– Transmittorsubstansen glutamat verkar med hjälp av Nmethyl-d-aspartic acid (NMDA)-receptorn vilket har
betydelse för inlärning, minne mm.
– Underfunktion kan ge neurologiska o/el psykiatriska
symtom.
https://youtu.be/IfyEJAJ7dsE
10
2017-04-26
Effekten av Ak mot NMDA-receptorn
• Receptorn ”göms” och kan inte fungera.
• Reversibel process när antikroppsnivån minskar.
Välkänt att grupp A streptokocker kan utlösa
autoimmun reaktion
11
2017-04-26
RF
• Reumatisk feber
– cardit, artrit.
– Sydenhams chorea
• Även beteendeförändring, OCD, tics,
ängslan mm.
• Duration oftast 2-3 månader - men
symtom kan kvarstå eller återkomma.
• ”Molecular mimicry” – med
autoantikroppar mot bl a
dopaminreceptor D1 och D2.
• Antibiotikaprofylax rekommenderas.
• Immunmodulerande behandling visats
ha effekt.
PANDAS enl Swedo et al, 1998
• Studie av 50 fall.
–
–
–
–
OCD och/eller tics.
Debut från 3 års ålder till puberteten.
Återkommande episoder.
Tidssamband med infektion med grupp A betahemolytiska streptokocker (GABHS).
– Avvikande fynd neurologiskt/ex choreiforma rörelser.
+ affektiva symtom, ångestsymtom mm.
12
2017-04-26
Autoimmunity against dopamine receptors in neuropsychiatric and
movement disorders: a review of Sydenham chorea and beyond
Acta Physiologica
5 NOV 2015 DOI: 10.1111/apha.12614
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apha.12614/full#apha12614-fig-0003
Auto-Ak mot dopaminreceptorer i basala
ganglier…
• Förutsätter…
– Destruktion av BBB eller
– Selektiv transport av Ak från endotelceller in i
hjärnan
13
2017-04-26
Den komplicerade versionen…..
• Nasopharynx-associated lymphoid tissue (NALT)
• Cell-medierad immunitet via dysreglerade Th17celler?
• I djurmodeller har man sett ökade halter av IL-17
och INF-ɣ T-celler i hjärnan efter upprepade
intranasala strep inf.
• Th17 > BBB skada (passage för auto-Ak?),
mikrovaskulär skada i CNS och perifert.
Dileepan et al, 2011
Smith et al, 2016 (J Clin Invest)
PANDAS (Swedo et al, 1998)
PANS (Swedo et al, 2012)
1. OCD och/eller tics
2. Debut i barnåldern
Första symtomen efter 3 års ålder och före
puberteten
3. Skovvis förlopp
Abrupt insättande symptom vid debut eller
I. Urakut insättande OCD och/eller anorexi
II. Samtidig och plötslig debut av andra,
svåra neuropsykiatriska symtom; minst två
från följande sju kategorier:
(1) Påtagligt förhöjd ångestnivå
(2) Emotionell labilitet och/eller depression
(3) Irritabilitet, aggression och/eller svårt
trotsbeteende
(4) Tillbakagång i utvecklingsnivå/beteende
(5) Försämring av skolprestationer
(6) Sensoriska och motoriska avvikelser
(7) Somatiska symtom inkluderande
sömnstörning, enures eller täta trängningar
III. Symtomen kan inte förklaras av annat
tillstånd som ex Sydenhams chorea, SLE,
Tourettes syndrom.
exacerbation. Ofta kan en särskild dag eller
vecka anges; symtomen minskar och kan
ibland helt försvinna mellan.
4. Samband med streptokockinfektion
Försämring tidsmässigt relaterad till strep
infektion, som påvisats med positiv odling
och/eller stigande titer på strep Ak.
5. Avvikande neurologiskt status
… motorisk överaktivitet och ofrivilliga
rörelser (inklusive choreiforma rörelser).
14
2017-04-26
• ”Vanlig” OCD
- börjar smygande
- 2% av alla barn
- Inget speciellt före debut (livshändelse/stress/somatisk sjd)
• PANS
- mer dramatisk start
- 0,2-0,4%*
- ofta infektion före symptomdebut
• Men vilka immunologiska faktorer påverkar ett ”vanligt” OCDinsjuknande???
Murphy et al 2014
Guillain-Barrés syndrom
ADEM
MS
Opsoklonusmyoklonus
syndromet
Para/postinfektiös encefalit
UNS
Autoimmun
neuroinflammation
hos barn
CNS-engagemang vid
systeminflammation:
SLE, reumatisk
sjukdom
Akut nekrotiserande
encefalopati
Ep-syndrom med
immunologisk
bakgrund
Ak-relaterade
encefaliter:
limbisk encefalit
ex. anti-NMDAreceptor-encefalit
PANDAS/PANS
Narkolepsi
15
2017-04-26
Bedömning
• Initial bedömning hos läkare/sjuksköterska eller psykolog av
psykiatriska och somatiska symptom, om möjligt första
kontakt i samband med inneliggande vård på barnklinik.
Rörelseavvikelser filmas.
