Stora Forskarpriset
Cancerepidemiologisk forskning gav Jonas
Årets mottagare av Svensk Kirurgisk Förenings Stora
Forskarpris på 200 000 kr är docent Jonas Manjer,
Malmö. Forskningen bedrivs främst utifrån bröstcancer
och dess olika epidemiologiska aspekter. Mottagaren av
priset lyfter också fram styrkan av ett multidisciplinärt
arbetssätt och vikten av det öppna forskningsklimatet.
JONAS MANJER
Malmö
[email protected]
I
maj blev jag uppringd av ord­
föranden i Svensk Kirurgisk
Förenings kommitté för klinisk
forskning, Ulf Gunnarsson. Glad
och hedrad fick jag veta att jag blivit
utsedd till årets mottagare av Svensk
Kirurgisk Förenings stora forskarpris
2012. Ytterligare hedrad blev jag då
jag fick reda på vilka som nominerats
från övriga regioner; Oliver Gimm
(Linköping), Oskar Hemmingsson
(Umeå), Tomas Lorant (Uppsala),
Anna Martling (Stockholm) och Ville
Wallenius (Göteborg).
En smålänning i Skåne
Efter gymnasium i Vetlanda, fabriks­
arbete och olika vikariat som hög­
stadielärare började jag läsa medicin
i Lund 1990. De sista årens kliniska
tjänstgöring som kandidat gjorde jag
i Malmö och då jag kom till kirurgen
föll bitarna på plats. Detta har ofta
fått mig att tänka på hur stor bety­
delse det kollegiala bemötandet och
den handledning vi ger kandidaterna
har för valet av specialitet. Då läkar­
examen var klar ville jag passa på att
bättra på min dåliga danska och sökte
så jobb i Köpenhamn. Efter något år
i Danmark skulle dock annat komma
mellan mig och den kliniska karriä­
ren.
Samhällsmedicin och forskning
Läkarutbildningen för inte så länge
sedan innehöll mycket begränsade
inslag av enskilda arbeten och veten­
skapligt resonerande. Termin 10 var
det dags för kursen i samhällsmedicin
och entusiasmen bland studenterna
var redan på förhand måttlig.
En eftermiddag presenterade sig
en välklädd man som kirurg och pro­
Pris för forskare under 45
Stora forskarpriset delas sedan 2004 årligen ut av Svensk
Kirurgisk Förening, i samverkan med Johnson&Johnson.
Förutom äran får mottagaren 200 000 kr. Det är sjukvårdsregionerna som nominerar sina främsta forskare och kandidaterna skall vara under 45 år. Jonas Manjer nominerades av
Malmö-Lund regionen.
186
fessor i epidemiologi: Lars Janzon.
Hans föreläsningar blev en entusi­
astisk färd genom vetenskapsteori,
studiedesign och kritisk granskning.
Någon månad senare bestämde jag
tid med Lars Janzon för att komma in
i denna värld ytterligare, efter något
år började jag sedan forska på heltid
och 2001 disputerade jag med en epi­
demiologisk avhandling om rökning
i förhållande till bröstcancer. Veten­
skapsteoretiskt var detta arbete en fin
illustration till vikten av att falsifiera
sina teorier – eller enklare uttryckt –
jag fann inget samband.
Till kirurgen i Malmö
Redan som doktorand kom jag i kon­
takt med professor Anders Borgström
på kirurgen i Malmö och hans grupp
kring pankreasforskning. Anders var
själv i grunden experimentell fors­
kare, men han hade en stor insikt i
epidemiologins möjligheter. Hans
doktorander skulle i sina avhand­
lingar idealiskt ha med minst ett
experimentellt arbete, ett epidemio­
logiskt och ett kliniskt. Detta gav
Anders doktorander en unikt stark
forskarutbildning vilket många av
SVENSK KIRURGI • VOLYM 70 • NR 4• 2012
Stora Forskarpriset
Stora Forskarpriset 2012
dem fortsatt att bygga på efter dispu­
tationen. Anders gick tyvärr bort allt
för tidigt men hans anda lever kvar
och inom forskargruppen för kirurgi
har de senaste åren flera doktorander
disputerat inom pankreasområdet.
Nu med handledning av Sara Regnér,
Henrik Thorlacius och undertecknad.
Min egen forskning har dock allt mer
kommit att domineras av ett annat
område.
Bröstcancer i Malmö
En av de första randomiserade mam­
mografistudierna i världen drevs i
Malmö och en stark bröstradiologisk
enhet har byggts upp med ett stort
vetenskapligt engagemang. Ett annat
profilområde har varit bröstpatologi,
speciellt med utveckling av cytologin.
