Immunmodulerande läkemedel

Immunmodulerande läkemedel
Sammanställt av LUPP, läkemedelsupplysningen i Västra regionen ([email protected]) i samarbete med TG reumatologi
I. OBSERVERAD
EFFEKT,
mekanism ej helt
klarlagd
SUBSTANS/PREPARAT
PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
T-cell
B-cell (mindre
påverkan)
azatioprin
(Azathioprin Actavis,
Azathioprin Orifarm, Azatioprin
Mylan, Immunoprin,
Imurel)
Den exakta verkningsmekanismen är icke klarlagd. Nedanstående text baserar sig på vad som finns 2007
beskrivet i litteraturen11-4.
Hämmar T- mer än B-cellsaktivitet.
L014AX01
B-celler
T-celler
DNA
cyklofosfamid
(Sendoxan)
L01AA01
Enzymaktivitet
DNA
Serotoninantagonist
Histaminantagonist
Hämmar
prostaglandinsyntes
Neutrofiler
Eusonfiler
IL-1
DNA
hydroxiklorokin
(Plaquenil)
P01BA02
klorambucil
(Leukuran)
L01AA01
UPPDAT
ÅR
Hämmar metabolism av purin vilket kan leda till hämmad syntes av DNA och RNA.
Integrerar med nukloidsyra resulterande i nedbrytning av kromosomer, dysfunktion av nukloidsyror
eller syntes av felaktiga proteiner och kan därigenom hämma flera av lymfocyternas funktion.
Hämmar cellmedierad hypersensitivitetsreaktion och orsakar förändringar antikroppsproduktionen
genom att cellproliferationen hämmas i immunförsvarets induktionsfas.
Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 5-6.
Inaktiv tills den metaboliseras i levern till akrolein och fosforamidsenapsgas och kan därför ges
peroralt utan att mag-tarmkanalen skadas.
Interfererar genom DNA-DNA interstand och DNA-protein crosslinking.
Orsakar lymfopeni (B- och T-celler) .
Hämmande effekt av/hämning av B-lymfocytaktivitet. Påverkar delar av T-cellers funktioner och
kan utöva hämning/hämmade effekt på dess aktivitet. Ökar immunsystemets respons genom att
hämma T-supressorceller. I lägre doser har minskad sekretion av immunoglobulin beskrivits.
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6-7.
Interagerar med sulfhydrylgrupper, modulering av enzymaktiviteter (fosfolipas, NADH-cytokrom
C reduktas, kolinestras, proteas, hydrolas), binder till DNA, stabilisering av lysosomala
membraner, hämning av prostaglandinsyntes, interfererar med monocyternas Il-1 produktion samt
ökar pH i intracellulära sura vesikler.
Hindrar migration av neutrofiler och eosinofiler.
Antagonist till serotonin, histamin.
2007
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6,8.
Derivat av senapsgas och fungerar som bifunktionell alkylerare.
Interfererar genom DNA-DNA interstrand crosslinking och DNA-protein crosslinking. Detta leder
till störning av DNA-replikation, RNA- och nukloitid transkription.
2007
2007
Serotoninantagonist
Histaminantagonist
Hämmar
Prostaglandinsyntes
Ackumulation i celler
klorokinfosfat
(Klorokinfosfat Recip)
P01BA01
IL-1
T-cell
B-cell
Histamin
COX-2
leflunomid
(Arava, Leflunomide medac)
T-cell
B-cell
Histamin
Cytokiner
Replikation
metotrexat
(Ebetrex, Methotrexate Orion,
Methotrexate Pfizer,
Methotrexate Teva,
Metoject, Metotab)
L04AA13
L01BA01
T-cell
B-cell
natriumaurotiomalat
(Myocrisin)
M01CB01
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6,9.
Ackumuleras i cellernas lysosomala strukturer, (t.ex. i lymfocyter, makrofager, fibroblaster,
granulocyter) och utövar där effekter som kan modifera cellernas inflammationssvar.
IL-1 frisättningen från monocyter/makrofager reduceras.
Hämmar flera fagocytfunktioner inklusive frisättning av reaktiva syreprodukter.
Reducera lymfocytära antigena svaret.
Antagonist till serotonin och histamin samt hämmar prostaglandinsyntesen.
