Information från Läkemedelsverket Årgång 22 • nummer 3 • maj 2011 sid 8 Antiretroviral behandling av HIV-infektion – uppdaterad rekommendation Referensgruppen för Antiviral Terapi (R AV) och Läkemedelsverket publicerar regelbundet nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. Sedan den senaste uppdateringen 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV, däremot finns mer data om vissa läkemedel och ytterligare kunskaper om när exempelvis behandling bör startas. sid 36 Profylax och behandling av invasiv svampinfektion – uppdaterad rekommendation Invasiva svampinfektioner drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och utgör ett ökande problem. Tillsammans med Referensgruppen för antimykotika (R AM) har Läkemedelsverket tagit fram uppdaterade rekommendationer för profylax och behandling av invasiv svampsjukdom hos patienter med hematologisk sjukdom samt hos patienter som genomgått stamcellstransplantation. sid 4 Vivaglobin – risk för tromboemboliska händelser sid 6 Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Arteriella och venösa tromboemboliska händelser har i sällsynta fall rapporterats i samband med användning av Vivaglobin subkutant eller då Vivaglobin av misstag givits intravenöst. sid 82 Nya läkemedel Bisfosfonater och atypiska frakturer sid 89 TLV informerar Startvac Trocoxil (mavacoxib) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • www.lakemedelsverket.se L EDARS I DA Kunskapen om läkemedel och behandlingar blir allt bättre I detta nummer av Information från Läkemedelsverket presenterar vi två nya rekommendationer för läkemedelsbehandling. Den ena handlar om antiretroviral behandling av HIV-1-infektion, medan den andra beskriver profylax och behandling av invasiva svampinfektioner. Två allvarliga sjukdomstillstånd som inte helt sällan sammanfaller eftersom invasiva svampsjukdomar främst drabbar patienter med nedsatt immunförsvar. 1981 diagnostiserades det första AIDS-fallet och idag, 30 år senare, beräknar man att över 30 miljoner människor i världen lever med HIV, vilket gör denna sjukdom till ett stort globalt problem. Men även om vi ännu inte har något botemedel mot denna svåra sjukdom måste man säga att forskningen och utvecklingen av läkemedel och behandlingsmetoder varit enorm under de år som gått. Sedan det första HIV-läkemedlet godkändes på 80-talet har ett tjugotal nya bromsmediciner tagits fram och när kombinationsterapin introducerades i slutet av 90-talet kunde vi se en dramatisk minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade personer i den industrialiserade delen av världen. Tack vare denna framgång har vi alltså gått från ett läge där HIV var en näst intill hundra procent dödlig sjukdom till att man idag kan leva med HIV som en kronisk, behandlingsbar sjukdom. I takt med att nya läkemedel eller behandlingsmetoder introduceras behöver också behandlingsrekommendationerna till er vårdgivare uppdateras. Referensgruppen för Antiviral Terapi (R AV) publicerar därför, tillsammans med oss på Läkemedelsverket, regelbundet nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. Sedan den senaste rekommendationen publicerades 2009 har inga nya läkemedel tillkommit, men däremot har vi nu mer kunskap om läkemedlen, preparatval, när behandling bör påbörjas, om smittsamhet vid pågående behandling och preparatval hos patienter som kan tänkas bli gravida. Ja, kunskapen om våra läkemedel ökar hela tiden, genom forskning och utveckling av nya preparat, men framför allt genom uppföljning av hur redan godkända läkemedel används och vilka biverkningar som rapporteras. Med den ökade kunskapen kan vi ta fram effektivare behandlingsmetoder, anpassa doseringar, undvika interaktioner, eller till och med i vissa fall avråda från användning. Ett läkemedel som vi fått större kunskap om de senaste månaderna är Pandemrix – influensavaccinet som gavs till ungefär 60 % av Sveriges befolkning under hösten och vintern 2009–2010. Under förra sommaren observerades de första fallen av narkolepsi som en misstänkt biverkan av vaccinet och ett intensivt utredningsarbete påbörjades för att utreda om det kunde finnas ett samband. I slutet av mars presenterade vi resultatet av en svensk registerstudie där resultatet tyder på att risken för barn och ungdomar att insjukna i narkolepsi kan vara fyra gånger högre hos individer som vaccinerats med Pandemrix jämfört med ovaccinerade. I registerstudien kopplades alla fall av diagnostiserad narkolepsi som rapporterats inom fyra områdens vårddatabaser med vaccinationsregister där det framgick om individen vaccinerats eller inte. De områden som ingick i studien var sjukvårdsregionerna Skåne och Västra Götaland, samt landstingen i Östergötland och Stockholms län. Läkemedelsverket fortsätter nu utredningen och en del i detta arbete är att samla in och kartlägga samtliga nya svenska fall av narkolepsi som inträffat under 2009–2010 med hjälp av journaldata och expertbedömningar. Vi kommer som tidigare att uppdatera er kontinuerligt om de pågående utredningarna på vår webbplats www.lakemedelsverket.se. Du vet väl förresten om att du kan prenumerera på alla de nyheter som vi publicerar? Du anmäler dig bara via ett enkelt formulär på webbplatsen och väljer själv om du vill ha ett mail för varje nyhet vi publicerar, eller om du vill ha din nyhetsprenumeration med längre intervall. Jag vill till sist önska er en fortsatt härlig vår! Tänk att det återigen är dags för fika på altanen, att kanske påta i rabatterna, eller lägga båten i sjön… Vi ses igen i midsommartid! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2011 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Innehåll Nya läkemedel Observanda EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar .................................................. Vivaglobin – risk för tromboemboliska händelser ........................ Ny utgåva av Läkemedelsboken .................................. Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix .................................... Bisfosfonater och atypiska frakturer ........................... Registreringskrav för homeopatiska läkemedel .......... Inga dispenser för blodverksamhet efter årsskiftet .............................................................. 4 4 5 6 6 7 Startvac .................................................................... 82 Trocoxil (mavacoxib) ............................................ 86 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar ......................................................... 89 7 Biverkningsblanketter Antiretroviral behandling av HIV-infektion – Uppdaterad rekommendation ............................ 8 Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcellstransplantation Anmälan/Rapport, Medicinteknisk avvikelse ........ 91 Biverkningsblankett .................................................. 94 Vad skall rapporteras? ............................................... 95 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ......................................... 96 – Uppdaterad rekommendation ............................36 – Bakgrundsdokumentation ................................. 48 Invasiva svampinfektioner vid hemtatologiska maligniteter – diagnostik ......................................... 48 Resistensbestämning ................................................ 57 Koncentrationsbestämning av antimykotika .......... 62 Klinisk diagnostik och behandling ........................ 66 Profylax mot invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk malign sjukdom eller som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation .......................................... 76 Profylax och behandling av svampinfektioner hos barn med hematologisk sjukdom och efter stamcellstransplantation............................................ 79 I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 3 o b s e r va n da EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar I mars offentliggjordes ett gemensamt europeiskt register med information om kliniska prövningar. Det innebär att information om alla godkända läkemedelsstudier i EU samt Island, Norge och Liechtenstein nu finns tillgänglig från en och samma källa. En EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar har offentliggjorts av European Medicines Agency (EMA). Genom denna förteckning ges information om godkända läkemedelsstudier i EUs 27 medlemsländer, samt Island, Norge och Liechtenstein. I databasen finns också information om kliniska studier som godkänts för genomförande utanför EU, om dessa ingår i en utvecklingsplan för barn (paediatric investigational plan). Detta innebär ökad öppenhet om kliniska läkemedelsprövningar och medicinsk forskning i Europa. Det blir nu möjligt för patienter och medborgare att hitta samlad information om kliniska läkemedelsprövningar. Informationen i förteckningen kommer från den EU-gemensamma databasen (EudraCT) med kliniska läkemedelsprövningar. Informationen lämnas av den som ansvarar för studien (företag eller oberoende prövare/prövargrupp), och utgör en del av ansökan till myndigheten om tillstånd att starta klinisk läkemedelsprövning. De nationella läkemedelsmyndigheterna lägger sedan in ansökningens information i den EU-gemensamma databasen. Uppgifter om tillstånd från nationell läkemedelsmyndighet och etikprövningsnämndens beslut läggs också till. Information om studier i tredje land, om studien ingår i en utvecklingsplan för barn, kan också nås i förteckningen. Inför offentliggörande av förteckningen har EMA arbetat nära intressentgrupper för till exempel patienter och vårdpersonal, för att så långt som möjligt ta hänsyn till deras behov och önskemål när förteckningen över läkemedelsstudier utformades. EMA kommer att vidareutveckla förteckningen genom förbättrad kvalitet, mera fullständiga uppgifter och utvecklade sökfunktioner. Framtida versioner av förteckningen kommer även att omfatta resultatsammanställningar från avslutade studier. Du når förteckningen via följande länk: www.clinicaltrialsregister.eu Vivaglobin – risk för tromboemboliska händelser Arteriella och venösa tromboemboliska händelser (TEE) har i sällsynta fall rapporterats i samband med användning av Vivaglobin subkutant eller då Vivaglobin av misstag givits intravenöst. Inga rapporter om TEE vid användning av Vivaglobin i Sverige har dock inkommit till Läkemedelsverket. Laboratorieundersökningar har påvisat en viss koagulerande aktivitet i injektionsvätskan, med oklar klinisk betydelse. Satser med hög koagulerande aktivitet distribueras inte längre och företaget kommer i fortsättningen att distribuera enbart satser med låg sådan aktivitet. Information till förskrivare • Iaktta försiktighet vid behandling av patienter med kända riskfaktorer för TEE. Lämpligt behandlingsalternativ kan övervägas för riskpatienter. Vivaglobin är inte avsett för intravenös användning. Förvissa er om att inga kärl skadas när Vivaglobin ges subkutant. • 4 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • Vivaglobin bör ges med rekommenderad infusionshastighet och patienten bör vara väl hydrerad. • Informera patienten om att omgående kontakta läkare om tidiga tecken på TEE uppträder. Dessa symtom kan vara andfåddhet, smärta och svullnad i en extremitet, fokala neurologiska symtom, bröstsmärta eller andra tecken på trombotiska eller emboliska händelser. Produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) har uppdaterats med anledning av rapporterna. Läkmedelsverket uppmanar till skärpt uppmärksamhet avseende TEE samt rapportering av misstänkta biverkningar. o b s e r va n da Ny utgåva av Läkemedelsboken Nu finns den tryckta versionen av den 18:e utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2011–2012, tillgänglig. Nytt för denna utgåva är bland annat att läkemedel till barn har fått större utrymme än tidigare. Det har också tillkommit nya kapitel om till exempel läkemedelsbehandling av äldre, läkemedel i trafik och riskfyllt arbete, och olagliga läkemedel. Målsättningen med Läkemedelsboken är nu, liksom tidigare, att ge producentoberoende information om läkemedelsbehandling vid vanliga sjukdomstillstånd. Nytt för denna utgåva är att Läkemedelsverket – till följd av apoteksmarknadens omreglering – har tagit över ansvaret för utgivningen från Apoteket AB, som gett ut boken sedan den första utgåvan 1977. Kapitelförfattarna svarar själva för innehållet men texterna har granskats av en redaktionskommitté för att säkerställa att innehållet inte står i strid med officiella direktiv, riktlinjer eller vetenskap och beprövad erfarenhet. Redaktionskommittén är fristående från Läkemedelsverkets myndighetsuppdrag. Distributionen av den tryckta utgåvan Läkemedelsverket finansierar utgivningen av LB så att alla läkare och annan sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt ska kunna erhålla ett exemplar utan kostnad. För distributionen av LB inom de olika landstingen svarar respektive läkemedelsråd/-kommitté. Övriga intressenter såsom universitet/högskola, apotek och läkemedelsindustri hänvisas till undertecknad redaktör för information om leveransvillkor och pris. Nyheter Alla terapikapitel från förra utgåvan har reviderats av tidigare eller nya författare. Nytt för denna utgåva är att information om läkemedelsbehandling av barn i de olika terapi-/ organkapitlen särskilt har granskats och vid behov har kompletterats. Dessutom har det tillkommit två nya kapitel om läkemedel och barn, varav det ena beskriver allmänna och det andra praktiska aspekter att ta hänsyn till. Vanliga problem under småbarnsåren behandlas som tidigare i ett eget kapitel. En annan nyhet är att avdelningen Allergiska och immunologiska tillstånd har kompletterats med det nya kapitlet Transplantationsimmunologi och organtransplantationer. Boken innehåller också så kallade specialkapitel som tar upp mer övergripande, aktuella aspekter om läkemedelsanvändning samt kapitel om regelverket inom läkemedelsområdet. Ett nytt specialkapitel är Läkemedelsbehandling av äldre på särskilt boende och i hemsjukvård och ett annat är Trafik, riskfyllt arbete och läkemedel. Ytterligare nya specialkapitel är Olagliga läkemedel och Behandling med hyperbar syrgas (HBO). Synpunkter För att LB ska kunna bli ännu bättre och utvecklas tar vi tacksamt emot synpunkter när det gäller denna nya utgåva och förslag inför kommande utgåvor. Helena Ramström Redaktör för Läkemedelsboken Mejl: [email protected] Håkan Odeberg Ordförande i redaktionskommittén för Läkemedelsboken Mejl: [email protected] Vissa delar enbart i elektronisk version För att inte LB i sin tryckta form ska bli alltför omfångsrik kommer vissa av specialkapitlen samt alla kapitel om regelverket bara att finnas tillgängliga i webbutgåvan. Sammanfattningar av webbkapitlen ingår i bokutgåvan. Den elektroniska versionen, som planeras att finnas tillgänglig både som en online-version och en version för nedladdning, kommer ut i månadsskiftet maj/juni. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 5 o b s e r va n da Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix Den europeiska produktinformationen för Pandemrix utökas med ny information samt en rekommendation att inför en eventuell vaccination av barn och ungdomar med Pandemrix noggrant överväga nyttan och riskerna. CHMP, den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté, har fortsatt diskussionerna rörande riskerna för narkolepsi hos barn och ungdomar vid vaccination med Pandemrix. Diskussionen fokuserade på resultaten från den svenska registerstudie som Läkemedelsverket tidigare beskrivit samt information från Frankrike om en misstänkt ökning av antalet rapporter om narkolepsi. Kommittén konstaterar att dessa data stärker misstanken om ett samband mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix. I avvaktan på resultaten från flera pågående epidemiologiska studier i EU samt i Kanada väljer CHMP att komplettera produktinformationen under avsnittet ”Varningar och försiktighet” med rekommendationen att inför eventuell vaccination av barn och ungdomar med Pandemrix noggrant överväga nyttan och riskerna. Man inför även information om de preliminära resultaten av de epidemiologiska studier som utförts i Sverige och Finland. Dessa resultat pekar på en fyra till nio gånger ökad risk för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar jämfört med ovaccinerade, en riskökning som motsvarar cirka tre till fyra extra fall av narkolepsi på 100 000 vaccinerade barn och ungdomar. Beslutet ska ses som en kompromiss mellan två skilda synsätt. Läkemedelsverket och flera andra länders läkemedelsmyndigheter förespråkade ett beslut där man tydligt avråder från vaccination av barn och ungdomar, medan andra medlemsländer ansåg att CHMP i nuläget inte bör göra någonting i avvaktan på ytterligare data. Detta i ljuset av att behovet av Pandemrix i nuläget i princip är obefintligt och att det inte finns säkerställda data som pekar på ökad risk för narkolepsi från andra länder än Sverige och Finland. Läkemedelsverket välkomnar den tydliga information som nu införs i produktinformationen. Läkemedelsverkets representant i CHMP reserverade sig ändå emot beslutet för att markera att en än kraftigare begränsning av användningen till att endast omfatta vuxna hade varit än mera önskvärd. Uppdateringen av produktinformationen ska ses som en temporär åtgärd i avvaktan på ytterligare studiedata och resultaten från ett planerat expertmöte med internationella experter, WHO och ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control). Bisfosfonater och atypiska frakturer Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté CHMP har slutfört en utredning och konstaterar att atypiska lårbensfrakturer kan uppkomma vid behandling med bisfosfonater. En varningstext kommer att införas i produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) för samtliga bisfosfonater. Frakturerna kan inträffa efter minimalt eller inget trauma. En del patienter känner smärta i lår eller ljumske veckor eller månader innan komplett fraktur. Under denna tid visar röntgen ofta tecken på stressfraktur. I vissa fall har frakturerna visat sig vara svårläkta. När läkemedel som innehåller bisfosfonater förskrivs inom de godkända indikationerna bedöms dock nyttan fortfarande överstiga riskerna. 6 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Rekommendation till förskrivare • • • • Frakturerna är ofta bilaterala. Därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlas med bisfosfonater och som haft fraktur i femurskaftet. Beslutet att avsluta bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör baseras på en individuell nytta-riskbedömning. Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att kontakta sjukvården vid smärta i lår, höft eller ljumske. Sådana symtom bör alltid utredas för stressfrakturer. Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-riskbedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på fem år eller mer. Sjukvården uppmanas att fortsatt rapportera alla fall av atypiska frakturer i samband med bisfosfonatbehandling till Läkemedelsverket. o b s e r va n da Registreringskrav för homeopatiska läkemedel Efter den 30 april 2011 får endast homeopatiska läkemedel som registrerats hos Läkemedelsverket säljas på den svenska marknaden. Det betyder att alla produkter som finns på marknaden efter den 30 april ska vara granskade och registrerade hos Läkemedelsverket, vilket innebär bättre säkerhet för konsumenten. Homeopatiska produkter som inte är registrerade är därmed olagliga. Enligt Läkemedelslagen som trädde i kraft den 1 juli 1993 ska homeopatiska läkemedel registreras hos Läkemedelsverket för att få säljas på den svenska marknaden. I lagen infördes övergångsbestämmelser som har inneburit att homeopatiska produkter som då fanns på den svenska marknaden har fått säljas som ”frilistade homeopatika”, trots att de inte granskats av Läkemedelsverket. Förutsättning var att ansökan om registrering gjorts före den 1 januari 1994. Enligt en övergångsbestämmelse som infördes i läkemedelslagen 2006 får frilistade homeopatika inte säljas efter den 30 april 2011. I praktiken innebär detta att homeopatiska läkemedel som säljs i Sverige från och med den 1 maj 2011 måste vara bedömda och registrerade av Läkemedelsverket. Kvalitet och säkerhet granskas När ett homeopatiskt läkemedel är registrerat innebär det att Läkemedelsverket har granskat produkten med avseende på kvalitet och säkerhet samt att det finns dokumenterat att råvaran tidigare använts inom homeopatin. Även märkningen granskas, men däremot bedöms inte om produkten har bevisad lindrande eller botande effekt eftersom inget specifikt användningsområde får anges för homeopatiska läkemedel i Sverige. I samband med registrering tilldelas produkten ett registreringsnummer, något som underlättar spårbarhet och identifiering samt är en garanti för att produkten är registrerad. Läkemedelsverket har utrett samtliga frilistade produkter och idag finns 1 202 homeopatiska läkemedel registrerade för den svenska marknaden. Även ett antal nya produkter är just nu under utredning. Samtliga registrerade homeopatiska läkemedel finns listade på läkemedelsverkets webbplats. Fakta om homeopati Ordet homeopati härstammar från de grekiska orden ”homoios” (lika eller liknande) och ”pathos” (lidande). Homeopati bygger på principen ”liknande botar liknande”, vilken har sitt ursprung i föreställningen att substanser som orsakar sjukdomssymtom hos friska personer kan bota samma symtom hos sjuka. Homeopatiska läkemedel tillverkas genom ett speciellt spädningsförfarande som kallas potensering, vilket innebär att en råvara späds och skakas enligt homeopatiska principer tills önskad styrka (potens) uppnåtts. Homeopatiska medel finns i en mängd olika potenser. I Sverige måste råvaror som används i homeopatiska läkemedel spädas ut minst tiotusen gånger innan slutprodukten är färdig. Råvarorna i homeopatiska läkemedel kan vara växt-, djur- eller mineralextrakt, men även kemikalier, svampar och mikroorganismer kan förekomma. Inga dispenser för blodverksamhet efter årsskiftet Den 1 april 2010 trädde Socialstyrelsens nya föreskrifter om blodverksamhet i kraft. För att möjliggöra leverans av plasma till läkemedelstillverkning enligt Läkemedelsverkets föreskrift har dispenser beviljats. Förlängda dispenser är som längst möjliga fram till årsskiftet, förutsatt att man upprättar en handlingsplan och redovisar hur man säkrar ett system för att skilja blod och plasma för transfusion från plasma för läkemedelsframställning. Ansökan om dispens och handlingsplan skickas till Socialstyrelsen. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 7 N y r e ko m m e n dat i o n Antiretroviral behandling av HIV-infektion – uppdaterad rekommendation Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) och Läkemedelsverket har sedan 2002 regelbundet publicerat nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. I januari 2011 reviderade en arbetsgrupp under ledning av RAV rekommendationerna på nytt. Sedan den senaste uppdateringen av behandlingsrekommendationerna publicerades 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV. Däremot finns mer data om nukleosidanalogerna abakavir och tenofovir samt nya jämförande data om efavirenz- och atazanavirbaserad behandling hos tidigare behandlingsnaiva. Det har även tillkommit ytterligare kunskap av betydelse för när behandling bör startas, om smittsamhet under pågående, effektiv behandling och om användning av efavirenz hos gravida. Väsentliga nyheter i 2011 års behandlingsriktlinjer • Behandlingsstart rekommenderas nu i CD4-cellsintervallet 350–500 på basen av nya data kring morbiditet och mortalitet vid relativt höga CD4-tal. Detta gäller även för barn > 5 år. • Valet mellan abakavir/lamivudin och tenofovir/emtricitabin. Dessa läkemedelskombinationer bedöms som likvärdiga, men har olika biverkningsprofil och något olika antiviral effekt. I enstaka fall kan detta ha betydelse för preparatvalet. • De proteashämmare som nu rekommenderas i första hand är atazanavir/r eller darunavir/r. • Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms som väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och biverkningsrisk. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader. • Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna vetenskapligt underlag. • Rekommendationen innehåller helt nya avsnitt om (1) behandling och smittsamhet, (2) sen HIV-diagnos, (3) när man bör starta HIV-behandling i samband med opportunistiska infektioner och (4) behandling av HIV-associerad neurokognitiv svikt. Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade och kompletterade med referenser. Detta dokument avhandlar inte behandling och profylax av opportunistiska infektioner eller tumörer. För rekommendationer avseende detta hänvisas till internationell litteratur (till exempel http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines/GuidelineDetail.aspx?GuidelineID=14). 1. Introduktion HIV-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att 31–35 miljoner människor i världen för närvarande (december 2009) lever med HIV och att HIV/AIDS årligen orsakar cirka 2,6 miljoner dödsfall. Totalt har över 30 miljoner människor avlidit sedan första AIDS-fallet diagnostiserades 1981. I Sverige hade t.o.m. december 2009 cirka 8 900 patienter rapporterats vara HIV-infekterade. Av dessa hade drygt 2 300 patienter rapporterats ha insjuknat i AIDS och drygt 2 000 avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Enligt InfCare HIV (januari 2011) följs 5 390 HIV-infekterade vuxna (63 % män och 37 % kvinnor) och cirka 140 HIV-infekterade barn vid landets barn- och infektionskliniker. Antalet patienter har under 8 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 2010 ökat med 8 %. Den dominerande smittvägen är sexuell – 49 % heterosexuellt och 31 % homo/bisexuellt. Cirka 8 % bedöms vara smittade via intravenöst missbruk. Det första HIV-läkemedlet, zidovudin, introducerades 1987 och har följts av 23 ytterligare läkemedel. Kombinationsterapin med tre eller fler antiretrovirala läkemedel introducerades 1996 och ledde snabbt till en dramatisk minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade personer i Sverige och andra industraliserade länder. I den svenska HIV-kohorten var totalmortaliteten under 2010 mindre än 1 %. Behandlingen botar inte infektionen och förväntas bli livslång. Det pågår dock forskning kring möjligheten att bota HIV-infekterade patienter genom att eliminera HIV från dess cellulära virusreservoarer. N y r e ko m m e n dat i o n Index 1 Introduktion 2 Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel Behandling 3 3.1 Förberedelser inför behandling 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? 3.2Rekommendation 3.2Bakgrund till rekommendationen 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter 3.3Rekommendation 3.3Bakgrund till rekommendationen 3.3.1Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter 3.3.2Behandlingsmål och uppföljning 3.3.3Kostnadsaspekten 3.3.4 Patient som smittats med resistent virus 3.4Fortsatt behandling 3.4.1Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar 3.4.2 Handläggning av behandlingssvikt 3.4.3 Utsättning av behandling 4 Monitorering 4.1 InfCare HIV 4.2 Laboratoriemonitorering 4.2.1 Bestämning av CD4+ T-celler 4.2.2 Mätning av HIV RNA 4.2.3 Resistensbestämning 4.2.4 Tropismtest 5 5.1 Antiretroviral behandling i speciella situationer Postexpositionsprofylax (PEP) 5.2Antiretroviral behandling och smittsamhet 5.3Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion 5.4Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion 5.5Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt 5.6Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion 6 Antiretroviral behandling vid co-infektioner 6.1Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- eller hepatit C-infektion 6.2Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner 6.3När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner? 7 Antiretroviral behandling av barn och ungdomar 8 Handläggning av betydelsefulla biverkningar 8.1Förändrad kroppsfettsfördelning 8.2Metabola rubbningar 8.3 Leverpåverkan 8.4Njurfunktionspåverkan 8.5 9 9.1 Överkänslighetsreaktioner Läkemedelsinteraktioner Koncentrationsbestämning av läkemedel 10 Referenser I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 9 N y r e ko m m e n dat i o n 2. Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel De godkända HIV-1-läkemedel som finns tillgängliga idag indelas i fyra klasser och totalt sex grupper (Tabell I). Den första klassen innehåller två grupper av läkemedel som hämmar HIVs omvända transkriptas (RT). De kallas nukleosid/nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den andra klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av virusets enzym, proteaset, och kallas proteashämmare (protease inhibitors, PI). Den tredje läkeme­delsklassen hämmar inträdet i målcellen och kallas inträdeshämmare (entry inhibitor, EI). EI indelas i två undergrupper: fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) och CCR5-antagonister. Slutligen finns en fjärde klass, integrashämmare (II), som hämmar det virusspecifika enzymet integras och därmed virusgenomets inkorporering i värdcellens DNA. För ytterligare information om läkemedlen, se produktresuméer samt www.emea.europa.eu alternativt http:// emea.europa.eu/index/indexh1.htm. Tabell I. Aktuella HIV-1-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser, inklusive årskostnader mars 2011. Generiskt namn Förkortning Handelsnamn Årskostnad, kr1 abakavir ABC Ziagen 31 548 didanosin ddI Videx 31 596 emitricitabin FTC Emtriva 24 984 lamivudin 3TC Epivir 18 924 stavudin d4T Zerit 21 372 tenofovir TDF Viread 48 420 zidovudin AZT, ZDV Retrovir 29 928 ABC+3TC Kivexa 48 372 TDF+FTC Truvada 69 960 AZT+3TC Combivir 44 370 AZT+3TC+ABC Trizivir 72 966 nukleosidanaloger (NRTI) fasta kombinationer icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) efavirenz EFV Stocrin 31 248 nevirapin NVP Viramune 23 376 etravirin ETR Intelence 45 270 EFV+TDF+FTC Atripla 102 948 atazanavir ATV Reyataz 57 835 darunavir DRV Prezista (800 mg × 1) Prezista (600 mg × 2) 56 798 87 158 fosamprenavir fAPV Telzir 46 053 indinavir IDV Crixivan Beroende av dosval lopinavir fast kombination LPV LPV+RTV Kaletra 53 232 fast kombination proteashämmare (PI) sakvinavir SQV Invirase 52 209 ritonavir RTV Norvir 4 603 (100 mg × 1) tipranavir TPV Aptivus 108 952 RAL Isentress 86 364 T-20 Fuzeon 178 416 MVC Celsentri 101 774–203 5482 integrashämmare (II) raltegravir fusionshämmare (FI) enfuvirtid CCR5-hämmare maraviroc Priset för proteashämmare inkluderar rekommenderad dos ritonavir. Priset för preparat angivna som förstahandsval i behandlingsrekommendationen markerade för jämförelse. 2 Beroende på dos (styrs av övrig HIV-behandling). 1 10 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 N y r e ko m m e n dat i o n 3. Behandling 3.1 Förberedelser inför behandling • God följsamhet till ordinerad behandling är helt avgörande för långsiktig behandlingsframgång. Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör inte påbörjas förrän patienten är väl föreberedd och har fått tillfälle att diskutera sin inställning till infektionen och sina förväntningar på den planerade behandlingen. Dessa diskussioner bör helst ske med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende leversjukdom (inklusive förekomst av hepatit B/C), psykiatrisk sjukdom, drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet för detaljer). Patienten bör få skriftlig och muntlig information om läkemedlens biverkningar, doseringsintervall, födo­restriktioner och eventuellt annan relevant information. Behovet av god följsamhet måste betonas kraftfullt. Dosett kan vara av värde vid behandlingsstart och även senare under behandlingen. kallade SMART-studien sågs en ökad dödlighet hos patienter som randomiserats till strukturerade behandlingsavbrott, jämfört med patienter som randomiserats till kontinuerlig behandling. Detta har av vissa experter tolkats som indirekt stöd för en tidigarelagd behandlingsstart (7). I en subanalys på patienter som var obehandlade vid baseline sågs en tydlig fördel av att påbörja behandling med CD4-tal > 350 jämfört med < 250 (4). Faktaruta 1. Initiering av HIV-1-behandling Symtomatisk HIV-1-infektion HIV-associerade tillstånd (trombocytopeni, HIV-nefropati, kakexi, CNSmanifestationer etc) Behandling rekommenderas oavsett CD4-tal (speciella överväganden gäller för primärinfektion; se avsnitt 5.3). Asymtomatisk HIV-1-infektion 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? Rekommendation Om patientens HIV-infektion ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt bör antiretroviral behandling (ART) inledas oavsett vilket CD4-tal patienten har (Faktaruta 1). Behandling rekommenderas också vid HIV-associerade tillstånd som till exempel uttalad trombocytopeni och CNS-manifestationer. Vid graviditet och primär HIV-infektion gäller speciella överväganden (se dessa avsnitt samt riktlinjerna för profylax och behandling vid graviditet). Hos en asymtomatisk individ avgör CD4-talen när behandling bör påbörjas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). R AVs arbetsgrupp rekommenderar att behandling bör inledas innan CD4-talet sjunkit under 350 (Faktaruta 1). Det betyder att behandlingsstart fortlöpande bör övervägas hos patienter med CD4-tal mellan 350 och 500. När inom detta intervall behandling påbörjas bör avgöras från fall till fall med hänsyn till hur snabbt CD4-talet sjunker, patientens övriga sjukdomar och riskfaktorer, samt patientens egna önskemål och psykosociala situation. Evidens saknas för att generellt rekommendera ännu tidigare behandlingsstart (dvs. CD4-tal > 500). En större randomiserad prövning (START-studien) pågår med syfte att studera värdet av tidigare behandlingsstart; förhoppningsvis kommer denna att vidare belysa frågan, men inga resultat föreligger i nuläget. Bakgrund till rekommendationen Det föreligger en markant ökad risk för allvarlig, immunbristrelaterad sjuklighet vid CD4-celltal < 200 (1, 2). Även i CD4-intervallet 200–350 ses en lätt ökad risk för AIDSdefinierande tillstånd, jämfört med CD4-tal > 350 (3–6). Det finns också en viss överrisk för malignitet och snabbare utveckling av leverfibros hos HIV-patienter med samtidig hepatit C-virus (HCV) infektion. Det saknas dock fortfarande prospektiva randomiserade studier hos patienter med CD4-tal > 350 om när behandling bör initieras. I den så CD4-celler ≤ 350 Behandling är indicerad. CD4-celler 350–500 Behandling bör inledas innan CD4talet sjunkit under 350. Behandlingsstart tidigare i intervallet bör övervägas vid: hög virusnivå, snabb CD4nedgång, låg CD4-procent, högre ålder, co-infektion med HBV eller HCV, malignitet. Hänsyn bör även tas till psykosocial situation och risk för smittspridning. CD4-celler > 500 Behandling är generellt inte indicerad, men kan övervägas i speciella fall (se ovan). Sedan mitten av 2000-talet finns en internationell trend mot att rekommendera allt tidigare behandlingsstart och en del experter argumenterar idag för universell behandling vid diagnos, oavsett immunologiskt status (www.aidsinfo.nih. gov/guidelines) (8). Denna ståndpunkt baseras på observationella data som talar för att både AIDS-relaterad och ickeAIDS-relaterad morbiditet/mortalitet ökar vid sjunkande CD4-tal över väsentligen hela CD4-spektrat. Nya studier som visar att behandling minskar smittsamhet anförs också som argument för universell behandling (9–11). Med dagens förstahandsläkemedel är dessutom risken för biverkningar lägre än med tidigare generationers läkemedel och risken för virologisk svikt, inklusive resistensutveckling är också lägre. Från ett svenskt perspektiv kan dock nämnas att det är ovanligt att nydiagnostiserade patienter har ett CD4-tal över 500. I en sammanställning från 2009–2010 var 69 % av patienterna så kallade ”late presenters” med CD4-tal < 350 och/eller AIDS vid diagnos (12). Dessa resultat pekar på att det finns behov av åtgärder för att minska tiden från smitta till diagnos av HIV-infektionen. En annan faktor som diskuterats intensivt under senare år är huruvida HIV-infektionen i sig utgör en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Det huvudsakliga experimentella stödet för detta utgörs av en subgruppsanalys från ovan nämnda SMART-studien, där behandlingsavbrott var asso- I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 11 N y r e ko m m e n dat i o n cierat med en ökad risk för en endpoint av flera sammanvägda kardiovaskulära händelser. Detta fynd var dock endast på gränsen till signifikant (13). Hypotesen har fått stort genomslag i internationella behandlingsriktlinjer eftersom den är teoretiskt attraktiv och dessutom stöds av effekter på biomarkörer för kardiovaskulär sjukdom (14–16). Vissa internationella behandlingsriktlinjer anger således att en hög kardiovaskulär risk kan väga för tidigare start av HIV-behandling (www.europeanaidsclinicalsociety.org/ och www. aidsinfo.nih.gov/guidelines/), men det anses inte bevisat att tidigare insatt antiretroviral behandling minskar risken för kardiovaskulär sjukdom, varför detta inte explicit rekommenderas. Sammanfattningsvis finns det vetenskapligt stöd för att rekommendera start av ART innan CD4-talet sjunkit under 350. När det gäller högre CD4-tal saknas det randomiserade kontrollerade studier som gör det möjligt att värdera riskerna och den eventuella nyttan med ännu tidigare behandlingsstart vid olika CD4-nivåer. Däremot finns det observationella studier som talar för att ökad morbiditet och mortalitet ses med sjunkande CD4-celltal även vid nivåer över 350 (6,17). Därför är rekommendationen för att starta behandling då CD4-talet ligger inom intervallet 350–500 en avvägning mellan risken för HIV-relaterad sjuklighet vid olika CD4-tal och risken för behandlingsrelaterade problem (biverkningar, dålig följsamhet, virologisk behandlingssvikt och läkemedelsresistens). 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter Rekommendation Som förstahandsbehandling hos tidigare obehandlade patienter rekommenderas två NRTI tillsammans med efavirenz eller två NRTI tillsammans med atazanavir/r eller darunavir/r (Rekommendationsgrad A, Evidensgrad 1b). Rekommenderade kombinationer är: • abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med atazanavir/r • abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med darunavir/r • abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med efavirenz Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader (se nedan). Att lägga till ett fjärde virologiskt aktivt preparat ger inga effektmässiga fördelar, men ökar risken för biverkningar (Evidensgrad 1b) och även kostnaderna. Bakgrund till rekommendationen Val av NRTI Rekommendationen om att två NRTI ska ingå i förstalinjesbehandling kvarstår. Ett av NRTI-preparaten bör vara lamivudin eller emtricitabin. Dessa preparat bedöms ha likvärdig antiretroviral effekt. Som andra NRTI rekommenderas abakavir co-formulerat med lamivudin (Kivexa) eller tenofovir co-formulerat med emtricitabin (Truvada). Abakavir och tenofovir bedöms som 12 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 likvärdiga alternativ för de flesta patienter, men i enskilda fall kan biverkningsprofil och antiviral potens ha betydelse (se nedan). Behandling med tymidinanaloger (zidovudin, stavudin) (Evidensgrad 1) och didanosin (Evidensgrad 5) skall undvikas eftersom de medför större risk för lipoatrofi och metabola biverkningar. Ett undantag till denna regel är användningen av zidovudin till gravida då behandlingen är välbeprövad och ges under en begränsad tid (se särskilda behandlingsrekommendationer för behandling under graviditet tillgängliga på R AVs webbplats [www.smittskyddsinstitutet.se/rav]) samt vid HIV-associerad demens (se avsnitt 5.5). NRTI-par som inte innehåller en cytidinanalog (lamivudin eller emtricitabin) bör inte användas hos behandlingsnaiva på grund av sämre dokumentation och avsaknad av uppenbara fördelar. Även hos behandlingserfarna bör det hållas i minnet att vissa NRTI-kombinationer, såsom abakavir tillsammans med tenofovir, är virologiskt olämpliga (18,19). Mer om valet mellan abakavir och tenofovir Det finns flera studier som har jämfört den antivirala effekten av abakavir och tenofovir. Dessa studier har något motstridiga resultat (20–23). Två av studierna indikerar dock en något högre virologisk effekt för tenofovir/emtricitabin, som i åtminstone en av dessa studier, är mest uttalad hos patienter med > 100 000 HIV RNA-kopior/mL vid baseline (20,23). Detta kan eventuellt bero på att både tenofovir och emtricitabin har betydligt längre halveringstider än abakavir och lamivudin, vilket skulle kunna ge en större farmakokinetisk stabilitet vid endos. Av detta skäl bör tenofovir/emtricitabin övervägas i första hand hos patienter med höga virusnivåer, detta särskilt vid kombination med efavirenz där risken för resistens vid virologisk svikt är högre än vid behandling med PI/r. Vid kombination med atazanavir/r eller darunavir/r kan abakavir/lamivudin övervägas i första hand, då säkerhetsdata för tenofovir gällande njur- och bentoxicitet framförallt genererats vid kombination med efavirenz, där exponeringen för tenofovir blir lägre Generellt sett är både abakavir/lamivudin och tenofovir/ emtricitabin vältolererade med låg frekvens subjektiva biverkningar. Lipoatrofi och andra mitokondriella biverkningar såsom laktacidos och perifer neuropati är ovanliga, om alls förekommande, vid behandling med dessa kombinationer. Abakavir bör undvikas hos patienter som uttrycker HLA-B*5701 eftersom det kan orsaka en akut överkänslighetsreaktion hos dessa patienter. För rekommendationer kring HLA-B*5701-testning före insättande, se avsnitt 8.5. Det har debatterats intensivt de senaste åren huruvida abakavirbehandling leder till ökad risk för hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära händelser. En sådan koppling beskrevs i den observationella D:A:D-kohorten för några år sedan (24). Liknande fynd i en retrospektiv analys av SMARTstudien samt fyndet att nivåer av proinflammatoriska biomarkörer var förhöjda hos abakavirbehandlade patienter stärkte argumentet för ett orsakssamband (25). Sedan dess har flera observationella studier gett motstridiga resultat. Detta kan bero på metodologiska skillnader eller på att associationen mellan abakavir och hjärtinfarkt beror på ickekontrollerade störfaktorer (26). Det är välkänt att både kar- N y r e ko m m e n dat i o n diovaskulära riskfaktorer och morbiditet hos HIV-patienter har förändrats över tid (27). Således skulle associationen mellan läkemedelsanvändning och hjärtinfarktrisk kunna bero på ordningen som de olika preparaten har introducerats och använts. Detta är mycket svårt att utesluta med hjälp av statistiska modeller. Vidare exempel på svårigheten i att tolka det vetenskapliga läget på detta område är det ovan nämnda fyndet av högre nivåer av vissa proinflammatoriska mediatorer hos patienter i SMART-studien med abakavirbehandling, vilket föreslogs som en verkningsmekanism (25). Patienterna i SMART var dock inte randomiserade till abakavir, och efterföljande studier av inflammatoriska markörer i randomiserade prövningar har inte kunnat bekräfta denna effekt av abakavir (28,29). Fyndet framstår därför i efterhand snarare som en indikator på högre bakgrundsrisk för kardiovaskulär sjuklighet hos patienter i SMART som fick abakavir (som vid tidpunkten för denna studie ansågs ha högre kardiovaskulär säkerhet än andra alternativ). Andra mekanismer som föreslagits för abakavirs eventuella hjärt-kärltoxicitet är endotelial dysfunktion och trombocytaktivering. Även i dessa fall är dock existerande data motstridiga och konklusiva studier saknas (30–32). I en nyligen presenterad metaanalys från Food and Drug Administration (FDA) fann man inte någon association mellan abakavirbehandling och ökad risk för hjärtinfarkt (33). Sammanfattningsvis är det fortfarande oklart huruvida behandling med abakavir verkligen medför en ökad risk för kardiovaskulära händelser, men även om så skulle vara fallet så är den absoluta riskökningen liten. Frekvensen subjektiva biverkningar med tenofovir/emtricitabin är låg, precis som den är för abakavir/lamivudin. Den huvudsakliga toxicitet som ses är en effekt av tenofovir på proximal tubulifunktion och tenofovir bör inte användas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tenofovir ger ofta en subklinisk påverkan på kalcium-fosfathomeostasen med potentiell förlust av benmassa som följd. Långtidsuppföljning av patienter som behandlats med tenofovir i kombination med efavirenz (i praktiken oftast med fastande intag, vilket minskar tenofovirs biotillgänglighet med ungefär 35 % jämfört med intag med föda) visar på en liten initial nedgång i benmassa som sedan förblir stationär (34). I dessa studier har merparten av patienterna haft normal njurfunktion. När tenofovir kombineras med en boostrad PI ökar exponeringen med 20–30 % till följd av interaktion med PI/r och ungefär lika mycket ytterligare som följd av intag med föda (Truvada SmPC). Detta är förenat med en högre frekvens av subklinisk njurpåverkan (35–37). Preliminära data från ACTG5202studien tyder också på att tenofovir + PI/r (atazanavir/r) kan vara förenad med större påverkan på benmassa än tenofovir + efavirenz, på grund av kalcium- och fosfatförluster via tubulipåverkan. Efter fyra års uppföljning hade bentätheten minskat med cirka 5 % under behandling med tenofovir/ emtricitabin i kombination med atazanavir/r, medan minskningen var 1 % vid behandling med abakavir/lamivudin + atazanavir/r. För patienter behandlade med efavirenz + abakavir/lamivudin sågs vid samma tidpunkt ingen förändring av bentätheten, medan den var -2 % under behandling med efavirenz + tenofovir/emtricitabin (G McComsey, personlig kommunikation). Långtidssäkerheten för tenofovir avseende njure och benmassa är således väl dokumenterad vid kombinationsbehandling med efavirenz hos njurfriska. Detta gäller dock inte vid de högre exponeringar som ses när tenofovir ges med en PI/r. Det bör noteras att exponeringen för tenofovir också stiger markant redan vid måttligt nedsatt njurfunktion (GFR < 80 mL/min), och att detta tills vidare bör ses som en extra riskfaktor för benförlust, speciellt när tenofovir kombineras med PI/r. Sammanfattningsvis föreslås därför att tenofovir/emtricitabin övervägs i första hand vid en NNRTI-baserad förstalinjesbehandling om hög virusmängd föreligger (> 100 000 kopior/mL), medan abakavir/lamivudin övervägs i första hand om behandlingen är PI/r-baserad. Valet mellan efavirenz- eller proteashämmarbaserad behandling Behandlingsutfallet (totalt utfall, liksom andel med virologisk svikt) har visats vara bättre med efavirenz jämfört med lopinavir/r i en amerikansk prövning (randomiserad, öppen) som till stor del bestod av medelålders homo/bisexuella män (38). Vid en jämförelse mellan efavirenzbaserad ART och behandling baserad på atanzanavir/r sågs ingen klar skillnad avseende risken för virologisk svikt (39). Vid en sammanvägning av virologisk effekt och risk för biverkningar uppfattas efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r som väsentligen likvärdiga, där den enskilda patientens situation och komorbiditet avgör vilket preparat som är mest lämpligt. Behandling med PI/r (atazanavir eller darunavir) är betydligt dyrare än behandling med efavirenz vilket bör vägas in vid val av behandling (se avsnitt 3.3.3). Den genetiska barriären för resistens är lägre för efavirenz (och nevirapin) än för PI/r. Detta innebär att utveckling av resistens är betydligt vanligare vid svikt på en efavirenzbaserad behandling än en PI/r-baserad behandling. Detta gäller både risken för resistens mot NNRTI-preparatet (jämfört PI/r) och behandlingens NRTI-preparat (framför allt lamivudin/emtricitabin som också har låg genetisk barriär) (40). Denna lägre resistensbarriär gör att efavirenz är mindre lämpligt då nedsatt följsamhet kan förväntas vara ett problem. Efavirenz kan ge upphov till centralnervösa biverkningar, som dock tenderar att helt försvinna eller kraftigt minska inom första månaden av behandling. Vid uttalad psykisk instabilitet bör behandling med efavirenz undvikas. På grund av högre resistensbarriär och frånvaro av CNS-biverkningar bör PI/r-baserad behandling därför föredras till: • Patienter där det är befogat att misstänka risk för låg följsamhet eller behandlingsavbrott, t.ex. patienter med pågående missbruk. • Patienter med metadonbehandling (se avsnitt 9). • Patienter med psykiatrisk sjukdom. • Patienter som smittats med virus där en eller flera resistensmutationer påvisats (se även 3.3.4). • Kvinnor som fått eller misstänkts ha fått nevirapin i samband med partus som profylax mot mor-till-barnsmitta av HIV. I övrigt ses påverkan på lipidnivåer både vid behandling med efavirenz eller med PI/r, medan gastrointestinala biverkningar sannolikt är vanligare med PI/r. Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna tillräckligt vetenskapligt underlag. Bakgrunden till denna rekommendation är utfallet i en tidig djurstudie som gav misstanke om att efavirenz kan ha teratogena effekter. Av 20 intrauterint efavi- I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 13 N y r e ko m m e n dat i o n renzexponerade apor hade tre fosterskador (neuralrörsdefekt 2 st, gomspalt 1 st) och efavirenz blev kontraindicerat under graviditet redan inför godkännandet. Mekanistisk förklaring till detta fynd saknas dock. I Antiretroviral Pregnancy Register (APR) har hittills ett fall av neuralrörsdefekt registrerats under prospektiv uppföljning av 718 graviditeter (604 levande födda barn) där efavirenzbaserad behandling gavs under första trimestern (juli 2010). I en metaanalys av elva prospektiva (inklusive APR) och fem retrospektiva kohorter sågs ingen ökad risk för fosterskador i stort (RR 0,87) hos 1 256 barn exponerade för efavirenz (varav 1 132 under första trimestern) jämfört med 7 163 barn med intrauterin exposition för andra HIV-läkemedel. Endast ett fall av neuralrörsskada rapporterades (det som förekom i APR) bland de 1 132 barnen med tidig exponering (41). Förekomst av neuralrörsdefekt hos foster påverkas av både genetiska och miljömässiga faktorer och varierar i olika länder och regioner. Förekomsten i Sverige beräknas till 1–1,5 fall per 1 000 graviditeter och har varit väsentligen oförändrad sedan 1970-talet. Antalet nyfödda barn med neuralrörsdefekt har dock minskat under denna tid på grund av möjligheten att upptäcka fosterskador med ultraljud. För närvarande föds cirka 0,2 barn/1 000 nyfödda med neuralrörsdefekt och resterande graviditeter med denna fosterskada avbryts. Valet av PI/r Ritonavirboostrade proteashämmare (PI/r) bör användas i första hand eftersom de är mer effektiva och ger mindre risk för resistensutveckling än oboostrade PI (42). Det finns ett flertal olika PI. Darunavir/r och atazanavir/r har visserligen ännu inte jämförts direkt i randomiserade kontrollerade studier, men bedöms som likvärdiga alternativ till behandlingsnaiva patienter. Rekommendationen att i första hand använda atazanavir/r eller darunavir/r baseras bl.a. på följande överväganden: • Hos behandlingsnaiva patienter utan resistens bedöms de boostrade proteashämmarna atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir och sakvinavir ha väsentligen likartad virologisk effekt. Ur biverkningssynpunkt rekommenderas dock darunavir/r eller atazanavir/r i första hand. • I randomiserade studier har lopinavir/r mer negativa effekter på kolesterolparametrar än atazanavir/r, och mer negativ effekt på serumtriglycerider än endera atazanavir/r eller darunavir/r. Därutöver är lopinavir/r associerat med fler gastrointestinala biverkningar. Det bör dock noteras att tillgängliga jämförande studier inte har varit blindade (43–45). • Vid behandling med atazanavir finns en exponeringsberoende risk för hyperbilirubinemi och ikterus. Detta utgörs vanligen av okonjugerat bilirubin, och är inte tecken på leverskada utan på hämning av enzymet UGT1A1 som konjugerar bilirubin. Därutöver minskar atazanavirs biotillgänglighet vid högt pH i magsäcken, vilket gör att kombination med syrahämmande läkemedel kan vara olämplig (se avsnitt 9). Följande PI rekommenderas inte: sakvinavir på grund av risk för biverkningar (bl.a. QT-förlängning), indinavir på grund av biverkningar och lägre virologisk effekt samt tipranavir då det inte finns indikation för behandlingsnaiva. 14 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Valet av NNRTI Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen, inte minst avseende jämförelse med PI, och rekommenderas framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin kan orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Dessa allvarliga biverkningar har framför allt rapporterats vid högre CD4-tal. Nevirapin bör därför undvikas om CD4-talet överstiger 250 hos kvinnor respektive 400 hos män samt vid leversjukdom (se avsnitt 8.5 för vidare diskussion om nevirapin) (46). Om efavirenz bedöms vara olämpligt på grund av risken för CNS-biverkningar kan nevirapin vara ett alternativ vid låga CD4-tal (se Viramune SmPC). Etravirin är inte utprövat på behandlingsnaiva patienter och har för närvarande ingen plats hos naiva patienter. 3.3.1 Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter • NRTI-sparande kombinationer bör endast användas inom studieprotokoll eller om nödvändigt på grund av kontraindikationer. Sådana kombinationer bör vara PI/r-baserade. Integrashämmaren raltegravir uppvisar en likartad virologisk effekt som efavirenz vid förstalinjesbehandling och en fördelaktig biverkningsprofil (47). Då erfarenheterna av denna nya klass ännu är begränsade, rekommenderas inte raltegravir som ett förstahandsval hos behandlingsnaiva. Även kostnadsaspekten talar för närvarande mot raltegravir (se nedan). Raltegravir kan dock övervägas till patienter som inte kan ges de rekommenderade alternativen vid förstalinjesbehandling, till exempel på grund av intolerans eller uttalade interaktionsproblem. 3.3.2 Behandlingsmål och uppföljning • Det virologiska målet för behandlingen är att HIV RNA i plasma sjunker avsevärt efter fyra veckors behandling och till icke-detekterbar virusnivå inom 3–6 månader efter behandlingsstart (Rekommendationsgrad B). Hos en begränsad andel av patienter med god följsamhet och framgångsrik behandling ses påvisbara virus­nivåer (20– 150 kopior/mL) med aktuell metod för viruskvantifiering. Om behandling och följsamhet bedöms vara helt adekvata kan därför en påvisbar låggradig viremi (< 150 kopior/mL) vara acceptabel och inte betraktas som en behandlingssvikt. Hos patienter som efter sex månader upprepat uppvisar en virusnivå > 150 kopior/mL föreligger behandlingssvikt (se 3.4.2 för handläggning av behandlingssvikt). 3.3.3 Kostnadsaspekten • Kostnadsaspekten bör vägas in vid val av förstalinjesterapi eftersom de rekommenderade kombinationerna bedöms vara väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnadsaspekten har hittills haft en underordnad roll vid val av ART. Idag finns det, i synnerhet för behandlingsnaiva, ett flertal alternativ med likartad virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnaden för olika behandlingar varierar betydligt. I januari 2011 kostade till exempel en be- N y r e ko m m e n dat i o n handling med Truvada nästan 50 % mer än en behandling med Kivexa, vilket motsvarar en extra årskostnad på drygt 20 000 SEK per behandlad patient. Behandling med en godkänd och rekommenderad PI/r (atazanavir eller darunavir) kostade 80 % mer än behandling med efavirenz och raltegravir kostade 176 % mer, motsvarande 30 000–55 000 SEK mer per patient och år. Arbetsgruppen anser därför att kostnadsaspekten bör vägas in när det finns ett flertal behandlingsalternativ som bedöms kliniskt likvärdiga. 3.3.4 Patient som smittats med resistent virus • PI/r-baserad behandling bör övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut. Smitta med resistent HIV har under de senaste åren påvisats hos drygt 5 % av nydiagnostiserade patienter i Sverige. Hos de flesta av dessa patienter har resistensen varit begränsad till en eller ett par NRTI-resistensmutationer. När behandling ska startas hos sådana patienter är det viktigt att komma ihåg att ytterligare resistensmutationer kan ha överförts men försvunnit (reverterat) efter smitta, så att de inte påvisas i resistenstesten. Detta gäller framför allt resistens mot lamivudin/emtricitabin (M184I/V-mutationen) och sannolikt även NNRTI-resistens. Dessutom visar en nyligen publicerad metaanalys att så kallade minoritetsviruspopulationer (virusvarianter som utgör < 20 % av virusinnehåller i plasma) kan påverka behandlingsutfallet, detta speciellt vid NNRTI-baserad behandling (se även avsnitt 4.2.3) (48). Av dessa skäl bör PI/r-baserad behandling i första hand övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut, eftersom PI/r har högre resistensbarriär än NNRTI-preparat. Resistenstest bör utföras om behandlingssvaret blir sämre än förväntat. 3.4 Fortsatt behandling 3.4.1 Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar a) Byte av ”gamla” nukleosidanaloger • Arbetsgruppen rekommenderar starkt att zidovudin, stavudin och didanosin byts mot andra, mindre toxiska läkemedel hos alla patienter där det saknas ett välgrundat skäl att behålla dessa läkemedel. Användning av zidovudin och didanosin bör begränsas till de enstaka patienter där det är motiverat på grund av resistensprofilen, medan det idag inte finns någon anledning att använda stavudin. Idag finns det bättre behandlingsalternativ för de flesta patienter. Av Sveriges alla behandlade patienter (InfCare HIV, januari 2011) behandlades 313 med zidovudin (7 %), 66 med didanosin (1 %) och/eller 3 med stavudin (< 1 %), vilket är en minskning jämfört med tidigare år. Var god se avsnitt 8.1 för mer information om lipoatrofi och NRTI-preparat. b) Byte på grund av manifesta biverkningar • Vid biverkningar bör det/de ”misstänkta” läkemedlen i första hand bytas ut mot läkemedel ur samma klass, men med annat biverkningsmönster. Behandling med oboostrad atazanavir kan vara motiverad vid bristande tolerabilitet för ritonavir, men bara om resistens saknas, inga syrahämmande läkemedel används (se avsnitt 9), och patienten bedöms ha mycket god följsamhet. Hos sådana patienter föreslås dock att behandlingen inleds med boostrad atazanavir, med borttagande av boostring då virologisk suppression uppnåtts (48). På grund av interaktion med tenofovir bör i sådana fall atazanavir ges tillsammans med abakavir/lamivudin (Reyataz SmPC). Om hela NRTIklassen är kontraindicerad finns ett antal möjliga behandlingskombinationer. I sådana fall rekommenderas diskussion med HIV-specialist, till exempel via InfCares konsultfunktion (se sektion 4.1.). Vid behandlingsförändringar bör tidigare behandlingshistoria och resistensbestämningar beaktas. Om anamnes eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör en ny terapi inte innehålla dessa eller korsresistenta läkemedel. HIV RNA i plasma bör kontrolleras en månad efter behandlingsbytet. Om virusnivåerna är oförändrade följs patienten därefter med provtagning två till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C). För handläggning av kroppsfettförändringar, v.g. se avsnitt 8.1. 3.4.2 Handläggning av behandlingssvikt • Handläggning av behandlingssvikt kräver individualiserad vård och specialistkompetens. Behandlingskonferenser med erfarna HIV-specialister, och om möjligt även klinisk virolog och klinisk farmakolog, är av stort värde. Med hjälp av beslutstödsprogrammet Inf Care HIV finns numera goda möjligheter att diskutera problemfall på distans, vilket starkt rekommenderas då det är viktigt att byte av sviktande behandling inte fördröjs. Virologisk svikt (för definition se 3.3.2) medför risk för resistensutveckling och skall handläggas utan fördröjning. Risken för progredierande resistensutveckling vid låggradig viremi är större hos patienter som har resistens sedan tidigare (49). Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Åtgärder vid misstänkt behandlingssvikt: • Följsamheten och eventuella förändringar av rutinerna för medicinintag bör noga penetreras. • Patientens alla läkemedel (HIV-läkemedel och övriga läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel) bör gås igenom, så att interaktioner inte missas. Till exempel kan alla typer av antacida köpas utan recept och sådan samadministrering medför kraftigt minskat upptag av atazanavir. • Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör diskuteras. • Koncentrationsbestämning av läkemedlen utförs om resultatet kan förväntas påverka den vidare handläggningen (se avsnitt 9.1). • Genotypisk resistensbestämning utförs, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (50). Vid behandlingssvikt kan höggradig resistens mot efavirenz, nevirapin, lamivudin och emtricitabin uppkomma snabbt (ofta inom veckor). Mätbara virusnivåer under pågående behandling med dessa läkemedel (undantaget behandlingens första fas) innebär oftast att resistens mot dessa läkemedel har utvecklats. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 15 N y r e ko m m e n dat i o n Terapivalet vid behandlingssvikt är individuellt och avgörs av behandlingshistoria, resistensmönster, orsak till aktuell behandlingssvikt och biverkningar. Samma behandlingsmål som för behandlingsnaiva gäller även för patienter med svikt på förstalinjesbehandling eller med upprepad svikt. Det är tydligt visat att två nya aktiva läkemedel avsevärt förbättrar behandlingsutfallet; därför bör en behandling med minst två aktiva preparat alltid eftersträvas (51, 52). I klinisk praxis får patienterna ofta fortsätta behandling med lamivudin eller emtricitabin även vid resistens; detta då signaturmutationen M184V ger nedsatt ”viral fitness” och därigenom en måttlig indirekt antiviral effekt. Det kliniska värdet av detta är dock oklart. Zidovudin, stavudin och didanosin bör på grund av sin toxicitet om möjligt undvikas även hos patienter med tidigare virologisk svikt (53). Individuella överväganden bör styra handläggningen av patienter med uttalad resistens. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. 3.4.3 Utsättning av behandling • Patienter bör avrådas från att genomföra behandlingsuppehåll. Behandlingsuppehåll har i flera studier visat sig ha negativa kliniska, immunologiska och virologiska långtidseffekter och har även varit förenade med högre dödlighet (Evidensgrad 1) (54). Det är viktigt att patienterna får noggrann information om riskerna med utsättning av behandlingen. De måste också informeras om att smittsamheten ökar markant. Eftersom det är vanligt med en snabb nedgång av antalet CD4-celler efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var till varannan månad under det första halvåret. Bestämning av HIV RNA utförs som för andra obehandlade patienter. 4. Monitorering • God följsamhet är den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling. Följsamhet skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp och dokumenteras i journalen vid varje besök efter insatt behandling (55,56). I InfCare HIVs årliga hälsoenkät dokumenterar patienten själv sin följsamhet (se nedan). 4.1 InfCare HIV InfCare HIV är ett beslutsstöd i vården, en forskningsdatabas, ett nationellt kvalitetsregister och ett konsultationsverktyg som möjliggör distanskonsultationer med dokumentation av råd och planerad uppföljning. Biomarkörer och patientrapporterade data visas grafiskt vilket ger en överskådlig bild av patientens vårdsituation. Detta är mycket värdefullt för både vårdpersonal och patient. Programmet gör det möjligt att mäta följsamhet till nationella behandlingsriktlinjer och har bidragit till förbättrade behandlingsresultat i Sverige. InfCare HIV har som målsättning att alla HIV-infekterade individer ska få en god och jämställd vård oavsett vilken enhet som ger behandlingen och hur patienten förvärvat sin infektion. Alla Sveriges 30 HIV-enheter för vuxna patienter 16 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 är nu med i kvalitetsregistret och redovisar sina resultat i SKL Öppna Jämförelser för 2010 (http://brs.skl.se/brsbibl/kata_documents/doc39827_1.pdf). Andelen patienter som får ART har på riksnivå ökat från 72 % till 82 % under det senaste året. I registret följs fyra biomarkörer och fem patientrapporterade mått. Exempel på dessa är virusnivåer i blod där 92 % av landets behandlade patienter uppnår målet HIV RNA < 50 kopior/mL och att 77 % av de behandlade patienterna inte besväras av biverkningar (www.infcare.se). 4.2 Laboratoriemonitorering • Vid stabil och välfungerande behandling är provtagning två gånger per år tillräckligt, medan mer frekvent provtagning kan vara motiverad vid problem med resistens, följsamhet etc. Resistens­bestämning rekommenderas förutom vid diagnos av HIV-infektionen även vid terapisvikt (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Den rekommenderade provtagningen sammanfattas i Tabell II. 4.2.1 Bestämning av CD4+ T-celler CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt. Denna nivå är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistiska infektioner och avgör därför när antiretroviral behandling bör startas (Evidensgrad 2a). CD4-cellsnivån används även som komplement till HIV RNA-kvantifiering för att utvärdera effekten av behandling. Både absolutantalet och procentandelen av CD4-celler är relevanta för bedömningen av immundefekt och behandlingseffekt. 4.2.2 Mätning av HIV RNA i plasma Mängden HIV RNA i plasma är det viktigaste måttet på effekten av en HIV-behandling och ger hos obehandlade patienter en viss vägledning om sjukdomsaktivitet, inklusive hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad 2a). Flera kommersiella kit för kvantifiering av HIV RNA finns tillgängliga. Samtliga gene­t iska subtyper bör kunna kvantifieras. De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av HIV-1 grupp N och O eller HIV-2. Förändringar på > 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) anses reella (Evidensgrad 2a). Det går att mäta HIV RNA i andra kroppsvätskor som likvor. Detta kan vara indicerat vid vissa situationer (se avsnitt 5.5). HIV DNA-kvantifiering har f.n. ingen plats i rutinvård. 4.2.3 Resistensbestämning Resistensbestämning är ett hjälpmedel för att välja effektiva läkemedel. Laboratoriet bör ge en skriftlig tolkning av mutationsmönstret samt möjlighet att diskutera svaret eftersom detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad 2a, Rekommendationsgrad B). Resultaten bör utvärderas vid behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst även klinisk virolog. Konsultation kan ske via InfCare HIVs konsultfunktion. Rutinmässig genotypisk resistensbestämning identifierar mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT). N y r e ko m m e n dat i o n Integrasgenen (vid raltegravirbehandling) och höljegenen (vid behandling med enfuvirtid eller CCR5-hämmare) kan undersökas vid behov. Resultatet utvärderas via närvaro eller frånvaro av specifika resitensmutationer i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer. Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten, bl.a. från Stanford (http://hivdb. stanford.edu) och ANRS (www.medpocket.com). På den kostnadsfria hemsidan http://engine.euresist.org kan virussekvenser och kliniska data skrivas in. Denna bioinformatiska metod rapporterar därefter de tio läkemedelskombinationer som har högst sannolikhet (med spridningsmått) att lyckas vid ett specifikt resistensmönster. Både Stanford och Euresist är tillgängliga via InfCare HIV. Resistenstest kan utföras på sparade frysta prover och det kan ibland även vara motiverat att återanalysera gamla resistensresultat med uppdaterade tolkningsalgoritmer, framför allt inför behandling med nytillkomna läkemedel inom etablerade grupper. Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eller så snart som möjligt efter utsatt behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur den dominerande plasmaviruspopulationen om behandlingen sätts ut eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < 500–1000 HIV RNA kopior/mL kan vara svåra att analysera med rutinmetoder. Känsligheten kan ökas genom ultracentrifugering av större mängd plasma (4 × 6 mL EDTA) innan sekvensering. Om sådan analys önskas ska det framgå av remissen. Minoritetsviruspopulationer kan för närvarande inte detekteras i rutindiagnostiken (Evidensgrad 1b), men kan påverka behandlingsutfall (se även sektion 3.3.4.). Nya metoder som kan upptäcka resistens hos virala minoritetspopulationer är under utveckling och beräknas introduceras i kliniskt bruk under 2011–2012. Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk i Sverige. Denna testmetod bestämmer den läke­medels­ koncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50 % (IC50). 4.2.4 Tropismtest Inför användning av CCR5-hämmare sekvensbestäms delar av env-genen. Sekvensen analyseras därefter med det bioinformatiska programmet Geno2Pheno som ger en bedömning om patientens viruspopulation använder CCR5 coreceptorn, CXCR4 co-receptorn eller båda. En viss osäkerhet i bedömningen kan finnas och detta uttrycks som ”false positive rate”. Metoden är framför allt utvecklad för subtyp B och precisionen för vissa andra subtyper kan vara sämre. Om hela eller delar av viruspopulationen använder CXCR4 coreceptorn skall inte CCR5-hämmare användas. Om byte till Tabell II. Allmän laboratoriemonitorering. Ny patient Vikt, längd, blodtryck HIV RNA, resistensbestämning, CD4-celler Hb, LPK, TPK, B-celler S-Albumin, kreatinin och beräknat kreatininclearance, Na, K Bilirubin, ASAT, ALAT, GT, ALP, LD Faste-B-glukos, triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL U-albumin, U-erytrocyter, U-glukos Luesserologi, hepatitserologi (A + B + C) STI-screening (erbjuds alla), remiss gynekolog (kvinnor) Obehandlad patient (2–4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance, ALAT, GT Behandlad patient (2–4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance (+ K, urinsticka om tenofovir ingår i behandlingen)** ALAT, GT, bilirubin Triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL Blodfetter (ovan) kontrolleras första året på en ny behandling, därefter bara om patologiska värden eller om ny behandling ges. **Vid misstanke på tubulär skada kan kontroll av U-protein HC/krea och urinelektrofores tillföra ytterligare information. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 17 N y r e ko m m e n dat i o n CCR5-hämmare övervägs hos patienter med låga eller ickedetekterbara virusnivåer kan man analysera ett prov med högre virusnivåer taget innan den senaste behandlingen. Alternativt kan test på DNA från perifera mononukleära celler övervägas. Fenotypisk tropismtest finns tillgängligt vid kommersiella internationella laboratorier, men rekommenderas inte för rutinbruk i Sverige. 5. Behandling i särskilda situationer 5.1 Postexpositionsprofylax (PEP) PEP kan vara indicerat efter sticktillbud med HIV-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med HIVinfekterad person eller om spruta delats med HIV-positiv narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuellt efter exposition av infekterat blod på slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D). Smittrisken vid sticktillbud eller kondomhaveri är mycket liten om indexpatienten står på ART och har stabilt ickedetekterbart HIV RNA. I dessa fall kan man överväga att inte ge PEP. Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 36 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Samråd med läkare med erfarenhet av HIV-behandling rekommenderas. Behandling med zidovudin + emtricitabin eller lamivudin + tenofovir eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och/eller indexpatientens nuvarande och tidigare behandling ges under fyra veckor (Rekommendationsgrad D). Vid valet mellan Combivir + Viread och Truvada + Retrovir väljs i första hand Truvada + Retrovir då Retrovir kan ges i den något lägre dosen 250 mg med mindre risk för biverkningar. I händelse av oacceptabla biverkningar kan Retrovir sättas ut. Den initiala tidsaspekten är viktigast och i avsaknad av eller vid osäkerhet om lämpligaste preparat bör annan tillgänglig trippelkombination ges. Abakavir och nevirapin ska undvikas på grund av risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner. Om PEP ges bör den riskutsatte följas med antikroppstest dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Om PEP inte ges rekommenderas tre månaders uppföljning. Motivet till att utöka uppföljningen till sex månader är att antikroppsutvecklingen sannolikt är långsammare när PEP har getts. Rekommendationen om hur länge en patient behöver följas efter en PEP är baserad på en konservativ bedömning av risken för sen serokonversion. Det psykologiska omhändertagandet är av mycket stor vikt under hela uppföljningstiden, men speciellt under de första fyra veckorna som erfarenhetsmässigt innebär den största risken för psykologiska och psykosociala problem. 5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet • Det finns ett starkt samband mellan virusnivån i plasma och risken för smittöverföring av HIV. Detta är bäst studerat vid heterosexuell smitta, medan kunskapen är mindre vad gäller vid smitta mellan män eller via intravenöst missbruk. 18 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • Vid välfungerande antiretroviral behandling är den sexuella smittrisken mycket låg, men det är inte bevisat att den är obefintlig. • Påverkan på sexuell smittsamhet kan i enskilda fall vara en faktor som påverkar beslut om behandlingsstart. • Smittskyddslagen gör ingen distinktion mellan obehandlad och välbehandlad HIV-infektion. • Patienten och eventuella fasta partners bör informeras om vad som är känt och ännu oklart när det gäller smittrisk vid obehandlad respektive behandlad HIVinfektion, samt vad Smittskyddslagen föreskriver. Risken för sexuell smitta med HIV är bäst studerad hos diskordanta heterosexuella par, d.v.s. heterosexuella par där den ena partnern är HIV-positiv och den andra HIV-negativ, och för smitta från mor till barn. Kunskapen är mer begränsad om smittrisk vid ART i samband med sex mellan män och vid blodexposition. I ett par studier från början av 2000-talet sågs inga fall av smitta mellan diskordanta heterosexuella par när virusnivån i plasma hos den infekterade parten låg på < 1500 kopior/mL (57,58). Detta låg till grund för att Swiss National AIDS Commission i januari 2008 gjorde följande uttalande, vilket sedermera fått benämningen ”The Swiss statement” (59): En HIV-positiv individ som står på effektiv ART smittar inte vid sexuell kontakt, under förutsättning: • att han/hon tar sin behandling korrekt och går på regelbundna kontroller • och har icke-detetekterbara virusnivåer sedan mer än sex månader tillbaka • och att det inte föreligger någon annan sexuell smitta hos endera parten (syfilis, aktiv herpes etc). Detta statement innebär följaktligen att PEP inte heller bedöms indicerat i dessa fall och att diskordanta par kan välja en naturlig konception vid barnönskan. Vid uppföljning 2010 hade inga negativa konsekvenser av ”The Swiss statement” observerats i Schweiz (60). ”The Swiss statement” är internationellt omdebatterat och flera uppföljande studier har indikerat att virusnivån 1 500 kopior/mL inte utgör någon absolut gräns avseende risken för sexuell smitta. Endast ett fall av HIV-smitta har rapporterats i ett diskordant par trots icke-detekterbara virusnivåer; detta gällde ett manligt homosexuellt par (61). Vid en systematisk genomgång och metaanalys 2009 sågs inga fall av smittöverföring mellan heterosexuella diskordanta par med ART och virusnivå < 400 kopior/mL. Dessa data var statistiskt förenliga med en maximal smittrisk på en transmission per 79 personår (62). En prospektiv kohortstudie visade inga fall av transmission mellan diskordanta par där indexpartnern stod på ART efter 417 par-år och mer än 70 000 oskyddade samlag (63). I ljuset av detta pågår en intensiv internationell debatt kring möjligheterna att påverka den globala HIV-epidemin via intensifierad HIV-testning och omedelbar behandlingsstart för alla nya HIV-fall, den s.k. ”test-and-treat”-strategin (64). Den låga smittsamheten vid välbehandlad HIV får konsekvenser för när PEP är indicerad (se avsnitt 5.1). Det är också viktigt att välbehandlade patienter och deras fasta partners informeras om den låga smittrisken vid sexuell exposition för att minska den oro som många diskordanta par känner för smittöverföring till den friska partnern, till exempel vid kondomhaveri. Smittskyddslagens föreskrifter N y r e ko m m e n dat i o n gäller dock även vid välbehandlad HIV-infektion eftersom det inte görs några undantag eller andra överväganden vid en välbehandlad HIV-infektion med icke-detekterbara virusnivåer i plasma. 5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion (PHI) Inga studier har visat på en klinisk fördel med tidigt insatt behandling. Patienter med uttalade symtom vid PHI har en snabbare progress av infektionen jämfört med patienter som är symtomfria efter smittöverföringen (Evidensgrad 2b). Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI kan man överväga att omedelbart inleda behandling, men det är osäkert om sådan behandling har något värde. 5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion En stor andel (69 %) av nydiagnostiserade HIV-infekterade individer i Sverige under 2010 hade CD4-tal ≤ 350 (12). Grundregeln är då att starta ART så snart patientens kliniska tillstånd tillåter det. Svenska data visar också att patienter söker vård med HIV-associerade symtom utan att HIVtestning kommer till stånd. Rekommendationen är att HIVtesta patienter som söker vård med symtom på så kallade indikatorsjukdomar (Tabell III). Dessa sjukdomar har en förväntad HIV-prevalens > 1 % i europeisk population (www. hiveurope.eu). För svenska förhållanden tillkommer även tuberkulos (65). Tabell III. Indikatorsjukdomar. • STI, klamydia, gonorré, syfilis, genitalt sår • Tuberkulos • Lymfom, alla typer • Cervix- och analcancer/dysplasi • Herpes zoster vid ålder < 65 år • Hepatit B och C, akut eller kronisk • Mononukleosliknande symtom • Anemi, trombocytopeni och leukopeni i > 4 veckor • Seborroisk dermatit/oral Candida 5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt HIV-infekterade individer med minnesstörning, koncentrationssvårigheter, generell tröghet eller andra symtom på neurokognitiv svikt bör utredas vidare. HIV-associerad neurokognitiv svikt förekommer även hos behandlade patienter, men i vilken omfattning är osäkert. HIV-infektionen i sig kan leda till neurokognitiva rubbningar, inklusive HIVassocierad demens, men patienterna kan även drabbas av andra åkommor med neurokognitiva symtom, till exempel infektioner som drabbar CNS (opportunistiska infektioner, borrelia, neurosyfilis etc), vaskulär demens och Alzheimers sjukdom. För definition och diagnostik av HIV-associerad neurokognitiv svikt var god se internationella rekommendationer (66). Det är viktigt att ta reda på orsaken till patientens symtom, då vidare handläggning och behandling skiljer sig åt beroende på bakomliggande orsak. Utredningen bör omfatta neurologisk undersökning och eventuellt neuropsykologisk testning för att mer pålitligt kunna bedöma förekomsten och graden av neurokognitiv svikt. Däremot finns ingen evidens för neuropsykologisk screening av patienter utan neurologiska eller neurokognitiva symtom. Lumbalpunktion med kvantifiering av HIV RNA i cerebrospinalvätska (CSF) är viktigt för att kunna differentiera mellan HIV-associerad sjukdom och andra orsaker, framförallt hos patienter på ART. Hos behandlade patienter är det osannolikt att symtomen orsakas av HIV-infektionen om HIV RNA i CSF < 50 kopior/mL. Analys av andra markörer (inflammatoriska och hjärnskademarkörer) utförs i differentialdiagnostiskt syfte. Bilddiagnostik av hjärnan, i första hand med magnetisk resonanstomografi ingår i utredningen, framför allt för att utesluta andra orsaker till patientens symtom. För många antiretrovirala läkemedel är data angående grad av penetration in i CNS bristfälliga. Ett försök att rangordna läkemedlen vad gäller CNS-penetration finns, CNS-penetration effectiveness rank (CPE rank), men metoden är inte validerad för kliniskt bruk (67). Nedan följer förslag på behandling för patienter med HIV-associerad demens: • Patient utan ART: Om fullt känsligt virus, starta ART där minst två av läkemedlen har god penetration till det centrala nervsystemet (CNS). I första hand rekommenderas zidovudin + lamivudin + darunavir/r eller lopinavir/r (Rekommendationsgrad C). • Patient som redan står på ART: Om virologisk svikt i plasma bör den antiretrovirala behandlingen i första hand justeras för att komma till rätta med detta (se avsnitt 3.4.2). Om däremot HIV RNA är < 50 kopior/mL i plasma, men > 50 kopior/mL i CSF bör genotypisk resistensbestämning av virus i CSF utföras om möjligt och behandlingen revideras med hänsyn tagen till eventuell resistens och CNS-penetration (se ovan) (Rekommendationsgrad C). 5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion Immunbrist utvecklas mycket långsammare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion och många HIV-2-patienter behöver sannolikt aldrig någon ART. När behandling trots allt måste ges så finns det flera specifika problem att ta hänsyn till. Kunskapen om hur HIV-2 bör behandlas är mycket begränsad och det saknas bra kliniska studier av HIV-2-behandling. Nedanstående riktlinjer baseras därför framför allt på in vitro-studier och kliniska erfarenheter i Frankrike, Spanien och Portugal. Riktlinjer följer i stort de nyligen publicerade brittiska rekommendationerna för behandling av HIV-2-infektion (68). I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 19 n y r e ko m m e n dat i o n • CD4-uppgången har rapporterats vara sämre vid behandling av HIV-2 än HIV-1. Därför kan det finnas skäl att överväga behandling vid högre CD4-nivåer, men det finns inte någon vetenskapligt grundad gräns där behandling bör startas. NRTI: Alla preparat förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, men den genetiska barriären mot resistens förfaller vara lägre än för HIV-1 eftersom K65R- och Q151M-mutationerna verkar utvecklas lättare, framför allt vid behandling med zidovudin och andra ”äldre” NRTI. Vid resistens mot tenofovir eller abakavir ses oftast samma mutationer som hos HIV-1. NNRTI: Alla preparat, inklusive etravirin, saknar aktivitet mot HIV-2. PI/r: Lopinavir, darunavir och saquinavir förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, medan övriga PI verkar ha begränsad aktivitet. Den genetiska barriären mot resistens förefaller vara lägre än hos HIV-1, åtminstone när det gäller lopinavir. Inträdeshämmare och integrashämmare: Raltegravir verkar ha kliniskt relevant aktivitet även om in vivodata är mycket begränsade. Enfuvirtid saknar aktivitet mot HIV-2. Preliminära data indikerar att maraviroc kan inhibera CCR5-användande HIV-2-varianter, men det finns inga rutintester för co-receptorbestämning hos HIV-2. Ett rimligt behandlingsalternativ för en behandlingsnaiv HIV-2-patient är två NRTI (abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin) + darunavir/r. Om darunavir ges rekommenderar vissa experter 600 mg × 2. Tillägg av raltegravir kan övervägas. Lopinavir/r betraktas som ett andrahandsalternativ baserat på samma grunder som för behandling av HIV-1. Den kliniska erfarenheten är att behandlingssvikt är vanligare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion. Det finns begränsade möjligheter till resistenstest för HIV-2. Det går visserligen tekniskt att utföra testen, men kunskapen om hur resultaten ska tolkas är ofullständig. Det finns en preliminär Rega-algoritm för tolkning av genotypisk HIV-2-resistens som troligen kommer att uppdateras under 2011 (http://regaweb. med.kuleuven.be/sites/default/f iles/algorithms/ Rega_HIV2_Rules_v8.0.2.pdf). HIV-GR ADE är baserad på samma algoritm (http://138.245.152.27/ hiv2grade/deployed/grade.pl?program=hivalg). Mycket god följsamhet är ännu viktigare vid behandling av HIV-2 än HIV-1 eftersom det oftast kommer att saknas bra alternativ för andra linjens behandling och på grund av att den genetiska barriären mot resistens sannolikt är lägre än för HIV-1. Vid behandlingssvikt på första linjens terapi är behandlingsalternativen mycket begränsade, men sakvinavir/r, raltegravir och maraviroc kan övervägas. • • • • • • • • • 6. Behandling vid co-infektioner 6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit Bvirus- eller hepatit C-virusinfektion Samtidig infektion med HIV och hepatit B-virus (HBV) respektive HCV är vanliga som ett resultat av gemensamma transmissionsvägar. I Sverige är < 5 % av HIV-infekterade pa- 20 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 tienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka 10 % med HCV, med högre prevalens (50–90 %) i vissa grupper, till exempel intravenösa missbrukare och blödarsjuka (InfCare HIV januari 2011). Genom effektiv antiretroviral terapi har överlevnaden hos HIV-infekterade patienter signifikant förbättrats. Progresstakten av leverskadan hos patienter med hepatit är snabbare hos individer med samtidig HIV-infektion jämfört med patienter utan HIV (69). Därför har leverkomplikationer blivit en ledande orsak till morbiditet och mortalitet hos co-infekterade patienter i vissa europeiska regioner (70). HIV-infekterade patienter med HBV och/eller HCV tillhör den grupp av patienter som skulle kunna ha fördelar med tidigare behandlingsstart (se avsnitt 3.2) då immunrekonstitution och virushämning leder till att leverfibros utvecklas långsammare. Tenofovir, lamividin och emtricitabin har kliniskt relevant aktivitet mot både HBV och HIV. De nukleosidanaloger som har indikationen HBV (inte indikation HIV) har även aktivitet (måttlig till hög) mot HIV, med risk för korsresistensutveckling hos HIV-viruset (adefovir: ev. risk för tenofovirresistens, entekavir: lamivudin/emtricitabinresistens). Telbivudin utgör eventuellt ett undantag, men anses inte vara ett förstahandsalternativ för behandling av HBV. Samtidig hepatit C föranleder: • Aktivt ställningstagande till HCV-behandling. Samma rekommendationer avseende indikationer och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig HIV. • Ställningstagande till tidigare start av HIV-behandling, om inte HCV-behandling hinner genomföras medan CD4-talet fortfarande är högt, eller då HCV-behandling inte är genomförbar/har misslyckats. • Patienter med pågående ART ska ha en stabil behandling med icke-detekterbart HIV RNA i plasma. • I samband med specifik behandling av HCV bör zidovudin (additiv anemieffekt), didanosin (risk för laktoacidos) och atazanavir (risk för ikterus) undvikas. Därutöver finns vissa data som talar för att abakavir kan minska effekten av ribavirin mot HCV, men detta är omstritt (71–73). Se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer (2008) för hepatit C (www.lakemedelsverket.se). Samtidig hepatit B föranleder: • Behandling som effektivt behandlar både HIV- och HBV-infektionen till alla patienter som behöver behandling av endera infektionen. I praktiken innebär detta att tenofovir/emtricitabin bör ingå som del av HIV-behandlingen om inte kontraindikation föreligger. • Peg-interferon i monoterapi kan dock i enstaka fall övervägas för vissa patienter som är i behov av HBVbehandling, men som har höga CD4-tal. Se R AVs behandlingsrekommendationer (2007) för hepatit B (www.rav.nu). Vaccination mot hepatit A och B HIV-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter n y r e ko m m e n dat i o n med uttalad immunsuppression kan extra vaccindoser behövas för att uppnå skyddande anti-HBs nivåer (74). Man kan även vänta med vaccination tills CD4+ celltalet stigit efter insatt HIV-behandling. Vid CD4 > 500 närmar sig vaccinationssvaret det som ses hos HIV-negativa. Co-infekterade patienter med HIV, HBV och/eller HCV bör vaccineras mot hepatit A. 6.2 Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner Behandlingen av aktiv tuberkulos hos individer med HIV följer samma principer som för HIV-negativa individer. NRTIpreparaten har inga signifikanta interaktioner med rifampicin eller rifabutin, medan övriga klasser av HIV-läkemedel har det. Tuberkulosbehandling bör påbörjas först och om ART är indicerad så startas den så snart det är möjligt (Evidensgrad 2a). När infektionerna behandlas samtidigt skall läkemedel mot mykobakterier väljas och doseras med hänsyn till interaktionsrisk med antiretrovirala läkemedel. Valet av efavirenz eller PI/r (nedan) följer tidigare resonemang. Vid samtidig behandling av HIV och tuberkulos rekommenderas: • efavirenz i dosen 800 mg × 1 (+ två NRTI) tillsammans med tuberkulostatika i normal dosering: isoniazid 300 mg × 1 rifampicin 450–600 mg × 1 etambutol 15 mg/kg × 1 (utsätts ev. efter resistensbesked) pyrazinamid 1 500–2 000 mg × 1 (utsätts efter 2 månaders behandling) eller • PI/r (+ två NRTI) tillsammans med tuberkulostatika, där rifabutin ersätter rifampicin (oförändrad tuberkulostastika i övrigt). Proteashämmaren ges i normaldosering, rifabutin f.n. i dosen 150 mg måndag, onsdag och fredag (se respektive produktresumé, som kan komma att revideras framöver). Det första alternativet med efavirenz förordas eftersom dokumentationen är större och kostnaden lägre. De övriga NNRTI-preparaten nevirapin och etravirin rekommenderas inte ihop med tuberkulostatika. Raltegravir och rifampicin i kombination bör enbart användas då det inte finns andra alternativ. Raltegravir ges då i dosen 800 mg × 2. Data saknas om kombinationen raltegravir och rifabutin, men på teoretiska grunder kan antas att kombinationen fungerar utan dosanpassning. Maraviroc bör användas med försiktighet i dosen 600 mg × 2 ihop med rifampicin, och i dosen 300 mg × 2 tillsammans med rifabutin (vid behandling med PI/r). Enfuvirtid har inga signifikanta interaktioner med vare sig rifampicin eller rifabutin. Vid behandling av atypiska mykobakterier ingår rifabutin motsvarande dosering 300 mg dagligen (ej rifampicin). Härvid rekommenderas: • efavirenz i normal dosering (600 mg) (+ övriga HIVläkemedel), tillsammans med rifabutin 300 mg × 1 klaritromycin 500 mg × 2 etambutol 15 mg/kg × 1 eller • PI/r i normal dosering (+ övriga HIV-läkemedel) tillsammans med rifabutin i dosen 150 mg måndag, onsdag, fredag (klaritromycin, etambutol i dosering som ovan). Azitromycin är ett alternativ till klaritromycin, men till hög kostnad och med osäkerhet avseende optimal dosering. Vid samtidig behandling av HIV och atypiska mykobakterier är kostnaden likvärdig med NNRTI- och PI-baserad behandling. 6.3 När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner (förutom tuberkulos)? • Grundregeln är att starta behandling så snart patientens kliniska tillstånd tillåter. En fördel med att starta ART tidigt är att man kan undvika ytterligare försämring av patientens immunsystem. Nackdelen med tidig behandling kan vara läkemedelsinteraktioner och överlappande toxicitet samt ökad risk för immunrekonstitutionssyndrom (IRIS). För opportunistiska infektioner där specifik behandling saknas (som progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), cryptosporidiuminfektion och mikrosporidios) bör HIV-behandling startas så snart som möjligt då detta förbättrar utfallet genom att förbättra immunsvaret (Rekommendationsgrad A). Även vid pneumocyctis jiroveci-pneumoni är tidigt påbörjad ART associerad med förbättrad överlevnad och bör därför påbörjas så snart som möjligt (Rekommendationsgrad A) (1). Det diskuteras huruvida tidigt insatt ART vid kryptokockmeningit skulle kunna öka risken för IRIS och leda till försämrad prognos. I en randomiserad studie där patienter från USA och Sydafrika deltog, var överlevnaden bättre för dem som inledde ART tidigt (1). Gruppens rekommendation är därför att, även hos patienter med kryptokockmeningit, inleda ART så snart det är möjligt (Rekommendationsgrad D). 