Tidigare bröstcancerforskning vid
kirurgen har resulterat i en närmast
komplett databas med kliniska data
för alla bröstcancerpatienter sedan
1960 och sedan ett par år tillbaka
erbjuds alla kvinnor med nydiagnos­
tiserad bröstcancer att delta i en pro­
spektiv insamling av tumörmaterial
och blodprover. Sammantaget ger
detta goda möjligheter till klinisk och
epidemiologisk forskning.
Varje år diagnostiseras och
behandlas cirka 350 kvinnor med
bröstcancer i Malmö. Våren 2012
invigdes ett nytt Bröstcentrum vid
Skånes Universitetssjukhus i Malmö.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 70 • NR 4 • 2012
Här samlas nu radiologi, patologi,
bröstkirurgisk mottagning, bröstskö­
terskor och paramedicinare i samma
lokaler. Sedan några år tillbaka delar
också bröstteamet och plastikkirurgen
på samma operationsavdelning och
vårdavdelning vilket visat sig vara en
stor styrka. Plastikkirurgen i Malmö
utför huvuddelen av alla bröst­
rekonstruktioner i södra sjukvårds­
regionen. Ett profilområde, under
ledning av docent Anita Ringberg,
har varit profylaktiska operationer av
kvinnor med en ärftligt förhöjd risk
för bröstcancer och en avhandling
presenterade nyligen resultat från de
första tio åren. Sedan många år drivs
dessutom en gemensam onkoplastisk
mottagning av kirurgen och plastik­
kirurgen. En nyantagen doktorand,
Michael Rose, har nu också börjar
analysera effekterna av ett onkoplas­
tiskt arbetssätt. Personligen har jag
allt mer kommit att intressera mig för
just dessa områden och nu komplet­
terar jag min utbildning för att bli
dubbelspecialist i kirurgi och plastik­
kirurgi.
Kirurgisk forskning i Malmö
Forskningen vid kirurgen och plastik­
kirurgen i Malmö samlas inom en
4 Högsta
4 Lägsta
* Hamnen
Fig 1. Årlig åldersstandardiserad bröstcancermortalitet/100.000 i Malmö.
187
Stora Forskarpriset
gemensam forskargrupp med profes­
sor Bengt Jeppsson som forskargrup­
pens ledare och med ytterligare två
professorer. Henrik Thorlacius inom
kirurgi och Henry Svensson inom
plastikkirurgi.
I min egen grupp finns nu sex
doktorander och jag är bihandledare
till ytterligare fyra.
Bengt Jeppsson har under de
senaste 15 åren byggt upp en mycket
stimulerande och tillåtande forsk­
ningsmiljö. Ett tydligt mål har varit
att låta oss ”ungdomar” få pröva ving­
arna. Doktorander skall bli docenter
som skall bli handledare och själv­
ständiga forskare. Bengts roll för oss
andra är mycket rollen som mentor
och den som krattar manegen genom
att ge kloka råd, sörja för administra­
tivt stöd, ordna med forskningsmedel
och att själv ta en stor del av under­
visningen. Allt detta ger oss möjlighet
att driva egna och självständiga forsk­
ningslinjer.
Epidemiologisk forskning
Min egen forskning har främst bestått
i studier av bröstcancer men också av
pankreassjukdomar. För att illustrera
epidemiologens arbetssätt skulle jag
nu vilja gå tillbaka till början och visa
en bild ur min första avhandlings­
artikel (fig 1). Detta är den enklaste
av analyser - att undersöka hur en
sjukdom fördelar sig geografiskt. I
Malmö skiljer sig bröstcancermorta­
liteten kraftigt åt mellan olika stads­
delar. Utmaningen blir att undersöka
om detta beror på en ökad sjuklighet
i vissa områden, och vad som i så fall
ökar risken, eller om det beror på
dålig överlevnad efter diagnos, och
vad som då försämrar prognosen.
torer. På detta sätt har vi kunnat visa
att till exemepel hormon­substitution
i klimakteriet ökar risken för bröst­
cancer men att detta främst är relate­
rat till förhållandevis ”snälla” tumö­
rer. Signe Borgquist visade vidare i
sin avhandling 2008 att övervikt har
samma effekt. Salma Butt studerade
i sin avhandling 2011 olika repro­
duktiva faktorer och fann att tidigare
amning (en faktor med en viss skyd­
dande effekt mot sjukdomen) ökade
risken för mer aggressiva tumörer. Ett
genomgående drag i dessa studier har
varit att faktorer som ökar riken då
ökar risken för relativt snällare tumö­
rer, och faktorer med skyddande
effekt ökar risken för mer aggressiva
former. Den biologiska bakgrunden
är ännu oklar men liknande fynd har
rapporterats av flera andra grupper.
Våra studier sker i nära samarbete
med onkolog Signe Borgquist och
professor Karin Jirström på patologen
i Lund. De använder sig av de möjlig­
heter den så kallade tissue microarray
(TMA) tekniken innebär. Genom att
förbereda set med mycket små bitar
från många olika tumörer kan man
snabbt och ekonomiskt undersöka
ett stort antal tumörmarkörer (fig 2).