2007
Verkningsmekanismen är inte fullt klarlagd, nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen 4,6,10. 2007
Hämmar DHODH, ett enzym lokaliserat i mitokondrierna som har en nyckelfunktion i
pyrimidinsyntesen. Undertryckt syntes av pyrimidin i T- och B-celler interfererar med RNA och
proteinsyntes samt hämmar cykelfasprogression från G1-fas. T- och B-cellers aktiviteter störs och
immunoglobulinproduktionen undertrycks.
Förefaller reducera histaminutsöndring.
Förefaller hämma cyklooxygenas-2 (COX-2).
In vitro-studier har visat på minskad aktivitet, proliferation och aggregation av mononukleära
celler.
Verkningsmekanismen vid inflammatoriska sjukdomar är okänd och nedanstående text
2007
6,11-13
baserar sig på vad som finns beskrivet i litteraturen
.
Antiinflammatorisk effekt kan uppnås av hämning av folsyraberoende enzymet AICAR. Detta
leder till ackumulation av AICA vilket hämmar adenosindeaminase och koncentrationen av
adenosin ökar. Adenosin binder till A2- och A3-receptorer vilket hämmar lymfocytproliferation.
Därför antas metotrexate selektivt hämma T- och B-cellers replikation och aktivitet i låga doser.
Ytterligare hämmas sekretion av IL-1, interferon-gamma, frisättning av histamin från basofiler,
samt minskar neutrofilers kemotaxi.
Verkningsmekanismen för guldsalt är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som är
2007
beskrivet i litteraturen 3,6,14.
Inhibition av enzymer och dess frisättning (proteaser, lysosomala enzymer), påverkan på kollagen
och förändring av neutrofila och mononuklerära cellers funktion.
In vitro har guldsalt visat sig hämma syntes av IL-2 och IL-2 receptorer vilket kan leda till hämmad
T-lymfocyt aktivitet.
Hämmad aktivitet av T-lymfocyter kan även orsakas av hämning av adenylyl cyklase.
In vitro hämmas B-cellers IGM produktion. T-cellsproliferation, IFN-gamma produktion samt
CD98 och CD71.
T-cell
B-cell
TNF
Celladhesion
sulfasalazin
(Salazopyrin EN, Salazopyrin,
Sulfasalazin medac)
A07EC01
TNF-hämning
IL-2
IL-12
T-cell ratio
angiogenes
kemotaxi
talidomid
(Thalidomid Celgene)
L04AX02
Den specifika mekanismen är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som finns
beskrivet i litteraturen 4,6,11,15.
Hämmning av /hämmande effekt på adhesionsmolekyler för monocyter & granulocyter.
Hämmning av /hämmande effekt på T-cellsprofilation och B-cellsaktivitet.
Hämmning av /hämmande effekt på lipoxygenas.
Hämmning av /hämmande effekt på leukotrinsyntesen vilket hämmar cyclooxygenas.
Hämmning av /hämmande effekt av syntes av IL-1 och TNF.
Hämmning av /hämmande effekt på NF-kB (transkriptionsfaktor).
2007
Den antiinflammatoriska verkningsmekanismen är inte klarlagd och flera mekanismer har
föreslagits 4,6,11-12 . Nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen.
Minskar selektivt nivån av TNF genom att accelerera degradation av TNF -mRNA proteinets t½ .
Ökar mängden av IL-2 och interferongamma.
Ökar NK-liknande aktivitet och hämmar IL-12 produktion.
Hämmar/hämmande effekt på neutrofilers kemotaxi.
Ändrar CD4/CD8 T-cell ratio.
Reducerar nysyntes av IgM.
Inducerar nedreglering av intergrinreceptorer och andra adhesionsproteiner.
Hämmar/hämmande effekt på angiogenesen genom hämning av basic fibroblast growth faktor
(bFGF).
2007
II STUDERAD
MEKANISM MED
EFFEKTER
SUBSTANS/PREPARAT PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
Hämmar T-cellsaktivering abatacept
(Orencia)
L04AA24
TNF-hämning
Interleukin-1 typ 1
receptor (IL-1R1)
adalimumab
(Humira)
L04AA17
anakinra
(Kineret)
L04AA14
B-celler
TNF-hämning
Immunofiliner
(cyklofilin, FKbindningssproteiner)
T-cell
B cell
belimumab
(Benlysta)
L04AA26
certolizumab
(Cimzia)
L04AB05
ciklosporin
(Sandimmun,
(Ciklosporin IVAX)
L04AA01
Hämmar aktivering av T-celler med CD28-uttryck genom selektiv hämning av co-stimulerande
signal16.