• Basal blodprovstagning enl riktlinjer för neuroinflammation
(SR, blodstatus, ALAT, krea, ferritin, D-vit, TSH, T4 fritt, TPOAk, transglutaminas-Ak, ANA, immunglobuliner, komplement).
PANS-panel?? Strep-Ak??
• Infektion? Tecken till vaskulit? Odla!
• Ställningstagande till behov av vidare somatisk utredning via
barnmedicin om det ej är gjort (EEG, MR, LP, metabolt..).
Tecken till vaskulit
Frankovich et al. Palatal Petechiae in the Absence of Group A Streptococcus in Pediatric Patients with Acuteonset Neuropsychiatric Deterioration: A Cohort Study. JCAP, accepted for publication
16
2017-04-26
Behandling & uppföljning
• Samarbete med barnneuro och barnreuma via
neuroinflammationsmöten 1 gång/mån.
• Verifierad infektion behandlas.
• Tydligt insjuknande/förlopp > ställningstagande till
antiinflammatoriskt läkemedel (Naproxen) alt p o kortison.
• Allvarligt tillstånd/tydliga neurologiska symptom > i v kortison
alt IVIG via barnmedicin. Rituximab? Plasmaferes?
Behandling & uppföljning forts.
• Behandla symptomatiskt! KBT för OCD/tics, SSRI, ångestlindrande,
melatonin, guanfacin…
• Följ patienten, tillståndet växlar. OBS kognitiva förmågor. NPutredning?
Clinical Management of Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS): Part II – Use of Immunomodulatory Therapies
Frankovich et al –submitted
Randomized, Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin for Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with
Streptococcal Infections
Swedo et al 2016
Use of Intravenous Immunoglobulin in the Treatment of Twelve Youths with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders
Associated with Streptococcal infections
Swedo et al 2015 -Case report
Therapeutic Plasma Apheresis as a Treatment for 35 Severely Ill Children and Adolescents with Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections
Latimer et al 2015
17
2017-04-26
RCT IVIG/plasmaferes
Perlmutter et al, Lancet 1999
Swedos IVIG studie
•
•
•
•
35 barn som uppfyller PANDAS kriterier + måttlig-svår OCD
Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad.
Blindad fas följd av öppen fas.
Blindad fas ej visat signifikant effekt av IVIG (mätt som
reduktion i CY-BOCS poäng), men öppen fas visar skillnader..
• Placebo? Sjukaste patienterna undantagna i studien… IVIG i
enkeldos sannolikt ej effektivt.. Power…
Randomized, Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin for Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders Associated with Streptococcal Infections
Swedo et al 2016 – JCAP
18
2017-04-26
PANS-panel/Cunninghampanelen
• Aktivering av Calcium/calmodulin-beroende proteinkinas II
(CaM kinas II)
och
• Autoantikroppar mot
– dopamin D1- och D2-receptor, lysogangliosid GM1, betatubulin.
• ”om >2 av de 5 analyserna i paketet är stegrade tyder detta på
autoimmun reaktion” – enligt Wieslab, Malmö.
Kirvan, Swedo, …, Cunningham, 2003, 2006.
Calcium/Calmodulin-beroende
proteinkinas II
• Finns i många olika celler i kroppen, mest i nervceller.
• Multipla funktioner .
• Ett test mäter förmågan hos patientens serum att stimulera
aktivitet i neuronal cellkultur.
• Positivitet indikerar att det kan finnas antikroppar som är
riktade mot neuronala proteiner.
• Förhöjd nivå i vissa patientgrupper – som vid Sydenham och
PANS.
Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006
19
2017-04-26
Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006
CaMKII i akut och konvalescentsera
75% (12 av 16) av
PANDAS-sera inducerade
>130% av medelnivån för
kontrollerna
Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006
20
2017-04-26
Olika samband mellan tillståndet a och
faktorn b :
b
a
(b orsakar a)
a
(b är en bidragande faktor men x
krävs)
b
x
a
x
(x är orsak till såväl a som b)
b
a
x
(b)
(enbart tidssamband mellan b och
processen där x leder till a)
PANS-forskning på G22
“Characterization and long-term follow-up of a
cohort of patients with pediatric acute-onset
neuropsychiatric syndrome (PANS): Defining who
would benefit from immunomodulatory
treatment”
• Samarbete barnpsykiatri, barnreumatologi och neuroimmunologi.
• Bred immunologisk provtagning via SciLife lab (KI/KTH).
• Tydlig karaktärisering av gruppen inkl data kring förlopp och
prognos möjliggör utvecklandet av kliniska riktlinjer.
• Identifiering av specifika immunologiska biomarkörer kan öppna
upp för mer selektiva immunmodulerande behandlingar.
21
2017-04-26
Guidelines
Oktober 2014: Amerikanska guidelines för utredning och
behandling av misstänkt PANS/PANDAS pandasppn.org
https://www.pandasppn.org/wpcontent/uploads/PANDAS_Flow_Chart.pdf
Uppdaterade riktlinjer avs infektion, immunmodulerande
behandlingar och psykiatri via PRC, JCAP – in press
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology feb
2015 ”Special Issue on Pediatric Acute-onset
Neuropsychiatric Syndrome”
http://online.liebertpub.com/toc/cap/25/1
TACK!
[email protected]
[email protected]
22