Inom Malmö Kost Cancer Studien
har vi nu en prospektiv kohort med
17 000 kvinnor där 1 000 fått bröst­
cancer under uppföljningen och där
”historiskt” tumörmaterial finns från
cirka 800 kvinnor. Färdigkonstrue­
rade TMA underlättar här betydligt
den tumörbiologiska klassificeringen.
Metabola faktorer och cancer
Vi deltar sedan flera år i ett euro­
peiskt samarbete – Metabolic Factors and Cancer – där vi i en kohort
med 600 000 individer analyserar
metabola faktorer i förhållande till
cancerrisk. Dorthe Johansen visade i
sin avhandling 2010 ett tydligt sam­
band mellan högt faste-glukos res­
pektive övervikt och en ökad risk för
pankreas­cancer. Åsa Olsson har redan
publicerat flera studier om övervikt
och bröstcancer, se nedan, och vi
har nyligen tillsammans med Karin
Jirström och doktoranderna Jenny
Brändstedt och Sackarias Wangefjord
påbörjat studier om kolorektalcancer.
Vitamin D och cancer
Intresset har ökat kraftigt de senaste
åren vad gäller möjligheten av vita­
min D som en skyddande faktor
för många olika sjukdomar men få
studier har mätt serumnivåer före
diagnos. Martin Almquist studerade
detta i förhållande till bröstcancer i
sin avhandling 2009 men fann endast
en svagt, icke-signifikant, skyddande
effekt. I en parallell studie på prosta­
tacancer har vi tillsammans med pro­
fessor Johan Malm vid klinisk kemi i
Malmö och doktorand Johan Bränd­
stedt sett ett bimodalt samband med
en ökad risk för män med relativt låga
respektive höga vitamin D nivåer.
Sannolikt är sambandet mellan vita­
min D och cancer mer komplice­
rat än bara en eventuellt skyddande
effekt. Doktoranderna Leila Shirazi
Aktuella projekt:
Epidemiologi och tumörbiologi
På senare år har mitt intresse alltmer
kommit att handla om metabola och
hormonella faktorer i förhållande till
risk och prognos för bröstcancer. En
viktig linje har varit att kombinera
epidemiologi med tumörbiologi.
Epidemiologiska studier har ofta nöjt
sig med att analysera sjuk/frisk som
utfall, men man har alltmer kommit
att inse att bröstcancer är en biologiskt
mycket heterogen sjukdom med olika
former som troligen har olika riskfak­
188
Fig 2. Tissue microarray (TMA) tekniken; små bitar från många tumörer får plats på ett objektglas.
Reproducerad med tillåtelse från K Jirström.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 70 • NR 4• 2012
Stora Forskarpriset
CI=2.09-22.6
CI=1.65-18.6
CI=0.96-11.1
kvartil 1
(referens)
kvartil 1
samband helt försvinner bland kvin­
nor som har bjudits in till screening.
I en utveckling av detta projekt
har vi kunna visa att screeningupp­
täckt är en oberoende prognostisk
faktor vid bröstcancer3. Tillsammans
med Sophia Zackrisson på röntgen i
Malmö går vi nu vidare med under­
sökningar av mammografisk brösttät­
het (fig 4). Det är känt sedan tidigare
att hög brösttäthet ökar risken för
bröstcancer kanske tre–fyra gånger
och vi har nu funnit att även över­
levnaden är försämrad hos kvinnor
med täta bröst4. Bekräftande studier
behövs, men möjligheten att kunna
använda upptäcktssätt och brösttät­
het vid bedömning av återfallsrisk
kan komma att förfina valet av adju­
vant terapi.
50 000 Malmöbor i frysarna
En viktig del av min verksamhet är
driften av de populationsbaserade
kohorter och biobanker som finns i
Malmö: Malmö förebyggande Medi­
cin (33 000 deltagare) och Malmö
Kost Cancer Studien (28 000 del­
tagare). Undersökningarna började
rekrytera deltagare på 70-talet och
förutom blodprover svarade alla del­
tagare på ett frågeformulär om hälsa,
livsstil och socioekonomi. Jag är ord­
förande i ledningsgruppen och leder
det dagliga arbetet där vi nu har fem
teknisk-administrativa medarbetare.
Vi har nu mer än en halv miljon
alikvoter i frysarna med prospektivt
insamlat serum, plasma och DNA.
En uttalad policy är att detta skall
vara en öppen tillgång för forskar­
världen och vi gör årligen ett hundra­
tal uttag till olika studier vilket är en
stimulerande – och allmänbildande!
– del av mitt arbete.