Fullständig aktivering av T-celler kräver två signaler, via antigen-presenterade celler,
igenkännande av specifikt antigen genom T-cell receptor samt en co-stimulerande signal. En costimulerande bana omfattar bindningen av CD80 och CD 86-molekyler på de antigenpresenterade
cellernas yta till CD28-receptorn på T-lymfocyterna. Abatarecept hämmar selektivt denna bana
genom att binda till CD80 och CD86.
Binder till TNF, (ej lymfotoxin), och hindrar TNF att binda till p55/p75 receptorer och därmed
dess aktivitet 6,12,17.
2007
2007
Binder kompetetivt till typ interleukin-1-receptorer av typ 1 (IL1RI) och hämmar därigenom IL-1α 2007
och β att binda till receptorn 6,12,18. IL-1 anses ha betydelse för nedbrytning av brosk vid RA.
In vitro hämmar anakinra de reaktioner IL-1 ger upphov till inklusive induktion av
synovialcellernas, fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid, prostaglandinE2
och/eller kollagenas.
Monoklonal antikropp som binder specifikt till BLyS (B-cell stimulerande protein) och hämmar
överlevnaden av B-celler samt minskar differentieringen av B-celler till
immunglobulinproducerande plasmaceller 29-30.
2012
Fab’-fragment av en rekombinant humaniserad antikropp, som binder selektivt till TNFα (ej
lymfotoxin) och neutraliserar aktiviteten 30-31. Saknar således Fc och in vitro-studier visar att
certolizumab inte fixerar komplement eller inducerar antikroppsberoende cellmedierad
cytotoxicitet.
Hämmar T-cellsaktivering i första fasen (bla Il-2, Il-3, IL-4, TNF, interferon-gamma,
T-cell growth faktor)3,19. Binder till immunosuppressiva bindningsproteiner, immunofiliner
2012
(cyklofilin, FK-bindningsproteiner) vilka återfinns i alla cellulära rum och har betydelse i
proteinregulationen. Cyklofilin-ciklosporin komplexet binder och hämmar kalciumkalmodulin aktiverat fosfataskalcineurin. Kalcineurin är nödvändig för tidig
lymfokintranskription och påföljande aktivering av T-celler inklusive IL-2 och interferongamma, samt aktivering av B-celler, inklusive IL-4 och CD40 ligand.
2007
TNF-hämning
Lymfotoxin
etanrecept
(Enbrel)
L04AA1
Binder till fritt TNF och lymfotoxin och hämmar dess aktivitet men påverkar ej produktionen av
TNF 6,12,17.
2007
TNF-hämning
golimumab
(Simponi)
L04AB06
Monoklonal antikropp som binder till fritt och membranbundet TNFα och hämmar aktiviteten
30,32
.
2012
TNF-hämning
infliximab
(Remicade)
L04AA12
Binder till fritt och membranbundet TNF, (ej lymfotoxin) och hämmar TNF att binda till p55/p75
receptorer och därmed hämmas dess aktivitet 6,12,21.
2007
T-cell
B-cell
Replikation
Adhesion
mykofenolsyra
(CellCept, Myclausen,
Mycophenolate mofetil
Accord, Mycophenolate
mofetil Arrow,
Mycophenolate mofetil
Sandoz, Myfenax,
Mykofenolatmofetil Actavis,
Mykofenolatmofetil Stada)
Hämmar selektivt inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därigenom nysyntesen av
2007
guanosin-nukleotid 6,12,22. T- och B-lymfocyter kan ej använda alternativa syntesvägar vilket leder
hämmad proliferation och bildning av adhesionsmolekyler (adhesionsmolekyler finns vanligtvis på
aktiverade T-celler).
L04AA06
B-celler
rituximab
(Mabtera)
L01XC02
T-celler
anti-T-globulin
(Thymoglobuline)
(ATG-Fresenius)
L04AA04
Är en monoklonal antikropp som binder antigenet CD20, ett protein lokaliserat på ytan av pre
B- och mogna B-lymfocyter 6,23. CD20 reglerar aktivering av cellcykeln.
In vitro binder fab-domänen till B-lymfocyten och Fc-domänen kan inrikta immunsystemets
effektorsteg till att mediera B-cellslys.
Rituximab associeras med frisättning av cytokiner speciellt TNF och IL-6.