7. Antiretroviral behandling av barn och ungdomar med HIV Mer än 90 % av alla HIV-infekterade barn i världen har smittats vertikalt av sin mor under slutet av graviditeten, i samband med förlossningen eller via amning. För närvarande lever cirka 140 barn och ungdomar < 18 år med känd HIV-infektion i Sverige. Under de senaste tio åren har två barn som fötts av kvinnor med känd HIV-infektion, smittats med HIV. Årligen föds 40–50 barn av HIV-infekterade kvinnor i Sverige indikerande en överföringsfrekvens på < 1 %. Denna låga siffra har uppnåtts genom en väl utbyggd och accepterad screening av gravida samt genom effektiv och allmänt tillgänglig profylax mot mor-barn-transmission av HIV (75). Ett fåtal barn födda i Sverige där moderns HIV-infektion inte varit känd vid barnets födelse, har också smittats under perioden. I dessa fall rör det sig om kvinnor som HIV-testats negativt tidigt under graviditeten, men som smittats senare under graviditeten eller amningsperioden. Årligen diagnostiseras dock HIV-infektion hos flera barn och ungdomar som immigrerat från endemiska områden. Endast ett barn har avlidit av HIV i Sverige under den senaste tioårsperioden. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 21 n y r e ko m m e n dat i o n Inför start av HIV-behandling Då barnet är beroende av sina vårdnadshavare för god följsamhet bör hela familjens situation beaktas inför ett beslut om behandlingsstart. Det kan vara svårt att upprätthålla god följsamhet vid behandling av ett litet barn utan symtom. Betydelsen av följsamhet och hur denna ska upprätthållas bör noga diskuteras med föräldrar/vårdnadshavare innan behandlingsstart. Antiretroviral behandling av barn och ungdomar följer huvudsakligen samma principer som hos vuxna, men innebär i några avseenden specifika överväganden. En viktig skillnad är att perinatalt infekterade barn smittas under en period då immunsystemet är under utveckling. Vid perinatal smitta förmår därför inte immunsystemet begränsa virusmängden som oftast är fallet hos vuxna, utan höga virusmängder kvarstår under lång tid, ofta upp till fem år (76). Absoluta CD4-tal varierar normalt med åldern hos små barn och används som vägledning vid pediatrisk HIVbehandling från fem års ålder, då vuxenriktlinjer tillämpas (77). Andelen CD4-celler av totala antalet T-lymfocyter (CD4-procent) uppvisar inte en lika uttalad åldersvariation (78) och används i första hand hos barn yngre än fem år. När starta ART hos barn och ungdomar För barn yngre än ett år rekommenderas ART oberoende av immunstatus. Bakgrunden är svårigheten att förutsäga risk för utveckling av AIDS och död i denna grupp samt god effekt av tidig ART till spädbarn (79,80). Om behandling inte påbörjas, till exempel på grund av risk för dålig följsamhet, ska patienten följas med täta provtagningar och kliniska kontroller. I de senaste riktlinjerna från WHO från 2010 rekommenderas ART till alla barn yngre än 24 månader, men evidens saknas för att detta skulle vara fördelaktigt i västvärlden där möjlighet till regelbundna täta kontroller och monitorering finns. Data från pediatriska studier talar för att det immunologiska svaret blir bättre när behandling startar vid lägre ålder och liksom hos vuxna har ART till barn under senare år påbörjats vid högre CD4-nivåer än tidigare. Små barn har ofta höga virusnivåer vilket gör att det tar längre tid att nå icke-detekterbara virusnivåer hos barn än hos vuxna (81). På grund av de åldersrelaterade förändringarna av CD4-cellerna tillämpas olika gränsvärden för behandling vid olika åldrar (Faktaruta 2). HIV-infektionens kliniska förlopp och symtomatologi skiljer sig till viss del mellan barn och vuxna. Inom pediatrisk behandling används den kliniska klassifikation som The Center for Disease Control and Prevention (CDC) publicerade 1994 (Tabell IV) (82). Val av initial behandling till barn Resistenstestning bör utföras innan behandlingsstart. Utbudet av läkemedel för pediatriskt bruk är begränsat och beredningarnas smak samt tablettstorlek har större betydelse än vid vuxenbehandling. Dosering till barn styrs efter vikt alternativt kroppsyta. Eftersom barn i perioder växer snabbt är det viktigt att kunna justera dosen. Detta kan uppnås med hjälp av mixtur i ökande mängd alternativt med kombinationer av tabletter av olika styrkor. Vid tablettbehandling är flera preparat svåra att använda, eftersom urvalet av styrkor är begränsat. Valet mellan NNRTI och PI styrs av samma överväganden som hos vuxna. För dosering, se Appendix 1. Till tidigare obehandlade barn rekommenderas i första hand: • två NRTI (abakavir + lamivudin) + en NNRTI (nevirapin < 3 års ålder eller efavirenz > 3 års ålder) eller • två NRTI (abakavir + lamivudin) + en PI/r Faktaruta 2. Initiering av HIV-behandling (Evidensgrad Ia, Rekommendationsgrad A+). Spädbarn (0–1 år) • Behandla alla Barn 1 till < 3 år • Behandla alla med CDC klass B # eller C • Behandla alla med CD4 < 25 % eller < 1 000 × 106 celler/L • Tätare provtagning om HIV RNA > 100 000 kopior/mL Barn 3 till < 5 år • Behandla alla med CDC klass B # eller C • Behandla alla med CD4 < 20 % eller < 500 × 106 celler/L • Tätare provtagning om HIV RNA > 100 000 kopior/mL Barn och ungdomar > 5 år • Behandla alla med CDC klass B # eller C • Behandla alla i intervallet CD4 350–500 innan celltalet sjunkit under 350 × 10 6 celler/L. Faktorer som talar för behandlingsstart i högre delen av intervallet är hög virusnivå, snabb nedgång av antalet CD4-celler, låg CD4-procent, co-infektion med HBV och/eller HCV. # Klass B-tillstånden Enstaka allvarlig bakteriell infektion och Lymfoid Interstitiell Pneumonit (LIP) är inte lika prognostiskt ogynnsamma som övriga klass B-tillstånd och motiverar inte alltid antiretroviral behandling. 22 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 n y r e ko m m e n dat i o n Tabell IV. Klinisk klassificering av barn och ungdomar < 13 år. Klass N A B C Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga < 1 av A • • • • • • • • • • • • • • • • • • Alla AIDS-definierande tillstånd utom LIP, till exempel: • Upprepade allvarliga bakteriella infektioner • Svampinfektion i esofagus el. lungor • CMV > 1 mån ålder • Kaposis sarkom • Lymfom • Disseminerad eller extrapulmonell TB • Cerebral toxoplasmos • Disseminerad MAC • PCP • Progressiv multifokal leukoencefalopati • Wasting syndrome Lymfadenopati Hepatomegali Splenomegali Dermatit Parotit Upprepade ÖLI Allvarlig bakteriell infek­tion Oral candidiasis > 2 mån ålder Upprepade diarréer Hepatit Nefropati Kardiomyopati HZ el. HSV > 2 episoder LIP Feber Anemi < 80 Trombocytopeni < 100 Neutropeni < 1 Modifierat från CDC 1994. NRTI • I första hand rekommenderas abakavir + lamivudin (83). Abakavir och lamivudin finns nu som tabletter med skåra vilket ökar flexibiliteten och gör preparaten lättare att dosera vid behandling av växande barn. Båda preparaten kan administreras en gång/dag från tre års ålder. Test för HLA B*5701 ska utföras innan behandling med abakavir påbörjas och abakavir ska inte användas vid positivt resultat (84). • Zidovudin + lamivudin rekommenderas som andrahandsalternativ. • Tenofovir bör, i frånvaro av adekvat farmakokinetisk och säkerhetsmässig dokumentation (potentiell njurtoxicitet och påverkan på benmineralisering) inte ges till barn men kan användas till postpubertala ungdomar som väger > 40 kg. • Emtricitabin kan användas till barn och ungdomar som väger minst 33 kg. • Stavudin bör inte användas på grund av biverkningar. NNRTI • Nevirapin är förstahandsval till barn < 3 år och efavirenz till barn > 3 år. • Etravirin är inte registrerat för barn och ungdomar. PI • I första hand rekommenderas lopinavir/r till barn < 6 år. • Från 6 års ålder kan darunavir/r och atazanavir/r användas (darunavir rekommenderas inte i endos hos barn). Fusions- och inträdeshämmare • Enfuvirtid kan användas från 6 års ålder. • Maraviroc är inte registrerat för barn och ungdomar. Integrashämmare • Raltegravir är registrerat från 16 års ålder. Profylax mot opportunistiska infektioner Profylax mot Pneumocystis jiroveci ges enligt följande: • < 1 år → Påbörjas oberoende av immunstatus • 1–5 år → Påbörjas om CD4 < 20 % eller 500 × 106 celler/L • > 5 år → Påbörjas om CD4 < 15 % eller 200 × 106 celler/L Profylaxen kan avslutas efter sex månader om CD4-cellsnivåerna normaliserats. Som alternativ till per os Trimetoprim/Sulfametoxazol används i specialfall dapsone alternativt inhalation/intravenöst pentamidin. Rutinmässig primär profylax mot andra opportunistiska infektioner rekommenderas inte. Uppföljning Provtagningsrekommendationerna skiljer sig inte nämnvärt från dem som används inom vuxensjukvården. I normalfallet följs barn och ungdomar med klinisk kontroll och provtagning för HIV RNA och CD4-celler cirka var tredje månad. Kliniska symtom, misstänkta biverkningar, följsamhetsproblem och höga virusnivåer kräver tätare kontroller eftersom immunstatus snabbt kan försämras. Vård och behandling av HIV-infekterade barn och ungdomar bör utföras på mottagningar med kompetens inom både HIV-vård och pediatrik. Utöver ART behöver barnet och dess familj tillgång till barnmedicinsk och pediatrisk psykosocial kompetens. Att leva och växa upp med en kronisk sjukdom innebär stora utmaningar för en ung människa. Att sjukdomen smittar via blodsmitta och sexuella kontakter, samt dessutom lyder under smittskyddslagen, komplicerar situationen. Dessa barn och ungdomar behöver kunskap om sin sjukdom, dess behandling samt lära sig leva med HIV på ett sätt som inte utsätter dem själva eller andra för risk. Utbildningsverksamhet i lägerform (HIV-skola) för barn och ungdomar med HIV från hela landet arrangeras flera gånger per år av Nationellt Kunskaps- och Resurscentrum för barn och unga med hivinfektion (www.barnhiv.se) vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Huddinge. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 23 n y r e ko m m e n dat i o n 8. Handläggning av betydelsefulla biverkningar 8.1 Förändrad kroppsfettsfördelning a) Lipoatrofi och tymidinanaloger En viktig biverkning av stavudin och zidovudin (Evidensgrad 1) och sannolikt även didanosin (Evidensgrad 5) är förlust av subkutant fett (lipoatrofi) i främst ansikte, extremiteter, fotsulor och glutealregion. Mekanismen anses vara mitokondrietoxicitet (stavudin/didanosin > zidovudin >> lamivudin, emtricitabin, abakavir, tenofovir) (85). Efter två års behandling med stavudin och zidovudin har cirka 40 % respektive 25 % av patienterna utvecklat lipoatrofi (86), en siffra som troligen ökar ytterligare med längre tids behandling. Det finns inte några säkra hållpunkter för att behandling med lamivudin, emtricitabin, abakavir eller tenofovir innebär någon risk för lipoatrofi (86,87). Det saknas data för didanosin, som dock mekanistiskt kan antas orsaka lipoatrofi. Det finns inga belägg för att andra läkemedel än NRTI orsakar lipoatrofi men vissa data tyder på att risken är högre när NRTI kombineras med efavirenz än med PI/r (86). En återbildning av det subkutana fettet kan ske vid byte från stavudin, zidovudin och/eller didanosin, men detta varierar mellan individer och är ofta inte kliniskt iakttagbart (88–90). Redan uppkommen lipoatrofi, särskilt i ansiktet, kan vara stigmatiserande och psykosocialt belastande. Förlust av fett i glutealregion och fotsulor kan orsaka funktionshinder. Den behandling som idag kan erbjudas vid fettförlust i ansiktet är upprepade injektioner av fettsubstitut. Lipoatrofi i fotsulan kan behandlas med inlägg av gelkudde i skorna. Det finns ingen adekvat behandling för behandling av fettatrofi i glutealregionen. Injek­t ioner av fettsubstitut sker lämpligen efter specialistbedömning av plastikkirurg eller av läkare med motsvarande kompetens. b) Bukfettsackumulering – sannolikt inte en biverkan av HIV-läkemedel Ackumulation av fett i buk har tidigare associerats med PIbehandling, men ett sådant orsakssamband ses inte längre som troligt på basen av ett större antal studier med objektiv kroppsfettsskattning som nu finns tillgängliga. Mängden visceralt fett ökar i medeltal ca 20 % i dessa studier oavsett vilken behandling som givits – med och utan PI, och oberoende av NRTI-val (86,87,91). Samma sak gäller behandling med integrashämmare (92). I samma studier rapporteras vid självskattning, bukfettsackumulation hos en försvarlig andel av de patienter som även har lipoatrofi – men inte hos patienter utan lipoatrofi. Uppkommen, självskattad, bukfettsackumulering har inte heller svarat på byte av behandling i ”switch-studier” (93–95). Detta talar för att ökad mängd bukfett, som följd av framgångsrik behandling av HIV och av livsstilsfaktor (till exempel för högt kaloriintag i förhållande till förbränning), upplevs som en biverkan om man samtidigt förlorat subkutant fett, eftersom fettfördelningen blir disproportionell och ter sig ”märklig”. Till skillnad från fettförlusten vid lipoatrofi talar dock tillgängliga data för att bukfettsackumulation inte är en specifik biverkan av NRTI, PI eller andra antiretrovirala läkemedel. 24 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 c) Extraabdominell fettansamling och tymidinanaloger En tredje entitet inom ”lipodystrofi”-spektrat utgörs av fettansamling i nacke (”buffalo hump”), dorsolateralt på bålen och i pubisregionen, s.k. extraabdominell fettackumulering. Även detta har tidigare associerats till PI (96). Hög förekomst av extraabdominell lipoatrofi (5–10 %) har även beskrivits bland patienter som behandlas med tymidinanaloger (96,97). Tillståndet rapporteras däremot inte i senare PIbaserade studier, där moderna NRTI-preparat ingått i behandlingen (98,99). I klinisk praxis är det också tydligt att dessa, ofta kvarstående, fettansamlingar ses hos patienter som stått på behandling länge (inklusive tidigare behandling med tymidinanaloger), men inte hos patienter som påbörjat ART innehållande abakavir eller tenofovir. Biopsier av dessa fettansamlingar har visat att det rör sig om brunt fett som är en mycket mitokondrietät vävnad (100). Sammanfattningsvis är det rimligt att tro att även denna kroppsfettsförändring i själva verket också huvudsakligen orsakats av behandling med mitokondrietoxiska NRTI (stavudin, zidovudin, ev didanosin), och således inte kommer att drabba patienter framöver. I publikationer av små patientmaterial anges fettsugning vara en fram­gångsrik metod att avlägsna den så kallade ”buffalo humpen” (101), medan behandlingsbyte ofta inte medför någon större förbättring. 8.2 Metabola rubbningar De vanligaste anledningarna till metabola rubbningar hos HIV-infekterade personer är desamma som hos personer utan HIV-infektion, dvs. felaktiga kostvanor, bristande motion och ärftlighet. Även HIV-behandling är dock associerad med metabola rubbningar, framför allt PI (undantag oboostrad atazanavir), men även efavirenz, stavudin och i viss mån zidovudin, där sistnämnda två läkemedel inte är rekommenderade även av andra skäl (Evidensgrad 2a). Ökad risk för hjärtinfarkt har iakttagits vid kumulativ exponering för PI-behandling i en observationell långtidsstudie (D:A:D) (102). Det finns andra studier som visat liknande resultat (103) medan andra inte kunnat stödja detta (104). Som tidigare diskuterats finns problemet med icke kontrollerade störfaktorer som kan ha påverkat resultaten i dessa kohortstudier. Här kan exempelvis nämnas att i D:A:D-studien sågs en signifikant ökad risk för hjärtinfarkt under behandling med lopinavir/r, men inte under behandling med sakvinavir/r (105), trots att man i en annan randomiserad studie inte ser någon signifikant skillnad i blodfettspåverkan mellan dessa två proteashämmare (106). Under alla omständigheter överskrider värdet av HIV-behandling vida de risker som de metabola biverkningarna medför. Vissa av biverkningarna, till exempel förhöjt LDL-kolesterol och triglyceridökning, är vanligen reversibla vid utsättande av de aktuella läkemedlen. Från kliniska studier har också rapporterats förbättring av lipidnivåerna vid behandlingsbyte till atazanavir-, abakavir-, tenofovir- eller NNRTIbaserad ART (107–109). Vid hyperlipidemi bedöms den sammantagna risken för hjärt-kärlsjukdom i enlighet med nationella riktlinjer. Totalkolesterol < 5,0 mmol/L och LDL < 3,0 mmol/L är vanligen önskvärda nivåer där även andra faktorer vägs in i bedömningen (ålder, here­ditet, rökvanor, hypertoni, triglycerider, n y r e ko m m e n dat i o n etc). Kolesterolstegring med högt LDL har sannolikt större potientiella konsekvenser än isolerad triglyceridstegring. Det finns flera olika algoritmer man kan använda sig av för att kalkylera en patients risk att drabbas av kardiovaskulär sjukdom. En av de mer använda är Framingham risk equation (www.framinghamheartstudy.org). Följande bör beaktas: • Rökstopp rekommenderas alltid. Värdet av detta torde vara allra störst när även andra kardiovaskulära riskfaktorer föreligger. I ovannämnda D:A:D-studie var exempelvis den relativa årliga riskökningen av hjärtinfarkt 1,1 för PI-behandling och 2,9 för rökning. • Patienten bör få information om lämplig kost/motion och remiss till dietist kan övervägas. • HIV-behandlingen bör ses över för att minimera påverkan härifrån. Man ska då beakta de blodfettsvärden som förelåg innan insättning av ART (kan dock vara uttalat sänkta vid obehandlad HIV-infektion, speciellt vid avancerad sjukdom). Ett eventuellt byte av HIV-behandling får inte äventyra den virologiska kontrollen. Även kostnadsaspekten bör beaktas. Om vidtagna åtgärder inte haft önskad effekt skall lipidsänkande behandling övervägas i enlighet med gällande riktlinjer för HIV-negativa individer. Behandling med en statin rekommenderas då i första hand enligt följande: • Simvastatin är förstahandsval under förutsättning att HIV-behandlingen inte innehåller en proteashämmare) i likhet med rekommendationen för den allmänna populationen. Kontraindikation föreligger för simvastatin och hela klassen proteashämmare, som en följd av uttalad interaktion (kraftigt ökade simvastatinnivåer, med påtaglig riskökning för allvarlig muskelbiverkan) (110,111). Detta är viktigt att förmedla till patienter och andra läkare som kan vara involverade i patientens övriga medicinering. Efavirenz sänker exponeringen för simvastatin med cirka 60 % vilket kan kräva högre doser (Sustiva SmPC). • Pravastatin i normal dosering är generellt första valet vid sambehandling med PI. Notera dock att pravastatinnivåer i enskilda fall kan bli oväntat höga vid kombination med darunavir/r (se FASS). • Rusovastatin i låg dos, 5(–10) mg × 1 är ett lämpligt alternativ till pravastatin, när detta inte kan användas eller då målkolesterol inte uppnåtts, för patienter som står på PI/r eller NNRTI. Patienter som har eller utvecklar diabetes mellitus handläggs som andra diabetespatienter. HIV-behandlingen justeras som vid hyperlipidemi. 8.3 Leverpåverkan Hos HIV-infekterade patienter med underliggande kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande av behandling (112). Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter behandlingen. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk hepatit är risken för allvarliga levertoxiska biverkningar förhöjd (113,114). Dessa patienter bör därför följas extra noga vid initiering av nya antiretrovirala läkemedel. Vid val av terapi bör läkemedel med känd risk för svår leverskada undvikas, för närvande främst nevirapin, didanosin och tipranavir (Rekommendationsgrad B) (46) (Aptivus SmPC). Ytterligare vägledning om underhållsdos av PI/r vid måttlig till svår leversvikt kan erhållas med hjälp av koncentrationsbestämning. För patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B och C) saknas underlag för en säker användning av PI/r och NNRTI. Nevirapin och tipranavir är kontraindicerade, men även övriga läkemedel bör användas med ökad försiktighet. Vid inträffad allvarlig läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av HIV-behandlingen alltid övervägas. Vid återinsättande väljs om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (Rekommendationsgrad D). 8.4 Njurfunktionspåverkan Det finns ett flertal fallbeskrivningar där tenofovirbehandlade patienter utvecklat tubulär njurskada (Fanconis syndrom) (115). Detta förefaller vara vanligare vid sambehandling med PI/r, som medför en cirka 30 % högre tenofovirexponering än då tenofovir ges med NNRTI. Denna skillnad kan i praktiken vara ännu större, då sannolikheten för att tenofovir intas tillsammans med föda (vilket ökar biotillgängligheten) borde vara större vid PI/r-baserad behandling. Flera studier har visat en ökad frekvens av subklinisk njurfunktions­nedsättning hos patienter behandlade med tenofovir, jämfört med patienter som behandlades med andra NRTI (23,116). Kliniska manifestationer av tenofovirs effekter på njurtubuli har sammanfattningsvis varit mycket ovanliga i publicerade material. Tenofovir bör dock undvikas vid nedsatt njurfunktion (beräknat GFR < 50 mL/min). PI och NNRTI behöver inte dosjusteras vid nedsatt njurfunktion, medan dosjustering rekommen­deras för NRTI, med undantag av abakavir. För information se FASS för respektive preparat. 8.5 Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin och abakavir (Evidensgrad 4). Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 5 % av patienterna en överkänslighetsreaktion (hyper­sensitivitetsreaktion; HSR) som vanligen ger feber, utslag och allmänsymtom, och som i en del fall är svår (för detaljer, se Kivexa SmPC). Om behandling med abakavir då fortsätts eller återupptas efter att ha avbrutits finns risk för allvarlig HSR, till och med dödsfall har förekommit (Evidensgrad 1c). Förekomst av HLA klass 1-allelen HLA-B*5701 är mycket starkt associerad till risken för HSR. Omvänt är HSR mycket ovanlig, om alls förekommande, hos individer som saknar denna allel (117,118). HLA-B*5701 förekommer i varierande frekvens i olika populationer, från 5–10 % bland vita européer till mindre än 1 % i europeiska svarta HIV-infekterade populationer (119). Genotypning för HLA-B*5701 rekommenderas före insättning av abakavir. Hos patient som är positiv för HLA-B*5701 I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 25 n y r e ko m m e n dat i o n är det kontraindicerat att sätta in abakavir, då det positiva prediktiva värdet för en överkänslighetsreaktion är cirka 60 % (84). Säkerheten för återinsättande av abakavir hos patienter med anamnestisk HSR, som sedan testas som HLA*B5701-negativa, är inte systematiskt utvärderad. Test för HLA-B*5701 utförs på avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Hudutslag är en vanlig (cirka 15 %), oftast tidig, biverkning vid behandling med nevirapin. Ibland uppträder hudutslagen med samtidig allmänpåverkan, feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan (Evidensgrad 4). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen. Allvarliga former av hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma, liksom akut leversvikt, varför utsättning av nevirapin bör övervägas vid hudutslag (Rekommendationsgrad C). Då risken för överkänslighetsreaktion med hud- och/eller leverpåverkan är beroende av CD4-tal rekommenderas inte insättning av nevirapin hos kvinnor med CD4-tal > 250 och hos män med CD4-tal > 400 (för mer information kring riskfaktorer och handläggning, se Viramune SmPC). Vid behandlingbyte till nevirapin hos en ART-behandlad, virologiskt supprimerad patient har frekvensen överkänslighetsreaktioner mot nevirapin rapporterats vara lägre vid höga CD4-tal (> 250 hos kvinna, > 400 hos man), än vid insättning hos obehandlade patienter med höga CD4-tal. Risken för överkänslighet i denna situation är dock troligtvis fortfarande högre än vid nyinsättning hos behandlingsnaiv patient med CD4-tal under nämnda nivåer, även om kopplingen mellan CD4-celltal och risk inte är lika tydlig i denna situation (120). Vid eventuellt byte till nevirapin bör patienten inledningsvis monitoreras noggrant med avseende på eventuell överkänslighetsreaktion (se Viramune SmPC). Även efavirenz och etravirin har en relativt hög frekvens av hudbiverkningar, dock oftast av lindrig/måttlig grad (se Sustiva SmPC, Intelence SmPC). 9. Läkemedelsinteraktioner Den stora risken för läkemedelsinteraktioner, framför allt vid PI- och NNRTI-behandling, kräver en genomgång av all samtidig medicinering inför behandlingsstart, vid behandlingsbyte och vid misstanke om koncentrationsrelaterade biverkningar. För en samlad översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI rekommenderas den kostnadsfria hemsidan http://www.hiv-druginteractions.org/ eller den avgiftsbelagda http://www.clinicalpharmacology.com/. Det är också möjligt att konsultera klinisk farmakolog angående handläggningen av läkemedelsinteraktioner. NRTI NRTI-preparaten interagerar i första hand med varandra. Exempelvis är samtidig behandling med NRTI-paren zidovudin och stavudin (tymidinanaloger), lamivudin och emtricitabin (cytosinanaloger), samt tenofovir och didanosin (adenosinanaloger) kontraindicerade då de endera saknar additiv effekt eller har ogynnsamma interaktioner (121), (Viread SmPC). Ribavirin bör, om möjligt, ej kombineras 26 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 med abakavir, (då vissa data tyder på nedsatt effekt av ribavirin), didanosin (ökad risk för laktacidos) eller zidovudin (ökad risk för anemi) (122,123). NNRTI NNRTI inducerar flera CYP-enzymer, vilket vid samtidig medicinering kan medföra sänkta koncentrationer av andra läkemedel som elimineras via metabolism. Ett kliniskt betydelsefullt sådant exempel är metadon (vars plasmanivåer även kan sjunka vid PI-behandling – dock i allmänhet mindre uttalat). Samtidig behandling med NNRTI och PI är ibland problematisk på grund av enzyminduktion. I det enskilda fallet hänvisas till respektive läkemedels SmPC. PI Vid behandling med PI rekommenderas gene­rellt att dessa samadministreras med ritonavir i lågdos. Ritonavir är en mycket potent hämmare av det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A, och ökar därför PI-exponeringen kraftigt (”boostring”), vilket ger bättre behandlingsresultat och minskad risk för resistens vid eventuell behandlingssvikt. Ritonavirboostring medför dock risk för interaktion med ett stort antal läkemedel, där vissa kombinationer är kontraindicerade och andra kräver dosanpassning. Vid förskrivning av läkemedel hos patienter som behandlas med PI/r, bör risken för interaktioner alltid beaktas. Några exempel på kliniskt betydelsefulla interaktioner är: • Statiner : Simvastatin och lovastatin är kontraindicerade vid samtidig PI/r-behandling. Pravastatin rekommenderas ofta som förstahandsbehandling. Då den maximala effekten av detta preparat är lägre än för nyare statiner, kan atorvastatin eller rosuvastatin öka sannolikheten att nå blodfettsmålen (124, 125). Dessa preparat interagerar dock med PI/r, och i allmänhet bör behandling inledas med lägsta möjliga dos och trappas upp vid behov under monitorering. Bland annat på grund av olika effekter på transmembran-transportproteiner ser interaktionsprofilen mellan statinerna och PI/r något olika ut för de respektive proteashämmarna. Vid insättning av statin hos patient som behandlas med PI bör alltid instruktioner för sambehandling i produktresumén för proteashämmaren och ritonavir beaktas. • Blodtrycksläkemedel : Ökad exponering för kalciumblockerare vilka bör användas med stor försiktighet. Kalciumblockerare med effekter på hjärtats retledning vid terapeutisk exponering bör undvikas om alternativ finns. Betablockerare, diuretika och ACE-hämmare förväntas ej interagera. • Bensodiazepiner : Ökad exponering för exempelvis diazepam, alprazolam, flunitrazepam samt flera andra. Undantag är oxazepam, som rekommenderas i dos titrerad efter respons. • Kortikosteroider för inhalation (inklusive nasalt): Användning av högpotenta inhalationssteroider såsom flutikason har orsakat cushingsyndrom vid sambehandling med PI/r. Beklometason är ett alternativ som inte förväntas interagera med PI/r. n y r e ko m m e n dat i o n • • Protonpumpshämmare: Vid samtidig administrering av omeprazol och atazanavir/r minskar exponeringen för atazanavir kraftigt (cirka 75 %). Användning av protonpumpshämmare bör därför, om möjligt, undvikas hos patienter som behandlas med atazanavir. Protonpumpshämmare bör aldrig ges till patienter som behandlas med oboostrad atazanavir. Om sambehandling med protonpumpshämmare och atazanavir/r bedöms nödvändig bör atazanavirdosen ökas till 400 mg/dag och omeprazoldosen ej överskrida 20 mg (eller motsvarande för andra preparat) (Reyataz SmPC). Om kliniskt relevant resistens mot PI föreligger och sambehandling med protonpumpshämmare bedöms nödvändig, bör annan PI/r än atazanavir användas. Antacida eller H2-blockare: Vid samtidig behandling med antacida eller H2-blockare och atazanavir, bör doserna förläggas så att risken för nedsatt upptag av atazanavir minimeras. Vid sambehandling med H2blockare bör atazanavir tas minst två timmar före och minst tio timmar efter intag av H2-blockaren. Vid antacidaanvändning bör atazanavir tas minst två timmar före och minst en timme efteråt (Reyataz SmPC). Interaktioner med antikonceptionella medel Vad gäller användning av hormonell antikonception varierar dokumentationen för olika preparat, och specifika produktresuméer bör konsulteras om samförskrivning övervägs. Flera ritonavir-boostrade proteashämmare, liksom efavirenz och nevirapin, inducerar metabolismen av åtminstone vissa gestagener och av etinylöstradiol (126). Den kliniska relevansen av detta är okänd, men minskad effekt av antikonceptionella medel kan inte uteslutas. Ett undantag är ritonavirboostrad atazanavir där det finns dokumentation för att användning av norgestimat i kombination med etinylöstradiol (Cilest) torde ge säker antikonception (Reyataz SmPC). Födointeraktioner För vissa HIV-läkemedel förekommer kliniskt relevanta interaktioner med föda. Flera av läkemedlen, inklusive tenofovir och alla PI (utom lopinavir/r i tablettform), bör intas med föda, då biotillgängligheten i fasta är lägre. Hos patienter utan resistens är det dock oklart om intag av tenofovir med föda är nödvändigt; sålunda rekommenderas att kombi- nationspreparatet Atripla intas fastande (Atripla SmPC). För didanosin enterokapslar gäller dock att de bör tas fastande, då AUC annars minskar med 19–27 % (Videx EC SmPC). Tillgängliga data talar dock för att detta är av mycket tveksam betydelse (127). För att minska risken för CNS-biverkningar rekommenderas generellt att efavirenz intas fastande. Toppkoncentrationen av efavirenz blir då något lägre vilket kan vara gynnsamt ur biverkningssynpunkt (Sustiva SmPC). Interaktioner med naturläkemedel Flera studier har visat att johannesört (Hypericum perforatum) är en mycket potent inducerare av CYP-enzymer och transportproteiner, bland annat P-gp. Användning av johannesört tillsammans med HIV-behandling är därför kontraindicerad. Eftersom interaktionsrisken för det stora flertalet naturläkemedel är okänd, rekommenderas en allmän försiktighet vid användning under pågående HIV-behandling. 9.1 Koncentrationsbestämning av läkemedel Koncentrationsbestämning av HIV-läkemedel bör inte ske rutinmässigt, då värdet av detta är tveksamt, men kan övervägas i följande situationer: • Samtidig behandling med potenta inducerare av läkemedelsmetabolism (exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenytoin) eller andra substanser som sänker koncentrationen av HIV-läkemedlen. • Behandling av gravida eller barn, i situationer där kliniskt signifikant läkemedelsresistens föreligger. • Vid koncentrationsberoende biverkningar av atazanavir och efavirenz (manifest ikterus, CNS-biverkningar efter mer än en månads behandling). • Vid uttalad lever- eller njurfunktionsnedsättning. • Vid sviktande PI-behandling. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, erbjuder plasmakon­centrationsbestämningar av flera HIV-läkemedel (se www.karolinska. se/lab för sortiment och provtagningsanvisningar). Prov bör i allmänhet tas i steady state, vilket i praktiken innebär efter minst 10–14 dagars behandling. Dalvärde eftersträvas i möjligaste mån, då detta antas bäst korrelera till effekt och uppvisa minst variabilitet. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 27 n y r e ko m m e n dat i o n Faktaruta 3. Evidens- och rekommendationsgradering (efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). Kvalitetsgradering av evidens 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c ”Utfallsstudier” (”Outcome Research”) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3c Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b eller c, 3a eller b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 10. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 28 Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One 2009;4(5):e5575. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997;337(11):725–33. Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010;363(3):257–65. Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis 2008;197(8):1133–44. May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21(9):1185–97. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med 2009;360(18):1815–26. Lundgren JD, Babiker A, El-Sadr W, Eet al. Inferior clinical outcome of the CD4+ cell count-guided antiretroviral treatment interruption strategy in the SMART study: role of CD4+ Cell counts and HIV RNA levels during follow-up. J Infect Dis 2008;197(8):1145–55. Kitahata MM. When to start antiretroviral therapy. Top HIV Med 2010;18(3):121–6. Donnell D, Baeten JM, Kiarie J, et al. Heterosexual HIV-1 transmission after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis. Lancet 2010;375(9731):2092–8. Reynolds SJ, Makumbi F, Nakigozi G, et al. HIV-1 transmission among HIV-1 discordant couples before and after the introduction of antiretroviral therapy. AIDS 2011;25(4):473–7. Sullivan P, Kayitenkore K, Chomba E, et al. Reduction of HIV Transmission Risk and High Risk Sex while Prescribed ART: Results from Discordant Couples in Rwanda and Zambia. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada2009. Brännström J, Svedhem-Johansson V, Yilmaz A, et al. A high occurrence of late presenters and missed HIV diagnosis in clinical care in Sweden. Journal of the International AIDS Society 2010;13(Suppl 4):P169. Phillips AN, Carr A, Neuhaus J, et al. Interruption of antiretroviral therapy and risk of cardiovascular disease in persons with HIV-1 infection: exploratory analyses from the SMART trial. Antivir Ther 2008;13(2):177–87. • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 14. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008;5(10):e203. 15. Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F, et al. HIV increases markers of cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. AIDS 2009;23(8):929–39. 16. Wolf K, Tsakiris DA, Weber R, et al. Antiretroviral therapy reduces markers of endothelial and coagulation activation in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2002;185(4):456–62. 17. Sterne JA, May M, Costagliola D, det al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009;373(9672):1352– 63. 18. Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005;192(11):1921–30. 19. Khanlou H, Yeh V, Guyer B, et al. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of therapy containing once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir DF in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Patient Care STDS 2005;19(3):135–40. 20. Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med 2009;361(23):2230–40. 21. Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebomatched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009;23(12):1547–56. 22. Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to oncedaily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51(3):290–7. 23. Post FA, Moyle GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55(1):49–57. 24. Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008;371(9622):1417–26. 25. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008;22(14):F17–24. 26. Costagliola D, Lang S, Mary-Krause M, et al. Abacavir and cardiovascular risk: reviewing the evidence. Curr HIV/AIDS Rep 2010;7(3):127–33. n y r e ko m m e n dat i o n 27. Sabin CA, d’Arminio Monforte A, Friis-Moller N, et al. Changes over time in risk factors for cardiovascular disease and use of lipid-lowering drugs in HIV-infected individuals and impact on myocardial infarction. Clin Infect Dis 2008;46(7):1101–10. 28. Martin A, Amin J, Cooper DA, et al. Abacavir does not affect circulating levels of inflammatory or coagulopathic biomarkers in suppressed HIV: a randomized clinical trial. AIDS 2010;24(17):2657–63. 29. Martinez E, Larrousse M, Podzamczer D, et al. Abacavir-based therapy does not affect biological mechanisms associated with cardiovascular dysfunction. AIDS 2010;24(3):F1–9. 30. Hsue PY, Hunt PW, Wu Y, et al. Association of abacavir and impaired endothelial function in treated and suppressed HIV-infected patients. AIDS 2009;23(15):2021–7. 31. Satchell C, O´Connor E, Peace A, et al. Platelet Hyper-Reactivity in HIV1-infected Patients on Abacavir-containing ART. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada 2009. 32. McComsey GA, Smith KY, Patel P, et al. Similar Reductions in Markers of Inflammation and Endothelial Activation after Initiation of Abacavir/ Lamivudine or Tenofovir/Emtricitabine: The HEAT Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada 2009. 33. Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C, et al. No Association of Myocardial Infarction with ABC Use: An FDA Meta-analysis. 18th Conference on Opportunistic Infections and Retroviruses; Boston, USA 2011. 34. Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8(3):164–72. 35. Goicoechea M, Liu S, Best B, et al. Greater tenofovir-associated renal function decline with protease inhibitor-based versus nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based therapy. J Infect Dis 2008;197(1):102–8. 36. Gatanaga H, Tachikawa N, Kikuchi Y, et al. Urinary beta2-microglobulin as a possible sensitive marker for renal injury caused by tenofovir disoproxil fumarate. AIDS Res Hum Retroviruses 2006;22(8):744–8. 37. Fux CA, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir use is associated with a reduction in calculated glomerular filtration rates in the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007;12(8):1165–73. 38. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008;358(20):2095– 106. 39. Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. ACTG 5202: Final Results of ABC/3TC or TDF/FTC with either EFV or ATV/r in Treatment-naive HIV-infected Patients. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; San Francisco, USA 2010. 40. Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008;47(5):712–22. 41. Ford N, Mofenson L, Kranzer K, et al. Safety of efavirenz in first-trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis of outcomes from observational cohorts. AIDS 2010;24(10):1461–70. 42. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. The New England journal of medicine 2002;346(26):2039–46. 43. Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007;370(9581):49–58. 44. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviralnaive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008;372(9639):646–55. 45. Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1 -infected patients at week 48. AIDS 2008;22(12):1389–97. 46. Leon A, Martinez E, Mallolas J, Laguno M, Blanco JL, Pumarola T, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS (London, England) 2005;19(2):213–5. 47. Rockstroh J, Lennox J, DeJesus E, Saag M, Lazzarin A, Xu X, et al. R AL Demonstrates Durable Virologic Suppression and Superior Immunologic Response with a Favorable Metabolic Profile through 3 Years of Treatment: 156-Week Results from STARTMRK. 18th Conference on Opportunistic Infections and Retroviruses; Boston, USA 2011. 48. Sension M, Andrade Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51(2):153–62. 49. Aleman S, Soderbarg K, Visco-Comandini U, Sitbon G, Sonnerborg A. Drug resistance at low viraemia in HIV-1-infected patients with antiretroviral combination therapy. AIDS (London, England) 2002;16(7):1039– 44. 50. Vandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Updated European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antiviral therapy 2004;9(6):829–48. 51. Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavirritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multi-drug reSistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006;368(9534):466–75. 52. Youle M, Staszweski S, Clotet B, et al. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced, HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. HIV clinical trials 2006;7(2):86–96. 53. Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes – a 96-week analysis. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999) 2006;43(5):535–40. 54. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. The New England journal of medicine 2006;355(22):2283–96. 55. Chesney MA, Ickovics JR, Chambers DB, et al. Self-reported adherence to antiretroviral medications among participants in HIV clinical trials: the AACTG adherence instruments. Patient Care Committee & Adherence Working Group of the Outcomes Committee of the Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG). AIDS care 2000;12(3):255–66. 56. Hecht FM. Measuring HIV treatment adherence in clinical practice. AIDS clinical care 1998;10(8):57–9. 57. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000;342(13):921–9. 58. Castilla J, Del Romero J, Hernando V, et alEffectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40(1):96–101. 59. Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, et al. Les personnes seropositives ne souff rant d’aucune autre MST et suivant un traitment antiretroviral effi cie ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle. Bull Med Suisses 2008;89:165–9. 60. Kuzoe-Liengme B, Hirschel B, Schiffer V. ”Swiss Statement”: bilan deux ans après. Rev Med Suisse 2010;6(714–720). 61. Sturmer M, Doerr HW, Berger A, et al. Is transmission of HIV-1 in nonviraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008;13(5):729– 32. 62. Attia S, Egger M, Muller M, et al. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS. 2009 Jul 17;23(11):1397–404. 63. Del Romero J, Castilla J, Hernando V, et al. Combined antiretroviral treatment and heterosexual transmission of HIV-1: cross sectional and prospective cohort study. BMJ 2010;340:c2205. 64. Granich RM, Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet 2009;373(9657):48– 57. 65. Egnell K, Svedhem-Johansson V. 23 % of newly diagnosed HIV cases in 2007 at Karolinska University Hospital had opportunistic infections. Journal of the International AIDS Society 2008;11(Suppl 1):P256. 66. Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007;69(18):1789– 99. 67. Letendre SL, Ellis RJ, Ances BM, et al. Neurologic complications of HIV disease and their treatment. Top HIV Med 2010;18(2):45–55. 68. Gilleece Y, Chadwick DR, Breuer J, et al. British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV-2-positive individuals 2010. HIV Med 2010;11(10):611–9. 69. Koziel MJ. Influence of HIV co-infection on hepatitis C immunopathogenesis. Journal of hepatology 2006;44(1 Suppl):S14–8. 70. Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The “Mortalite 2000 and 2005” surveys (ANRS EN19 and Mortavic). Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999) 2008;48(5):590–8. 71. Bani-Sadr F, Denoeud L, Morand P, et al. Early virologic failure in HIVcoinfected hepatitis C patients treated with the peginterferon-ribavirin combination: does abacavir play a role? J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45(1):123–5. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 29 n y r e ko m m e n dat i o n 72. Vispo E, Barreiro P, Pineda JA, et al. Low response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis C treated with abacavir. Antivir Ther 2008;13(3):429–37. 73. Laufer N, Laguno M, Perez I, et al. Abacavir does not influence the rate of virological response in HIV-HCV-coinfected patients treated with pegylated interferon and weight-adjusted ribavirin. Antivir Ther 2008;13(7):953–7. 74. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000;18(13):1161–5. 75. Naver L, Lindgren S, Belfrage E, et al. Children born to HIV-1-infected women in Sweden in 1982-2003: trends in epidemiology and vertical transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;42(4):484–9. 76. McIntosh K, Shevitz A, Zaknun D, et al. Age- and time-related changes in extracellular viral load in children vertically infected by human immunodeficiency virus. The Pediatric infectious disease journal 1996;15(12):1087–91. 77. Dunn D, Woodburn P, Duong T, et al. Current CD4 cell count and the short-term risk of AIDS and death before the availability of effective antiretroviral therapy in HIV-infected children and adults. The Journal of infectious diseases 2008;197(3):398–404. 78. Age-related standards for T lymphocyte subsets based on uninfected children born to human immunodeficiency virus 1-infected women. The European Collaborative Study. The Pediatric infectious disease journal 1992;11(12):1018–26. 79. Dunn D. Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected children receiving no antiretroviral therapy or zidovudine monotherapy: a meta-analysis. Lancet 2003;362(9396):1605–11. 80. Violari A, Cotton MF, Gibb DM, et al. Early antiretroviral therapy and mortality among HIV-infected infants. The New England journal of medicine. 