Epidemiologins raison d'être
Epidemiologisk metodik används
för att observera en verklighet som
kan vara extremt yvig. Materialet
kan vara starkt selekterat, mätmeto­
derna oprecisa, registerdata kan vara
Framtid
Vi har nu en väldefinierad prospek­
tiv kohort med 17 000 kvinnor där
1 000 fått bröstcancer och där det
finns tumörvävnad från drygt 800
fall. Detta utgör ett lättillgängligt
kvartil 2
kvartil 3
Fig 3. Bröstcancerrisk i T3-kvartiler bland postmenopausala kvinnor. Justerat hazard ratio med ett
konfidensintervall på 95 procent.
och Linnea Larsson går nu vidare
med analyser av vitamin D i förhål­
lande till olika former av bröstcancer
och i förhållande till långtidsöverlev­
nad.
Thyroidea och bröstcancer
Sedan många decennier har man
observerat ett samband mellan sjuk­
domar i thyroidea och bröstcancer
men dessa studier ha närmast ute­
slutande varit tvärsnittstudier. Vi har
varit först med att undersöka prediagnostiska T3 nivåer i förhållande
till risk för bröstcancer och speciellt
bland postmenopausala kvinnor såg
vi en markant ökad risk med ett tyd­
ligt dos-respons förhållande, (fig 3)1.
Senare har vi analyserat fritt T4 i ett
större material och även där funnit
en ökad bröstcancerrisk2. Dokto­
randerna Ada Tosovic och Jasmin
Brandt har nu påbörjat analyser av
thyroideahormon i förhållande till
risken för olika former av bröstcancer
och här är speciellt hormonreceptor­
status av intresse eftersom tidigare
experimentell forskning har visat hur
thyroideahormon kan påverkar dessa
receptorer.
undermåliga och storleken på mate­
rialet begränsat. Själv har jag efter 15
år inte tagit del av någon epidemio­
logisk studie utan tydliga svagheter,
detta inkluderar även mina egna ana­
lyser. Det är dock just detta som är
epidemiologins stora utmaning och
skönhet - att så bra det är möjligt göra
systematiska och kritiska observatio­
ner av en förrädisk verklighet.
Diagnos, screening och överlevnad
Vi har i flera arbeten undersökt deter­
minanter för tumörstorlek och axill­
metastasering. Doktorand Shabaz
Majid har i sitt första arbete visat på
den låga validiteten av kliniska under­
sökningen vad gäller axillmetastase­
ring och tumörstorlek. Doktorand
Åsa Olsson disputerar i oktober 2012
på en avhandling där hon rapporte­
rar att övervikt ökar risken för stora
tumörer och axillmetastaser vid diag­
nos samt ger en sämre överlevnad.
Hennes studier visar dock att dessa
SVENSK KIRURGI • VOLYM 70 • NR 4 • 2012
Fig 4. Fettrikt bröst (låg täthet) till vänster och bröst med hög täthet till höger.
189
Stora Forskarpriset
material för framtida studier av nya
markörer för indelning av biologiskt
intressanta undergrupper av sjukdo­
men, samt för studie av potentiella
prognostiska markörer.
En utvidgning av exponerings­
data är analysen av så kallade gene­
tiska polymorfismer. Vi har just
påbörjat analysen av en uppsättning
med drygt 1 miljon så kallade SNPar
bland våra 1 000 fall och bland cirka
3 000 kontroller och detta kommer
på allvar att ge oss möjlighet att
undersöka interaktion mellan arv
190
och miljö i förhållande till risken för
bröstcancer.
Tack vare entusiastiska doktoran­
der, post-docs, övriga medarbetare
och kollegor inom andra vetenskap­
liga områden ser jag ljust på fram­
tiden och jag vill på detta sätt tacka
dem för gott och roligt samarbete.
Referenser
1. Tosovic A, Bondeson AG, Bondeson L,
Ericsson UB, Malm J, Manjer J. Prospec­
tively measured triiodothyronine levels
are positively associated with breast cancer
risk in postmenopausal women. Breast
Cancer Res. 2010;12(3):R33.
2. Tosovic A, Becker C, Bondeson AG,
Bondeson L, Ericsson UB, Malm J,
Manjer J. Prospectively measured thyroid
hormones and thyroid peroxidase anti­
bodies in relation to breast cancer risk.
Int J Cancer. 2012 Feb 9. [Epub ahead of
print]
3. Olsson Å, Borgquist S, Butt S, Zackris­
son S, Landberg G, Manjer J. Tumourrelated factors and prognosis in breast
cancer detected by screening. Br J Surg.
2012;99:78-87.
4. Olsson Å, Sartor H, Borgquist S, Zackris­
son S, Manjer J. Breast density and mode
of detection in relation to breast cancer
specific survival. A cohort study. Submit­
ted with revisions.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 70 • NR 4• 2012