2007
T-lymfocyter avlägsnas från perifer cirkulation genom komplementberoende lys 6,24. Fortsatt
minskning av T-celler sker genom opsonisering. Thymoglobuline känner igen flera molekyler
involverade i T-cellsaktiveringen (CD2,CD3,CD4,CD8, CD11A, CD18,CD25, HLA-DR,HLA
klass 1). In vitro, i lägre doser, aktiverar Thymoglobuline T-lymfocyterna och stimulerar dess
proliferation (både CD4+ och CD8+ undergrupper) genom syntes av IL-2 och IFN-γ och CD25.
Denna mitogena aktivitet involverar primärt CD2-aktivering. I högre doser hämmas cellens
proliferativa svar på andra mitogener genom blockad av syntesen av IFN-γ och CD25 men utan
minskning av IL-2.
2007
IL-6
T-celler
B-celler
tocilizumab
(RoActemra)
2009
SUBSTANS
Är en monoklonal antikropp som binder specifikt till interleukin-6-receptorer (IL-6), både
membranbundna och lösliga, och hämmar dess signalering 25-28. IL-6 är involverat i flertal
fysiologiska processer som T-cellsaktivering, induktion och syntes av akutfasproteiner i levern
samt stimulering av hematopoes. Tillsammans med Il-4 & 5 har IL-6 en avgörande roll för Bcellens tillväxt, proliferation och formation av plasmaceller och sekretion av antikroppar
(immunglobulin)26.
PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
prednisolon
(Prednisolon Alternova,
Prednisolon Pfizer)
Multipla mekanismer är involverade i glukokortikoidernas suppression av immunsystemet 4. Det
påverkar immunförsvaret bland annat genom makrofager, monocyter endotelceller basofiler,
fibroblaster och lymfocyter. För detaljerad beskrivning hänvisas till relevant litteratur.
2007
L04AC07
III ENDOGENT
HORMON
H02AB06
1. Imurel (azatioprin) SPC, Läkemedelsverket.[uppdaterad 2007-02-16 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
2. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds. Harrison’s online. Harrison’s principles of internal
medicine. 18th ed. McGraw-Hill. [cited 2011-10-10]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 7th ed. Edinburgh: The Churchill Livingstone; 2012.
4. Brunton LL, editor. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2006
5. Sendoxan (cyklofosfamid) SPC, Läkemedelsverket.[uppdaterad 2007-02-06 hämtad 2007-11-15]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
6. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL and Isselbacher KJ, editors. Harrison’s online. Harrison’s principles of internal
medicine. 16th ed. McGraw-Hill. [cited 2007-09-24]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/
7. Plaquenil (hydroxklorokin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-01-11 hämtad 2007-11-20]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
8. Leukeran (klorambucil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-05-23 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
9. Klorokinfosfat Recip (klorokinfosfat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2005-02-18 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
10. Arava (leflunomid) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2006-07-06hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
11. Dollery ed. Therapeutic Drugs 2nd ed. United Kingdom:Harcourt Brace and Company Limited;1999
12. Drugdex[ hämtat 2007-09-24] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado.
13. Metotrexate Teva (metotrexat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-02-09hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
14. Myocrisin (natriumurotiomalat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-06-19 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
15. Salazopyrin (sulfasalazin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-05-22 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
16. Orencia (abatacept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-05-21 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
17. Humira (adalimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-06-29 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
18. Kineret (anakinra) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-04-23 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
19. Sandimmun (ciklosporin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-08-21 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
20. Enbrel (etanrecept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-09-28 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
21. Remicade (infliximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-07-04 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
22. Cellcept (mykofenolatmofetil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-10-03 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
23. Mabtera (rituximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-09-03 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
24. Thymoglobuline (anti-T-globulin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2005-02-11 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
25. RoActemra (tocilizumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2009-01-16 hämtad 2009-07-16]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
26. Martindale[ hämtat 2009-07-16] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado
27. Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N, Clinical Immunology 4th ed 1999 MPG Books United Kingdom
28. Guyton A, Hall J, Medical physiology 11th ed, 2006 Elsevier Inc Philadelphia, Pennsylvania. Printed in China
29. Benlysta (belimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2011-07-13 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
30. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds. Harrison’s online. Harrison’s principles of internal
medicine. 18th ed. McGraw-Hill. [2012-02-21]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/
31. Benlysta (belimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2011-02-09 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
32. Simponi (golimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2009-10-01 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
Uppdaterad 2007,2009
Carina Tukukino/Anders Mellén
Uppdaterad 2012
Carina Tukukino/Susanna Wallerstedt