2008;359(21):2233–44. 81. Walker AS, Doerholt K, Sharland M, et al. Response to highly active antiretroviral therapy varies with age: the UK and Ireland Collaborative HIV Paediatric Study. AIDS (London, England) 2004;18(14):1915– 24. 82. 1994 revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age Morb Mortal Wkly Rep 1994;43(RR12):1–12. 83. Green H, Gibb DM, Walker AS, et al. Lamivudine/abacavir maintains virological superiority over zidovudine/lamivudine and zidovudine/ abacavir beyond 5 years in children. AIDS (London, England) 2007;21(8):947–55. 84. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. The New England journal of medicine 2008;358(6):568–79. 85. Birkus G, Hitchcock MJ, Cihlar T. Assessment of mitochondrial toxicity in human cells treated with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(3):716–23. 86. Haubrich RH, Riddler SA, DiRienzo AG, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitorsparing regimens for initial HIV treatment. AIDS 2009;23(9):1109– 18. 87. Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44(2):139– 47. 88. McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Clin Infect Dis 2004;38(2):263–70. 89. Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004;18(7):1029– 36. 90. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, J et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006;20(16):2043–50. 91. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004;292(2):191–201. 92. Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55(1):39–48. 30 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 93. Moyle G, Baldwin C, Mandalia S, et al. Changes in metabolic parameters and body shape after replacement of protease inhibitor With efavirenz in virologically controlled HIV-1-positive persons: single-arm observational cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28(4):399– 401. 94. Moyle GJ, Baldwin C, Langroudi B, et al. A 48-week, randomized, open-label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33(1):22–8. 95. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic benefits 24 months after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005;19(9):917–25. 96. Mallon PW, Wand H, Law M, et al. Buffalo hump seen in HIV-associated lipodystrophy is associated with hyperinsulinemia but not dyslipidemia. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38(2):156–62. 97. Bacchetti P, Gripshover B, Grunfeld C, et al. Fat distribution in men with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40(2):121– 31. 98. Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS 2009;23(13):1679–88. 99. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53(3):323–32. 100. Guallar JP, Gallego-Escuredo JM, Domingo JC, et al. Differential gene expression indicates that ‘buffalo hump’ is a distinct adipose tissue disturbance in HIV-1-associated lipodystrophy. AIDS 2008;22(5):575– 84. 101. Connolly N, Manders E, Riddler S. Suction-assisted lipectomy for lipodystrophy. AIDS research and human retroviruses 2004;20(8):813–5. 102. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. The New England journal of medicine 2003;349(21):1993–2003. 103. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Increased risk of myocardial infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general population. AIDS 2010;24(8):1228–30. 104. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003;348(8):702–10. 105. Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010;201(3):318– 30. 106. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50(4):367–74. 107. Keiser PH, Sension MG, DeJesus E, et al. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles, maintains virologic suppression, and simplifies treatment. BMC infectious diseases 2005;5(1):2. 108. Llibre JM, Domingo P, Palacios R, Set al. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. AIDS (London, England) 2006;20(10):1407–14. 109. Mobius U, Lubach-Ruitman M, Castro-Frenzel B, et al. Switching to atazanavir improves metabolic disorders in antiretroviral-experienced patients with severe hyperlipidemia. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999) 2005;39(2):174–80. 110. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS (London, England) 2002;16(4):569–77. 111. Hsyu PH, Schultz-Smith MD, Lillibridge JH, et al. Pharmacokinetic interactions between nelfinavir and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin. Antimicrobial agents and chemotherapy 2001;45(12):3445–50. 112. Servoss JC, Kitch DW, Andersen JW, et al. Predictors of antiretroviralrelated hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (19891999). Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2006;43(3):320–3. 113. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002;35(1):182–9. n y r e ko m m e n dat i o n 114. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27(5):426–31. 115. Zimmermann AE, Pizzoferrato T, Bedford J, et al. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions. Clin Infect Dis 2006;42(2):283–90. 116. Gallant JE, Parish MA, Keruly JC, et al. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect Dis 2005;40(8):1194–8. 117. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002;359(9308):727– 32. 118. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004;101(12):4180–5. 119. Orkin C, Wang J, Bergin C, et al. An epidemiologic study to determine the prevalence of the HLA-B*5701 allele among HIV-positive patients in Europe. Pharmacogenet Genomics 2010;20(5):307–14. 120. Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA, et al. Risk factors for treatmentlimiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009;23(13):1689–99. 121. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactataemia in HIV-1infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS (London, England) 2007;21(18):2455–64. 122. Bani-Sadr F, Goderel I, Penalba C, et al. Risk factors for anaemia in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus-coinfected patients treated with interferon plus ribavirin. Journal of viral hepatitis 2007;14(9):639–44. 123. Moreno A, Quereda C, Moreno L, Pet al. High rate of didanosine-related mitochondrial toxicity in HIV/HCV-coinfected patients receiving ribavirin. Antiviral therapy 2004;9(1):133–8. 124. Aslangul E, Assoumou L, Bittar R, et al. Rosuvastatin versus pravastatin in dyslipidemic HIV-1-infected patients receiving protease inhibitors: a randomized trial. AIDS 2010;24(1):77–83. 125. Singh S, Willig JH, Mugavero MJ, et al. Comparative Effectiveness and Toxicity of Statins Among HIV-Infected Patients. Clin Infect Dis 2011;52(3):387–95. 126. Ouellet D, Hsu A, Qian J, et al. Effect of ritonavir on the pharmacokinetics of ethinyl oestradiol in healthy female volunteers. British journal of clinical pharmacology 1998;46(2):111–6. 127. Hernandez-Novoa B, Antela A, Gutierrez C, et al. Effect of food on the antiviral activity of didanosine enteric-coated capsules: a pilot comparative study. HIV medicine 2008;9(4):187–91. Appendix 1. Dosrekommendationer för antiretrovirala läkemedel till barn och ungdomar. Preparat Beredning Neonatal/ spädbarn Pediatrisk/adolescent Övrigt Nukleosidanaloger (NRTI) Abakavir (ABC) Ziagen Mixtur 20 mg/mL, filmdragerad tablett 300 mg (med brytskåra) Inte godkänd < 3 mån (8 mg/kg × 2 under pågående studie) Mixtur: 8 mg/kg × 2 (max 300 mg × 2) Tablett: 14–21 kg, 150 mg × 2 > 21 kg till < 30 kg, 150 mg på morgonen och 300 mg på kvällen > 30 kg, 300 mg × 2, alt. 600 mg ×1 Kan även doseras en gång dagligen till barn > 3 år. HLA B*5701 ska kontrolleras innan behandlingsstart. Kan tas utan hänsyn till mat. Emtricitabin (FTC) Emtriva Kapsel 200 mg Inte godkänd < 3 mån > 33 kg, kapsel 200 mg × 1 Kan tas utan hänsyn till mat. Lamivudin (3TC) Epivir Zeffix Mixtur 10 mg/mL, filmdragerad tablett 150 mg (med brytskåra) och 300 mg, filmdragerad tablett 100 mg (Zeffix) < 30 dgr, 2 mg/kg × 2 Mixtur: 4 mg/kg × 2 Tablett: 14 kg till < 19 kg, 75 mg × 2 > 19 kg till < 25 kg, 100 mg × 2 > 25 kg till < 30 kg, 75 mg på morgonen och 150 mg på kvällen > 30 kg, 150 mg × 2, alt. 300 mg ×1 Kan även doseras en gång dagligen till barn > 3 år. Om Zeffix används, skriv sic! på receptet. Kan tas utan hänsyn till mat. Tenofovir (TDF) Viread Filmdragerad tablett 245 mg Inte godkänd Inte godkänd. Rekommenderas inte till barn och ungdomar < 18 år pga. otillräcklig dokumentation men kan användas till postpubertala ungdomar > 40 kg. Bör tas med mat. Högt fettinnehåll ökar absorption. Zidovudin (ZDV) Retrovir Mixtur 10 mg/mL, kapsel hård 100 mg och 250 mg, filmdragerad tablett 300 mg (med brytskåra), lösning till infusionskoncentrat 10 mg/mL (späds till 2 mg/ mL) 2 mg/kg om po 1,5 mg/kg om iv < v 30 var 12:e timme, efter 4 v var 8:e timme < v 35 var 12:e timme, efter 2 v var 8:e timme < 3 mån, 2 mg/kg × 4 (1,5 mg/kg × 4 om iv) 180 mg/m2/dos × 2 Adolescent: 300 mg × 2 Kan tas med mat. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 31 n y r e ko m m e n dat i o n Appendix 1, forts. Preparat Beredning Neonatal/ spädbarn Pediatrisk/adolescent Övrigt Kombinationspreparat Combivir Filmdragerad tablett (300/150 mg ZDV/3TC) > 12 år eller > 30 kg, 1 × 2 Kivexa Filmdragerad tablett (600/300 mg ABC/3TC) > 12 år eller > 30 kg, 1 × 1 Trizivir Filmdragerad tablett (300/150/300mg ABC/ 3TC/ZDV) > 16 år, 1 × 2 Truvada Filmdragerad tablett (200/245 mg FTC/TDF) Rekommenderas inte till barn och ungdomar < 18 år pga. otillräcklig dokumentation. Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) Efavirenz (EFV) Stocrin Tablett 50 mg, 200 mg och 600 mg, mixtur 30 mg/mL Inte godkänd Mixtur till barn 3 - < 5 år: 13 - < 15 kg, 360 mg × 1 15 - < 20 kg, 390 mg × 1 20 - < 25 kg, 450 mg × 1 25 - < 33 kg, 510 mg × 1 Mixtur till barn > 5 år 13 - < 15 kg, 270 mg × 1 15 - < 20 kg, 300 mg × 1 20 - < 25 kg, 360 mg × 1 25 - < 33 kg, 450 mg × 1 33 - < 40 kg, 510 mg × 1 ≥ 40 kg, 720 mg × 1 S-konc tas 14–21 dagar efter insatt behandling. Rekommenderas ligga över 3,2 µmol/L 12 timmar efter dosintag. Bör tas utan mat vid sänggåendet. Mat med högt fettinnehåll ökar biotillgänglighet. Tabletter oavsett ålder 10 - < 15 kg, 200 mg × 1 15 - < 20 kg, 250 mg × 1 20 - < 25 kg, 300 mg × 1 25 - < 33 kg, 350 mg × 1 33 - < 40 kg, 400 mg × 1 ≥ 40 kg, 600 mg × 1 Nevirapin (NVP) Viramune Tablett 200 mg, mixtur 10 mg/mL 5 mg/kg eller 120 mg/m2 × 1 i 14 dagar, följt av 5 mg/kg eller 120 (t.o.m. 2 mån ålder)mg/ m2 × 2 i 14 dagar, följt av 200 mg/m2 × 2 120–200 mg mg/m2 × 2. Starta med 120 mg/m2 (max dos, 200 mg) × 1 i 14 dagar. Om inte hudutslag eller oönskade bieffekter uppkommer, öka till fulldos = < 8 år 7 mg/kg eller 200 mg/m2 × 2 (maxdos, 200 mg × 2) > 8 år 4 mg/kg eller 120 mg/m2 × 2 (maxdos, 200 mg × 2) NVP initieras i låg dos och ökas stegvis för induktion av cytokrom P450 metaboliserande enzym, vilket resulterar i ökad clearance av läkemedlet. Förekomsten av hudutslag minskas genom upptrappningen. Kan tas utan hänsyn till mat. Inte godkänd. Ska inte ges till barn < 3 mån pga. risk för hyperbilirubinemi (kernikterus). < 6 år: Inte godkänd. Dosering 6–18 år: Boostras med Ritonavir (ATV/ RTV) 15 - < 25 kg, 150/80 mg × 1 > 25 - < 32 kg, 200/100 mg × 1 > 32 - < 39 kg, 250/100 mg × 1 > 39 kg, 300/100 mg × 1 > 15 år: 300/100 mg × 1 Bör tas med mat. Proteashämmare (PI) Atazanavir (ATV) Reyataz 32 • Hård kapsel 150 mg, 200 och 300 mg I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 n y r e ko m m e n dat i o n Appendix 1, forts. Preparat Beredning Neonatal/ spädbarn Pediatrisk/adolescent Övrigt Darunavir (DRV) Prezista Tablett: 75 mg, 150 mg, 400 mg, och 600 mg. Inte godkänd. < 6 år: Inte godkänd. Säkerhet och effekt inte fastställd. 6–17 år (behandlingserfarna): Boostras med Ritonavir (DRV/ RTV) ≥ 20 till < 30 kg, 375/50 mg × 2 ≥ 30 till < 40 kg, 450/60 mg × 2 ≥ 40 kg, 600/100 mg × 2 Adolescent: > 18 år, behandlingsnaiv 800 mg/100 mg × 1 > 18 år, behandlingserfaren 600/100 mg × 2 Samtidigt med Maraviroc: 600/100 mg × 2 + 150 mg MVC × 2 Bör tas med mat. Lopinavir/ Ritonavir (LPV/ RTV) Kaletra Tablett 200 mg LPV/50 mg RTV, Tablett 100 mg LPV/25 mg RTV, Mixtur (obs innehåller 42,4 % alkohol) 80 mg LPV/20 mg RTV/mL Godkänt från 2 år Ej samtidig NVP eller EFV: Bör inte användas under de första veckorna efter födelsen p.g.a. otillräcklig dokumentation. Dosering 14 dgr–6 mån ålder: LPV/RTV 16/4 mg /kg × 2 Godkänt från 2 år Ej samtidig NVP eller EFV: 6 månader–18 år: LPV/RTV Mixtur: 7 - < 15 kg, 12/3 mg/kg × 2 15 till 40 kg, 10/2,5 mg /kg × 2 > 40 kg: 400/100 mg × 2 Tablett: 15 - < 25 kg, 200/50 mg × 2 > 25 - < 35 kg, 300/75 mg × 2 > 35 kg, 400/100 mg × 2 Mixtur ska tas med mat. Tabletter kan tas oberoende av mat. Vid användning under ett års ålder bör serumkoncentrationsbestämning utföras. Samtidig NVP eller EFV (bör vanligtvis inte användas): Pediatrisk/adolescent: 6 månader–18 år: 7 - < 15 kg: 13/3,25 mg/kg × 2 15 - 45 kg: 11/2,75 mg /kg × 2 600 mg LPV/150 mg RTV × 2 Tablett: 15 - < 20 kg, 200/50 mg × 2 > 20 - < 30 kg, 300/75 mg × 2 > 30 kg - < 45 kg, 400/100 mg × 2 > 45 kg, 600/150 mg × 2 Ritonavir (RTV) Norvir Filmdragerad tablett 100 mg, oral lösning 80 mg/mL Används endast som boostrare av andra proteashämmare. Fusionshämmare (FI) Enfuvirtid (T-20) Fuzeon Injektionsvätska 90 mg/mL Inte godkänd. Inte godkänd < 6 år. Dosering 6–16 år: 2 mg/kg (maxdos, 90 mg) × 2 s.c. >16 år = 90 mg × 2 s.c. Inte godkänd. Pediatrisk: Inte godkänd men 400 mg × 2 kan användas i avsaknad av alternativ. Adolescent > 16 år: 400 mg × 2 Integrashämmare (II) Raltegravir (RAL) Isentress Tablett: 400 mg Kan tas oberoende av mat. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 33 Foto: Bo Bergman n y r e ko m m e n dat i o n Bakre rad: Anders Sönnerborg, Filip Josephson, Veronica Svedhem Johansson, Christina Carlander, Lars Navér, Malika Hadrati. Främre rad: Magnus Gisslén, Leo Flamholc, Olle Karlström, Anders Blaxhult, Aylin Yilmaz, Jan Albert. Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Professor, överläkare Jan Albert Mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Docent, överläkare Magnus Gisslèn Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Docent Bo Bergman Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Anders Blaxhult Venhälsan Södersjukhuset Sjukhusbacken 10 118 83 Stockholm Doktor Filip Josephson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Specialistläkare Christina Carlander Infektionskliniken Centrallasarettet Västerås 721 89 Västerås Doktor Olle Karlström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Doktor Leo Flamholc Infektionskliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö 34 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 n y r e ko m m e n dat i o n Överläkare Lars Navér Barnmedicin 1 Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare Veronica Svedhem Johansson Infektionskliniken Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor Anders Sönnerborg Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Doktor Aylin Yilmaz Infektionskliniken, SU/Östra Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2011 finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 35 n y r e ko m m e n dat i o n Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcellstransplantation – uppdaterad rekommendation Läkemedelsverket anordnade tillsammans med Referensgruppen för antimykotika (RAM) ett expertmöte den 24 november 2010. Syftet var att ge uppdaterade rekommendationer för profylax och behandling. Epidemiologi Invasiva svampinfektioner drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och utgör ett ökande problem. De vanligaste invasiva svampinfektionerna som drabbar patienter med hematologiska maligniteter i Sverige orsakas av candidaarter, Pneumocystis jiroveci, och mögelsvampar som Aspergillus och Zygomyceter. Mindre vanligt förekommande är kryptokocker och andra jäst- och mögelsvampar. I Sverige är den vanligaste isolerade svampen ifrån blododlingar Candida albicans följt av C. glabrata hos vuxna, särskilt hos äldre, och C. parapsilosis hos barn. Hos patienter med hematologiska maligniteter orsakas en större andel av candidainfektionerna av non-albicansarter som C. glabrata, C. parapsilosis, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. krusei och C. lusitaniae. I denna patientgrupp har en ökning av invasiva mögelsvampsinfektioner noterats under de senaste åren. Mikrobiologisk diagnostik Snabb och korrekt diagnostik är av största vikt då mortaliteten är hög hos patienter med hematologiska maligniteter. Den mikrobiologiska diagnostiken är svår men baseras i första hand på odling. Med tanke på den varierande känsligheten för olika antimykotika är identifiering till artnivå väsentlig. Vid sidan av odling intar sedan länge direktmikroskopi och histopatologiska metoder en viktig plats. Därutöver finns antigendetektion, antikroppsbestämning, identifiering av cellväggskomponenter och metaboliter samt molekylärbiologiska tester (PCR och sekvensering). Flera av dessa metoder är för närvarande under utveckling och/eller utvärdering, varför deras plats i diagnostiken ännu är oklar. Antigendetektion Antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. Påvisande av galaktomannan har i studier visat en sensitivitet på 90 % och en specificitet på 84 %, när en serie serumprover analyserats. Även i BAL-vätska har analysen visat sig vara värdefull. Bestämning av aspergillusantigen i serum/plasma bör göras vid 36 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 misstänkt aspergillos (Rekommendationsgrad B) och i förekommande fall även på BAL-vätska och likvor. Upprepad provtagning är av värde, då såväl falskt negativa som falskt positiva resultat förekommer. Falskt negativa resultat ses ofta i fall där infektionen inte är så utbredd, hos patienter med GVHD och icke-neutropena patienter, eller där patienten behandlas med en mögelaktiv azol och falskt positiva bland annat vid samtidig behandling med vissa antibiotika som till exempel piperacillin/tazobactam. Cryptococcus neoformans-antigentester på likvor och serum har hög känslighet och bör utföras vid misstänkt infektion (Rekommendationsgrad B). Påvisbart antigen förekommer i cirka 90 % av patienterna med kryptokockmeningit. Antigentest kan också användas för att påvisa kryptokocker i urin och BAL-vätska. Antikroppar Antikroppstester mot Aspergillus och andra svampar är av litet värde hos immunsupprimerade patienter. Kombinerade antikropp-antigentest Om resultatet från en antikroppstest, som detekterar antimannanantikroppar mot Candida i serum, kombineras med resultatet från en antigentest som detekterar mannan i serum har man i en studie lyckats uppnå en sensitivitet på 80 % och en specificitet på 90 %. Testen kräver dock upprepad provtagning beroende på snabbt clearance av antigen från blod. Känsligheten varierar med candidaart. Metoden har inte fått någon nämnvärd utbredning i Sverige och rekommenderas därför inte. D/L-arabinitolkvot D- och L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. Alla candidaarter förutom C. glabrata och C. krusei kan bilda D-arabinitol. Såväl D- som Larabinitol påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D-arabinitol/L-arabinitol. Arabinitolkvoten i urin har visats vara av värde vid invasiv candidainfektion hos neutropena patienter och inom neonatologin (Rekommendationsgrad B). n y r e ko m m e n dat i o n Diagnostik av Pneumocystis jiroveci För påvisning av Pneumocystis jiroveci används en immunmorfologisk metod med en monoklonal antikropp. Metoden upptäcker de kända utvecklingsstadierna av pneumocystis och kan samtidigt ge information om ett prov är representativt eller inte (förekomst av alveolära makrofager). Vid misstänkt pneumocystisinfektion tas prov för påvisande av cystor eller trofozoiter med immunfluorescens i BAL eller inducerat sputum (Rekommendationgsgrad B). Fynd av Pneumocystis konfirmerar diagnosen. Analys av prov från BAL har högre känslighet än från sputumprov. Munsköljvätska kan också analyseras men har ytterligare lägre känslighet. Med PCR-metoder för detektering av Pneumocystis erhålls en hög känslighet men det är svårt att skilja mellan kolonisation och klinisk infektion. Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt negativt prediktivt värde. Med hjälp av kvantitativ PCR kan specificiteten förbättras. En hög koncentration av DNA ger diagnostiskt stöd för aktuell klinisk sjukdom, medan en låg koncentration talar för kolonisation utan klinisk betydelse. 1,3-β-D-glukan 1,3-β-D-glukan är en cellväggskomponent som kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon, Acremonium och Pneumocystis jiroveci. Metoden skiljer dock inte mellan dessa svampar. Även med denna test förekommer såväl falskt positiva som falskt negativa resultat. Zygomyceter och kryptokocker saknar denna komponent, varför testen vid dessa infektioner alltid utfaller negativt. Testen är dyr och används i Sverige än så länge endast i begränsad omfattning och rekommenderas därför inte i rutindiagnostik. Molekylärbiologiska metoder Realtids-PCR för detektion av Aspergillus- och CandidaDNA i blod, plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor och vissa biopsier har en känslighet på 1–10 genom/mL. Dessa metoder är dock fortfarande under utveckling och rekommenderas därför inte i rutindiagnostik. Ett europeiskt initiativ pågår för standardisering av aspergillus-PCR i blod. Sekvensering av svampisolat kan i utvalda fall vara av diagnostiskt värde. Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos jästsvamp. Art Amfotericin B Echinocandiner Flukonazol Posakonazol Vorikonazol Itrakonazol C. albicans S S S S S S C. glabrata S S I/R I/R I/R I/R C. parapsilosis S I/R S S S S C. tropicalis S S S S S S C. lusitaniae S/I S S S S S C. krusei S S R I/R I/R I/R C. neoformans S R S/I S S S Trichosporon spp. S/R R S S S S Tabell II. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos mögelsvamp. Art Amfotericin B Vorikonazol Posakonazol Itrakonazol Flukonazol Echinocandiner Aspergillus fumigatus S S S S R S A. flavus S/I S S S R S A. niger S S/I S/I S/I R S A. terreus R S S S R S Zygomyceter* S R S/I I/R R R Fusarium solani S/R I/R I/R R R R F. oxysporum S S/R S/R R R R Scedosporium apiospermum S/R S/R S/R R R R Scedosporium prolificans R R R R R R * Zygomyceter: Rhizopus-, Mucor-, Rhizomucor- och Absidia- m.fl. arter In vitro-känslighet har angivits som S (sannolikt känslig), I (förhöjt MIC-värde) och R (in vitro-resistent). I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 37 n y r e ko m m e n dat i o n Resistensbestämning mot antimykotika Koncentrationsbestämning av antimykotika Syftet med resistensbestämning är att identifiera isolat som är resistenta mot antimykotika. Både naturlig och förvärvad resistens förekommer hos svampar. Korrekt artbestämning och kunskap om artens typiska känslighetsmönster ger värdefull information. Förväntad antimykotikakänslighet för de vanligaste kliniskt relevanta svamparna visas i Tabell I och II. De standardiserade referensmetoderna för resistensbestämning av jäst- och mögelsvampar ger reproducerbara resultat. Framsteg har också gjorts i tolkningen av MIC-värden och kliniska brytpunkter från EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee) finns nu tillgängliga för många antimykotika och de candidaarter som orsakar flertalet av de invasiva infektionerna. Än så länge är resistens bland de normalt känsliga candidaarterna ett relativt litet problem i Sverige, till exempel har flukonazolresistens påvisats i < 1 % av C. albicans-stammar isolerade från oselekterade prov. Under senare år har ett fåtal invasiva jästisolat visat resistensutveckling mot echinocandiner under pågående behandling med caspofungin. Kliniska MIC-brytpunkter har föreslagits för triazoler och A. fumigatus. Man har dock inte kunnat visa någon korrelation mellan in vitro-känslighet av A. fumigatus för amfotericin B och in vivo-effekt. För närvarande saknar andra aspergillusarter och annat mögel epidemiologiska och kliniska brytpunkter. A. fumigatus är vanligen känslig för mögelaktiva antimykotika men förvärvad resistens mot triazoler och framför allt itrakonazol (cirka 2 % av stammarna) är ett växande problem i Europa. Triazolresistens bland de svenska A. fumigatus-isolaten är dock fortfarande sällsynt. Behovet av koncentrationsbestämningar för olika antimykotika skiljer sig mellan olika preparat. Rekommendationerna sammanfattas i Tabell III. Rutinmässig koncentrationsbestämning bör göras för itrakonazol, på grund av varierande peroral biotillgänglighet med risk för subterapeutisk exponering vid standarddosering, liksom för flucytosin, på grund av risken för benmärgstoxicitet vid höga koncentrationer. Dessutom bör koncentrationsbestämningar komma ifråga på en rad viktiga indikationer för vorikonazol, bland annat vid svåra infektionstillstånd, förekomst av allvarliga biverkningar från lever eller CNS, liksom terapisvikt. För posakonazol bör koncentrationsbestämningar övervägas vid terapisvikt och misstanke på minskat peroralt upptag, liksom vid svåra infektionstillstånd och mer svårbehandlade svampinfektioner. Koncentrationsbestämning för flukonazol är aktuellt endast i undantagsfall, till exempel för patienter inom intensivvården där renal elimineringskapacitet är varierande eller svårbestämd. Sulfametoxazol bör monitoreras under högdosbehandling, i synnerhet för att utesluta ackumulering vid nedsatt njurfunktion. För echinocandiner och amfotericin B finns idag ingen roll för koncentrationsbestämningar. Rekommendationer för resistensbestämning Resistensbestämning rekommenderas för: 1. Jästsvampsisolat som odlas fram från sterila eller andra djupa lokaler. a. Samtliga arter förutom C. glabrata, C. krusei: MICbestämning för flukonazol, anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner), amfotericin B. b. C. glabrata, C. krusei: MIC-bestämning för anidulafungin, amfotericin B. 2. Mögelisolat inför behandling av immunsupprimerade patienter, för övriga isolat efter kontakt med den behandlande läkaren. a. A. fumigatus och andra aspergillusarter: MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol samt itrakonazol (CGD- och aspergillompatienter), eventuellt amfotericin B. b. Zygomyceter: MIC-bestämning för amfotericin B, posakonazol. c. Fusarium och Scedosporium: MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol, amfotericin B. 3. Jäst- och mögelisolat som odlas fram under behandling med antimykotika vid misstänkt terapisvikt. a. MIC-bestämning för det aktuella antifungala medlet samt alternativa medel. 38 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Klinik och diagnostik Invasiv candidainfektion Neutrofila granulocyter spelar en mycket viktig roll i infektionsförsvaret mot candidainfektioner och neutropeni är en mycket viktig riskfaktor för utveckling av invasiv candidainfektion. Såväl graden av neutropeni som durationen är av betydelse. Andra riskfaktorer är känd kolonisering av flera lokaler, diabetes, njursvikt, central venkateter samt behandling med antibiotika eller steroider. Candida förekommer naturligt på slemhinnor som en del av normalfloran. Orofaryngeal och esofageal candidainfektion är vanligen inte invasiva. Candida kan passera tarmepitel och gör det i särskilt hög grad om tarmepitelet är skadat, till exempel av cytostatika. Mag-tarmkanalen är därför ofta ingångsporten vid invasiv candidainfektion hos patienter med blodmaligniteteter eller som är immunsupprimerade av annat skäl. Invasiv candidainfektion ger oftast upphov till en akut septisk bild av varierande svårighetsgrad, från enbart feber till svår sepsis och septisk chock med multiorgansvikt. C. albicans är vanligaste agens men på grund av hög användning av flukonazol ses en ökande andel non-albicansinfektioner hos patienter med hematologisk malignitet. Akut disseminerad candidiasis med septiska nedslag och mikroabscesser i ögon och andra organ, som man av och till kan se hos kirurgiska patienter eller patienter inom intensivvården, ser man inte hos patienter som saknar neutrofila granulocyter. Då inte de neutrofila granulocyterna kan begränsa infektionen förökar sig svampen lokalt och när sedan antalet neutrofila granulocyter ökar, bildas abscesser av varierande storlek. Alla organ kan drabbas men oftast ser man dessa abscesser i lever och mjälte. Detta tillstånd kallas för kronisk disseminerad candidiasis. Feber, stigande inflammatoriska parametrar, smärtor över lever- och mjälttrakten och stigande alkaliska fosfataser, i samband med att antalet neutro- n y r e ko m m e n dat i o n Invasiv aspergillusinfektion Aspergillusarter utgör exogena smittämnen som i de flesta fall har sinus och lungor som ingångsport. Förutom neutropeni utgör nedsatt T-cells- och monocytfunktion en ökad risk för mögelinfektioner, till exempel efter stamcellstransplantation eller behandling med läkemedel som nedsätter T-cellsfunktionen. Risken är särskilt hög vid GVHD (Graftversus-host-disease) som kräver kraftig immunsuppressiv behandling. Symtombilden hos patienter med akut invasiv lungaspergillos är initialt ofta beskedlig. De allra flesta har feber medan hosta inte sällan saknas. Andningskorrelerad smärta och hemoptys är symtom som särskilt bör leda tanken mot aspergillusinfektion. Om ingångsporten är sinus utgör feber, rinnsnuva, näsblod och frontal huvudvärk vanliga debutsymtom. Graden av neutropeni spelar sedan roll för hur snabbt infektionen progredierar. Aspergillus växer in i blodkärl och ger upphov till trombotisering, blödningar och vävnadsnekros, vilket då delvis kan prägla den kliniska bilden. Infektion i lungorna medför progressiv andningspåverkan. Vid infektion utgående från sinus ses ibland ansiktssvullnad, oftast kring ögonen, eller förändringar i gomtaket, inklusive nekroser. Från den lokala infektionen kan sedan Aspergillus spridas hematogent, varvid tillståndet övergår i en disseminerad aspergillos och CNS och andra organ kan drabbas. fila granulocyter i blodet börjar stiga, bör föranleda misstanke på denna infektion. Vid akut candidainfektion erhålls diagnosen genom fynd av Candida i blododling eller någon gång i annat sterilt provmaterial. Utbytet vid blododling kan förbättras genom ökat antal blododlingar och användande av särskilda odlingsmedier för svamp. Odlingar från andra lokaler, framför allt faeces, som tas i samband med feberdebut och start av antibiotikabehandling, kan ge information om kolonisationsgraden och ingå i en senare bedömning av vilken risk patienten har för att utveckla invasiv candidainfektion. De kan även ge upplysning om eventuell förekomst av naturligt resistenta arter. Översiktsodlingar hos symtomfria patienter rekommenderas inte. Fynd av Candida i BAL eller sinusaspirat är ytterst sällan tecken på infektion utan indikerar endast kolonisation. Vid kronisk disseminerad candidainfektion i lever och mjälte ser man på CT, MR och ultraljud multipla abscesser av varierande storlek. Jästceller eller hyfer ses ofta vid direktmikroskopi av en biopsi medan odlingen i de flesta fall utfaller negativ. Negativ biopsi utesluter dock inte möjligheten av en kronisk disseminerad candidainfektion. Vad avser värdet av D-arabinitol/L-arabinitol, antigentester och PCR, se avsnittet om mikrobiologisk diagnostik. Tabell III. Sammanfattning av vilka antimykotika som kommer ifråga för koncentrationsbestämning, och när/hur. Antimykotiskt läkemedel Koncentrationsbestämning Särskilda analysindikationer Provtagning (plasma/serum) Amfotericin B Nej – – Flukonazol I undantagsfall Kontinuerlig hemodiafiltration eller vid renal hyperfiltration Före ny dos (C0) alternativt för AUC; C0-C1-C2-C4 Itrakonazol Rutinmässigt – Före ny dos Vorikonazol På specificerad indikation (1) misstanke terapisvikt (2) särskilt svåra infektioner (3) kliniskt signifikanta förändringar i leverprover med möjligt samband till insatt behandling (4) neuropsykiatriska biverkningar (5) betydande förändringar (t.ex. ± 50 %) i total dygnsdos, t.ex. vid övergång från iv till po (6) behandling vid leversvikt (7) läkemedelsinteraktion som förväntas påverka vorikonazolkoncentrationen Före ny dos Posakonazol På specificerad indikation (1) misstanke terapisvikt (2) gastrointestinalstörning/sjukdom (3) särskilt svåra infektioner Före ny dos Sulfametoxazol Vid högdosbehandling Upprepade bestämningar rekommenderas, i synnerhet för att utesluta ackumulering hos patienter med nedsatt njurfunktion Före ny dos Flucytosin Rutinmässigt – Före ny dos, och strax efter ny dos Echinocandiner Nej – – I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 39 n y r e ko m m e n dat i o n Någon gång kan infektionen utgå från sår i huden eller från tarmen och ofta ser man då nekroser vid ingångsstället. Hos patienter med normalt antal neutrofila granulocyter men med defekt T-cellsfunktion är symtomen likartade men progressen sker inte lika snabbt. I diagnostiken av infektioner orsakade av Aspergillus intar CT-undersökningar en central plats. Vid akut invasiv mögelinfektion i lunga ser man i tidigt skede en eller flera nodulära förändringar, ofta lokaliserade perifert och i typiska fall med omgivande halo, orsakad av blödningar. Vanlig lungröntgen kan i detta skede vara negativ. I ett senare skede ses ”air crescent-sign”. Vid kronisk nekrotiserande pneumoni är bilden ofta okarakteristisk och liknar mer den man ser vid infektioner orsakade av andra agens. Vid infektioner i sinus ser man förtätade bihålor och en infektion som eroderar skelettet och som kan växa vidare in i omgivande strukturer som orbita eller CNS. Vid infektioner i CNS ger MR den bästa upplösningen. Växt av Aspergillus i BAL, borstprov eller sinusaspirat kan orsakas av kolonisation men ger i förening med klinisk bild och misstänkta radiologiska förändringar starkt stöd åt diagnosen invasiv aspergillusinfektion. Blododlingar är negativa vid infektioner orsakade av Aspergillus. Aspergillusantigentest i serum och om möjligt även i BAL bör tas. Vad avser värdet av denna analys liksom av β-D-glukantest och PCR, se avsnittet om mikrobiologisk diagnostik. Sammanfattningsvis är det svårt att bevisa förekomsten av en invasiv aspergillusinfektion. Vid diagnostik av aspergillos kan man eventuellt ha nytta av den gradering av sannolikhetsgraden för invasiv infektion som ofta används i kliniska studier. En förenklad variant av denna gradering framgår av tabellerna IV och V. Tabell IV. Diagnostisk gradering av invasiv mögelinfektion. Verifierad infektion Positiv odling/direktmikroskopi för mögel i prov från steril lokal Sannolik infektion 1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1 radiologisk faktor Möjlig infektion 1 värdfaktor + 1 radiologisk faktor Infektion med Pneumocystis jiroveci Hos patienter med hematologisk malignitet och efter stamcellstransplantation ses i regel ett mer akut insjuknande än hos patienter med HIV och symtomen liknar mer dem man ser vid nedre luftvägsinfektioner av annan etiologi. Lungröntgen kan initialt vara negativ, varför CT-undersökning är av värde. För att konfirmera diagnosen bör immunfluorescens på BAL, sputum eller munsköljvätska utföras. Kryptokockos Kryptokocker har lungorna som ingångsport med inga eller relativt måttliga luftvägssymtom. Vid nedsatt T-cellsfunktion sker spridning till kroppens övriga organ och CNS är det organ som oftast drabbas. Vid CNS-infektion ses oftast en subakut meningit med feber, huvudvärk, tecken på stegrat intrakraniellt tryck samt personlighetsförändring. Andra organ som relativt ofta drabbas är urogenitalorgan, skelett och hud. Diagnosen ställs främst på direktmikroskopi, odling samt antigenpåvisning i likvor. Sistnämnda metod är mycket känslig och specifik. Den kan också användas på serum men sensitiviteten är då lägre. Även blododlingar kan visa växt av kryptokocker. Tabell V. Värdfaktorer, mikrobiologiska faktorer och CT/MR-diagnostik vid gradering av misstänkt invasiv mögelinfektion. Värdfaktorer • • • • Neutrofila granulocyter < 0,5 × 109 /L i > 10 dagar Allogen stamcellstransplantation Kraftigt T-cellsfunktionsnedsättande behandling Kortikosteroider i hög dos • • • Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från sinusaspirat, sputum, bronkialsekret eller BAL Positiv aspergillusantigen i BAL × 1 eller serum × 2 Positiv β-D-glukan i serum Lungor • • • Välavgränsad lesion med eller utan halotecken Air crescent-sign Kavitet Sinus • Sinuit med tecken på skeletterosion CNS • Cerebrit eller cerebral abscess Mikrobiologiska faktorer CT/MR-diagnostik 40 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 n y r e ko m m e n dat i o n Sällan förekommande svampinfektioner Zygomyceter, Fusarium och Scedosporium spp. är grupper av mögelsvampar, som ibland kan orsaka invasiv svampsjukdom hos patienter med blodmaligniteter eller som genomgått stamcellstransplantation. Frekvensen är i ökande men infektionerna är fortfarande ovanliga. Den kliniska bilden vid dessa infektioner påminner starkt om den vid aspergillusinfektion och Tabellerna IV och V gäller i stort även vid dessa infektioner. Zygomycetinfektioner är relativt vanligare i sinus och i gastrointestinalkanalen och vid fusariuminfektioner ses ofta växt i blodet och septiska metastaser i huden i form av papulösa förändringar med eller utan central nekros. Infektioner med Geotrichum (Blastoschizomyces capitatus), Saccaromyces, Trichosporon och Malazzesia spp. ger upphov till candidainfektionsliknande kliniska bilder och svamparna kan odlas fram från blod eller septiska nedslag i olika organ. Behandling Empirisk behandling Då diagnostiken av invasiv svampsjukdom hos patienter med blodmaligniteter är svår och mortaliteten vid verifierad infektion ansenlig, har empirisk behandling fått stor utbredning. Empirisk behandling innebär att neutropena och i viss mån även andra tungt immunsupprimerade patienter med långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med antimykotika. Två små äldre randomiserade studier hos neutropena cancerpatienter har visat effekt, inklusive lägre dödlighet i svampsjukdom, med empirisk behandling. Relevansen av dessa studier idag kan dock ifrågasättas. Caspofungin och liposomalt amfotericin B har likartad effekt men skiljer sig åt biverkningsmässigt. När behandlingen ska sättas in är beroende på graden av neutropeni, durationen av neutropeni, allmäntillstånd, kolonisation med svamp och om patienten fått profylax eller inte och i så fall om profylaxen är riktad mot Candida eller om den också är aktiv mot mögelsvampar. Vanligtvis initieras behandlingen efter fem till sju dagar och fortsätter tills antalet neutrofila granulocyter ligger över 0,5 × 109/L (Rekommendationsgrad B). Bland neutropena patienter med antibiotikarefraktär feber som står på flukonazolprofylax är andelen patienter med svampinfektion mindre än hos patienter utan antimykotisk profylax. Står patienten på en azol med effekt mot både Candida och mögelsvamp blir andelen svampinfektioner ännu mindre och nyttan med empirisk behandling med annat antimykotikum kan ifrågasättas om patienten inte företer mer misstänkta svampinfektionssymtom än bara feber. Dosering av antimykotika till vuxna vid empirisk behandling eller verifierad infektion framgår av Tabell VI. Preemptiv behandling Preemptiv behandling är en strategi som innebär monitorering av riskpatienter med ett väl validerat test och vid positivt resultat ges behandling utan att kliniska symtom föreligger. Aspergillusantigen- och PCR-baserad preemptiv behandling har studerats men ytterligare studier behövs innan denna strategi kan rekommenderas. Behandling av invasiv svampsjukdom Bekräftad invasiv svampsjukdom är trots dagens ökade diagnostiska möjligheter och förbättrad behandling fortfarande ett tillstånd med substantiell mortalitet. Patientens underliggande immundefekt spelar stor roll för utgången. Risken för dödligt förlöpande infektion är avsevärt högre hos patienter som inte stiger i antalet neutrofila granulocyter. Det är därför viktigt att överväga möjligheten av att förbättra patientens immunologiska status genom att sänka immunsuppressionen eller öka antalet neutrofila granulocyter med G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) eller granulocyttransfusioner från G-CSF-stimulerade givare. Behandling av invasiv candidainfektion Alla invasiva candidainfektioner inklusive candidemier skall behandlas (Rekommendationsgrad A). Val av preparat ska ske med hänsyn till artbestämning och eventuell resistensbestämning. För närvarande föreligger inga studier av nämnvärd storlek som jämför olika behandlingar. I det akuta skedet är fungicida medel troligtvis att föredra. Echinocandiner och amfotericin B-beredningar är effektiva mot det stora flertalet candidaarter och har fungicid effekt. Initialbehandling bör därför ske med endera en echinocandin eller en amfotericin B-lipidberedning (Rekommendationsgrad B). Echinocandiner har mindre biverkningar än amfotericin B-lipidberedningar. För caspofungin och micafungin finns viss dokumentation på neutropena patienter medan anidulafungin saknar sådan. Anidulafungin har likartat antimykotiskt spektrum och likartad farmakodynamik men skiljer sig något farmakokinetiskt. För micafungin föreligger experimentella data på råtta som indikerar en potentiell risk för utveckling av levertumörer, varför Mycamine i den europeiska produktresumén endast rekommenderas användas efter en noggrann nytta-riskvärdering då andra svampmedel inte anses tillämpliga, på grund av till exempel förväntad eller påvisad resistens, njurinsufficiens eller interaktionsrisk med andra läkemedel. Den kliniska relevansen av dessa fynd är svårtolkad och liknande studier saknas för de andra echinocandinerna. I europeiska och nordamerikanska behandlingsrekommendationer har echinocandinerna ofta jämställts. En omfattande klinisk erfarenhet av micafungin (över 700 000 patienter inklusive barn) indikerar en likvärdig säkerhetsprofil med de andra echinocandinerna. Vid infektioner med C. parapsilosis är flukonazol förstahandsalternativ. Flukonazol kan vidare vara aktuellt som uppföljande behandling när tillståndet stabiliserats och det är frågan om en flukonazolkänslig stam. Vid sviktande behandlingsresultat kan en echinocandinbehandling bytas till en amfotericin Blipidberedning och om patienten står på en sådan kan dosen ofta höjas. Central venkateter eller port-a-cath kan behållas om indicerat och behöver inte bytas rutinmässigt annat än vid candidemi orsakad av C. parapsilosis (Rekommendationsgrad B). Vid persisterande candidemi, recidiv efter avslutad behandling eller om tecken på lokal infektion kring central venkateter eller port-a-cath föreligger, ska dock byte ske oavsett candidaart. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 41 n y r e ko m m e n dat i o n Tabell VI. Dosering av antimykotika vid profylax och behandling av invasiv svampinfektion hos vuxna patienter. Läkemedel Flukonazol Intravenös beredning/ kapslar Itrakonazol Kapsel/oral lösning Profylax Behandling Laddningsdos Daglig underhållsdos 400 mg × 1 800 mg × 1 dag 1 400 mg × 1 5 mg/kg/dag uppdelat på 2 doser 200 mg × 3–4 i 4 dagar 200 mg × 2 6 mg/kg × 2 dag 1 4 mg/kg × 2 Vorikonazol Intravenös beredning Tabletter/oral suspension Kroppsvikt > 40 kg Kroppsvikt < 40 kg 200 mg × 2 100 mg × 2 400 mg × 2 dag 1 200 mg × 2 dag 1 200 mg × 2 100 mg × 2 Posakonazol Oral suspension 200 mg × 3 Ingen laddningsdos 200 mg × 4 70 mg × 1 dag 1 50 mg × 1 Caspofungin Intravenös beredning Micafungin Intravenös beredning Kroppsvikt > 40 kg Kroppsvikt < 40 kg Ingen laddningsdos 50 mg × 1 1 mg/kg × 1 Anidulafungin Intravenös beredning Flucytosin Intravenös beredning Tabletter kan erhållas på licens Amfotericin B Intravenös beredning AmBisome Intravenös beredning Abelcet Intravenös beredning Trimetoprim/ sulfametoxazol Tabletter (80 mg/ 400 mg) Oral lösning (8 mg/ mL + 40 mg/mL) Intravenös beredning (16 mg/mL + 80 mg/mL) 42 • 100 mg × 1 2 mg/kg × 1 200 mg × 1 dag 1 100 mg × 1 Ingen laddningsdos 25–50 mg/kg × 4 Testdos 1–5 mg följt av dosökning (5‑10 mg dagligen) till fulldos inom tidigast 2–3 dagar 0,6–1 mg/kg × 1 Ingen laddningsdos Inled med 1 mg/kg × 1 3–5 mg/kg × 1 Ingen laddningsdos Testdos 1 mg 5 mg/kg × 1 Ingen laddningsdos 5 mg/20 mg/kg × 3–4 Observanda/varningar (se SPC/FASS) Beakta läkemedelsinteraktioner! Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Beakta läkemedelsinteraktioner! Försiktighet och eventuell dosjustering vid nedsatt lever- och eller njurfunktion. På grund av variabel biotillgänglighet bör serumkoncentrationer bestämmas vid invasiva infektioner. Beakta läkemedelsinteraktioner! IV-beredning bör ej användas vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearence < 50 mL/ min). Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Vid otillräcklig behandlingseffekt kan underhållsdosen ökas, se SPC/FASS. Beakta läkemedelsinteraktioner! Försiktighet vid nedsatt leverfunktion. Ökad daglig dos (70 mg) hos patienter som väger > 80 kg och vid samtidig behandling med vissa interagerande läkemedel. Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion. Interaktion med takrolimus. Se särskild diskussion angående biverkningsrisk. Låg interaktionspotential. Vid otillräcklig behandlingseffekt kan dosen ökas, se SPC/FASS. Begränsad dokumentation hos neutropena patienter. Koncentrationsbestämningar bör göras regelbundet (terapeutiskt intervall 25–75 mg/L). Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Infusionsrelaterade biverkningar. Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med andra nefrotoxiska läkemedel. Regelbunden kontroll av serumkreatinin och elektrolyter. Mindre infusionsrelaterade biverkningar och lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Vid invasiv aspergillos rekommenderas 5 mg/kg. Lägre njurtoxicitet än amfotericin B. 1–2 tabletter dagligen I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Beakta läkemedelsinteraktioner! Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Sulfametoxazol bör monitoreras och dosen eventuellt justeras vid nedsatt njurfunktion. n y r e ko m m e n dat i o n Behandling av invasiv candidainfektion, forts. I de flesta fall räcker en behandlingstid på 14 dagar efter att kliniska symtom försvunnit och blododlingarna blivit negativa under förutsättning att antalet neutrofila granulocyter vid utsättandet har normaliserats. Behandlingen av kronisk disseminerad candidiasis baseras endast på fallbeskrivningar och fallsammanställningar. Som initialbehandling rekommenderas en lipidberedning av amfotericin B i dosen 3–5 mg/kg × 1 i 1–2 veckor för att sedan, i fall där orsakande candidaart är flukonazolkänslig eller misstänks vara så, fortsätta med flukonazol ett antal månader tills förändringarna försvunnit eller förkalkats (Rekommendationsgrad C). Behandling av invasiv aspergillusinfektion Vorikonazol är förstahandsmedel vid behandling av invasiv aspergillos i lungor och sinus (Rekommendationsgrad A). Behandling med vorikonazol i rekommenderad dosering leder till stora variationer i plasmakoncentration, varför monitorering av vorikonazolkoncentrationer ofta är av värde, se koncentrationsbestämning av antimykotika, sid 38. Andrahandsmedel vid överkänslighet, intolerans, påverkad leverfunktion eller till patienter som står på vorikonazolinteragerande läkemedel är en amfotericin B-lipidberedning, till exempel liposomalt amfotericin B. Caspofungin är ett alternativt andrahandsmedel. Vid peroral behandling och intolerans mot vorikonazol är posakonazol ett alternativ. Även vid hjärnabscess och annan disseminerad aspergillos utgör vorikonazol förstahandsmedel (Rekommendationsgrad B) och liposomalt amfotericin B andrahandsmedel. Erfarenheterna av caspofungin och posakonazol är i detta sammanhang begränsad. Liposomalt amfotericin B, caspofungin och posakonazol har samtliga indikationen behandlingsresistent invasiv aspergillusinfektion. Eftersom behandlingsresultat följs med bland annat radiologi är det väsentligt att känna till att volymen av en lesion kan öka de första sju till tio dagarna utan att terapisvikt behöver föreligga. Posakonazol bör inte användas vid terapisvikt på vorikonazol, då preparaten har en så pass likartad effekt. Generellt gäller att man ska behandla med ett antimykotikum med annan verkningsmekanism och i utvalda fall kan även kombinationsbehandling övervägas, se nedan (Rekommendationsgrad C). Behandlingstidens längd avgörs av läkningsförlopp på CT/MR, inflammatorisk reaktion samt utvecklingen av det underliggande infektionsförsvaret. I fall med höga aspergillusantigennivåer bör dessa monitoreras. Behandlingstiden är oftast tolv veckor men kan i många fall behöva bli längre. Behandling av andra mögelsvampar Infektioner orsakade av andra mögelsvampar än Aspergillus spp. är ofta mer svårbehandlade och dokumentationen begränsad. Zygomyceter är resistenta mot vorikonazol och echinocandiner, varför förstahandsmedel i den initiala behandlingen är liposomalt amfotericin B i hög dos (Rekommendationsgrad C). Posakonazol har effekt mot flertalet zygomycetarter och kan användas som uppföljning eller peroralt alternativ (Rekommendationsgrad C). Flertalet mögelsvampar, med undantag för scedosporiumarter, kan behandlas med liposomalt amfotericin B i hög dos men effekten är många gånger måttlig eller ingen alls. Av denna anledning är det viktigt att överväga de kirurgiska möjligheter som föreligger. Vorikonazol och posakonazol kan ibland utgöra alternativ vid infektioner orsakade av Scedosporium och Fusarium spp. Kombinationsbehandling med antimykotika Kliniska erfarenheten är begränsad och publicerade data består mest av fallsammanställningar och enskilda fallbeskrivningar med begränsad uppföljningstid. In vitro-data och djurexperimentella studier har gett varierande resultat och indikerar ett komplext samband mellan utfall och olika doser av de i kombinationen ingående svampmedlen. Kombinationsbehandling kan inte generellt rekommenderas men kan i enstaka fall bli aktuellt främst vid aspergillusinfektioner med terapisvikt och vid andra svårbehandlade mögelinfektioner (Rekommendationsgrad C). Sammantaget är kombinationerna echinocandin + vorikonazol samt echinocandin + amfotericin B troligen att föredra framför kombinationen amfotericin B + en azol som kan innebära viss risk för försämrad effekt. Än större risk för en sådan föreligger vid sekventiell behandling om amfotericin B ges efter en behandling med en azol. Att däremot ge en azol efter behandling med en amfotericin B-beredning har inte associerats med antagonistisk effekt. Behandling av kryptokockinfektioner Den rekommenderade behandlingen är en kombination av liposomalt amfotericin B och 5-flucytosin som induktionsbehandling i två veckor följt av behandling med flukonazol i cirka två månader. Beroende på patientens immunsuppression ges sedan en underhållsbehandling under sex till tolv månader. Ett särskilt problem är att 5-flucytosin är benmärgstoxiskt, varför det är viktigt att koncentrationen noga kontrolleras. I fall där 5-flucytosin inte kan ges, måste amfotericin B-behandlingen förlängas fyra till sex veckor. Behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni Trimetoprimsulfa i hög dos är förstahandsbehandling (Rekommendationsgrad A). Behandlingsalternativ vid allergi mot sulfa eller trimetoprim eller andra symtom på intolerans är clindamycin + primaquin, trimetoprim + dapson eller pentamidin (Rekommendationsgrad C). I lindrigare fall kan även atovaquon vara ett alternativ. Vid allvarlig infektion med påverkad andningsfunktion bör prednisolon adderas till behandlingen (Rekommendationsgrad C). Kirurgi vid invasiv svampsjukdom Kirurgi kan ibland bli aktuellt vid mögelinfektioner. Vid lungaspergillos behövs sällan kirurgi medan kirurgi vanligen är indicerad vid aspergillusinfektioner i sinus och CNS (Rekommendationsgrad D). Vid infektion med zygomyceter är kirurgi mycket viktigt liksom vid infektioner med andra mer amfotericin B-resistenta mögelsvampar. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 43 n y r e ko m m e n dat i o n Profylax Primärprofylax Allogena stamcellstransplantationspatienter Flukonazol 400 mg/dag är visat kunna minska risken för invasiva svampinfektioner och rekommenderas till mottagare av allogena stamcellstransplantat i det tidiga efterförloppet till transplantationen (Rekommendationsgrad A). Kontrollerade studier beträffande effekten av lägre doser saknas. Vorikonazol är ett alternativ som primärprofylax speciellt hos patienter som bedöms ha en ökad risk för invasiv aspergillusinfektion men biverknings- och interaktionsprofil bör beaktas (Rekommendationsgrad A). Itrakonazollösning och micafungin är tredjehandsalternativ för denna patientkategori (Rekommendationsgrad B). Posakonazol rekommenderas som profylax till allogena HSCT-patienter med akut eller kronisk GVHD som får tung immunsuppressiv behandling (Rekommendationsgrad A). Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla mottagare av allogena stamcellstransplantat (Rekommendationsgrad B). Profylax bör pågå till all immunsuppressiv behandling har avslutats och återupptas om immunsuppression återinsätts. (Rekommendationsgrad C). Förstahandsmedlet för PCP-profylax är trimetoprim-sulfametoxazol. Vid sulfaallergi rekommenderas inhalation av pentamidin (Rekommendationsgrad C). Då trimetoprimsulfametoxazol också har effekt mot Toxoplasma gondii bör pentamidininhalationerna hos toxoplasmaseropositiva patienter kompletteras med profylax som är effektiv mot denna organism, till exempel Dapsone, alternativt bör patienterna monitoreras med toxoplasma PCR (Rekommendationsgrad D). Risken för att patienter som är allergiska för trimetoprimsulfametoxazol också är allergiska gentemot Dapsone uppskattas till 10–20 % men de flesta korsreaktioner som rapporterats har varit av mild svårighetsgrad. Andra patientgrupper med hematologisk malignitet Profylax med posakonazol kan övervägas till patienter med AML och MDS som får intensiv kemoterapi då denna typ av profylax visats minska risken för invasiva svampinfektioner och även mortaliteten i första hand i invasiv aspergillos (Rekommendationssgrad A). Effekten kan förväntas vara motsvarande för patienter med ALL och intensivbehandlade högmaligna non-Hodgkin-lymfom med långvarig duration av neutropeni men formella studier saknas. Flukonazolprofylax kan övervägas till högriskpatienter med hematologisk malign sjukdom (Rekommendationsgrad B). Dokumentation föreligger för att flukonazol i dosen 400/mg/dag minskar risken för invasiva svampinfektioner, i första hand candidainfektioner, hos patienter med akut leukemi. Lägre doser har bevisad effekt för att minska kolonisering och ytliga svampinfektioner men det föreligger inga data som stödjer att dessa doser minskar risken för invasiva infektioner. Itrakonazollösning är ett möjligt alternativ men läkemedelskoncentrationsbestämningar är i så fall nödvändiga (Rekommendationsgrad B). För andra patienter med hematologisk malign sjukdom rekommenderas ej profylax mot invasiva jäst- eller mögelsvampsinfektioner. PCP-profylax rekommenderas till högriskgrupper såsom efter autolog stamcellstransplantation och ALL (Rekom- 44 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 mendationsgrad B). PCP-profylax bör även ges till patienter med lymfoproliferativa sjukdomar, inklusive KLL och myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel (till exempel fludarabin, alemtuzumab) eller högdos steroider (Rekommendationsgrad B). För patienter som behandlats med alemtuzumab bör profylaxen pågå i minst sex månader efter avslutad behandling (Rekommendationsgrad C). För övriga patientgrupper finns inte tillräcklig dokumentation för att generellt kunna rekommendera profylaxens duration utan bedömning får göras individuellt men bör pågå minst en månad efter avslutad behandling (Rekommendationsgrad D). Sekundärprofylax Patienter som har haft en sannolik eller bevisad invasiv svampinfektion och som skall genomgå allogen SCT eller få ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundär profylax (Rekommendationsgrad B). Vorikonazol är förstahandsmedel, framför allt om patienten bedömts ha haft en invasiv aspergillusinfektion (Rekommendationsgrad B). Liposomalt amfotericin B, caspofungin och posakonazol är möjliga alternativ (Rekommendationsgrad C). Flukonazol är ett möjligt alternativ till patienter som haft en flukonazolkänslig C. albicans-infektion (Rekommendationsgrad D). Sekundärprofylax bör ges efter PCP-infektion under minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedömts ha restituerats i tillräcklig utsträckning (Rekommendationsgrad C). Invasiva svampinfektioner hos barn med hematologisk sjukdom eller som genomgått stamcellstransplantation Särskilt stor risk att insjukna i invasiva svampinfektioner har barn med medfödda immun- eller granulocytfunktionsdefekter. Dessutom drabbas mycket underburna nyfödda och de tyngst behandlade barnen inom hematologi/onkologi och stamcellstransplanterade. C. albicans står för mer än hälften av alla candidadinfektioner, medan C. parapsilosis är den näst vanligaste varianten hos barn. C. glabrata och C. tropicalis har dock ökat i frekvens även hos barn. Under senare faser av intensiv kemoterapi eller efter transplantation kan frekvensen aspergillusinfektioner närma sig eller överstiga incidensnivån för Candida spp. Upprepade positiva blododlingar med Candida hos barn med central infart predikterar en hög risk för disseminerad candidos. Katetern måste då bytas liksom om orsakande candidaart är C. parapsilosis. Principerna för profylax och behandling överensstämmer med dem som tillämpas för vuxna, men farmakokinetiken är vanligen snabbare eller otillräckligt belyst för flera preparat. Indikationerna har därför vissa begränsningar när det gäller echinocandinerna och azolpreparaten förutom flukonazol (Tabell VII). Som profylax mot Candida används främst flukonazol 3–6 mg/kg hos riskfall vid långvarig neutropeni eller vid allogen SCT. In- och utsättning och dosändringar av azolpreparat kräver normalt koncentrationsbestämning och n y r e ko m m e n dat i o n dosjustering av cyklosporin och takrolimus. Azolpreparaten ökar också risken för neurotoxicitet av vinkristin. Där stor risk för flukonazolresistens eller mögelsvampsinfektion föreligger, har profylax med liposmalt amfotericin B två till tre gånger per vecka föreslagits, då underlaget för användning av itrakonazol och posakonazol för profylax hos barn är otillräckligt. Värdet av profylax med itrakonazol, som tas upp intracellulärt i granulocyterna, är dock dokumenterat hos barn med kronisk granulomatös sjukdom. Micafungin är dokumenterat som profylax mot invasiv svampinfektion hos barn men behöver ges intravenöst. Enligt rekommendation från EMA bör användningen begränsas till situationer där andra antimykotika inte kan tillämpas. Anledningen är att levertumörutveckling observerats i råttförsök. Vid empirisk behandling är konventionellt amfotericin B och liposomalt amfotericin B de mest beprövade alternativen till barn i alla åldrar. Vid invasiva infektioner med flukonazolkänsliga candidastammar kan flukonazol sannolikt användas i dosering 12 mg/kg/dag även på spädbarn och underburna barn, enlig nyare data. Av echinocandinerna har micafungin bäst kartlagd farmkokinetik hos barn, där en högre dos än hos vuxna behövs för att få CNS-penetration. Vorikonazol är förstahandsmedel vid invasiv aspergillos, särskilt vid CNS-engagemang, pga. hög vävnadspenetration. Vorikonazol kräver högre dos hos barn än hos vuxna (Tabell VII). Då farmakokinetiken inte är väl kartlagd hos nyfödda och underburna tillråds här försiktighet bland annat på grund av risken för retinaskador. Tabell VII. Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn. Flukonazol Godkänt för behandling av barn med Candida i alla åldrar. Kortare halveringstid än hos vuxna kräver högre dosering, enl nya data inklusive nyfödda/prematurer, 12 mg /kg/d vid invasiv candidainfektion. Dosering enligt FASS således troligen inaktuell för barn < 1 mån. Koncentrationsbestämning därför motiverad hos dessa. Profylax 3–6 mg/kg/d. Itrakonazol Utvärdering/ godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad. Högre doser/kg behövs än till vuxna. Behandling följs med koncentrationsbestämning. GI-biverkningar vanligare än hos vuxna, risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin. Dosering: 5 mg/kg × 2 dag 1, sedan 2,5 mg/kg × 2/d. Vorikonazol Godkänt för behandling av barn i åldern > 2 år. Rek. som förstahandsmedel vid invasiv aspergillos hos barn, i synnerhet vid CNS-infektion. Utvärdering saknas för barn < 2 år. Dosering: 7 mg/kg × 2/d för barn < 12 år. Risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin. Posakonazol Utvärdering/godkännande saknas för barn, begränsad klinisk användning finns rapporterad. För barn över 3 år tycks vuxendosering 400 mg × 2 /d eller cirka 20 mg/kg/d ge få biverkningar och adekvat koncentration. Interaktion med vinkristin med neurotoxicitet rapporterat. Amfotericin B Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Gynnsammare biverkningsprofil än hos vuxna, men har i stor utsträckning ersatts av AmBisome. Dosering: 1 mg/kg/d. AmBisome och Abelcet Godkänt för behandling av barn äldre än en månad. Begränsad klinisk erfarenhet och vissa publicerade data finns för nyfödda och underburna. Dosering: AmBisome 1–5 mg/kg/d efter indikation. Abelcet 5 mg/kg/d. Caspofungin Godkänt för behandling av barn i alla åldrar, men fortfarande begränsad erfarenhet för barn < 1 år. Snabbare elimination hos barn < 12 år. Dosering: 70 mg/m2 dag 1, sedan 50 mg/m2/d. Nyfödda och < 3 mån 25 mg/m2/d. Micafungin Godkänt för barn. På grund av risk för eventuell levertumörutveckling som observerats hos råtta bör det enligt EMA användas endast där andra antifungala medel inte kan tillämpas. Dosering: 2 mg/kg/d, Profylax 1 mg/kg/d. Barn under 2 år kräver högre dos 3 mg/kg/d, prematurer upp till 10 mg/kg/d. Anidulafungin Flucytosin Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad. Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Preparatet används dock normalt inte inom pediatrisk hematologi på grund av benmärgstoxicitet. Koncentrationsbestämningar obligatoriska. Dosering: 100–200 mg/kg/d. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 45 n y r e ko m m e n dat i o n Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Arbete med uppdaterade rekommendationer vid expertmötet om invasiva svampinfektioner. 2. 3. 4. Foto: Bo Bergman 1. Bild 1: Jan Sjölin och Ola Blennow. Bild 2: Jan Sjölin, Charlotta Edlund och Erik Eliasson. Bild 3: Mats Kalin, Agneta Aust-Kettis och Per Ljungman. Bild 4: Anders G Johansson, Anders Wahlin, Stig Lenhoff och Gisela Otto. 46 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 n y r e ko m m e n dat i o n Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Docent Agneta Aust-Kettis Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Lena Klingspor Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetslaboratoriet 141 86 Stockholm Docent Bo Bergman Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Stig Lenhoff Hematologiska kliniken Skånes universitetssjukhus, Lund 221 85 Lund Biträdande överläkare Ola Blennow Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor, överläkare Per Ljungman Hematologiskt centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Mikrobiolog Erja Chryssanthou Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare Gisela Otto Infektionskliniken Skånes Universitetssjukhus, Lund 221 85 Lund Professor Charlotta Edlund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor, överläkare Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Docent, överläkare Erik Eliasson Farmakologiska laboratoriet Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare Erik Svensson Bakteriologiska laboratoriet Sahlgrenska Universitetssjukhuset Box 7193 402 34 Göteborg Docent, överläkare Vanda Friman Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset 416 85 Göteborg Professor, överläkare Anders Wahlin Hematologi Norrlands Universitetssjukhus 901 85 Umeå Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor, överläkare Jacek Winiarski Barnmedicin 1, B56, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare Anders G Johansson Klinisk mikrobiologi Universitetssjukhuset i Linköping 58185 Linköping Professor Mats Kalin Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 47 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcellstransplantation – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Invasiva svampinfektioner vid hematologiska maligniteter – diagnostik Lena Klingspor Sammanfattning Invasiva svampinfektioner är ett ökande problem. De vanligaste invasiva svampinfektionerna i Sverige som drabbar patienter med hematologiska maligniteter är jäst- och mögelsvampsinfektioner (opportunistiska infektioner) orsakade av candidaarter, Pneumocystis jiroveci, aspergillusarter, och mukormykos (zygomykos). Mindre vanligt förekommande är kryptokocker. Snabb och korrekt diagnostik är av största vikt då mortaliteten är hög hos patienter med hematologiska maligniteter. Diagnostiken är svår. De diagnostiska tester som finns tillgängliga och som redovisas i denna artikel är direktmikroskopi, odling, histopatologi, serologiska tester (antigen och antikroppar), metaboliter, immunofluoroscens samt molekylärbiologiska metoder. För de serologiska och molekylärbiologiska metoderna har gjorts en gradering (enligt The Infectious Diseases Society of America [IDSA] rekommendation) av evidens. Bakgrund Invasiva svampsjukdomar (för definition se Tabell I och II) drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och är ett ökande problem. De vanligaste invasiva svampinfektionerna i Sverige som drabbar patienter med hematologiska maligniteter är jäst- och mögelsvampsinfektioner (opportunistiska infektioner) orsakade av: • Candida • Aspergillus • Mukormykos (Zygomykos) Mindre vanligt förekommande är: • Kryptokocker • Malassezia • Saccharomyces • Trichosporon • Hyalohyphomykos • Phaeohyphomykos Diagnostik av icke inhemska svampar som kan ge upphov till invasiv sjukdom tas ej upp här. Utredning och provtagning för respektive svampinfektion följer nedan. (För gradering av evidens se Tabell III.) 48 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Candidos En infektion som orsakas av jästsvampar tillhörande genus Candida. De kliniska manifestationerna vid invasiv sjukdom kan vara systemiska som vid septikemi, meningit (akut disseminerad candidos), endokardit och hepatosplen candidos (kroniskt disseminerad candidosis). Även andra organ kan infekteras som njure, ögon, skelett och leder. Förekommer globalt. Finns i stort sett överallt i omgivningen och förekommer naturligt i normalfloran hos människor. Etiologiska agens: Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae och C. kefyr mm. Mikroskopi Mikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor (Calcofluour white) och biopsimaterial påvisar jästceller, med eller utan hyfer/pseudohyfer. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Tabell I. Kriterier för bevisad invasiv svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser). Analys och provmaterial mögel och jäst (a) Mikroskopisk analys – sterilt material Histopatologisk, cytopatologisk, eller direkt mikroskopisk examination (b). Av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller biopsi i vilka hyfer eller jästliknande celler ses tillsammans med omgivande vävnad. Histopatologisk, cytopatologisk, eller direkt mikroskopisk examination (b) av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller biopsi från ett normalt sterilt område (annat än mukösa membran) som visar jästceller som till exempel cryptococcusarter som har kapselförsedda jästceller eller candidaarter som har pseudohyfer eller äkta hyfer (c). Odling – sterilt material Fynd av mögel eller “svart jäst” genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik från ett normalt sterilt och kliniskt eller radiologiskt onormalt område med en infektiös sjukdomsprocess, exkluderar BAL (broncho alveolar lavage vätska), kranial sinushåla och urin. Fynd av jäst genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik (inkluderar nytt insatt p < 24 timmar sedan), drän från ett normalt sterilt område som visar ett kliniskt eller radiologiskt onormalt område tillsammans med en infektiös sjukdomsprocess. Blod Blododling som innehåller mögelsvamp (d) (t.ex. fusariumarter) i ett sammanhang som är kompatibelt med en infektiös sjukdom. Blododling som innehåller en jästsvamp (till exempel cryptococcus- eller candidaarter) eller jästliknande svampar (till exempel trichosporonarter). Serologisk analys – cerebrospinalvätska Fynd av kryptokockantigen i cerebrospinalvätska talar för disseminerad kryptokockos. a) om odling finns att tillgå, skall identifikation till genus eller artnivå göras. b) vävnad och celler som skickas för histologisk eller cytologisk undersökning skall färgas med Grocott-Gomorri methenamine silverfärgning och periodic acid Schiff stain, för att underlätta inspektion av svampstrukturer. Om möjligt skall direktmikroskopi av provmaterial utföras från foci, relaterat till invasiv svampsjukdom, och färgas med en fluroscerande färg (t.ex. calcofluor eller blankophor). c) Candida-, Trichosporon-, och jästliknande Geotrichum-arter och Blastoschizomyces capitatus kan också bilda pseudohyfer eller äkta hyfer. d) Fynd av aspergillusarter från blododlingar är alltid en kontamination. De Pauw B, Walsh TJ, Donelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21. Tabell II. Kriterier för sannolik svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser). Mykologiska kriterier Direkta tester (cytologi, direktmikroskopi, eller odling). Mögelsvamp i sputum, bronksköljvätska, bronkborste, eller sinusaspiratprover, visat genom ett av följande: Förekomst av svampelement som indikerar en mögelsvamp. Fynd vid odling av en mögelsvamp (till exempel Aspergillus-, Fusarium-, Zygomycetes- eller Scedosporium-arter). Indirekta tester (detektion av antigen eller cellväggsinnehåll) (e). Aspergillos. Galactomannan-antigen detekterat i plasma, serum, bronksköljvätska, eller CSF. Invasiv svampsjukdom annat än kryptokockos och zygomykos. β-D-glukan detekterat i serum. NOTERA – Sannolik invasiv svampsjukdom kräver närvaro av en värdfaktor, ett kliniskt kriterium och ett mykologiskt kriterium. Fall som uppfyller kriterium för värdfaktor och ett kliniskt kriterium men där ett mykologiskt kriterium saknas betraktas som en möjlig invasiv svampsjukdom. a) Värdfaktorer är inte synonyma med riskfaktorer och karakteriseras av vilka individer som är predisponerade individer för invasiv svampsjukdom. De är primärt avsedda att gälla patienter som behandlas för malign sjukdom och mottagare av allogena stamceller och solida organtransplantationer. Dessa värdfaktorer är också applicerbara på patienter som behandlas med kortikosteroider och andra T-cellshämmande medel liksom patienter med primära immunbristsjukdomar. b) Måste vara förenligt med mykologiska fynd, om några, och måste vara temporärt relaterade till en pågående episod. c) Vartenda rimligt försök skall göras för att utesluta en alternativ etiologi. d) Förekomsten av tecken och symtom som är förenliga med sepsissyndromet indikerar akut disseminerad sjukdom, medan avsaknaden utmärker kronisk disseminerad sjukdom. e) Dessa tester är primärt applicerbara på aspergillos och candididos och är inte användbara vid diagnos av infektioner beroende på Cryptococcusarter eller Zygomycetes (till exempel Rhizopus-, Mucor- eller Absidia-arter). Detektion av nukleinsyra är inte inkluderad, därför att denna metod ännu inte är validerad och standardiserade metoder saknas. De Pauw B, Walsh TJ, Donelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 49 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Tabell III. The infectious diseases society of america (IDSA) – United States public health service grading system for ranking recommendations. Strength of recommendation A. Good evidence to support a recommendation for use B. Moderate evidence to support a recommendation for use C. Poor evidence to support a recommendation for use Quality of evidene I. Evidence from randomized, controlled trial ≥ 1 properly randomized, controlled trial. II. Evidence from > well-designed clinical trial, without randomization; from Cohort or case-controlled analytic studies (preferably from ≥ 1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments. III. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees. Odling Blod Trots att candidemi borde förekomma vid fall av invasiv candidos visar retrospektiva studier att blododlingar är positiva i mindre än 50 % hos patienter med obduktionsverifierad invasiv candidos. I Sverige och Europa är den vanligast isolerade svampen från blododlingar C. albicans, följd av C. glabrata hos vuxna och C. parapsilosis hos barn. C. glabrata isoleras oftare hos äldre patienter. Hos patienter med hematologiska maligniteter är icke-albicansarter dominerande i blod (1,2). I en ännu ej publicerad nationell candidemistudie från Smittskyddsinstitutet under perioden september 2005 till augusti 2006 påvisades icke-albicansarter i 52,4 % hos denna patientgrupp. Ofta påpekas att stor volym blod är särskilt viktig för svampodling. Vissa system har speciella blododlingsflaskor för svamp. En nyligen publicerad artikel visar dock att Mycosis IC/F-medium (Bactec 9340) är mer känslig och detekterar snabbare, speciellt de två vanligaste arterna vid candidemi, C. albicans och C. glabrata jämfört med Plus Aerobic/Fstandard bakteriologiska medium (Bactec 9240). En tydlig överlägsenhet visade Mycosis IC/F-mediet för diagnos av C. glabrata (31 av 31, 100 %, mot 18 av 31, 58 %, P < 0,0001). Medeltiden för detektion är även signifikant kortare (P < 0,0001). Mycosis IC/F-mediet är även känsligare än Plus Aerobic/F-standard vid samtidig förekomst av bakteriell blodinfektion (3). Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situ-hybridisering (Traffic Light PNA FISH-testet) ge ett snabbt preliminärsvar (1,5 timmar) (4). Blodkatetrar Inneliggande blodkatetrar kan, särskilt om de legat länge, infekteras av Candida och en dissemination kan ske. Ibland föregås denna av förekomst av svampceller i urinen. Blododling bör om möjligt ej enbart tas via inneliggande katetrar utan bör vara ett komplement till perifera blododlingar. Positiv svampodling från kateter bör om möjligt leda till att katetern tas bort (5). Likvor Positiva odlingar från likvor förekommer sällan hos vuxna patienter med hematologiska maligniteter. 50 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Urin Den kliniska betydelsen av candiduri är svårvärderad. Vissa författare anser att urinvägsinfektion föreligger (vid kastat urinprov eller prov taget vid kateterisering) om urinsediment innehåller ≥ 1 × 103 CFU/mL. Rekommendationer från IDSA är att candiduri skall behandlas hos följande patientgrupper: Njurtransplanterade patienter, patienter som genomgår kirurgiska ingrepp i urinvägarna, spädbarn med låg födelsevikt (prematurer), neutropena patienter och patienter med symtom (6). BAL (bronkoalveolärt lavage) Positiva odlingar ifrån BAL är svårvärderade och fynden måste sättas i relation till patientens grundsjukdom. Hepatosplen candidos Odlingar av biopsimaterial är positiva i cirka 20–30 %. Direktmikroskopi är känsligare. Realtids-PCR: preliminära resultat är lovande. Övriga odlingar Kutan infektion kan vara hematogent spridd infektion, vilket kan förekomma hos neutropena patienter. Isolat vid odling bör art- och resistensbestämmas. Serologi vid candidainfektion Serologisk diagnostik vid candidainfektioner är av varierande värde i klinisk praxis. Antikroppar Antikroppsbestämningar är mindre användbara för immunsupprimerade patienter. Antigen Flera antigentester finns med varierande sensitivitet och specificitet och begränsat praktiskt kliniskt värde (7). b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Kombinerade antikropp-antigentester ”Platelia Candida Antikropp test” (Biorad): En ELISA-metod som detekterar anti-mannan antikroppar i humant serum. ”Platelia Candida Antigentest” (Biorad): En ELISA-test som detekterar mannan i humant serum. Om bägge testerna kombineras uppges en sensitivitet på 80 % och en specificitet på 93 %. Kräver upprepade provtagning beroende på snabb clearance av antigen från blod (15,16). I en retrospektiv studie analyserades sera från hematologpatienter på IVA. Känsligheten av de kombinerade testerna varierar med art (8,9). C. albicans (n = 21) 100 % C. glabrata (n = 2) 83 % C. tropicalis (n = 10) 80 % C. parapsilosis (n = 10) 40 % C. krusei (n = 8) 50 % C. kefyr (n = 2) 50 % Se Tabell IV. ECILs rekommendation vid användning av Platelia Candida antigen och antikropp test (Biorad). provet innehåller Candida-DNA eller ej. Till artnivå kan på begäran C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei samt C. lusitaniae bestämmas. Viss korsreaktion förekommer mellan C. albicans/C. dubliniensis och C. parapsilosis. Sekvensering Sekvensering av jästsvampsisolat kan på begäran utföras på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Pyrosekvensering av jästsvampsisolat är en ny snabb metod för typning av Candida till artnivå (Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge) (13). Histopatologi Histopatologi enbart eller tillsammans med odling kan ge definitivt bevis. Candida, liksom alla svampar, kan visualiseras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blanchoflour/Calcoflour. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt till Candida kan vara ett komplement till konventionell histopatologisk diagnostik (14,15). Tabell IV. Rekommendation* – Platelia Candida antigen (Ag) och antikropp (Ak) test. Att använda både Ag/Ak är att föredra framför att enbart använda Ag eller Ak för att diagnostisera invasiv candidainfektion**: BII Kombinerad Ag/Ak-testning är användbart för att stödja diagnosen candidemi: CI Kombinerad Ag/Ak-testning är användbart för att stödja diagnosen hepatosplen candidos: BIII *3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-lesPins, september 25, 2009. **studierna inkluderade patienter där en majoritet var IVA/kirurgiska patienter. Metaboliter L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. C. albicans, samt i varerande grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol. Såväl D- som L-arabinitol kan påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol. Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos neutropena patienter. Bestämning av metaboliterna D- och L-arabinitol i urin (10,11) kan utföras i Lund. Molekylärbiologiska metoder PCR Dessa metoder är fortfarande under utveckling. RealtidsPCR för detektion av Candida-DNA i blod, plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor såsom galla, abscess, dränvätska, vissa biopsier mm. (Karolinska Universitetslaboratoriet) (12). PCR-metoden kan detektera huruvida Övriga undersökningar Datortomografi (CT) och magnetröntgenundersökning (MR) kan vara till hjälp vid diagnos av kronisk disseminerad candidos med infektion av lever och mjälte och kan bestämma vidden av ett engagemang av hjärnan. En normal CT av levern har ett högt negativt prediktivt värde. Ögonspegling kan påvisa svamplesioner (bomullsexsudat) i glaskropp och retina. UKG kan vara av värde för att detektera vegetationer på hjärtklaffarna. Mikrobiologiska data Direktmikroskopi I fluoroscensmikroskop med blanchoflor/calcoflour white eller ljusmikroskop med gramfärgning: Candida spp. Förekommer dels som fyra till sex mikrometer stora ovala jästceller och dels som knoppande jästceller samt pseudohyfer/ hyfer. Odling Odling (från ytliga kroppslokaler, biopsier, aspirat) vid 37ºC; jästsvamp växer oftast fram inom 24–48 timmar. Aspergillus Aspergillus kan ge upphov till ett spektrum av sjukdomar. Hos patienter med hematologiska maligniteter kan Aspergillus ge upphov till systemisk och disseminerad sjukdom. Mortaliteten är hög. I de flesta fallen startar infektionen i lungor och/eller sinus och kan därefter spridas till CNS, hjärta, njurar, mm. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 51 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Typen av sjukdom och svårighetsgrad beror på patientens immunstatus (underliggande sjukdom, behandling). Förekommer globalt. Inkluderar arter som Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans och A. terreus. Cirka 95 % av invasiva aspergillusinfektioner orsakas av A. fumigatus, A. flavus och A. niger. Mikroskopi Vid mikroskopi ses septerade hyfer. Sputum Begränsad användning vid invasiv sjukdom. BAL (bronkoalveolärt lavage) Ibland till hjälp vid invasiv sjukdom. Histopatologi Provtagning med biopsi är en pålitlig diagnostisk metod. Aspergillus kan visualiseras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blanchoflour/Calcoflour, dock liknade utseende vid infektion av Fusarium och Scedosporium. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt till Aspergillus finns (14,15). Odling • Kan ge definitiv diagnos. • Tolkning kan vara svår, särskilt för isolat från luftvägarna inklusive sinus. • Aspergillus isoleras aldrig ifrån blod, sällan ifrån urin eller likvor. • Aspergillus kan ibland isoleras ifrån sår. Serologi Antikroppar – precipiterande antikroppstester är av litet värde hos immunsupprimerade patienter. Antigen Antigentest är av värde vid invasiv aspergillos: ELISA för galaktomannan (Platelia Aspergillus: BioRad, godkänt av FDA 2003). Två gånger per vecka föreslås vid ”hög och intermediära” riskpatienter (5) (Platelia: sensitivitet 90 % och en specificitet på 84 %, när en serie av serumprover tas) (16). Utförs på serum/plasma och liquor: cut-off 0,5. BAL cut-off 1 . Se Tabell V och VI. ECILs rekommendation vid användning av Platelia Aspergillus: BioRad-test. Varierande resultat föreligger mellan olika laboratorier (17). Falskt positiva reaktioner förekommer, se Tabell VII. Tabell V. Rekommendation – Platelia Aspergillus Antigen (Ag)*. • Tillverkaren rekommenderar en cut-off på 0,5 för Platelia Aspergillus i serum. • Detektion av galactomannan i BAL-vätska kan användas för att stödja diagnosen invasiv aspergillos hos neutropena och icke-neutropena patienter. Avhängigt en rekommenderad cut-off av tillverkaren, rekommenderas en cut-off på 1,0 (BIII). • Detektion av galactomannan i cerebrospinalvätska kan stödja diagnosen. • Centralnervös systemisk aspergillos. Avhängigt en rekommenderad cut-off av tillverkaren, rekommenderas en cut-off på 0,5 (BIII). • Erfarenheterna av galactomannandetektion i pleuravätska, sputum eller urinen är inte tillräckliga för att rekommenderas (CIII). *3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009. Tabell VI. Galactomannan – rekommendation för en strategi hos vuxna*. • Prospektiv monitorering av serum är en möjlig (strategi) ansats för vuxna neutropena patienter som genomgår intensiv kemoterapi för leukemi eller erhåller allogen stamcellstransplantation, för tidig diagnos av invasiv aspergillos (AII). (Notera: Plasma kan också användas [CIII].) • Galactomannanmonitorering rekommenderas var tredje till fjärde dag hos patienter på sjukhus (AII). • Persisterande galactomannanantigenemi under behandling är ett dåligt prognostiskt tecken och skall omedelbart leda till en omvärdering av patientens omhändertagande (BII). • En diagnostiskt driven strategi som inkorporerar galactomannanmonitorering skall kombineras med hög upplösnings-CT-bild, lämplig klinisk och mikrobiologisk evaluering för att diagnostisera invasiv aspergillos tidigt. Ett enstaka prov med galactomannanindex ≥ 0,7 eller 2. Konsekutiva prov med ett index ≥ 0,5 skall omedelbart leda till en noggrann diagnostisk uppföljning (AII). *3rd European Conference on Infections in Leukemia Juan-les-Pins, September 25, 2009. 52 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n PCR PCR-screening två gånger per vecka på helblod föreslås vid hematologiska hög/intermediära riskpatienter (5). Ett flertal metoder finns beskrivna (18,19). Realtids-PCR för detektion av Aspergillus-DNA (detekterar A. fumigatus, A. flavus, versicolor samt A. niger) i blod, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor samt vissa biopsier (Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge) (12,20,21, 22). Se Tabell VIII. Svamp Detektion av 1,3-β-D-glukan (Fungitel assay, Associates of Cape Cod Inc är godkänd av FDA och EORTC/MSG.) Glukan kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida-, Aspergillus-, Fusarium-, Saccharomyces-, Trichosporon- och Acremonium-arter (23–26) och även Pneumocystis jiroveci (27). Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå. Testen uppvisar en känslighet på 67–100 % och en specificitet på 84–100 % utom i fall med kryptokockos eller zygomykos som producerar lite 1,3-β-D-glukan. Se Tabell X. ECILs rekommendation vid användning av 1,3-β-D-glukantest. Tabell VII. Galactomannan – falskt positiva reaktioner*. • Samtidig behandling med vissa batcher av betalaktamantibiotika piperacillin/tazobactam, amoxicillin-klavulansyra och ampicillin. • Korsreaktion med andra svamparter än Aspergillus sp. ansvariga för invasiv svampsjukdom inkluderande Penicillium marneffei, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Trichosporon sp. • Korsreaktion med transfunderat eller antiglobulinserat blod • Cyklofosfamid. • Mukosit. • Barn – mjölkbaserad kost, näringstillskott som innehåller sojabönsproteiner. Neonataler, nyfödda som ammas.# *3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009. Bifidobacterium lipoteichoic acid liknar epitopen för galactomannan och reagerar därför med den monoklonala antikroppen EB-A2 som också används i ELISA-testet. # Tabell VIII. Galactomannan – faktorer som påverkar analysens prestanda*. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Epidemiologiska faktorer (Pfeiffer, et al. Clin Inf Dis 2006;42:1417–27). Patientpopulation Provtagningsstrategi Definition av ett positivt resultat Definition av invasiv aspergillos Prevalensen av invasiv aspergillos Cut-off tröskelvärde Laboratorieerfarenhet Biologiska faktorer (Mennink-Kersten, et al. Lancet Infect Dis 2004;4: 349–57) Platsen för infektion Aspergillusart som orsakar infektion Mikroomgivningen vid platsen för infektion (environment at the site of infection [näringsämnen, syrenutrients, oxygentillgång, pH]). Exponering för svampmedel Molekylär konfiguration av det frisläppta galactomannanet Underliggande sjukdom och grad av immunsuppression Renalt clearance, hepatisk metabolism Förekomst av galactomannanantikroppar Förvaring av provet Förbehandlingsförfarande av provet *3rd European conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009. Tabell IX. ECIL – PCR-rekommendation*. Nuvarande status av den tekniska och kliniska valideringen av PCR för Aspergillus i blod och andra kroppsvätskor möjliggör för närvarande inte en rekommendation för användning i kliniskt bruk. Den tekniska rekommendationen från EAPCRI (European Aspergillus PCR Initiative) för Aspergillus-PCR har blivit publicerad efter ECIL-3-mötet och rekommenderas nu av ECIL*. *Aspergillus PCR: one step closer towards standardization. White L, Bretagne S, Klingspor L, et al. Clin Microbiol 2010. *3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 53 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Tabell X. Rekommendation 1-3-β-glukantest (BG)*. Screening av BG för att diagnostisera invasiv svampinfektion rekommenderas för vuxna hematologiska högriskpatienter (förlängd neutropeni efter induktion/konsolideringskemoterapi vid akut leukemi eller allogen HSCT). Rekommendationsgrad: moderat bevis att stödja rekommendationen att använda BG. Bevis kvalitet: bevis från väldesignade kohorter. IDSA-CDC-grading: BII. Testning två gånger/vecka, vilket gjorts i de flesta studier, verkar vara en lämplig screeningstrategi. Tröskelvärde för positivt resultat beror på vilken test som används. Bevis från tillgängliga data föreslår följande cut-off-värden: – Fungitell: mellan 60 och 80 pg/mL. – Wako/Maruha: mellan 7 och 11 pg/mL. – Fungitec-G: 20 pg/mL. • Kriterier: att det krävs två på varandra följande prover för att definiera testen som positiv ökar specificiteten men minskar känsligheten. *3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009. Tabell XI. Varning*. Falskt positiva BG-resultat kan vara associerade med: • Samtidig antimikrobiell terapi (betalactamer) • Bakteremi • Hemodialyspatienter (cellulosafilter) • Patienter som erhåller koagulationsfaktorer/albumin/immunoglobuliner • Hemolyserade serumprover • Kontaminerade prover (gasväv som används för desinfektion/omgivningsdamm/organiskt skräp i laboratoriet) Falskt negativa resultat kan vara associerade med: • Zygomykos, kryptokockos, andra svampinfektioner • Svampbehandling (?) Uppmärksammas bör den tekniska komplexiteten av analysen och kostnaden. *3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009. Sekvensering Sekvensering av svampisolat kan på begäran utföras på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm. Pneumocystis jiroveci Pneumocystis jiroveci kan ge allvarlig pneumoni hos personer med nedsatt immunförsvar. Diagnosen pneumocystispneumoni (PCP) ställs vid kliniska symtom och fynd av organismen i prov från luftvägarna. Immunmorfologi och PCR För påvisning av pneumocystis används en immunmorfologisk metod med en monoklonal antikropp. Metoden upptäcker de kända utvecklingsstadierna av pneumocystis och kan samtidigt ge information om ett prov är representativt eller ej (förekomst av alveolära makrofager). Påvisande av cystor eller trofozoiter med immunofluorescens i BAL eller inducerat sputum konfirmerar diagnosen. Sputum har dock lägre känslighet. PCR-metoder med hög känslighet har svårt att skilja mellan kolonisation och klinisk infektion. Möjligen kan kvantifiering med realtids-PCR lösa detta problem och i framtiden öka värdet av PCR vid PCP (28). 54 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt negativt prediktivt värde. Mukormykos (zygomykos) Involverar framför allt rino-facial-kranialområdet, gastrointestinaltrakten och huden. Har en förkärlek att invadera arteriella blodkärl, orsakande emolisering och nekros av omgivande vävnad. Förekommer: globalt. Inkluderar arter som Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Cunninghamella, Saksenaea Mortierella. Mikroskopi Förekomst av icke-septerade hyfer med högervinklade förgreningar i material från nekrotiska lesioner, sputum eller BAL är synnerligen signifikant. Odling Från näsa, gom och sputum. Odling från biopsi ger säkrast diagnos. Riskpatienter är framför allt patienter med hematologiska maligniteter, allogent stamcellstransplanterade och diabetiker. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Kryptokockos En lung-, systemisk eller meningitinfektion som startar med inhalation av svampen. Primär lunginfektion ger inga diagnostiska symtom och är oftast subklinisk. Vid disseminerad sjukdom har svampen en predilektion till CNS men även hud, skelett och viscerala organ kan involveras. Förekommer globalt (29). Etiologiskt agens Cryptococcus neoformans. Mikroskopisk undersökning av likvor i indiaink-färgning (tuschfärgning) eller blanchofor påvisar kapselförsedda jästceller. Odlingar från likvor, sputum, blod, urin. Antigentest på likvor, serum, urin och BAL (Latexagglutinationstest: Immuno-Mycologics Inc; Meridian diagnostics Inc; Bio-Rad och ELISA: Meridian Diagnostics Inc). Positiva blododlingar eller positivt antigentest förekommer ytterst sällan i Sverige hos patienter med hematologiska maligniteter. Se Tabell XII. Tabell XII. Kryptokockantigen*. • • • • • Tillgängliga tester: – Latexagglutination (LAT) – Enzyme immunoassay (EIA) Standard för att diagnostisera cryptococcosis Falskt positivt resultat vid LAT (0–0,4 %): – Reumatoidfaktor – Infektioner med andra svampar (t.ex. Trichosporon) Proteas-enzymbehandling ökar signifikant specificiteten Rapporterad känslighet och specificitet – LAT 93–100 % och 93–98 % – EIA 85–99 % och 97 % Odling • Blod, urin och kutana lesioner • Blododlingar är ofta positiva • Biopsier från kutana lesioner är ofta positiva Serologi • Antigen korsreaktivt med Cryptococcus neoformans • Latexagglutinationstest för kryptokockos är positiv vid trichosporonos Malassezia Malassezia furfur är en lipofil jästsvamp som tillhör den normala hudfloran. Den kan dels ge upphov till en kronisk ytlig hudinfektion (Pityriasis [tinea] versicolor ), dels systemisk infektion. Malassezia furfur-infektion kan förekommer hos neutropena patienter som erhåller intravenösa lipidberedningar. M. pachydermatidis är dock ej strikt lipidberoende. Förekommer globalt men är vanligare i tropiska än i tempererade klimat. Mikroskopi Mikroskopi av blodutstryk och biopsier från kutana lesioner. Odling • Blododling tagen genom kateter, isolering från kateterspets • Subodling på lipidinnehållande media • Identifierbara kolonier efter fyra till sex dagar vid 32ºC *3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009. Tabell XIII. Rekommendation*. Saccharomyces cervisiae – bryggeri- och bagerijäst Saccharomyces cervisiae kan i sällsynta fall ge upphov till blodinfektion. Antigen i serum för att diagnostisera disseminerad kryptokockos** AII Antigen i likvor för att diagnostisera kryptokockmeningit AII Antigen i serum för att diagnostisera lungkryptokockos BIII Användning av baslinje-antigentitrar för prognos BIII Ovanliga mögelsvampsinfektioner Användning av serum eller likvorantigenkinetik (titrar) för att bedöma behandlingssvar CIII Trichosporon kan ge upphov till lokala djupa infektioner: endoftalmit, endokardit, peritonit, lunginfektioner. Hyalohyphomykos Orsakas av ett flertal hyalina hyphomyceter där organismen återfinns i vävnad i mycelieform. Detta skiljer den från phaeohyphomykos där svamparna är brunpigmenterade. Hyalohyphomykos är en allmän benämning för att gruppera ovanliga hyalina svamppatogener, sådana som inte har några speciella namn. Faktorer för akut invasiv sjukdom: Långvarig neutropeni (leukemi eller BMT), kortisonbehandling, cytostatika, AIDS. Inkluderar arter som Penicillium, Paecilomyces Acremonium, Beauveria, Scopulariopsis, Fusarium och Scedosporium. Mikroskopi • Förgrenade hyfer och rektangulära artrosporer • Knoppande blastosporer Fusarium Liknande sjukdomsbild som vid en invasiv aspergillusinfektion. Vanligast förekommande hos neutropena patienter. *3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009. **Higher sensitivity in HIV-positive than HIV-negative patients. Ovanliga jästsvampsinfektioner Odling Blododling kan ge diagnosen. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 55 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Hudlesioner förekommer i upp till 70 % av fallen. Inhalation av svampen är troligtvis vanligaste inkörsporten. Infektion med fusarium kan komma från en infekterad nagel hos neutropena patienter. Odling från blod och biopsier från kutana lesioner. En studie från USA som inkluderar 750 allogent stamcellstransplanterade (SCT) visar en incidens på 1,2 % av invasiva fusariuminfektioner respektive 0,2 % av 1 537 autologa SCT (30,31). Scedosporium/pseudallescheria Liknande sjukdomsbild som Aspergillus. Drabbar lungor, ögon, öron, CNS och andra inre organ samt mycetom. Förekommer globalt. Infektion med Scedosporion kan förekomma vid aspiration av kontaminerat vatten vid drunkningstillbud. Pseudoallescheria boydii (anamorph Scedosporium apiospermum). Förekommer vanligtvis i jord. Scedosporion prolificans förekommer också som patogen hos immunsupprimerade patienter. Scedosporiumodling från luftvägssekret och likvor. Paecilomyces Vanligast arter är Paecilomyces variotii och Paecilomyces lilacinus. Ovanlig orsak till disseminerad infektion, lunginfektion, endokardit och endoftalmit. Odling Kan isoleras från blododling, vävnadsbiopsi och glaskroppsvätska. Appendix ECIL är ett initiativ av följande grupper eller organisationer: The infectious diseases working party of the European group for blood and marrow transplantation, The infectious diseases group of the European organization for research and treatment of cancer, The European leukemia Net (EU grant number: LSHC-CT-2004), The International immunocompromised host society. Referenser 1. Klingspor L, Tornquist E, Johansson A, et al. A prospective epidemiological survey of candidaemia in Sweden, Scand J Infect Dis. 2004;36(1):52. 2. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, et al. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-months European confederation of medical mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(4):317–22. 3. Meyer MH, Letscher-Bru V, Jaulhac B, et al. Comparison of mycosis IC/F and plus aerobic/F media for diagnosis of fungemia by the bactec 9240 system. J Clin Microbiol 2004;42:773–7. 4. Trnovsky J, Merz W, Della-Latta P, et al. Rapid and accurate identification of Candida albicans isolates by use of PNA FISHFlow Clin Microbiol 2008;46(4):1537–40. Epub 2008 Feb 20. 5. Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. Third edition. Current medical literature. 6. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Infectious diseases society of America. Guidelines for treatment of candidiasis. CID 2004;38:161–89. 7. Kibbler CC, Mackenzie DWR, Odds FC. Principles and practice of clinical mycology. Chichester: John Wiley & Sons, 1996. 8. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M, et al. Combined detection of mannanemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol 2002;51:433–42. 56 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 9. Sendid B, Caillot D, Baccouch-Humbert B, et al. Contribution of the platelia candida-specific antibody and antigen tests to early diagnosis of systemic candida tropicalis infection in neutropenic adults. J Clin Microbiol 2003;41(10):4551–8. 10. Christensson B, Sigismundsdottir G, Larson L. D-arabinitol – a marker for invasive candidiasis. Medical Mycology 1999;37(6):391–6. Review. 11. Sigmundsdottir G, Christensson B, Bjorklund LJ, et al. Urine Darabinitol/L-arabinitol ratio in diagnosis of invasive candidiasis in newborn infants. J Clin Microbiol 2000;38(8):3039–42. 12. Klingspor L, Jalal S. Molecular detection and identification of Candida and Aspergillus spp. from clinical samples using real-time PCR. Clin Microbiol Infect 2006;12:745–53. 13. Gharizadeh B, Norberg E, Loffler J, et al. Identification of medically important fungi by the Pyrosequencing technology. Mycoses 2004;47(1-2):29–33. 14. Jensen HE, Salonen J, Ekfors TO. The use of immunohistochemistry to improve sensitivity and specificity in the diagnosis of systemic mycoses in patients with haematological malignancies. J Pathol 1997;181 (1):100–5. 15. Jensen HE, Schonheyder HC, Hotchi M, et al. Diagnosis of systemic mycoses by specific immunohistochemical tests. APMIS 1996;104(4):241– 58. Review. 16. Verweij PE, Stynen D, Rijs AJ, et al. Sandwich enzyme-linked immunosorbent assay compared with Pastorex latex agglutination test for diagnosing invasive aspergillosis in immunocompromised patients. J Clin Microbiol 1995;33(7):1912–4. 17. Verweij PE, Erjavec Z, Sluiters W, et al. Detection of antigen in sera of patients with invasive aspergillosis: intra- and interlaboratory reproducibility. The dutch interuniversity working party for invasive mycoses. J Clin Microbiol 1998;36(6):1612–6. 18. Hebart H, Loffler J, Meisner C, et al. Early detection of aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction screening. J Infect Dis 2000;181(5):1713–9. Epub 2000 May 15. 19. Hebart H, Klingspor L, Klingebiehl T, et al. A prospective randomized controlled trial comparing PCR-based and empirical treatment with liposomal amphotericin B in patients after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553–61. 20. Klingspor L, Loeffler J. Aspergillus PCR formidable challenges and progress. Med Mycol 2009;47 (Suppl 1):241–7. 21. White PL, Bretagne S, Klingspor L, et al. European aspergillus PCR Initiative. Aspergillus PCR: one step closer to standardization J Clin Microbiol 2010;48(4):1231–40. 22. White PL, Perry MD, Loeffler J, et al. European aspergillus PCR initiative. Critical stages of extracting DNA from aspergillus fumigatus in wholeblood specimensJ Clin Microbiol 2010;48(10):3753–5. 23. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41 [PubMed: 15184460]. 24. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1→3) β-d-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005;41:654–9. 25. Ellis M, Al-Ramadi B, Finkelman M, et al. Assessment of the clinical utility of serial β-D glucan concentrations in patients with persistent neutropenic fever. J Med Microbiol 2008;57(Pt 3):287–95. 26. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41 [PubMed: 15184460]. 27. Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1->3)-beta-D-Glucan measurement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and evaluation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect 2010 Jul 29 [Epub ahead of print]. 28. Alanio A, Desoubeaux G, Sarfati C, et al. Real-time PCR assay-based strategy for differentiation between active Pneumocystis jirovecii pneumonia and colonization in immunocompromised patients. Clin Microbiol Infect 2010 Oct 14 [Epub ahead of print]. 29. Hazen KC, Howell SA. Candida, Cryptococcus and other yeasts of medical importance. In: Murray PR, editor. Manual of clinical microbiology. 9th ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press 2007;1762–88. 30. Boutati EI, Anaisse EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen inpatients with hematologic malignancy: Ten years´experience at a cancer center and implications for management. Blood 1997;90:999–1008.31. 31. Annaissie EJ, et al. Fusariosis associated with pathogenic fusarium sprecies colonization of a hospital water system: a new paradigm for the epidemiology of opportunistic mold infections. Clin Infect Dis 2001;33:1871. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Resistensbestämning Erja Chryssanthou har en avgörande betydelse för identifiering av isolat med naturlig resistens mot ett antifungalt medel. Resistensbestämning av isolat med naturlig resistens är oftast inte befogad eftersom publicerade in vitro-data om nedsatt känslighet eller resistens kan användas som stöd i svarsrapportering från laboratoriet till den behandlande läkaren. Däremot är det viktigt att utföra resistensbestämning för att upptäcka förvärvad resistens hos isolat inom en art som är vanligen primärt känslig. I Tabell I och II visas förväntad antimykotikakänslighet för de vanligast förekommande kliniskt relevanta svamparna (1–7). Förutom C. glabrata och C. krusei har C. inconspicua, C. lambica, C. norvegensis med flera naturligt nedsatt känslighet för flukonazol. Echinocandiner (caspofungin, anidulafungin, micafungin) har ingen in vitro-aktivitet mot Cryptococcus-, Malassezia-, Trichosporon- och Rhodotorula-arter med flera. Invasiva svampinfektioner är ett ökande problem och samtidigt har nya antimykotika kommit på marknaden. Detta har medfört bättre tillgänglighet och ökad användning av antimykotika vilket möjligen kan leda till selektivt tryck och uppkomst av resistens. Flera behandlingsalternativ kräver också bättre information inför valet av antifungalt medel och därför har behovet av resistensbestämning blivit viktigare. Den kliniska nyttan av MIC-värdet är att förutsäga behandlingseffekt. In vitro-känslighet innebär dock inte att den antifungala behandlingen alltid har effekt eftersom värdfaktorer spelar en så avgörande roll för utgången. Men in vitro-resistens bör tas som ett observandum om att det finns en ökad risk för terapisvikt. Syftet med resistensbestämning är att identifiera isolat som är resistenta mot antimykotika. Både naturlig och förvärvad resistens förekommer hos svampar. Korrekt artbestämning och kunskap om artens typiska känslighetsmönster Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet av jästsvamp. Art Amfotericin B Echinocandiner Flukonazol Posakonazol Vorikonazol Itrakonazol C. albicans S S S S S S C. glabrata S S I/R I/R I/R I/R C. parapsilosis S I/R S S S S C. tropicalis S S S S S S C. lusitaniae S/I S S S S S C. krusei S S R I/R I/R I/R C. neoformans S R S/I S S S Trichosporon spp. S/R R S S S S Tabell II. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet av mögelsvamp. Art Amfotericin B Vorikonazol Posakonazol Itrakonazol Flukonazol Echinocandiner Aspergillus fumigatus S S S S R S A. flavus S/I S S S R S A. niger S S/I S/I S/I R S A. terreus R S S S R S Zygomyceter* S R S/I I/R R R Fusarium solani S/R I/R I/R R R R F. oxysporum S S/R S/R R R R Scedosporium apiospermum S/R S/R S/R R R R Scedosporium prolificans R R R R R R *Zygomyceter: Rhizopus-, Mucor-, Rhizomucor- och Absidia-arter. In vitro-känslighet har angivits som S (sannolikt känslig), I (förhöjt MIC-värde) och R (in vitro-resistent). Observera att kliniska brytpunkter för mögelsvampar saknas med undantag för A.fumigatus som har preliminära brytpunkter för triazoler. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 57 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Resistensbestämningsmetoder Resistensbestämning av jästsvamp EUCAST-AFSTs (the Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee for the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) arbetsgrupp har utvecklad en europeisk standard för resistensbestämning av jästsvamp (EUCAST EDef 7.1) (8). Metodiken liknar den amerikanska Clinical Laboratory Standards Institutes (CLSI) standard (9) men ger snabbare och mer objektiv bestämning av MICvärdet på grund av större inokulat och högre glukoshalt i buljongen som möjliggör spektrofotometrisk avläsning redan efter 24 h (Tabell III). EUCAST-metoden rekommenderas som referensmetod för resistensbestämning av jästsvamp. För resistensbestämning av icke-jäsande jäst som Cryptococcus- och Trichosporon-arter rekommenderas en modifierad EUCAST-metod med skakning av mikrotiterplattan vid 30°C (10,11). E-test E-test (bioMérieux) är en agardiffusionsmetod för MIC-bestämning. Alla systemiska antimykotika kan testas med Etest. E-test är idag den mest använda rutinmetoden för resistensbestämning av jästsvamp på de klinisk mikrobiologiska laboratorierna i Sverige. Det finns flera studier som visar bra överensstämmelse mellan referensmetoderna och E-test (12,13). Det bör noteras att avläsningen av MIC-värdet ibland kan vara svårt på grund av varierande grad av zonväxt och att erfarenhet krävs för att nå reproducerbara resultat. Det senare har observerats i en studie där man fick bättre överensstämmelse mellan E-test och EUCAST MIC-bestämningar på referenslaboratoriet jämfört med E-test-resultat på samma stammar från rutinlaboratorier (14). VITEK VITEK 2-system (bioMérieux) är en automatiserad metod som mäter svampväxt spektrofotometriskt och möjliggör samtidig identifiering och resistensbestämning av jästisolatet. För närvarande kan man med VITEK 2 MIC-bestämma för flukonazol, vorikonazol, amfotericin B och flucytosin. Bra överenskommelse har uppnåtts mellan VITEK 2 och EUCAST-metod samt mellan VITEK och CLSI-metod (13). Brytpunkter enligt EUCAST-AFST I arbetsprocessen för att sätta kliniska brytpunkter har EUCAST-AFST-gruppen sammanställt och bearbetat följande aspekter: 1. Identifiering av den vanligaste doseringen av ett antifungalt medel i varje europeiskt land. 2. Definiering av vildtypspopulationer för varje art och bestämning av de epidemiologiska brytpunkterna. 3. Beskrivning av drogens farmakokinetik 4. Granskning av farmakodynamik (tiden över MIC, Cmax/ MIC, AUC/MIC). För drogen mest relevant parameter väljs ut och dess storlek bestäms. I nästa steg görs skattningar, med hjälp av Monte Carlo-simuleringar, av sannolikheten att nå detta mål med den rekommenderade dosen. 5. Undersökning av korrelation mellan MIC-värdet på svampisolatet och kliniskt utfall av behandlade patienter. Epidemiologiska brytpunkter urskiljer vildtypsstammar från ej-vildtypsstammar det vill säga de med förvärvade resistensmekanismer om antifungala medlet visar bimodal MIC-distribution (11). Om tillräckliga data saknas för att sätta kliniska brytpunkter, exempelvis otillräckliga uppgifter om kliniskt utfall av infektioner orsakade av stammar med förhöjda MIC-värden, rekommenderas användning av epidemiologiska brytpunkter tills mer data blir tillgängligt. För att sätta epidemiologiska brytpunkter har EUCAST-AFST samlat vildtypspopulationer på de viktigaste candidaarterna omfattande ett stort antal MIC-bestämningar utförda med EUCAST-metoden från flera olika laboratorier. På EUCAST hemsida (www.eucast.org) finns även vildtypsdistributioner som visar MIC-distributioner framtagna med E-test och CLSI-metod. En grundläggande regel vid brytpunktssättning är att inte dela vildtypspopulationen eftersom det kan leda till slumpmässig klassificering av isolat till känsliga, intermediärt känsliga eller resistenta (15). De epidemiologiska MIC-brytpunkterna enligt EUCAST för de vanligaste candidaarterna som orsakar invasiva infektioner presenteras i Tabell IV. Tolkning av resistensbestämning av jästsvamp Kliniska brytpunkter från EUCAST-AFST finns nu tillgängliga för de viktigaste antimykotika och de candidaarter som Tabell III. Skillnaderna mellan EUCAST- och CLSI-metoderna för resistensbestämning av jästsvamp. Egenskap EUCAST EDef 7.1 CLSI M27A3 Glukoskoncentration i MOPS-buffrat RPMI 1 640 buljong 2 % 0,2 % Inokulatstorlek CFU/mL 0,5−2,5 × 105 0,5−2,5 × 103 Inkubationstid och -temperatur 24 h vid 35–37°C 24–48 h vid 35°C Avläsning Spektrofotometrisk Visuell Lägsta koncentration som inhiberar växt med ≤ 90 % Lägsta koncentration som inhiberar växt med ≤ 50 % Lägsta koncentration med utan synlig växt Lägsta koncentration med tydlig inhibition MIC-värdet Amfotericin B Azoler och echinocandiner 58 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Vorikonazol Otillräcklig evidens för att C. glabrata och C. krusei är bra target för behandling med vorikonazol. Övriga candidaarter saknar brytpunkter (eventuellt 0,25 mg/L men data om korrelationen mellan MIC-värdet och kliniskt utfall är sparsamma). orsakar flertalet av de invasiva infektionerna (Tabell V). För bestämning av dessa brytpunkter har MIC-vidtypsdistributioner erhållna med EUCAST-metod använts vilket är viktigt att komma ihåg när mikrobiologiska laboratorier tolkar MIC-värden som de har fått med andra resistensbestämningsmetoder. CLSI har valt att sätta generella brytpunkter för alla candidaarter och skiljer sig på den här punkten från EUCAST-principen att sätta artrelaterade brytpunkter. Dessutom har CLSI andra brytpunkter än EUCAST för triazoler och echinocandiner. Det rekommenderas att inte extrapolera de föreslagna brytpunkterna från EUCAST- till CLSImetod eller tvärtom (16). Posakonazol C. glabrata, C. krusei och C. guilliermondii har inga brytpunkter på grund av att det finns väldigt få fall orsakade av dessa arter i kliniska studier. Det är inte känt om vildtypspopulationerna är känsliga eller inte. Övriga candidaarter saknar brytpunkter. Anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner): C. parapsilosis och C. guilliermondii har inte fått brytpunkter för att de är dåliga targets för behandling med anidulafungin. Evidens saknas för att sätta brytpunkter för andra candidaarter. Flukonazol Resistensbestämning rekommenderas inte för C. krusei (naturligt resistent) och C. glabrata (naturligt nedsatt känslighet) och därför har de inga brytpunkter. Det saknas tillräcklig evidens för att C. glabrata är bra target för behandling med flukonazol. Tabell IV. Epidemiologiska MIC-brytpunkter (mg/L) för candidaarter. Art Flukonazol Vorikonazol Posakonazol Anidulafungin Amfotericin B C. albicans 1 0,125 0,06 0,016–0,03 1 C. tropicalis 2 0,125 0,06 0,03–0,06 1 C. parapsilosis 2 0,125 0,06 4 1 C. glabrata 32 1 1 0,03–0,06 1 C. krusei 128 1 0,5 0,06 1 C. guilliermondii 0,25 0,25 C. lusitaniae 0,06 Tabell V. EUCAST kliniska brytpunkter för antimykotika. Antimykotikum Art S I R 4 > 4 mg/L Flukonazol Candida ≤ 2 Vorikonazol C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis ≤ 0,125 > 0,125 Posakonazol C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis ≤ 0,06 > 0,06 Anidulafungin C. albicans ≤ 0,03 > 0,03 C. tropicalis C. glabrata C. krusei ≤ 0,06 > 0,06 C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei ≤ 1 > 1 Amfotericin B I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 59 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Amfotericin B Data om korrelationen mellan EUCAST MIC och kliniskt utfall saknas för att kunna sätta brytpunkter för andra candidaarter. Enstaka isolat kan visa E-test MIC 2 mg/L för amfotericin B och bör testas om med EUCAST-metoden. Posakonazol-, anidulafungin- och amfotericin B-brytpunkterna är preliminära och är för närvarande på remiss inom EUCAST-AFST-arbetsgruppen. Resistensbestämning av mögelsvamp Metoder Både EUCAST och CLSI har utarbetat och standardiserat referensmetodik för resistensbestämning av sporulerande mögelsvamp (Tabell VI) (17,18). Dessa metoder är inte anpassade för rutintestning eftersom de är både tekniskt krävande och arbetsintensiva. Därför rekommenderas att kliniskt relevanta mögelisolat bör skickas för resistensbestämning till ett laboratorium som har tillgång till en referensmetod. EUCAST- och CLSI-metoderna har visat utmärkt överensstämmelse inom och mellan laboratorierna (19,20). Tolkning av resistensbestämning Den kliniska betydelsen av MIC-värdet har nyligen visats i vissa antimykotikum-aspergilluskombinationer till exempel har man kunnat urskilja itrakonazolkänsliga A. fumigatusstammar från resistenta i en djurmodell (21). Azolresistenta invasiva aspergillusgenombrottsinfektioner har rapporterats hos patienter under itrakonazolprofylax och vorikonazolbehandling (22,23). Resistenta aspergillusstammar har även isolerats från olika djupa infektioner (24). För närvarande har man inte kunnat visa någon korrelation mellan in vitro-känslighet av A. fumigatus för amfotericin B och in vivo-effekt. Vildtypspopulationer av A. fumigatus har tagits fram med EUCAST- och CLSI-metoder och samma epidemiologiska brytpunkter med båda metoderna har definierats för itrakonazol (≤ 1 mg/L), vorikonazol (≤ 1 mg/L) och posakonazol (≤ 0,25 mg/L) (25,26). Dessa epidemiologiska brytpunkter har visats kunna skilja A. fumigatus-vildtypsstammar från dem med resistensmutationer i cyp51A-genen (25). Med utgångspunkt från epidemiologiska brytpunkter har Verweij och medarbetare nyligen föreslagit kliniska brytpunkter för triazoler och A. fumigatus (Tabell VII) (27). För närvarande saknar andra Aspergillus-arter och annat mögel epidemiologiska och kliniska brytpunkter. Tabell VII. De föreslagna brytpunkterna för triazoler och A. fumigatus. MIC (mg/L) Känslig Intermediär Resistent Itrakonazol ≤ 1 2 > 2 Vorikonazol ≤ 1 2 > 2 Posakonazol ≤ 0,25 0,5 > 0,5 Resistensläget i Sverige Resistens mot antifungala medel blir ett kliniskt problem när prevalensen av resistenta isolat ökar i en svamppopulation som normalt är känslig för preparatet eller när incidensen av ovanliga svamparter med nedsatt känslighet blir högre. Än så länge är resistensproblematiken bland de normalt känsliga candidaarterna ett relativt litet problem i Sverige. Flukonazolresistens påvisades i 0,8 % av 2 055 C. albicansstammar isolerade från oselekterade prov vid Karolinska åren 2001–2003 och 2007–2008. Bland 328 C. albicans-blodisolat framodlade på Karolinska mellan 2001–2010 hittades inga stammar med nedsatt känslighet mot flukonazol, amfotericin B eller echinocandiner (88 C. albicans-isolat), vilket bekräftar bilden av att resistens fortfarande är sällsynt bland C. albicans som utgör cirka 60 % av candidemifallen. Två av 49 (6,1 %) C. parapsilosis och ett av 15 (6,6 %) C. tropicalisisolat var resistenta mot flukonazol. Enstaka stammar har givit amfotericin B MIC = 2 mg/L med E-test men omtestning med referensmetod har visat MIC ≤ 1 mg/L (S). Det viktiga i detta sammanhang är att understryka vikten av korrekt och snabb artidentifiering eftersom andelen arter såsom C. glabrata, med nedsatt känslighet för flukonazol, utgör cirka 20 % av alla candidemifallen i Sverige. För övrigt har ett fåtal invasiva C. glabrata-stammar visat resistensutveckling mot echinocandiner under pågående behandling med caspofungin på Karolinska, Solna sedan 2005. Tabell VI. EUCAST- och CLSI-referensmetoder för resistensbestämning av mögelsvamp. Egenskap EUCAST E.DEF 9.1 CLSI M38-A2 Inokulat 2−5 × 105 CFU per mL 0,4−5 × 104 CFU per mL Standardisering av inokulat räknas i en räknekammare justeras med en spektrofotometer Inkubationstid och -temperatur 48 h i 35°C 48 h i 35°C Lägsta koncentrationen med optiskt klar brunn (MIC) Lägsta koncentrationen med optiskt klar brunn (MIC) Minsta effektiva koncentrationen (MEC) Minsta effektiva koncentrationen (MEC) Avläsning av MIC-värdet Azoler, amfotericin B Echinocandiner 60 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n A. fumigatus är vanligen känslig för mögelaktiva antimykotika men förvärvad resistens mot triazoler och framför allt itrakonazol (i genomsnitt 2 % av stammarna) är ett växande problem i Europa och infektioner med resistenta stammar har lett till terapisvikt (28–30). Nyligen har även genombrottsinfektioner under pågående echinocandinbehandling rapporterats (30). Triazolresistens bland de svenska A. fumigatus-isolaten är dock fortfarande sällsynt. På Karolinska universitetslaboratoriet var 1,5 % av de 205 undersökta A. fumigatus-isolaten resistenta mot vorikonazol år 2008– 2010. Ett isolat (0,5 %) visade resistens mot både itrakonazol och posakonazol men var känsligt för vorikonazol. Ett fåtal isolat tillhörande andra Aspergillus-arter visade resistens mot någon av azolerna. Naturlig resistens mot amfotericin B identifierades hos A. terreus (MIC ≥ 4 mg/L). Ett fåtal A. flavus- och A. versicolor-isolat gav MIC 2 mg/L vilket överensstämmer med att A. flavus har oftast högre MICvärden för amfotericin B än A. fumigatus (MIC ≤ 1 mg/L) och sporadiska fall av terapisvikt har beskrivits med möjligt samband med stammens nedsatta känslighet (31). Rekommendationer för resistensbestämning Resistensbestämning rekommenderas för 1. Jästsvampisolat som odlas fram från sterila lokaler (blod, biopsier, likvor, pleuravätska) eller andra djupa isolat (abscesser, operationssår och drän). a. MIC-bestämning för flukonazol, anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner), amfotericin B. b. MIC-bestämning för anidulafungin, amfotericin B (C. glabrata, C. krusei). 2. Mögelisolat inför behandling av immunsupprimerade patienter, för övriga isolat efter kontakt med den behandlande läkaren. a. MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol samt itrakonazol (CGD- och aspergillompatienter), ev. amfotericin B (A. fumigatus och andra aspergillusarter). b. MIC-bestämning för amfotericin B, posakonazol (Zygomyceter). c. MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol, amfotericin B (Fusarium och Scedosporium). 3. Jäst- och mögelisolat som odlas fram under behandling med antimykotika vid misstänkt terapisvikt. a. MIC-bestämning för det aktuella antifungala medlet. −Anidulafungin rekommenderas som grupprepresentant för echinocandiner vid resistensbestämning. Anidulafunginresistensbestämning och tolkning av MIC-värdet enligt de nya kliniska brytpunkterna identifierar mer träffsäkert de candidastammar som har mutationer i fks1och fks2-gener och vilka ger resistens mot echinocandiner än caspofungin som inte har fastställda EUCAST-brytpunkter (32). Resistens mot anidulafungin ger korsresistens mot övriga echinocandiner. −A. fumigatus har flera genetiskt närbesläktade systerarter (t.ex. A. lentulus) som visar naturligt nedsatt känslighet mot ett eller flera antimykotika (33). Eftersom dessa arter är mycket svåra att identifiera fenotypiskt på klinisk mikrobiologiska laboratorier utan tillgång till avancerade molekylärbiologiska metoder rekommenderas resistensbestämning av dessa isolat. − Olika fusariumarters känslighet för antimykotika varierar och därför är korrekt artidentifiering viktigt samt resistensbestämning befogad inför behandling. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Baddley JW, et al. Patterns of susceptibility of Aspergillus isolates recovered from patients enrolled in the transplant-associated infection surveillance network. J Clin Microbiol 2009;47:3271–5. Rodriguez-Tudela JL, et al. Epidemiological cutoffs and cross-resistance to azole drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2468–72. Cuenca-Estrella M. Head-to-head comparison of the activities of currently available antifungal agents against 3,378 Spanish clinical isolates of yeasts and filamentous fungi. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:917–21. Alastruey-Izquierdo A, et al. In vitro activity of antifungals against Zygomycetes. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl 5):71–6. O’Donnell K, et al. Molecular phylogenic diversity, multilocus haplotype nomenclature, and in vitro antifungal resistance within the Fusarium solani species complex. J Clin Microbiol 2008;46:2477–90. Tortorano AM, et al. Species distribution and in vitro antifungal suceptiblity patterns of 75 clinical isolates of Fusarium spp. from northern Italy. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2683–5. Cuenca-Estrella M, et al. In vitro activities of 35 double combinations of antifungal agents against Scedosporium apiospermum and Scedosporium prolificans. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1136–9. Subcommittee of Antifungal Susceptibility Testing of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. EUCAST Definitive Document E.Def. 7.1: method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts. Clin Microbiol Inf 2008;14:398–405. Clinical Laboratory Standards Institute. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. Approved standard, M27-A3. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standard Institute, 2008. Perkins A, et al. Rates of antifungal resistance among Spanish clinical isolates of Cryptococcus neoformans var. neoformans. J Antimicrob Chemother 2005;56:1144–7. Rodriguez-Tudela JL, et al. EUCAST breakpoints for antifungals. Drug News & Perspectives 2010;23:93–7. Pfaller MA, et al. Comparison of European committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) and Etest methods with the CLSI broth microdilution method for echinocandin susceptibility testing of Candida species. J Clin Microbiol 2010;48:1592–9. Cuenca-Estrella M, et al. Comparison of the VITEK 2 Antifungal susceptibility system with the CLSI and the EUCAST broth microdilution reference methods and the Sensititre yeast-one and the Etest techniques for the detection in vitro of antifungal resistance in yeasts. J Clin Microbiol 2010;48:1782–6. Dannaoui E, et al. Comparison of antifungal MICs for yeasts obtained using the EUCAST method in a reference laboratory and the Etest in nine different hospital laboratories. Clin Microbiol Infect 2009;16:863–9. Arendrup M, et al. Breakpoints for suscpetiblity testing should not divide wild-type distributions of important target species. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1628–9. Lass-Flörl C, et al. In vitro susceptibility testing in fungi: a global perspective on a variety of methods. Mycoses 2010;53:1–11. Subcommittee of Antifungal Susceptibility Testing of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Method for the determination of broth dilution minimal inhibitory concentrations of antifungal agents for conidial forming moulds. http://www.escmid.org, 2007. Clinical Laboratory Standards Institute. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi. Approved standard, M38-A2. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standard Institute, 2008. Chryssanthou E, et al. Comparison of the EUCAST-AFST broth dilution method with the CLSI reference broth dilution method (M38-A) for susceptibility testing of posaconazole and voriconazole against Aspergillus spp. Clin Microbiol Infect 2006;12:901–4. Pfaller MA, et al. Wild-type MIC distribution and epidemiological cutoff values for Aspergillus fumigatus and three triazoles as determined by the Clinical and Laboratory Standards Institute broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2009;47:3142–6. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 61 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n 21. Arendrup M, et al. Establishing in vitro-in vivo correlations for Aspergillus fumigatus: the challenge of azoles versus echinocandins. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3504–11. 22. van der Linden J, et al. Azole-resistant central nervous system aspergillosis. Clin Infect Dis 2009;48:1111–3. 23. Snelders E, et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med 5:e219, 2008. 24. Verweij PE, et al. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. N Engl J Med 2007;356:1481–3. 25. Rodriguez-Tudela JL, et al. Epidemiological cutoffs and cross-resistance to azole drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2468–72. 26. Pfaller MA, et al. Wild-type MIC distribution and epidemiological cutoff values for Aspergillus fumigatus and three triazoles as determined by the Clinical and Laboratory Standards Institute broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2009;47:3142–6. 27. Verweij PE, et al. Azole-resistance in Aspergillus: Proposed nomenclature and breakpoints. Drug Resist Updat 2009;12:141–7. 28. Howard SJ, et al. Frequency and evolution of azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure. Emerg Infect Dis 2009;15:1068–76. 29. Bueid A. et al. Azole antifungal resistance in Aspergillus fumigatus: 2008 and 2009. J Antimicrob Chemother 2010;65:2116–8. 30. Howard SJ, et al. Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus fumigatus: epidemiology and detection. Med Mycol Aug 26, 2010. Epub ahead of print. 31. van der Linden JW, et al. Aspergillus species intrinsically resistant to antifungal agents. Med Mycol 2010 Jul 22 (Epub ahead of print). 32. Arendrup MC, et al. Echinocandin susceptibility testing of Candida species: comparison of EUCAST EDef 7.1, CLSI M27-A3, Etest, disk diffusion, and agar dilution methods with RPMI and isosensitest media. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:426–39. 33. Alcazae-Fuoli L, et al. Aspergillus section Fumigati: antifungal susceptibility patterns and sequence-based identification. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1244–51. Koncentrationsbestämning av antimykotika Erik Eliasson Inledning Triazoler utövar sin antimykotiska effekt genom att blockera ett svampspecifikt cytokrom P450 (CYP) vilket leder till minskad bildning av ergosterol och ett instabilt cellmembran i svampen. Alla triazoler har samtidigt en hög potential för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner, eftersom leverns läkemedelsomsättande CYP-enzymer kan hämmas av triazolerna i olika utsträckning. ändrad form. Över hela dosintervallet (50–800 mg) finns ett proportionellt förhållande mellan dygnsdos och uppnådd exponeringsnivå i plasma (1). Dosjustering rekommenderas vid nedsatt njurfunktion men preparatet förefaller vältolererat. Flukonazol har en omfattande dokumentation som även inkluderar användning hos särskilda riskgrupper, till exempel barn ända ner till neonatalperioden där dock varierande grad av njurfunktionsmognad komplicerar doseringen (2). Halveringstiden är drygt 30 timmar vid normal njurfunktion och ett dostillfälle per dygn är ofta tillräckligt för att säkerställa terapeutisk effekt. Vanlig dosering är 400 mg/d till vuxna, eller 6 mg/kg, vilket i princip även gäller för barn (6–12 mg/kg) (1). Data från experimentella djurmodeller på candidasepsis liksom retrospektiva data från mindre patientstudier indikerar att den genomsnittliga exponeringsnivån över dosintervallet, eller summaexponeringen AUC, i förhållande till svampens MIC (AUC/MIC) är mest användbart för att försäga antimykotisk effekt (3,4,5). Koncentrationsbestämning av flukonazol rekommenderas ej rutinmässigt. Hos svårt sjuka patienter med varierande renal elimineringskapacitet (till exempel inom intensivvården eller inom neonatalperioden) kan dock koncentrationsbestämning komma ifråga för att säkerställa tillräckligt hög exponering (3,6–8). Provtagning görs innan ny dos, eller för uppskattning av AUC; före dos, liksom 1, 2 och 4 timmar efter ny dos. Rapporterade dalvärden hos njurfriska vid upprepad dosering är 13–24 µg/mL vid 400 mg/d medan AUC (24 h) på samma dos uppskattas till cirka 300–450 µg × h/mL vid normal njurfunktion (7,9). Flukonazol Flukonazol har en relativt förutsägbar farmakokinetik med hög peroral biotillgänglighet, god vävnadsdistribution inklusive CNS, och huvudsakligen renal eliminering i oför- Itrakonazol Itrakonazol har en varierande peroral biotillgänglighet och relativt hög frekvens biverkningar, framför allt gastrointestinala besvär. Inget tydligt samband har observerats mellan Koncentrationsbestämningar av läkemedel i blod eller plasma kan vara av stort värde som vägledning för dosering. Det gäller i synnerhet när exponeringsnivån på samma dos varierar stort mellan olika patienter, och det samtidigt är viktigt att nå vissa koncentrationer för terapeutisk effekt eller undvika högre nivåer som associeras med allvarliga biverkningar. För ett flertal antimykotika varierar farmakokinetiken avsevärt mellan individer beroende på skillnader i antingen peroralt upptag, levermetabolism eller njurfiltration. Som framgår nedan kan det för enskilda preparat, eller specifika patientgrupper, därför finns anledning att analysera den individuella exponeringsnivån i plasma/ serum. Vanligen görs detta numera kromatografiskt, eventuellt i kombination med masspektrometrisk detektion, som både ökar specificiteten i analysen och försnabbar svarstiderna jämfört med tidigare använda biologiska kvantifieringsmetoder. Triazoler (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) 62 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n exponeringsnivå och biverkningsrisk, men däremot mellan uppnådd serumkoncentration och antimykotisk effekt. Särskilt upptaget av kapselformuleringen varierar stort och är beroende av surt pH med minskat upptag under samtidig behandling med antacida eller syrasekretionshämmare (3,10,11). Itrakonazol ger upphov till många läkemedelsinteraktioner genom kraftig hämning av CYP-enzymer och läkemedelstransportören P-glykoprotein. Enzyminducerande läkemedel som till exempel vissa antiepileptika kan dessutom dramatiskt sänka koncentrationen av itrakonazol (6). Sammanfattningsvis finns det starka motiv och ett etablerat stöd för individuella koncentrationsmätningar av itrakonazol (3,4,10). Provtagning för analys görs före ny dos, företrädesvis vid steady state vilket brukar anses gälla efter en till två veckors behandling (12). Vid kromatografisk analys rekommenderas vanligen att dalvärdet av itrakonazol bör vara minst 0,5 µg/mL, men även en högre gräns på 1 µg/ mL har diskuterats och att man kan bedöma summan av itrakonazol och dess antimikrobiellt ekvipotenta hydroxymetabolit (6). Vid profylax har man föreslagit att lägre nivåer (> 0,25 µg/mL) skulle vara tillräckliga, men det får anses osäkert (3,4,10,12). Vorikonazol Strukturellt påminner vorikonazol om flukonazol och delar flera likheter som hög peroral biotillgänglighet och CNSdistribution. Men substansen elimineras genom levermetabolism och uppvisar dessutom en icke-linjär kinetik, åtminstone bland vuxna patienter, och förändring i terapeutisk dos ger oproportionerligt stor påverkan på plasmakoncentrationen. En fördubblad absolut dygnsdos ger ungefär fyra gånger så hög koncentration över dosintervallet (13). Levermetabolismen är beroende av flera olika CYP-enzymer och metaboliterna anses inaktiva (14,15). Det viktigaste enzymet är CYP2C19, som är genetiskt polymorft. Bland svenskar förekommer så kallade långsamma metaboliserare med avseende på CYP2C19 med en frekvens på cirka 3 %, men förekomsten är betydligt högre hos asiater (15–20 %). Långsamma metaboliserare får cirka två till fem gånger högre plasmakoncentrationer än patienter med funktionellt enzym (16–18). Värdet av prospektiv CYP2C19 genotypning inför vorikonazolbehandling respektive dosval är dock oklart och systematiska studier saknas. Vorikonazol kan ge upphov till en rad läkemedelsinteraktioner genom att förlångsamma metabolismen av andra läkemedel, framför allt genom hämning av CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19. Dessutom kan enzyminducerande läkemedel som till exempel rifampicin och karbamazepin försnabba elimineringen av vorikonazol genom CYP-induktion (15). Man har förstått att olika patienter uppnår mycket varierande koncentrationer på samma dos (18,19). Vissa rapporter gör gällande att förekomsten av patienter med mycket låga eller omätbara nivåer av vorikonazol är överraskande hög (cirka 10–15 %), och att detta har förknippats med ökad risk för terapisvikt (19–21). Brytpunkten för god antimykotisk effekt är inte fastställd och skiljer sig antagligen stort mellan olika patogener, där Aspergillus och C. glabrata sannolikt kräver högre koncentrationer (21). Det finns även stöd för att risken för biverkningar är relaterad till exponeringsnivå. Det gäller i synnerhet visuella störningar timmarna efter ny dos men har även rapporterats för leverpåverkan liksom neuropsykiatriska biverkningar (14,22). Ett tydligt tröskelvärde när biverkningsrisken skulle öka, har dock inte fastställts. Men sammantaget gör alltmer litteratur gällande att plasmakoncentrationen av vorikonazol bör analyseras på en rad specifika indikationer (se nedan). Inget tydligt målområde kan ännu fastslås men dalvärden överskridande 0,5–1 µg/mL anses viktiga för att säkerställa antimykotisk effekt men högre koncentrationer (1–2 µg/mL) bör gälla för vissa svampar som till exempel Aspergillus. Man menar även att koncentrationer överskridande 5–6 µg/mL associeras med ökad risk för biverkningar som CNS-toxicitet eller patologiska avvikelser i leverprover (4,6,14). Eftersom vorikonazol elimineras genom levermetabolism förutses inga omedelbara problem vid behandling av njursviktiga förutom det viktiga faktum att bärarmolekylen i den intravenösa beredningsformen (cyklodextrin) ackumulerar och kan ge toxiska effekter (14,15). Vid leverinsufficiens krävs stor försiktighet i doseringen och koncentrationsbestämningar kan vara användbara. Vid uttalad leversvikt (Child C) saknas dokumentation och exempelvis är risken för encefalopati inte studerad. De särskilda indikationer som diskuterats för koncentrationsbestämning av vorikonazol är (23) tveksam klinisk effekt (24), signifikanta, patologiska förändringar i leverprover (25) neurospsykiatriska biverkningar (6), övergång från intravenös till peroral behandling vid standarddosering (6 mg/ kg/dag respektive 200 mg × 2) i de fall det medför stora förändringar (förslagsvis ± 50 %) i total dygnsdos (10) vid läkemedelsinteraktioner där vorikonazolnivåerna påverkas (till exempel av karbamazepin) samt (3) vid leversvikt (6,14). Posakonazol Detta läkemedel som endast finns tillgängligt i peroral beredningsform förknippas med varierande och svårförutsägbart upptag. En påtagligt gynnsam effekt på upptaget ses vid samtidigt födointag, där plasmakoncentrationen av posakonazol kan öka upp till fyra gånger om dosen intas tillsammans med fettrik måltid. Likaså ger uppdelat dosintag på fyra tillfällen per dag betydligt högre exponeringsnivåer än tvådosregim (21,26). Absorptionen försämras av H2-receptorblockerare och protonpumpshämmare med risk för halverade koncentrationer (6,26). Substansen uppvisar en stor vävnadsdistribution men är bara delvis beroende av levermetabolism för sin eliminering. Upp mot två tredjedelar elimineras genom tarmen i oförändrad form medan glukuroniderade metaboliter, sannolikt inaktiva, även elimineras renalt. Ingen signifikant metabolism sker genom cytokrom P450 men posakonazol kan ändå hämma CYP3A4 med risk för ett flertal betydelsefulla läkemedelsinteraktioner (21,26,27). Likaså kan leverenzyminducerande läkemedel (till exempel rifampicin, fenytoin och efavirenz) ge sänkta koncentrationer av posakonazol, sannolikt genom induktion av glukuronosyltransferas som omsätter posakonazol (26). Det varierande upptaget av posakonazol är alltså den viktigaste förklaringen till att posakonazolkoncentrationen i plasma är svår att förutsäga i det enskilda fallet. Man har i I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 63 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n retrospektiva analyser funnit ett samband mellan exponeringsnivå och terapeutisk effekt av posakonazol både vid profylax liksom uppföljande behandling vid svikt på andra läkemedel. FDA har rekommenderat att genomsnittliga dygnskoncentrationer under profylax bör vara > 0,7 µg/ mL, men detta baseras på ett klart begränsat kliniskt material. Det är samtidigt uppenbart att en mycket stor andel av analyserade prover inte når upp till denna nivå (28,29). Liksom för övriga triazoler föreligger stora skillnader i känslighet hos olika svamporganismer, och baserat på framför allt djurdata menar man att förhållandet mellan AUC och MIC för den fria koncentrationen av posakonazol bäst korrelerar till antimykotisk effekt och bör vara kring 20–25 (6). Sammanfattningsvis råder ännu viss osäkerhet kring vad som är adekvat koncentration för säkerställande av antimykotisk effekt, och den vanligaste rekommendationen är att dalvärdet bör överskrida 0,5 µg/mL, vilket starkt påminner om kommentaren från FDA (6,21,30). Men även högre tröskelvärden har rekommenderats (> 1,5 µg/mL) vilket rimligen bör gälla primärt vid infektioner med organismer vars MIC för posakonazol är förhållandesvis hög, till exempel C. glabrata eller C. krusei (6,21). Liksom för vorikonazol bör plasmakoncentrationsbestämning komma ifråga på särskilda indikationer såsom terapisvikt (23,24) och gastrointestinala störningar inklusive protonpumpshämmarbehandling (6). Trimetoprim-sulfametoxazol Denna antibiotikakombination har en vedertagen plats som förstahandsmedel vid pneumocystispneumoni. Preparatet associeras dock med en hög intoleransproblematik, framför allt gastrointestinala besvär och hudbiverkningar men även benmärgspåverkan, som riskerar att begränsa de annars relativt goda möjligheterna till effektiv behandling. Det gäller i synnerhet patienter med AIDS men är även ett problem vid maligna blodsjukdomar och andra tillstånd med immunosuppression (31). Det råder konsensus om att allvarliga biverkningar är vanligare vid högdosbehandling vilket bland annat medför att dosreduktion anses viktigt vid nedsatt renal elimineringskapacitet liksom vid leverfunktionsnedsättning (32). Vad som verkligen framkallar de toxiska effekterna är oklart – trimetoprim, sulfametoxazol eller aktiva metaboliter. Men tillverkaren rekommenderar att i första hand sulfametoxazolexponeringen monitoreras med upprepade koncentrationsmätningar under pågående behandling, i synnerhet vid njurfunktionsnedsättning (32). Man kan dock notera en avsevärd spridning i vilka koncentrationer i plasma/serum som ses under intravenös högdosbehandling (400–1 000 µmol/L [det vill säga 100–250 µg/mL]) och ingen tydlig brytpunkt har kunnat definieras när risken för allvarliga biverkningar skulle vara särskilt stor (31). Man kan därför konstatera att betydelsen av koncentrationsbestämningar för att styra dosering alltså är något oklar, samtidigt som tillverkaren rekommenderar att behandlingen avbryts vid koncentrationer över 600 µmol/L (33). I sammanfattning kan konstateras att de koncentrationer av trimetoprim-sulfametoxazol som nås under högdosbe- 64 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 handling är förenliga med god effekt mot pneumocystis, (32) liksom att risken för allvarliga biverkningar är uppenbart exponeringsberoende men utan tydlig brytpunkt. Med det senare följer att ackumulering under till exempel bristande renal eliminering, med ökande serum/plasmanivåer av sulfametoxazol är en viktig signal för att dosjusteringar bör bli aktuella. Flucytosin Flucytosin associeras med en koncentrationsberoende risk för benmärgsdepression liksom levertoxicitet, och man har definierat ett tröskelvärde för maximala serumkoncentrationer på 100 µg/mL som inte bör överskridas (23,24). Eftersom flucytosin elimineras huvudsakligen renalt och oftast används i kombination med nefrotoxiskt amfotericin B, finns det en stark indikation för koncentrationsbestämning under behandling, medan initial dos baseras på njurfunktion genom skattat kreatininclerance (25). Det har även föreslagits att dalvärdet på koncentrationen, det vill säga inför ny dos, upplyser om exponeringsnivån är tillräcklig för antimykotisk effekt, men detta är inte väl underbyggt (10). För dalvärden rekommenderas dock vanligen intervallet 25–50 µg/mL medan koncentrationen strax efter ny dos bör vara 50–100 µg/mL (6,23,24). Enligt en aktuell sammanställning är det relativt vanligt att man finner koncentrationer utanför dessa rekommenderade intervall (24). Amfotericin B Det råder enighet i litteraturen om att koncentrationsbestämningar av amfotericin B inte rekommenderas i klinisk praxis. Farmakokinetiken i plasma/serum anses relativt förutsägbar men saknar uppenbart samband med individuell behandlingseffekt och biverkningsrisk (3,4,10) Echinocandiner (caspofungin, micafungin, anidulafungin) Denna grupp av antimykotika har inbördes stora likheter i farmakokinetik, bland annat minimal peroral biotillgänglighet (intravenös administrering krävs), mycket hög proteinbindning i plasma, eliminering genom levermetabolism i kombination med spontan nedbrytning, och uppenbarligen låg risk för läkemedelsinteraktioner (34). Idag görs inga kliniska koncentrationsbestämningar av dessa substanser, men analytiska metoder är på väg (35). Möjliga, framtida tillämpningar skulle kunna gälla patienter med förändrad proteinbindning eller svårbedömd distributionsvolym. Slutsats och rekommendation Behovet av koncentrationsbestämningar för olika antimykotika skiljer sig mellan olika preparat. Som sammanfattas i tabellform nedan, bör koncentrationsbestämning rutinmässigt göras för itrakonazol, på grund av varierande peroral biotillgänglighet med risk för subterapeutisk exponering vid standarddosering, liksom för flucytosin, på grund av risken för benmärgstoxicitet vid höga b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n ningar bör endast i undantagsfall bli aktuella för flukonazol, till exempel för patienter inom intensivvården där renal elimineringskapcitet är varierande eller svårbestämd. Sulfametoxazol bör monitoreras under högdosbehandling, i synnerhet för att utesluta ackumulering vid nedsatt njurfunktion. För echinocandiner och amfotericin B finns idag ingen roll för koncentrationsbestämningar. koncentrationer. Dessutom bör koncentrationsbestämningar komma ifråga på en rad viktiga indikationer för vorikonazol, bland annat vid svåra infektionstillstånd, förekomst av allvarliga biverkningar från lever eller CNS, liksom terapisvikt. För posakonazol bör koncentrationsbestämningar övervägas vid terapisvikt och misstanke på minskat peroralt upptag, liksom vid svåra infektionstillstånd och mer svårbehandlade svampformer. Koncentrationsbestäm- Tabell I. Sammanfattning av vilka antimykotika som kommer ifråga för koncentrationsbestämning, och när/hur. Antimykotiskt läkemedel Koncentrationsbestämning Särskilda analysindikationer Provtagning (plasma/serum) Amfotericin B Nej – – Flukonazol I undantagsfall Kontinuerlig hemodiafiltration eller vid renal hyperfiltration. Innan ny dos (C0) alternativt för AUC; C0-C1C2-C4 Itrakonazol Rutinmässigt – Innan ny dos Vorikonazol På specificerad indikation (1) misstanke terapisvikt (2) särskilt svåra infektioner, och då i synnerhet om Aspergillus är påvisat (3) kliniskt signifikanta förändringar i leverprover med möjligt samband till insatt behandling (4) neuropsykiatriska biverkningar (5) betydande förändringar (t.ex. ± 50 %) i total dygnsdos, t.ex. vid övergång från iv till po (6) behandling vid leversvikt (7) läkemedelsinteraktion som förväntas påverka vorikonazolkoncentrationen. Innan ny dos Posakonazol På specificerad indikation (1) misstanke terapisvikt (2) gastrointestinal störning/sjukdom (3) särskilt svåra infektioner, i synnerhet om Aspergillus, Fusarium eller Zygomycter är påvisade. Innan ny dos Sulfametoxazol Vid högdosbehandling Upprepade bestämningar rekommenderas i synnerhet för att utesluta ackumulering hos patienter med nedsatt njurfunktion. Innan ny dos Flucytosin Rutinmässigt – Innan ny dos, och strax efter ny dos Echinocandiner Nej – – Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Diflucan datum 2010-11-09. Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Administration of fluconazole in children below 1 year of age. Mycoses 1999;42:3–16. Hope WW, Billaud EM, LestnerJ, et al. Therapeutic drug monitoring for triazoles. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580–6. Goodwin ML, Drew RH. Antifungal serum concentration monitoring: an update. J Antimicrob Chemother 2008;61:17–25. Manosuthi W, Chetchotisakd P, Nolen TL, et al. Monitoring and impact of fluconazole serum and cerebrospinal fluid concentration in HIV-associated cryptococcal meningitis-infected patients. HIV Med 2010;11:276–81. Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:24–34. Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Management of invasive candidiasis in the intensive care unit. Drugs 2010;70:823–39. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Wade KC, Benjamin DK Jr, Kaufman DA, et al. Fluconazole dosing for the prevention or treatment of invasive candidiasis in young infants. Pediatr Infect Dis J 2009;28:717–23. Guo T, Sun W, Xia DY, et al. The pharmacokinetics of fluconazole in healthy Chinese adult volunteers: influence of ethnicity and gender. J Clin Pharm Ther 2010;35:231–7. Smith J, Andes D. Therapeutic drug monitoring of antifungals: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations.Ther Drug Monit 2008;30:167–72. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Sporanox datum 2010-1109. Poirier JM, Cheymol G. Optimisation of itraconazole therapy using target drug concentrations. Clin Pharmacokinet 1998;35:461–73. Purkins L, Wood N, Ghahramani P, et al. Pharmacokinetics and safety of voriconazole following intravenous- to oral-dose escalation regimens. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2546–53. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 65 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n 14. Brüggemann RJ, Donnelly JP, Aarnoutse RE, et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole.Ther Drug Monit 2008;30:403–11. 15. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Vfend datum 2010-1109. 16. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, et al. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin Pharmacol Ther 2004;75:587–8. 17. Wang G, Lei HP, Li Z, et al. The CYP2C19 ultra-rapid metabolizer genotype influences the pharmacokinetics of voriconazole in healthy male volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:281–5. 18. Weiss J, Ten Hoevel MM, Burhenne J, et al. CYP2C19 genotype is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole. J Clin Pharmacol 2009;49:196–204. 19. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563–71. 20. Trifilio S, Pennick G, Pi J, et al. Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients.Cancer 2007;109:1532–5. 21. Lipp HP. Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of the antifungal extended-spectrum triazole posaconazole: an overview. Br J Clin Pharmacol 2010;70:471–80. 22. Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:201–11. 23. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions. J Antimicrob Chemother 2000;46:171–9. 24. Pasqualotto AC, Howard SJ, Moore CB, et al. Flucytosine therapeutic monitoring: 15 years experience from the UK. J Antimicrob Chemother 2007;59:791–3. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Ancotil datum 2010-1109. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Noxafil datum 2010-1109. Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, et al. Posaconazole: a broadspectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005;5:775–85. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007;44:2–12. Thompson GR 3rd, Rinaldi MG, Pennick G, et al. Posaconazole therapeutic drug monitoring: a reference laboratory experience. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2223–4. Smith WJ, Drew RH, Perfect JR. Posaconazole’s impact on prophylaxis and treatment of invasive fungal infections: an update. Expert Rev Anti Infect Ther 2009:165–81. Vöhringer HF, Arastéh K. Clin Pharmacokinet 1993;24:388–412. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Bactrim datum 2010-1205. Joos B, Blaser J, Opravil M, et al. Monitoring of co-trimoxazole concentrations in serum during treatment of pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2661–6. Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE. Echinocandins: the newest class of antifungals. Ann Pharmacother 2009;43:1647–57. Decosterd LA, Rochat B, Pesse B, et al. Multiplex ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous quantification in human plasma of fluconazole, itraconazole, hydroxyitraconazole, posaconazole, voriconazole, voriconazole-Noxide, anidulafungin, and caspofungin. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:5303–15. Epub 2010 Sep 20. Klinisk diagnostik och behandling Jan Sjölin Invasiva svampsjukdomar är en allvarlig komplikation med hög dödlighet hos patienter med hematologisk sjukdom eller som genomgått stamcellstransplantation. Förutom candidainfektioner ser man hos dessa patienter inte sällan mögelinfektioner, där infektioner orsakade av aspergillusarter är vanligast. I ökande frekvens ses nu även infektioner orsakade av zygomyceter och arter tillhörande Fusarium och Scedosporium. Patienter, vars T-cellsfunktion är allvarligt skadad av grundsjukdom eller behandling, riskerar att få pneumocystisinfektioner medan kryptokockinfektion hos patienter med blodmalignitet är ovanligt. Neutrofila granulocyter spelar en mycket viktig roll i infektionsförsvaret mot jäst- och mögelsvampar och neutropeni är en viktig riskfaktor för utveckling av dessa infektioner. Såväl graden av neutropeni som durationen är av betydelse. Candida i gastrointestinalkanalen har förmåga att passera tarmslemhinnan och kan i avsaknad av neutrofila granulocyter spridas vidare i kroppen. Passagen underlättas av slemhinneskador orsakade av till exempel cytostatika. Andra riskfaktorer är känd kolonisation av flera lokaler, antibiotikabehandling, som ökar mängden Candida i tarmen, och centrala venkatetrar. Aspergillus och andra mögelarter utgör exogena smittämnen, som kan komma in i kroppen via hud eller tarm men i den absoluta majoriteten av fall är ingångsporten sinus eller lungor. Förutom neutropeni utgör nedsatt T-cellsfunktion en ökad risk för mögelinfektioner, till exempel efter stamcellstransplantation eller be- 66 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 handling med läkemedel som ciklosporin, alemtuzumab eller fludarabin. Höga steroiddoser är en egen riskfaktor i dessa sammanhang. Risken är särskilt hög vid GVHD (Graft-versus-host-disease) som måste hållas i schack med en kraftig immunsuppression. Eftersom det är frågan om en exogen smitta är omgivningshygienska faktorer av betydelse, bland annat närhet till byggarbetsplatser. Vid ovan angivna T-cellsdefekter föreligger även risk för Pneumocystis jiroveciinfektion. Ökad risk för denna infektion föreligger även vid lindrigare T-cellsdefekter som till exempel hos patienter med akut eller kronisk lymfatisk leukemi eller lymfom. Klinisk bild Den initiala symtomatologin vid invasiv svampsjukdom är ofta ospecifik, varför det är viktigt att ha möjligheten av en sådan infektion i åtanke vid bedömningen av dessa patienter. Feber som inte svarar på antibiotika är ett vanligt initialsymtom. Bakom denna symtombild döljer sig många orsaker men ju längre febern varar och ju längre neutropeniperiod det är frågan om desto högre blir sannolikheten för att det rör sig om en invasiv svampsjukdom. Invasiv candidainfektion ger oftast upphov till en akut septisk bild av varierande svårighetsgrad, från enbart en febril reaktion till svår sepsis och septisk chock med multiorgansvikt. C. albicans är vanligaste agens men på grund av hög användning av flukonazol ses en ökande andel non-albi- b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n cansinfektioner hos patienter med hematologisk malignitet. Akut disseminerad candidiasis med septiska nedslag och mikroabscesser i ögon och andra organ, som man av och till kan se hos kirurgiska patienter eller patienter inom intensivvården, ser man inte hos patienter som saknar neutrofila granulocyter. När inte neutrofilerna kan begränsa infektionen förökar sig svampen lokalt och när antalet neutrofila granulocyter sedan ökar, bildas abscesser av en storlek som kan upptäckas radiologiskt eller med ultraljud. Alla organ kan drabbas men oftast ser man dessa abscesser i lever och mjälte. Detta tillstånd kallas för kronisk disseminerad candidiasis. Feber, stigande inflammatoriska parametrar, smärtor över lever- och mjälttrakten och stigande alkaliska fosfataser, i samband med att antalet neutrofila granulocyter i blodet börjar stiga, bör föranleda misstanke på denna infektion. Symtombilden vid akut invasiv aspergillos i lungan är initialt ofta beskedlig. Feber har nästan alla medan hosta saknas hos en del. Pleural smärta och hemoptys är symtom som särskilt bör leda tanken mot aspergillusinfektion. Om ingångsporten är sinus utgör feber, rinnsnuva, näsblod och frontal huvudvärk vanliga debutsymtom. Graden av neutropeni spelar sedan stor roll för hur snabbt infektionen progredierar. Aspergillus växer in mot kärlen och ger av denna anledning upphov till infarkter och vävnadsnekros, vilka delvis då präglar den kliniska bilden. Vid infektion i lungorna sker en progressiv andningspåverkan och vid infektion utgående från sinus ses en ansiktssvullnad oftast kring ögonen. Från den lokala infektionen kan sedan Aspergillus spridas hematogent, varvid tillståndet övergår i en disseminerad aspergillus och samtliga organ kan drabbas. Någon gång kan infektionen utgå från sår i huden och oftast ser man då nekroser i såret. Hos patienter med neutrofila granulocyter men med huvudsakligen defekt T-cellsfunktion är symtomen likartade men progressen sker inte lika snabbt. Andra mögelsvampar som zygomyceter, Fusarium och Scedosporium ger liknande bilder som Aspergillus. Zygmycetinfektioner är relativt vanligare i sinus och i gastrointestinalkanalen och vid fusariuminfektioner ses ofta septiska metastaser huden i form av papulösa förändringar med eller utan central nekros. Vid den disseminerade formen av mögelsvampinfektion ses inte sällan infektion i CNS. Fokal cerebrit som utvecklas till hjärnabscess med kramper och bortfallssymtom är den vanligaste kliniska bilden medan meningit endast ses i undantagsfall. Meningit hos en immunsupprimerad patient bör leda till misstanke om kryptokockinfektion, som i detta sammanhang är den vanligaste invasiva svampsjukdomen och som måste övervägas tillsammans med andra tänkbara agens. Vid misstänkt nedre luftvägsinfektion hos patienter med defekt T-cellsfunktion bör möjligheten av pneumocystispneumoni (PCP) övervägas. Hos patienter med blodmaligniteter är förloppet i de flesta fall snabbare än hos AIDS-patienter och den kliniska bilden skiljer sig mindre från andra typer av lunginflammation. Diagnostik Diagnostiken vid invasiv svampsjukdom hos patienter med hematologiska sjukdomar är svår. Vid akut candidainfektion erhålls diagnosen vid växt av Candida i blododling och någon gång från annat sterilt provmaterial. Översiktsodlingar från olika lokaler, framför allt faeces, kan ge information om kolonisationsgraden och ingå i bedömningen av vilken risk patienten har för att utveckla en invasiv candidainfektion. Fynd av Candida i BAL eller sinusaspirat är ej bevisande för infektion utan indikerar endast kolonisation. Vid kronisk disseminerad candidainfektion i lever och mjälte ser man på CT, MR och ultraljud multipla abscesser av varierande storlek. Jästceller eller hyfer kan ofta ses vid direktmikroskopi av en biopsi medan odlingen i de flesta fall utfaller negativt. Negativ biopsi utesluter dock inte en kronisk disseminerad candidainfektion. I diagnostiken av infektioner orsakade av mögelsvampar intar CT-undersökningar en central plats. Vid akut invasiv mögelinfektion i lunga ser man en eller flera nodulära förändringar, ofta lokaliserade perifert med omgivande halo, orsakad av blödningar. Vanlig lungröntgen kan i detta skede vara negativ. När granulocyterna sedan återkommer kan man på CT se en kavitering med en månskäreformad luftspalt av typiskt utseende (”air-crescent sign”). Vid kronisk nekrotiserande pneumoni är bilden ofta okaraktäristisk och liknar mer den man ser vid infektioner med andra agens. Vid infektioner i sinus ser man förtätade bihålor och en infektion som eroderar skelettet och som kan växa vidare in i omgivande strukturer som orbita eller CNS. Vid infektioner i CNS ger MR den bästa upplösningen. Växt av Aspergillus och andra mögelsvampar i BAL eller sinusaspirat har stort diagnostiskt värde. Blododlingar är negativa vid infektioner orsakade av Aspergillus och Zygomyces. Vid fusariuminfektioner är det däremot inte ovanligt att den är positiv. Under senare år har nyare tester utvecklats – D-arabinitol i urin, antigen tester, β-D-glukantest och PCR. Arabinitoltestet används på vissa håll i landet och har visats kunna vara av värde i en del fall med invasiv candidainfektion (1,2). Analys av galactomannanantigen är ett väsentligt tillskott till den diagnostiska arsenalen vid misstanke om aspergillusinfektion (3,4). Testet kan utföras på serum, BAL-vätska och cerebrospinalvätska. Sensitivitet och specificitet varierar beroende på undersökt patientgrupp. Förekomst av aspergillusantigen i serum har visats vara bättre markör för aspergillusinfektion hos patienter med blodmalignitet eller som genomgått stamcellstransplantation (SCT) än hos dem som genomgått organtransplantation (5). För diagnostik av kryptokockinfektion finns sedan många år en antigentest på cerebrospinalvätska och serum med hög sensitivitet och specificitet och av högt kliniskt värde. Förhöjda nivåer av β-D-glukan har påvisats vid candidida- och aspergillusinfektioner men inte vid infektioner orsakade av zygomyceter eller kryptokocker (6). Denna test har ännu inte fått någon större utbredning i Sverige. Andelen falskt positiva resultat hos patienter med hematologiska maligniteter förefaller vara hög (7), vilket tillsammans med höga analyskostnader kan komma att utgöra en begränsning. Flera olika PCR-tekniker har utvecklats för diagnostik av invasiva svampinfektioner. De har hittills varit lokalt utvecklade och kommersiellt tillgängliga test saknas. En del tester har rapporterats ha god känslighet för diagnostik av aspergillusinfektioner medan data avseende candidainfektioner är mer begränsade (8–10). För närvarande pågår omfattande internationellt arbete för att ta fram en standardiserad och väl validerad PCR-metod. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 67 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n klinisk infektion från kolonisation (12). Möjligen kan kvantifiering med realtids-PCR lösa detta problem och i framtiden öka värdet av PCR vid PCP (13). Ett negativt PCR-resultat på prov från BAL-vätska har dock ett högt negativt prediktivt värde. Pneumocystisinfektioner leder i hög frekvens till positivt utfall i β-D-glukantesten och det negativa prediktiva värdet har i en studie varit så högt att man föreslagit att analys av β-D-glukan skulle kunna användas som ett preliminärt test innan man gör en BAL (14). På grund av de diagnostiska svårigheterna vid främst mögelinfektioner har internationella rekommendationer för diagnostik av invasiva svampinfektioner tagits fram, främst för att på standardiserat sätt kunna användas i kliniska studier (11). I dessa tar man hänsyn till såväl värdfaktorer som mikrobiologisk och radiologisk diagnostik och infektionen graderas som verifierad, sannolik eller möjlig. Särskilt vid mögelinfektioner kan man ha nytta av denna gradering även i klinisk sjukvård. En modifierad version av värdfaktorer, mikrobiologiska faktorer och radiologiska kriterier vid misstänkt mögelsvampsinfektion framgår av Tabell I och en gradering av diagnosen invasiv mögelinfektion av Tabell II. Vid diagnostik av PCP ger påvisande av cystor eller trophozoiter med immunfluorscens i BAL-vätska säkra resultat och är sedan många år den mest beprövade metoden som konfirmerar diagnosen. Påvisande av svampen i sputum eller munsköljvätska är alternativ med lägre känslighet än i BAL. Analys av prov från samtliga provmaterial har dock lägre känslighet än vid motsvarande prov från HIV-patienter. Under senaste decenniet har PCR-tekniker med högre känslighet utvecklats men dessa metoder har svårt att skilja Behandling Då diagnostiken av invasiv svampsjukdom hos patienter med blodmaligniteter är så pass svår och prognosen allvarlig vid etablerad infektion, får behandling oftast inledas på basen av olika grader av misstanke om en sådan. Detta har lett till tre strategier: empirisk behandling, preemptiv behandling och behandling av starkt misstänkt eller verifierad svampinfektion. Tabell I. Värdfaktorer, mikrobiologiska faktorer och CT/MR-diagnostik vid misstänkt invasiv mögelinfektion. Värdfaktorer Neutropeni med neutrofila granulocyter < 0,5 × 109 /L i > 10 dagar. Allogen stamcellstransplantation. T-cellsfunktionsnedsättande behandling, t.ex. med ciclosporin, monoklonala antikroppar som alemtuzumab eller nukleosidanaloger under de föregående 90 dagarna. Kortikosteroider > 20 mg prednisolon i > 3 veckor under de föregående 60 dagarna. Mikrobiologiska faktorer Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från sinusaspirat, sputum, bronkialsekret eller BAL. Positiv aspergillusantigen i BAL × 1 eller serum × 2. Positiv β-D-glukan i serum. CT/MR-diagnostik Lungor Välavgränsad lesion med eller utan halo-tecken. Air crescent sign. Kavitet. Sinus Sinuit med tecken på skeletterosion. CNS Cerebrit eller cerebral abscess. Modifierad efter referens 11. Tabell II. Diagnostisk gradering av invasiv mögelinfektion. Verifierad infektion Positiv odling, histopatologi eller cytologi från steril lokal. Sannolik infektion 1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1 klinisk/radiologisk faktor. Möjlig infektion 1 värdfaktor + 1 radiologisk faktor. Referens 11. 68 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Empirisk behandling Empirisk behandling av invasiv svampsjukdom innebär att patienter med neutropeni och långdragen feber som inte svarar på empirisk antibiotikabehandling ges antimykotika. Bakgrunden till denna behandling är att man vid obduktion sett att många patienter avlidit i svampsjukdom trots att odlingar varit negativa samt resultaten från två mindre randomiserade studier från 1980-talet som visat effekt i form av minskat antal genombrottsinfektioner och minskad dödlighet i svampsjukdom (15,16). På indikationen empirisk svampbehandling vid antibiotikarefraktär neutropen feber finns de i särklass största randomiserade studierna avseende antifungal behandling, Tabell III (17–19). I dessa jämförs olika behandlingar med varandra. Det finns dock ingen modern studie som utvärderar effekten av empirisk svampbehandling mot ingen behandling alls. Studierna har varit upplagda på ett likartat sätt och primär endpoint har varit ett komplext och sammansatt svar, som bestått i fem kriterier som samtliga ska ha uppfyllts, Tabell III. I en första studie jämfördes AmBisome 3 mg/kg med konventionellt amfotericin B 0,6 mg/kg. Likartad effekt men färre infusionsrelaterade biverkningar och mindre nefrotoxicitet i AmBisomegruppen ledde till att AmBisome godkändes på indikationen empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. I nästa studie jämfördes vorikonazol mot AmBisome. Mindre genombrottsinfektioner och mindre nefrotoxicitet och infusionsrelaterade biverkningar men tendens till sämre globalt svar i vorikonazolgruppen, vilket gjorde att vorikonazol inte fick indikationen empirisk behandling. I den tredje studien jämfördes caspofungin med AmBisome. Inte heller i denna studie sågs någon skillnad i globalt svar men i vissa parametrar bättre effekt och mindre biverkningar hos dem som behandlades med caspofungin. Caspofungin är godkänt på indikationen empirisk svampbehandling hos neutropena patienter. Även om evidensen är måttlig, används empirisk svampbehandling i stor omfattning och mot bakgrund av studierna är såväl caspofungin som AmBisome att anse som väldokumenterade alternativ. Vorikonazol är inte godkänt på denna indikation men effekten är troligen likvärdig och vorikonazol torde därmed också kunna vara ett alternativ, särskilt om det föreligger viss misstanke på infektion i luftvägarna och aspergillusetiologi. Biverkningar och kostnader är andra faktorer som bör vägas in vid valet av antimykotikum. Fortfarande används på enstaka sjukhus i landet, där man är bra på att minimera och hantera biverkningarna, konventionellt amfotericin B. I studierna i Tabell III insattes behandlingen efter fyra dagar. Under senare år har man ofta väntat fem till sju dagar, ibland längre, innan behandling startas. Tidpunkten för empirisk behandling och i viss mån valet av antimykotikum styrs av graden av neutropeni, durationen av neutropeni, allmäntillstånd, eventuell kolonisation med svamp och inte minst om patienten fått profylax eller inte och i så fall om profylaxen är riktad mot Candida eller om den också är aktiv mot mögel. Redan i en av studierna på åttiotalet framkom betydelsen av profylax för effekten av den empiriska behandlingen och vinsterna med empirisk behandling var avsevärt större hos patienter utan profylax än hos dem med. Bland neutropena patienter med antibiotikarefraktär feber som är utan profylax torde en större andel ha svampinfektion än hos patienter som står på flukonazol. Flukonazolprofylax reducerar effektivt antalet flukonazolkänsliga candidainfektioner medan risken för mögelinfektioner och icke flukonazolkänsliga candidastammar i stort sett är densamma. Om patienten står på en profylax som är aktiv även mot mögel och flukonazolresistenta stammar minskar sannolikheten än mer för att det är en svampinfektion som döljer sig bakom den antibiotikarefraktära febern. För patienter utan profylax, med flukonazolprofylax eller som för exempelvis en mukosit står på flukonazol är det rimligt att rekommendera empirisk behandling. Om patienter står på mögelaktiv profylax har nyttan av empirisk behandling med annat antimykotikum vid antibiotikarefraktär feber inte studerats och kan ifrågasättas (20). Preemptiv behandling Empirisk behandling innebär att många patienter behandlas i onödan samtidigt som man i vissa fall riskerar att starta behandlingen för sent. Av denna anledning vore det mycket värdefullt om det fanns känsliga test som indikerar invasiv svampsjukdom i tidigt skede och helst innan debut av kliniska symtom. Lika värdefullt vore det om man vid negativt utfall i det närmaste skulle kunna utesluta denna diagnos. Detta har lett fram till konceptet preemptiv behandling. Medan empirisk behandling fokuserar på ett tidigt symtom, baseras preemptiv behandling på monitorering med känsliga diagnostiska test. Denna strategi har med framgång använts för behandling av virusinfektioner hos transplanterade patienter. I en studie på 136 neutropena patienter med hög risk att utveckla svampinfektion använde man sig av daglig monitorering av aspergillusantigen i serum och därtill lungröntgen samt översiktsodlingar från munhåla, faeces, urin och i förekommande fall luftvägssekret en gång per vecka (21). Om feber > 5 dagar, infiltrat på lungröntgen eller påvisande av mögel i översiktsodlingarna gjordes CT torax/sinus. Om CT-undersökningen visade misstänkt mögelinfektion och mögel kunde påvisas med odling eller direktmikroskopi startades behandling. Behandling startades också om positiv aspergillusantigentest konstaterats i två prov. Jämfört med en empirisk behandlingsstrategi minskades antimykotikaanvändningen från 35 % till 8 % och i de flesta fall initierades behandlingen tidigare. När detta koncept testades i en delvis annan tappning i en randomiserad studie på 293 neutropena patienter med antibiotikarefraktär feber och jämfördes med empirisk behandling, blev konklusionen att antimykotikaanvändningen reducerades men incidensen av sannolik/verifierad svampinfektion ökade, dock utan att signifikant påverka mortaliteten (22). Mortaliteten var låg i bägge grupperna, 2,7 % i gruppen som fick empirisk behandling och 4,9 % i gruppen som fick preemptiv behandling. Samtliga tre patienter som bedömdes ha avlidit i sin svampinfektion hade fått preemptiv behandling. I den här studien startade emellertid den preemptiva regimen först efter fyra dygns antibiotikarefraktär feber med aspergillusantigen i serum två gånger per vecka och behandling gavs sedan om vissa kliniska, radiologiska eller mykologiska kriterier uppfylldes. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 69 70 • 687 837 1 095 Amfotericin B vs AmBisome AmBisome vs vorikonazol AmBisome vs caspofungin 34,2 % p = ns 33,9 % 30,6 % p = ns 26 % 49,4 % p = ns 50,1 % Globalt svar 41,4 % p = ns 41,2 % 36,5 % p = ns 32,5 % 58,1 % p = ns 58 % Feberfrihet under den neutropena perioden 95,5 % p = ns 94,8 % 95 % p < .05 98,1 % 89,2 % p = ns 90,1 % Ingen genombrottsinfektion 7/27 p < .05 14/27 4/6 p = ns 6/13 8/11 p = ns 9/11 Oupptäckt svampinfektion vid behandlingsstart framgångsrikt behandlad Kriterier som tillsammans ingår i det globala svaret 89,2 % p = .05 92,6 % 94,1 % p = ns 92 % 89,5 % p = ns 92,7 % Överlevnad sju dygn efter avslutad behandling 85,5 % p < .05 89,7 % 93,4 % p = ns 90,1 % 81,4 % p = ns 85,7 % I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Micafungin vs caspofungin Micafungin vs AmBisome Caspofungin vs amfotericin B 118/161 (73 %) caspofungin micafungin 249/331 (75 %) 172/247 (70 %) AmBisome micafungin 183/247 (74 %) 71/115 (62 %) 80/109 (73 %) 27/39 (70 %) micafungin 19/32 (59 %) micafungin 7/14 (50 %) 7/11 (64 %) caspofungin 14/25 (56 %) AmBisome 4/10 (40 %) amfotericin B caspofungin caspofungin amfotericin B Behandlingssvar hos neutropena patienter Behandlingssvar hos samtliga patienter 19 18 17 Referens 28 27 26 Referens Inget behandlingsavbrott på grund av biverkningar eller bristande effekt Tabell IV. Jämförande prospektiva randomiserade studier av behandling av candidemi. Behandlingssvaret hos samtliga inkluderade patienter och hos dem med neutropeni. Antal patienter Jämförelse Primär endpoint Tabell III. Jämförande studier av empirisk behandling av neutropena patienter med antibiotikarefraktär feber. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Preemptiv behandling, forts. Även PCR-baserad preemptiv behandling har studerats. I en studie på 409 patienter som genomgått allo-SCT randomiserades patienterna före transplantation till antingen traditionell empirisk behandling eller till PCR-baserad behandling (23). PCR-metoden var designad att upptäcka och identifiera kliniskt relevanta candida- och aspergillusarter. Behandling insattes efter fem dygns antibiotikarefraktär feber och i PCR-gruppen också om PCR-testen utföll positivt. I PCR-gruppen behandlades 58 % och i gruppen med enbart empirisk behandling 37 % utan att detta ledde till någon skillnad i frekvensen sannolik/verifierad invasiv svampsjukdom eller i mortalitet dag 100. Dag 30 var mortaliteten lägre i PCR-gruppen, 1,5 % jämfört med 6,3 %, vilket möjligen kan tillskrivas det faktum att det därefter blev svårare att praktiskt ordna provtagning två gånger per vecka. Sammanfattningsvis är preemptiv behandling ett tilltalande koncept men ytterligare studier och utveckling av metoder behövs innan denna strategi kan användas mer allmänt. Behandling av bekräftad svampinfektion Bekräftad invasiv svampsjukdom är fortfarande associerad med hög mortalitet och tidpunkten för insättande av behandling spelar en avgörande roll (24,25). Vidare är patientens underliggande defekt i infektionsförsvaret och förloppet av denna av stor betydelse för utgången. Risken för dödligt förlöpande infektion är således avsevärt högre hos patienter som inte stiger i antalet neutrofila granulocyter än hos dem vars neutrofiler gör det. Det är därför viktigt att om möjligt försöka förbättra patientens immunologiska status genom att till exempel minska på immunsuppressionen. Andra alternativ som kan bli aktuella är granulocytstimulerande läkemedel och granulocyttransfusioner även om dokumentationen för dessa åtgärder är bristfällig. Behandling av invasiv candidainfektion Neutrofila granulocyter spelar en avgörande roll i infektionsförsvaret mot Candida och candidemi hos neutropena patienter är ett allvarligare tillstånd än hos icke-neutropena patienter. Dokumentationen vad avser behandling av detta tillstånd är dock begränsad. I de stora candidemistudierna som publicerats under senare år, har ett antal neutropena patienter inkluderats och resultatet har trots allt varit ganska uppmuntrande, se Tabell IV (26–28). En retrospektiv studie rapporterar ett liknande utfall för flukonazol och amfotericin B (29). Utan att det finns kliniska data som stöder, anser många att det torde vara en fördel att använda fungicida antimykotika vid behandling av neutropena patienter (30). Visst stöd för detta kan man hämta från en studie, som dock inkluderade ytterst få neutropena patienter, där det visades att anidulafungin, som har fungicid effekt mot Candida, ledde till bättre resultat än flukonazol som har fungistatisk effekt (31). Eftersom känsligheten för olika antimykotika varierar är det viktigt att alltid bestämma vilken candidaart det är frågan om. Vid candidemi hos patienter som är neutropena eller eljest har ett nedsatt infektionsförsvar är det rimligt att starta behandlingen med en echinocandin eller en amfotericin Blipidberedning. Dessa preparat har fungicid effekt och det antimykotiska spektrat omfattar de allra flesta candidaarterna. Echinocandinerna synes dock ha en något sämre effekt mot C. parapsilosis medan amfotericin B kan ha nedsatt effekt mot vissa stammar tillhörande C. lusitaniae och C. guillermondii. Amfotericin B-lipidberedningar ger mindre risk för njurpåverkan än konventionellt amfotericin B och AmBisome, som är den lipidberedning som i Sverige används mest, orsakar även mindre infusionsrelaterade biverkningar. Abelcet är en annan amfotericin B-lipidberedning som har indikationen candidemi men som under senare år inte använts i nämnvärd grad i vårt land. Eftersom non-albicansstammar kan vara mer frekvent förekommande och många patienter har fått flukonazol för en mukosit eller som profylax, är flukonazol ett i många fall sämre alternativ än echinocandiner och amfotericin B-lipidberedningar. Flukonazol är emellertid ett förstahandsalternativ om det rör sig om C. parapsilosis och kan sedan vara aktuellt som uppföljande behandling när tillståndet stabiliserats om det är frågan om en flukonazolkänslig stam. Dokumentationen för behandling av candidemi hos neutropena patienter med vorikonazol är mycket begränsad. I en stor candidemistudie, där vorikonazol visade jämförbar effekt med amfotericin B följt av flukonazol, exkluderades neutropena patienter och i den empiriska behandlingsstudien särredovisas inte behandlingsresultatet hos patienter med verifierad candidainfektion vid behandlingsstart (18,32). Till detta kommer att effekten mot C. glabrata och C. krusei är cirka 20 % sämre än mot andra candidaarter, kliniskt resultat går inte att prognostisera utifrån erhållna MIC-värden och genombrottsinfektioner med C. glabrata har noterats under pågående vorikonazolbehandling (33,34). Vid candidemi är det viktigt att ta ställning till om eventuella infarter ska avlägsnas eller bytas. Eftersom tarmen ofta är källa till candidemi hos neutropena patienter anser många att det inte är lika viktigt att byta CVK som hos ickeneutropena. Även vad avser den senare gruppen kan resultaten från en nyligen publicerad studie ifrågasätta rutinmässigt byte av CVK (35). Om candidemin persisterar eller vid recidiv är det dock vikigt att i möjligaste mån byta intravaskulära katetrar. Resultaten från de randomiserade studierna med få komplikationer och relapser indikerar att det räcker med en behandlingstid på 14 dagar efter att kliniska symtom försvunnit och blododlingarna blivit negativa under förutsättning att antalet neutrofila granulocyter då har normaliserats. Behandlingen av kronisk disseminerad candidiasis är många gånger en utmaning och baseras endast på fallbeskrivningar och mindre fallsammanställningar. I första hand har konventionellt amfotericin B och lipidberedningar av amfotericin B använts (36,37) men även för flukonazol har det rapporterats goda resultat (38). Enstaka fallbeskrivningar finns även med caspofungin, micafungin och vorikonazol. Den oftast rekommenderade behandlingen innebär att man startar med ett amfotericin B-preparat i en till två veckor för att sedan fortsätta med flukonazol i ett antal månader tills förändringarna försvunnit eller förkalkats. Innan man går över på flukonazol bör möjligheten av att infektionen kan ha orsakats av candidastammar med nedsatt käns- I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 71 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n lighet eller av mögelsvamp övervägas. Steroidbehandling har prövats med tanken att det till en del kan vara frågan om ett immunrekonstitutionssyndrom (39) men ytterligare studier lär krävas för att väga eventuella vinster mot riskerna med en sådan behandling. Behandling av invasiv aspergillusinfektion Bland aspergillusarterna är Aspergillus fumigatus vanligast men även andra arter kan ge upphov till infektion hos immunsupprimerade patienter. Då dessa på samma sätt som candidaarterna kan ha olika känslighet för antimykotika är artbestämning viktig. Under många år var amfotericin B enda alternativet men efter det att vorikonazol i en prospektiv randomiserad studie visade bättre effekt och förbättrad överlevnad i kombination med färre allvarliga biverkningar har vorikonazol blivit ett förstahandsalternativ (40). Vorikonazol metaboliseras i levern med varierande hastighet, vilket leder till stora variationer i plasmakoncentration. Låga nivåer under 1–2 mg/L har associerats med sämre kliniskt svar och högre nivåer över 5 mg/L med ökad risk för biverkningar (41). Att kontroll av vorikonazolkoncentrationen och korrigering av dosen skulle förbättra läkning och överlevnad har inte visats i studier men är med stor sannolikhet av värde, särskilt i början av behandlingen. Hos patienter med överkänslighet, intolerans, påverkad leverfunktion eller som står på vorikonazolinteragerande läkemedel är liposomalt amfotericin B ett alternativ. Liposomalt amfotericin B har visats ha effekt vid aspergillusinfektioner (42,43) men det är oklart vilken dos som är optimal. En randomiserad studie har jämfört dosen 1 mg/kg med 4 mg/kg och dygn utan att finna någon skillnad i effekt (44) och en annan doserna 3 mg/kg och 10 mg/kg med samma resultat (45). Vanligtvis rekommenderas 3–5 mg/kg. Även Abelcet har i öppna studier visat en effekt av samma storleksgrad (46). Caspofungin är ett annat alternativ som har visat effekt i en studie, där det insattes som andrahandsalternativ till patienter som inte svarat eller som var intoleranta mot amfotericin B (47). Nyligen publicerades en studie där caspofungin gavs som primärbehandling till patienter med hematologisk malignitet och då sågs en svarsfrekvens på endast 33 % (48), vilket är lägre än vad som rapporterats för vorikonazol och amfotericin B. Viktigare för överlevnad efter tolv veckor än given behandling var i den studien underliggande sjukdom, allvarlighetsgrad av sjukdomen mätt med Karnofsky score och kvarstående neutropeni. Skälen till det sämre behandlingssvaret är troligen att kraven på ”sannolik aspergillusinfektion” var högre än i tidigare studier och att behandlingseffekten avlästes tidigare. I en annan liknande men mindre studie på stamcellstransplanterade patienter sågs en något bättre effekt (49) liksom i ytterligare en där caspofungin gavs som andrahandsmedel och jämfördes med historiska kontroller (50). Sammanfattningsvis kan konstateras att det är svårt att bedöma effekten i öppna studier med eller utan historiska kontroller men att caspofungin och lipidberedningar av amfotericin B har en effekt av samma storleksgrad och att de kan utgöra andrahandsmedel vid behandling av aspergillusinfektioner. Posakonazol, som är den senast registrerade azolen, har visats ha effekt mot Aspergillus vid behandlingsresistent 72 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 sjukdom (51). I den studien bestod den initiala behandlingen huvudsakligen av amfotericin B. Med tanke på posakonazols och vorikonazols likartade mekanismer är posakonazol knappast något alternativ vid terapisvikt på vorikonazol. Däremot kan posakonazol vara ett peroralt alternativ vid intolerans mot vorikonazol. Itrakonazol, som är den först registrerade azolen med effekt vid aspergillusinfektioner (52), är ytterligare ett peroralt alternativ, som kan användas vid intolerans mot vorikonazol, men absorptionen är varierande och koncentrationsbestämningar måste göras för att säkerställa absorptionen. Även för posakonazol är absorptionen ett begränsande problem, varför det i utvalda fall kan vara av värde att kontrollera plasmanivåerna. Posakonazol och itrakonazol har ingen plats i primärbehandlingen av en aspergillusinfektion. I de allra flesta kliniska studier har den överväldigande majoriteten av patienterna sin aspergillusinfektion i lungorna och några har infektionen i sinus. Vid disseminerad aspergillos kan infektionen sitta i CNS, skelett, lever, mjälte och andra organ med andra penetrationsförhållanden och erfarenheterna är avsevärt mindre än vad gäller behandling av infektioner i lungor och sinus. Vorikonazol har en låg proteinbindning, vilket torde vara gynnsamt i denna situation. Positivt resultat med en läkningsfrekvens på 35 % har rapporterats från en retrospektiv studie på hjärnabscesser som behandlats med vorikonazol med eller utan kirurgi (53). Hjärnabscess orsakad av Aspergillus har tidigare varit ett tillstånd som associerats med extremt hög mortalitet. I den jämförande studien mellan vorikonazol och amfotericin B fanns bland de fåtaliga fallen en klar tendens till ett bättre utfall i vorikonazolgruppen (40,54). Med liposomalt amfotericin B kan man dock nå avsevärt högre plasmakoncentrationer än med konventionellt amfotericin B, varför det torde kunna utgöra ett andrahandsalternativ. Erfarenheterna från echinocandinbehandling är mer begränsade men innehåller också rapporter om fall med positiv utgång. Då behandlingsresultatet vid allvarliga svampinfektioner inte alltid är så bra och mortaliteten hög, har kombinationsbehandling diskuterats, framför allt till högriskpatienter och vid behandlingssvikt. I litteraturen finns ett antal fallrapporter och fallsammanställningar med i huvudsak gynnsamma resultat. In vitro har man vid behandling av Aspergillus sett såväl synergism, additiv effekt och indifferens som antagonism och djurförsök har gett varierande resultat (54,55). Den konstellation som mest har varit associerad med negativa resultat är amfotericin B i kombination med en azol, särskilt itrakonazol och ketokonazol. Framför allt har effekten varit negativ om azolen ges före amfotericin B (55,56). Möjlig mekanism skulle kunna vara att azolen hämmar syntesen av ergosterol som bygger upp en väsentlig del av amfotericin B-receptorn. Det är samma enzymsystem som är målorgan för azolerna i Aspergillus och i Candida. Fenomenet, som är mer studerat på Candida, visar att även flukonazol och vorikonazol hämmar effekten av efterföljande amfotericin B och att denna negativa interaktion sitter i några dygn (57,58). Fallsammanställningar har gett kliniskt stöd för en negativ interaktion (55) men i en nyligen publicerad studie kunde man inte visa någon sämre effekt av amfotericin B vid behandling av mögelinfektioner efter föregående behandling med flukonazol, itrakonazol eller voriko- b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n nazol (59). I den studien räckte det dock med att azolerna hade getts någon gång under den föregående månaden och det är oklart hur många patienter som i likhet med de experimentella studierna tagit azolen dagarna före start av behandlingen med amfotericin B. Dessutom är det mot bakgrund av det komplexa interaktionsmönstret (60) och betydelsen av andra viktiga faktorer som påverkar utfallet (48) svårt att förvänta sig att man ska kunna se detta i kliniska studier av den storlek som man hittills lyckats genomföra. Det faktum att itra- och vorikonazol har fungicid effekt mot Aspergillus kan också spela roll i sammanhanget. Sammanfattningsvis behövs kontrollerade studier för att undersöka om eventuella vinster uppväger risken för ökade biverkningar. Om man i avsaknad av sådana studier ändå väljer att pröva kombinationsbehandling vid en svår aspergillusinfektion utgör troligen konstellationerna caspofungin plus vorikonazol eller caspofungin plus amfotericin B de minst osäkra alternativen. Behandlingstidens längd vid aspergillos har inte studerats närmare. I den studie där vorikonazol jämfördes med amfotericin B var den planerade behandlingstiden tolv veckor (40). Rimligt är att ha den tiden som utgångspunkt och sedan modifiera behandlingstidens längd efter läkningsförlopp och utveckling av det underliggande infektionsförsvaret. Läkningsförloppet följs med regress av symtom, inflammatoriska parametrar och radiologi. Det är väsentligt att känna till att volymen av en lesion kan öka de första sju till tio dagarna utan att terapisvikt föreligger (61). Upprepade analyser av galactomannan-antigennivåer kan i många fall ge information om läkningsförloppet (62). Om infektionsförsvaret förbättras är det viktigt att komma ihåg att ge sekundärprofylax om infektionsförsvaret i ett senare skede försämras, till exempel i samband med ökad immunsuppression eller nya cytostatikakurer. Behandling av andra mögelsvampar Behandling av zygomykosinfektioner grundar sig på fallbeskrivningar och fallsammanställningar. Zygomyceter är resistenta mot vorikonazol och echinocandiner. Liposomalt amfotericin B i hög dosering rekommenderas oftast som initialbehandling (63). Av azolerna har posakonazol effekt in vitro. Även kliniska data indikerar att posakonazol har effekt och posakonazol utgör därmed ett peroralt alternativ till amfotericin B (64). Intressant är en nyligen publicerad fallsammanställning där caspofungin adderats till amfotericin B-behandlingen med lovande resultat (65). Det är dock tveksamt om data är överförbara till hematologipatienter, då patienterna i den studien huvudsakligen hade diabetes som underliggande sjukdom. Zygomyceter är starkt beroende av järn för sin tillväxt, varför deferasirox som chelatbinder järn har prövats med viss framgång (66). Fusariuminfektioner är om möjligt än mer svårbehandlade och associerade med dålig prognos hos patienter med hematologisk sjukdom (67). Inte sällan föreligger nedsatt känslighet mot amfotericin B. Trots detta är amfotericin B oftast rekommenderad terapi. Vorikonazol och posakonazol kan ibland ha effekt och utgör därför alternativ eller tillägg (67–69). Även vid de ofta helt amfotericin B-resistenta scedosporiuminfektionerna kan vorikonazol och posakonazol erbjuda ett alternativ (70). Då effekten av antimykotika vid zygomycet- och fusariuminfektioner är sämre än vid aspergillusinfektioner är det än viktigare att tidigt överväga kirurgi och i möjligaste mån förbättra infektionsförsvaret. Behandling av kryptokockinfektioner De flesta studier avseende behandling av kryptokockinfektioner är gjorda på AIDS-patienter men viss erfarenhet finns även från transplanterade patienter. Den rekommenderade behandlingen till den sistnämnda gruppen består av liposomalt amfotericin B, 3–4 mg/kg × 1, i kombination med 5-flucytosin, 25 mg/kg × 4, i minst två veckor följt av flukonazol (71). Ett särskilt problem hos patienter med hematologisk sjukdom är 5-flucytosins benmärgstoxicitet, vilket kräver täta koncentrationsanalyser. Ett alternativ, om 5-flucytosin anses vara kontraindicerat, är att behandla med enbart liposomalt amfotericin B men behandlingstiden måste då ofta utsträckas till fyra till sex veckor. Om det kliniska svaret inte är tillfredsställande kan dosen av liposomalt amfotericin B höjas till 6 mg/kg × 1. Efterföljande behandling med flukonazol inleds ofta med 400–800 mg × 1 i två månader, varefter dosen kan halveras. Konsolideringsbehandlingens längd är beroende på underliggande infektionsförsvar men får i de flesta fall utsträckas till sex till tolv månader. Behandling av pneumocystisinfektioner Trimetoprimsulfa i hög dosering är sedan många år förstahandsmedel vid PCP (72). Vid de svåraste formerna rekommenderas upp till 20 mg trimetoprim/100 mg sulfametoxazol per kg och dygn fördelat på två till fyra doser. Vid mindre svåra former eller där patienten klarar peroral behandling, ges 320 mg trimetoprim/1 600 mg sulfametoxazol × 3. Liksom vid andra svampsjukdomar är tidigt insatt behandling av stor betydelse för prognosen (73). Den höga doseringen vid behandling av pneumocystis måste alltid ställas i relation till njurfunktionen. En trimetoprimkoncentration i serum på minst 5 mg/L bör eftersträvas. Alternativt analyseras totala mängden sulfametoxazol i plasma och den bör före dos vara 450–550 µmol/L. Vid värden över 600 µmol/L bör dosen sänkas. Vid höga koncentrationer ökar risken för gastrointestinala symtom, hudreaktioner, leverpåverkan och elektrolytrubbningar. Risken för benmärgspåverkan är särskilt påtaglig vid förekomst av samverkande faktorer, varför det är extra viktigt att följa koncentrationen hos patienter med blodmaligniteter. Alternativ vid intolerans är trimetoprim + dapson eller pentamidin. Clindamycin + primaquin är också en möjlighet, som dock är associerad med högre risk för neutropeni och trombocytopeni än övriga alternativ (74). I lindrigare fall kan atovkon prövas. Hos AIDS-patienter med allvarlig infektion och andningspåverkan har man visat att en kortare prednisolonkur på cirka tre veckor kan reducera mortaliteten (75). Troligen har även andra immunsupprimerade patienter nytta av en sådan behandling. Vid behandling av pneumocystispneumoni bör patienter som inte svarat tillfredsställande efter sju dagars behandling bli föremål för en ny bedömning. Den vanligaste orsaken är en samtidig infektion med andra agens medan resistens mot trimetoprimsulfa är ovanligt. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 73 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Referenser 1. Lehtonen L, Anttila VJ, Ruutu T, et al. Diagnosis of disseminated candidiasis by measurement of urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio. J Clin Microbiol 1996;34:2175–9. Arendrup MC, Bergmann OJ, Larsson L, et al. Detection of candidaemia in patients with and without underlying haematological disease. Clin Microbiol Infect 2010;16:855–62. Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H, et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol 1999;37:3223–8. Klont RR, Mennink-Kersten MA, Verweij PE. Utility of Aspergillus antigen detection in specimens other than serum specimens. Clin Infect Dis 2004;39:1467–74. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006,42:1417–27. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1-->3) beta-D-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005;41:654–9. Racil Z, Kocmanova I, Lengerova M, et al. Difficulties in using 1,3{beta}-D-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies--high frequency of false-positive results and their analysis. J Med Microbiol 2010;59:1016–22. Einsele H, Hebart H, Roller G, et al. Detection and identification of fungal pathogens in blood by using molecular probes. J Clin Microbiol 1997;35(6):1353–60. Hebart H, Löffler J, Reitze H, et al. Prospective screening by a panfungal polymerase chain reaction assay in patients at risk for fungal infections: implications for the management of febrile neutropenia. Br J Haematol 2000;111:635–40. White PL, Linton CJ, Perry MD, et al. The evolution and evaluation of a whole blood polymerase chain reaction assay for the detection of invasive aspergillosis in hematology patients in a routine clinical setting. Clin Infect Dis 2006;42:479–86. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46:1813–21. Kovacs JA, Gill VJ, Meshnick S, et al. New insights into transmission, diagnosis, and drug treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. JAMA 2001;286:2450–60. Alanio A, Desoubeaux G, Sarfati C, et al. Real-time PCR assay-based strategy for differentiation between active Pneumocystis jirovecii pneumonia and colonization in immunocompromised patients. Clin Microbiol Infect 2010 Oct 14 (Epub ahead of print). Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1-->3)-beta-D-Glucan measurement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and evaluation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect 2010 Jul 29 (Epub ahead of print). Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982;72:101–11. EORTC international antimicrobial therapy cooperative group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989;86:668–72. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764–71. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225– 34. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391–402. Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis 2007;44:402–9. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005;41:1242–50. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 74 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 22. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009;48:1042-51. 23. Hebart H, Klingspor L, Klingebiel T, et al. A prospective randomized controlled trial comparing PCR-based and empirical treatment with liposomal amphotericin B in patients after allo-SCT. Bone Marrow Transplant 2009;43:553–61. 24. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Efficacy outcomes in a randomised trial of liposomal amphotericin B based on revised EORTC/MSG 2008 definitions of invasive mould disease. Mycoses 2010 Oct 11 (Epub ahead of print). 25. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640–5. 26. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020–9. 27. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519–27. 28. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883–93. 29. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996;101:170-6. 30. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503–35. 31. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356:2472–82. 32. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005;366:1435– 42. 33. Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing (AFST) of the ESCMID European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). EUCAST Technical Note on voriconazole. Clin Microbiol Infect 2008;14:985–7. 34. Imhof A, Balajee SA, Fredricks DN, et al. Breakthrough fungal infections in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:743–6. 35. Nucci M, Anaissie E, Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: analysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2010;51:295–303. 36. Walsh TJ, Whitcomb PO, Revankar SG, et al. Successful treatment of hepatosplenic candidiasis through repeated cycles of chemotherapy and neutropenia. Cancer 1995;76:2357–62. 37. Gokhale PC, Barapatre RJ, Advani SH, et al. Successful treatment of disseminated candidiasis resistant to amphotericin B by liposomal amphotericin B: a case report. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:569–71. 38. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med 1991;91:142–50. 39. Legrand F, Lecuit M, Dupont B, et al. Adjuvant corticosteroid therapy for chronic disseminated candidiasis. Clin Infect Dis 2008;46:696– 702. 40. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15. 41. Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:201–11. 42. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998;103:205–12. 43. Cordonnier C, Bresnik M, Ebrahimi R. Liposomal amphotericin B (AmBisome) efficacy in confirmed invasive aspergillosis and other filamentous fungal infections in immunocompromised hosts: a pooled analysis. Mycoses 2007;50:205–9. 44. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;27:1406–12. 45. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007;44:1289–97. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n 46. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998;26:1383–96. 47. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39(11):1563–71. 48. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, et al. An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother 2009;64:1274–81. 49. Herbrecht R, Maertens J, Baila L, et al. Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer study. Bone Marrow Transplant 2010;45:1227–33. 50. Hiemenz JW, Raad II, Maertens JA, et al. Efficacy of caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis compared to standard therapy in a historical cohort. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1387– 94. 51. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007;44:2–12. 52. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Mycoses Study Group Multicenter Trial of Oral Itraconazole Therapy for Invasive Aspergillosis. Am J Med 1994;97:135–44. 53. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005;106:2641–5. 54. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:327–60. 55. Steinbach WJ, Stevens DA, Denning DW. Combination and sequential antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1966 to 2001. Clin Infect Dis 2003;37(Suppl 3):188–224. 56. Lewis RE, Prince R A, Chi J, et al. Itraconazole preexposure attenuates the efficacy of subsequent amphotericin B therapy in a murine model of acute invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3208–14. 57. Louie A, Kaw P, Banerjee P, et al. Impact of the order of initiation of fluconazole and amphotericin B in sequential or combination therapy on killing of Candida albicans in vitro and in a rabbit model of endocarditis and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:485–94. 58. Lignell A, Löwdin E, Cars O, et al. Characterization of the inhibitory effect of voriconazole on the fungicidal activity of amphotericin B against Candida albicans in an in vitro kinetic model. J Antimicrob Chemother 2008;62:142–8. 59. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Treatment outcome of invasive mould disease after sequential exposure to azoles and liposomal amphotericin B. J Antimicrob Chemother 2010;65:114–7. 60. Meletiadis J, te Dorsthorst DT, Verweij PE. The concentration-dependent nature of in vitro amphotericin B-itraconazole interaction against Aspergillus fumigatus: isobolographic and response surface analysis of complex pharmacodynamic interactions. Int J Antimicrob Agents 2006;28:439–49. 61. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001;19:253–9. 62. Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, et al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria. Clin Infect Dis 2008;47:674– 83. 63. Rogers TR. Treatment of zygomycosis: current and new options. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):35–40. 64. van Burik JA, Hare RS, Solomon HF, et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis 2006;42:61–5. 65. Reed C, Bryant R, Ibrahim AS, et al. Combination polyene-caspofungin treatment of rhino-orbital-cerebral mucormycosis. Clin Infect Dis 2008;47:364–71. 66. Reed C, Ibrahim A, Edwards JE Jr, et al. Deferasirox, an iron-chelating agent, as salvage therapy for rhinocerebral mucormycosis. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3968–9. 67. Campo M, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Invasive fusariosis in patients with hematologic malignancies at a cancer center: 1998–2009. J Infect 2010;60:331–7. 68. Perfect JR, Marr K A, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for lesscommon, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis 2003;36:1122–31. 69. Nucci M, Marr K A, Queiroz-Telles F, et al. Fusarium infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2004;38:1237–42. 70. Rodríguez MM, Pastor FJ, Salas V, et al. Experimental murine scedosporiosis: histopathology and azole treatment. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3980–4. 71. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291– 322. 72. Hughes WT, Kuhn S, Chaudhary S, et al. Successful chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N Engl J Med 1977;297:1419–26. 73. Davey RT Jr, Masur H. Recent advances in the diagnosis, treatment, and prevention of Pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:499–504. 74. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. A double-blind, randomized, trial of oral trimethoprim-sulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycin-primaquine. ACTG 108 Study Group. Ann Intern Med 1996;124:792–802. 75. Gagnon S, Boota AM, Fischl MA, et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1990;323:1444–50. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 75 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Profylax mot invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk malign sjukdom eller som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation Per Ljungman Bakgrund Svampinfektioner har under de senaste decennierna varit viktiga orsaker till svåra och inte sällan dödliga infektioner hos patienter som genomgått intensiv kemoterapi mot hematologiska maligniteter och efter stamcellstransplantation – i första hand allogen. Olika strategier har prövats för att förhindra, diagnostisera och behandla svampinfektioner. En sådan är profylax. Profylax kan antingen rikta sig mot symtomatisk icke invasiv infektion, t.ex. orala infektioner, eller mot invasiva infektioner. Denna sammanställning behandlar endast profylax mot invasiv infektion. Profylax kan vara primär eller sekundär. Det senare definieras som profylax given till patienter som utvecklat en bevisad eller sannolik invasiv infektion efter tidigare givna behandlingar. De läkemedel som kan komma ifråga för profylax är antingen från azolgruppen, ekinokandiner, eller polyener, i första hand amfotericin B. En viktig fråga att beakta är om profylax skall ges till alla patienter som genomgår en viss behandling eller riktas till patienter som bedöms ha en ökad risk. Riskfaktorer kan vara vilken behandling som ges t.ex. baserat på typ av läkemedel, förväntad längd av neutropeni eller svårighetsgrad av förväntad immunhämning såsom vid akut eller kronisk graftversus-host-sjukdom (GVHD). Andra möjliga faktorer att beakta är kolonisering med svamp, exponering i miljön, t. ex. vid byggnadsarbeten i hem- eller sjukhusmiljö Primärprofylax Allogen stamcellstransplantation (HSCT). Gott stöd i litteraturen finns för profylax med flukonazol till allogent stamcellstransplanterade patienter i det tidiga efterförloppet till transplantationen. Detta baseras på en dubbelblind randomiserad studie som visade att 400 mg flukonazol reducerade risken för invasiva svampinfektioner, svamprelaterad dödlighet och total transplantationsrelaterad dödlighet (1,2). Lägre doser av flukonazol har också använts men har inte visat motsvarande effekter. Itrakonazollösning har använts i två öppna randomiserade studier jämfört med flukonazol hos allogena HSCTpatienter (3,4). Bägge studierna visar en lägre risk för invasiv svampinfektion men ingen effekt på svamprelaterad död eller transplantationsrelaterad död. I bägge studierna var itrakonazol förenat med en högre risk för biverkningar. En dubbelblind, randomiserad studie inkluderande 600 patienter har publicerats jämförande flukonazol 400 mg/ dag med vorikonazol 200 mg dag (5). Studien visade ingen skillnad i den primära utvärderingsvariabeln ”fungal-free 76 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 survival” (78 % vs. 75 %) vid sex månader efter HSCT. Antalet patienter med bevisad eller sannolik aspergillos var lägre i vorikonazolgruppen (7 vs. 16; p = .05) medan det inte var någon signifikant skillnad i totala antalet svampinfektioner (13 vs. 23; p = .11). Bägge läkemedlen hade jämförbar risk för biverkningar. Posakonazol har studerats i en dubbelblind, randomiserad studie inkluderande patienter med akut eller kronisk GVHD som fick intensiv immunosuppressiv behandling (6). Kontrollgruppen kunde få antingen flukonazol 400 mg/dag eller itrakonazollösning 200 mg/dag. Patienter som fick posakonazol hade en lägre total risk för invasiv svampinfektion under pågående behandling (2 % vs 8 %; p = .004) men inte under den totala studieperioden av 112 dagar (5 % vs 9 %; p =. 07). Antalet patienter med aspergillos var lägre vid bägge tidpunkterna. Patienter som fick posakonazol hade lägre svamprelaterad dödlighet men det var ingen skillnad i överlevnad mellan grupperna. Två randomiserade studier jämförande liposomalt amfotericin B med placebo har rapporterats (7,8). Dessa har analyserats tillsammans i en metaanalys och ingen effekt på bevisade invasiva svampinfektioner, misstänkta infektioner eller på överlevnad kunde påvisas (9). Van Burik, et al. jämförde i en randomiserad dubbelblindstudie mikafungin 50 mg/dag med flukonazol 400 mg/dag under neutropen fas hos patienter som genomgått allogen eller autolog HSCT (10). Primär utvärderingsvariabel var avsaknad av bevisad, sannolik eller möjlig svampinfektion under behandlingen och därpå följande fyra veckor. Med denna definition var mikafungin mer effektivt än flukonazol (80 % vs. 73,5 % ”success”; p = .03). Det var dock ingen skillnad i antalet bevisade eller sannolika genombrottsinfektioner. Ingen kontrollerad studie har genomförts gällande profylax mot Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) efter allogen HSCT. Data från okontrollerade studier, historiska kontroller och genombrott av PCP efter avslutad profylax eller hos patienter som ej tolererat eller tagit ordinerad profylax är dock sådana att det kan anses ytterst sannolikt att profylax är av värde och indicerat under minst sex må­nader hos alla patienter som genomgått allogen HSCT och längre hos patienter med kronisk GVHD eller pågående immunosuppression (11). Standardprofylax är trimetoprimsulfa. Alternativ, som dock ej är studerade specifikt efter allogen HSCT, är pentamidininhalationer eller Dapsone. b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Patienter med akut leukemi, efter autolog HSCT och patienter med andra hematologiska maligniteter Hos patienter med hematologiska maligniteter, då främst akuta leukemier, har studier med flukonazol givit motsägelsefulla resultat beträffande skydd mot invasiva svampinfektioner. Två studier hos patienter med akut myeloisk leukemi (AML) med flukonazol i dos 400 mg/dag visade en reducerad risk för invasiva svampinfektioner (12,13). Studierna gav divergerande resultat när det gällde svamprelaterad mortalitet men ingen av studierna hade någon effekt på överlevnad. I en metaanalys fann man att flukonazolprofylax minskade risken för dokumenterade invasiva svampinfektioner och svampassocierad mortalitet (14). Ingen studie har analyserat effekten enbart hos autologa stamcellstransplantationspatienter och den som finns publicerad gjordes på autolog benmärgstransplantation och har därmed idag begränsad relevans (15). När det gäller patienter med andra hematologiska maligniteter finns det inga tillräckligt stora randomiserade studier för att man skall kunna dra några slutsatser. Ett flertal studier har dock studerat lägre doser flukonazol och visat effekt på svampkolonisering och orala svampinfektioner. Itrakonazollösning har använts i flera randomiserade studier inkluderande olika patientgrupper och jämförelsesubstanser. Menichetti et al fann i en randomiserad, placebokontrollerad studie vars patientpopulation bestod till cirka 75 % av patienter med akut leukemi en lägre risk för bevisad och misstänkt invasiv svampinfektion (24 % vs. 33 %; p = .035) med itrakonazollösning 400 mg/dag (16). Det var dock ingen effekt på bevisad svampinfektion, svampassocierad dödlighet eller total dödlighet. Itrakonazollösning har vidare i flera metaanalyser visats minska risken för invasiv svampinfektion men har associerats med en högre risk för biverkningar (14,17–19). Koncentrationsmätningar är också nödvändiga eftersom upptaget varierar mellan olika individer. Posakonazol har i en randomiserad enkelblind studie jämförts med flukonazol 400 mg/dag eller itrakonazollösning 200 mg/dag hos patienter med AML eller MDS. Patienter som fick posakonazol utvecklade färre invasiva svampinfektioner (5 % vs. 11 %; p = .003), invasiv aspergillos (1 % vs. 9 %; p < 0001) och längre överlevnad (20). Posakonazol var associerat med en högre risk för allvarliga biverkningar. Micafungin har studerats jämfört med flukonazol hos patienter efter autolog HSCT (se ovan) (10). Inhalerat amfotericin B eller liposomalt amfotericin B har studerats hos patienter bedömda som högrisk för invasiv aspergillos. Rijnders et al. jämförde inhalerat liposomalt amfotericin B med placebo i en dubbelblind studie inkluderande en blandad grupp patienter (huvudsakligen patienter som behandlats med kemoterapi men även autologa och allogena HSCT-patienter) (21). Bägge grupperna gavs också flukonazol. Patienterna som inhalerade liposomalt amfotericin B hade lägre risk för bevisad och sannolik invasiv aspergillos (p = .002) men en tredjedel av patienterna måste göra uppehåll med inhalationerna av tekniska eller toleransskäl. Inga kontrollerade studier av PCP-profylax har genomförts men existerande icke kontrollerade data stödjer att profylax bör ges till patienter som genomgått autolog HSCT, till patienter med akut lymfoblastleukemi (ALL), patienter med lymfoproliferativa sjukdomar, inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och multipelt myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel (t.ex. fludarabin, alemtuzumab) eller högdos steroider. Sekundärprofylax Historiska data talar för att patienter med genomgången invasiv svampinfektion som antingen skall få ny intensiv kemoterapi eller genomgå stamcellstransplantation har en hög risk för recidiv av infektionen (22,23). Ingen kontrollerad studie har genomförts med sekundärprofylax men data har förelegat från okontrollerade huvudsakligen retrospektiva studier (23–25). Nyligen har en prospektiv studie publicerats där sekundärprofylax med vorikonazol gavs under minst 100 dagar till 45 patienter med bevisad eller sannolik invasiv svampinfektion som skulle genomgå allogen HSCT (26). Risken för genombrottsinfektion under första året efter HSCT var 6,7 %. Patienter som har haft en sannolik eller bevisad aspergillos och som skall genomgå allogen HSCT eller få ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundärprofylax i första hand med vorikonazol (Rekommendationsgrad B). Posakonazol, liposomalt amfotericin B eller en ekinokandin är möjliga alternativ. Inga data föreligger beträffande risken för återfall i PCP eller hur lång tid sekundärprofylax bör ges. Expertuppfattning är dock att profylax bör ges i minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedömts ha återställts i tillräcklig utsträckning. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Marr K A, Seidel K, Slavin MA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000;96(6):2055– 61. Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a prospective, randomized, double-blind study. The Journal of infectious diseases 1995;171(6):1545–52. Marr K A, Crippa F, Leisenring W, et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004;103(4):1527–33. Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Annals of internal medicine 2003;138(9):705–13. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al. Randomized double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection (IFI) after allo hematopoietic cell transplantation (HCT). Blood 2010 Sep 8. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. The New England journal of medicine 2007 Jan 25;356(4):335–47. Tollemar J, Ringdén O, Andersson S, et al. Randomized double-blind study of liposomal amphotericin B (Ambisome) prophylaxis of invasive fungal infections in bone marrow transplant recipients. Bone marrow transplantation 1993;12(6):577–82. Kelsey SM, Goldman JM, McCann S, et al. Liposomal amphotericin (AmBisome) in the prophylaxis of fungal infections in neutropenic patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Bone marrow transplantation 1999 Jan;23(2):163–8. Falagas ME, Vardakas KZ. Liposomal amphotericin B as antifungal prophylaxis in bone marrow transplant patients. Am J Hematol 2006;81(4):299–300. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 77 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n 10. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39(10):1407–16. 11. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications Among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective 2009. 12. Schaffner A, Schaffner M. Effect of prophylactic fluconazole on the frequency of fungal infections, amphotericin B use, and health care costs in patients undergoing intensive chemotherapy for hematologic neoplasias. The Journal of infectious diseases. 1995;172(4):1035–41. 13. Rotstein C, Bow EJ, Laverdiere M, et al. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic cancer patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. The Canadian Fluconazole Prophylaxis Study Group. Clin Infect Dis 1999;28(2):331–40. 14. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25(34):5471–89. 15. Goodman J, Winston D, Greenfield R, al e. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. The New England journal of medicine 1992;326:845– 51. 16. Menichetti F, Del Favero A, Martino P, et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’ Adulto. Clin Infect Dis 1999;28(2):250–5. 17. Glasmacher A, Prentice A, Gorschluter M, et al. Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J Clin Oncol 2003;21(24):4615–26. 18. Vardakas KZ, Michalopoulos A, Falagas ME. Fluconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies: a meta-analysis of randomised-controlled trials. British journal of haematology 2005;131(1):22–8. 19. Wang J, Zhan P, Zhou R, et al. Prophylaxis with itraconazole is more effective than prophylaxis with fluconazole in neutropenic patients with hematological malignancies: a meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Medical oncology (Northwood, London, England) 2009 Oct 30. 20. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. The New England journal of medicine 2007;356(4):348–59. 21. Rijnders BJ, Cornelissen JJ, Slobbe L, et al. Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomized, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401–8. 22. Fukuda T, Boeckh M, Guthrie K A, et al. Invasive aspergillosis before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 10-year experience at a single transplant center. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10(7):494–503. 23. Bjerke JW, Meyers JD, Bowden R A. Hepatosplenic candidiasis--a contraindication to marrow transplantation? Blood 1994;84(8):2811–4. 24. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, Prentice HG, Engelhard D, De Bacquer D, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998;26(5):1098–103. 25. Martino R, Parody R, Fukuda T, et al. Impact of the intensity of the pretransplantation conditioning regimen in patients with prior invasive aspergillosis undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective survey of the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006;108(9):2928–36. 26. Cordonnier C, Rovira M, Maertens J, et al. Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplant recipients: results of the VOSIFI study. Haematologica 2010;95(10):1762–8. Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se 78 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Profylax och behandling av svampinfektioner hos barn med hematologisk sjukdom och efter stamcellstransplantation Jacek Winiarski Bakgrund Diagnostik Epidemiologin och riskfaktorerna vid invasiva svampinfektioner hos barn skiljer sig inte väsentligt från situationen hos vuxna patienter. Utvecklingen av en alltmer avancerad och intensiv vård inom neonatologi, hematologi/onkologi och transplantation som tagit en allt större andel av den pediatriska slutenvården är troligen den främsta anledningen till att antalet svåra svampinfektioner totalt ökat. Samtidigt har incidensen av svåra svampinfektioner inom vissa definierade patientgrupper, till exempel inom neonatal intensivvård, istället minskat enligt vissa rapporter, kanske ett resultat av hygienrutiner, restriktiv antibiotikapolicy samt antifungal profylax. Särskilt hög risk att insjukna i svåra svampinfektioner inklusive Pneumocystis jiroveci, till och med innan de blivit föremål för sjukvård, har barn med medfödda immundefekter eller granulocytfunktionsdefekter, till exempel SCID och CGD. Dessutom drabbas gravt underburna nyfödda och de allra tyngst behandlade och sjukaste barnen inom hematologi/onkologi, särskilt de som fått intensiv kemoterapi, immunosuppressiva, kortikosteroider eller som stamcellstransplanterats. Tydliga riskfaktorer utöver immnosuppression är centralvenösa infarter, intubation, långvarig neutropeni, en centereffekt relaterad till frekvent exposition för bredspektrumantibiotika, svampkolonisering, TPN och diabetes. Risken är också flerfaldigt större vid allogen än vid autolog stamcellstransplantation, i synnerhet vid obesläktad eller HLA-mismatchad givare och GVHD. Frekvensen av svåra candidainfektioner varierar internationellt från under 0,4 % hos barn vårdade inom generell pediatrisk intensivvård upp till 5–10 % bland leukemifall och stamcellstransplanterade. Incidensen varierar dock mycket kraftigt mellan centra och såväl betydligt lägre som högre incidens (omkring 20 %) har rapporterats. C. albicans står vanligen för mer än hälften av alla candidadinfektioner, medan C. parapsilosis är den näst vanligaste varianten i barnmaterial. C. glabrata och C. tropicalis som ses oftare hos vuxna, har dock ökat i frekvens även hos barn. Incidensen av invasiv aspergillos brukar ligga kring ett fåtal procent hos barnonkologiska fall, men kan under senare faser av intensiv AML-behandling eller efter transplantation närma sig eller överstiga incidensnivån för Candida spp. Aspergillus kan då också vara vanligaste agens vid infektionsassocierad mortalitet. Även Zygomycetes, Fusarium och andra sällsynta agens har blivit vanligare hos tungt behandlade barn. Invasiva svampinfektioner är en markör för dålig prognos och är associerade med en kraftigt ökad mortalitet, även när de inte är primär dödsorsak. Upprepade positiva blododlingar med fynd av Candida hos barn med kvarlämnad central infart predikterar en hög risk för disseminerad candidos. Att dröja med att avlägsna en svampinfekterad CVK ökar statistiskt sett också signifikant mortalitetsrisken. Diagnostiken av svampinfektioner hos barn följer i huvudsak samma principer som hos vuxna. De kliniska tecknen på invasiv infektion är diffusa och ospecifika, varför man alltid måste räkna med möjligheten av invasiv svampinfektion vid oklar infektionsbild hos patienter med en ansamling av ovan nämnda riskfaktorer. Lungan följt av levern är de främsta målorganen och hos barn med lunginfiltrat efter stamcellstransplantation är svamp, främst Aspergillus ett vanligt fynd i bronchoalveolarlavage. Fynd av Candida eller Aspergillus i BAL kan indikera kolonisation, men risken för faktisk infektion vid aspergillusfynd är högre. Vid lungsymtom som debuterar före SCT påträffas även PCP hos patienter som inte fått profylax.”Halo sign” på CT som hos vuxna är ett tidigt tecken på invasiv aspergillus saknas till exempel oftast hos barn som istället kan ha en blandad bild av olika perihilära, lobära och nodulära infiltrat. I neutropen fas kan lungförändringar dessutom saknas helt i synnerhet på lungröntgen, men kan upptäckas tidigare på högupplöst CT. Värdet av öppen lungbiopsi är omdiskuterat, det diagnostiska utbytet är visserligen högre, men det är troligen på grund av negativ selektion till de mest komplicerade fallen. Vidare föreligger en viss komplikationsrisk men det är inte visat att prognosen förbättras. Ultraljudsledd punktion kan vara ett alternativ. Profylax Principerna för profylax och behandling överensstämmer i huvudsak med dem som tillämpas för vuxna, men hänsyn måste tas till att farmakokinetiken är annorlunda för flera preparat, i synnerhet hos spädbarn. Idag finns klinisk erfarenhet från pediatriken av praktiskt taget alla tillgängliga antifungala medel även om dokumentationen och indikationerna för användning hos spädbarn har vissa begränsningar när det gäller echinocandinerna och azolpreparaten förutom flukonazol. Enligt internationell konsensus används främst flukonazol som profylax mot Candida hos riskfall vid långvarig neutropeni eller vid allogen SCT, vanligen i samband med att konditionering startas, eller inför själva transplantationen om interaktion befaras. Studier på blandade barn/ vuxenmaterial har visat att profylax med flukonazol och övriga azolpreparat reducerar frekvensen av invasiva candidainfektioner och generell mortalitet särskilt vid SCT och i viss mån hos leukemipatienter. Hur länge profylax skall ges får baseras på individuell riskbedömning och normalt avslutas den då patienten inte längre är neutropen eller har höga kortisondoser. Vanliga doser vid profylax är 3–6 mg/kg/ dag. In- och utsättning och dosändringar av azolpreparat kräver normalt koncentrationbestämning och dosjustering av cyklosporin och takrolimus. De ökar risken för neurotoxicitet av vinkristin som ingår bland annat i kemoterapin vid akut lymfatisk leukemi. Där stor risk för flukonazolresi- I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 79 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n stens eller mögelinfektion finns har profylax med AmBisome två till tre gånger per vecka föreslagits då underlaget för användning av itrakonazol och posakonazol för profylax hos barn är otillräckligt. Micafungin är dokumenterat effektivare än flukonazol som profylax mot invasiv svampinfektion men behöver ges iv och användningen har tillsvidare begränsats av potentiell risk för levertumörer. Behandling Vid empirisk behandling är amfotericin B och den liposomkopplade varianten AmBisome de mest beprövade alternativen till barn i alla åldrar där misstanke om annat än infektion med Candida albicans föreligger. Byte till eller komplettering med övriga antifungala medel vid påvisad infektion sker utifrån infektionens sannolika eller konstaterade resistensmönster. Med utgångspunkt från erfarenheter i vuxenstudier och begränsade barnstudier anses vorikonazol vara förstahandsmedel framför amfotericin B vid invasiv aspergillos särskilt vid CNS-engagemang, på grund av högre vävnadspenetration. Vorikonazol kräver högre dos (7 mg/kg × 2/ dag) hos barn än hos vuxna. Då farmakokinetiken inte är väl kartlagd hos nyfödda och underburna tillråds här försiktighet bland annat på grund av risken för retinaskador. Vid invasiva infektioner med för flukonazol känsliga candidastammar kan flukonazol användas i dosering 12 mg/kg/dag, sannolikt även på spädbarn och underburna barn enligt nyare data. I dessa senare fall kan koncentrationsbestämning vara motiverad. Av echinocandinerna som kliniskt anses ungefär jämbördiga har micafungin bäst kartlagd farmkokinetik hos barn, där en högre dos än hos vuxna behövs (> 3 mg/kg/dag till barn och upp till 10 mg/kg/dag för prematura) för att få CNS-penetration. Preparatet är tills vidare ett andrahandsalternativ hos barn då levertumörer observerats hos försöksdjur. Frågan om en CVK behöver avlägsnas vid upprepad positiv blododling med Candida är ofta svår. Det finns stöd i litteraturen och konsensusstöd för att ta bort CVK hos icke-neutropena patienter, medan det är mer kontroversiellt hos en neutropen patient. Men även i den gruppen är dröjsmål med dragning av katetern statistiskt förenat med ökad mortalitet. Tabell I. Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn. Vanligen känsliga arter Kommentar/dos Flukonazol Candida spp., utom C. krusei och C.glabrata, Cryptococcus spp. Godkänt för behandling av barn med Candida i alla åldrar. Kortare halveringstid än hos vuxna kräver högre dosering, enl nya data inklusive nyfödda/prematurer, 12 mg/kg/d vid invasiv candida. FASS-dos således troligen inaktuell för barn < 1 mån. Koncentrationsbestämning därför motiverad hos dessa. Profylax 3–6 mg/kg/d. Itrakonazol Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp. Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad. Högre doser/kg behövs än till vuxna. Behandling följs med konc.-bestämning. GIbiverkningar vanligare än hos vuxna, risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin. 5 mg/kg × 2 dag 1, sedan 2,5 mg/kg /d. Vorikonazol Aspergillus spp., Candida spp., Fusarium, Malassezia spp., Scedosporium Godkänt för behandling av barn i åldern > 2 år. Rek. som förstahandsmedel vid invasiv aspergillos hos barn, i synnerhet vid CNS-infektion. Utvärdering saknas för barn < 2 år. Dos 7 mg/kg × 2/d för barn < 12 år. Risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin. Posakonazol Candida spp., Aspergillus spp., Zygomycetes, Fusarium Utvärdering/godkännande saknas för barn, begränsad klinisk användning finns rapporterad. För barn över tre år tycks vuxendosering 400 mg × 2/dag eller cirka 20 mg/kg/d ge få biverkningar och adekvat koncentration. Interaktion med vinkristin med neurotoxicitet rapporterat. Amfotericin B Candida spp., Aspergillus spp., Zygomycetes, Fusarium Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Något gynnsammare biverkningsprofil än hos vuxna, men har i stor utsträckning ersatts av AmBisomedos 1 mg/kg/dag. AmBisome och Abelcet Candida spp., Aspergillus spp., Zygomycetes, Fusarium Godkänt för behandling av barn äldre än 1 månad, begränsad klinisk erfarenhet och publicerade data finns för nyfödda och underburna. Dosering: AmBisome 1–5 mg/kg/dag efter indikation. Abelcet 5 mg/kg/dag. Caspofungin Candida spp., Aspergillus spp. Godkänt för behandling av barn i alla åldrar, men fortfarande begränsad erfarenhet för barn < 1 år. Snabbare elimination hos barn < 12 år. Dos 70 mg/m2 dag 1, sedan 50 mg/m2/dag. Nyfödda och < 3 mån 25 mg/m2 Micafungin Candida spp., Aspergillus spp. Godkänt för barn. På grund av risk för bland annat leverbiverkningar, ev. levertumör enligt djurförsök, bör det enligt EMA användas endast där andra antifungala medel inte kan tillämpas. Dos 2 mg/kg/dag, profylax 1 mg/kg/dag. Barn under två år kräver högre dos 3mg/kg, prematurer upp till 10 mg/kg/d. Anidulafungin Candida spp., Aspergillus spp. Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad. Flucytosin Candida spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp. Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Preparatet används dock normalt inte inom pediatrisk hematologi på grund av benmärgstoxicitet. Koncentrationsbestämningar obligatoriska. Dos 100–200 mg/kg/dag. 80 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n Referenser Blyth C, Palasanthiran P, O’Brien T. Antifungal therapy in children with Invasive fungal infections: A systematic review. Pediatrics 2007;119;772– 84. Blyth C, Hale K, Palasanthiran P, et al.Antifungal therapy in infants and children with proven, probable or suspected invasive fungal infections (Review) . Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 2. Art. No.: CD006343 http://www.thecochranelibrary.com. Pyrgos V, Shoham S, Roilides E, et al. Pneumocystis pneumonia in children, Paediatric respiratory reviews 2009;10:192–8. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, GoldbergE, et al. Prophylaxis in cancer patients after chemotherapyor hematopoietic stem-cell transplantation: Systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25;5471–89. Sung L, Lange B, Gerbing R, et al. Microbiologically documented infections and infection-related mortality in children with acute myeloid leukemia. Blood 2007;110:3532–9. Castagnola E, Bagnasco F, Faraci M, et al. Incidence of bacteremias and invasive mycoses in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single center. Experience. Bone Marrow Transplantation 2008;41;339–47. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H,et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among hematopoietic cell transplantation recipients:A global perspective biol blood marrow transplant 2009;15:1143–1238. Cohen-Wolkowiez M, Moran C, Benjamin Jr D, et al. Pediatric antifungal agents. Current opinion in infectious diseases 2009;22;553–8. Zaoutis T. Review candidemia in children. Current medical research & opinion 2010;26:1761–8. Dehority W, Willert J, Pong A. Zygomycetes infections in pediatric hematology oncology patients. A case series and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31;911–9. Zaoutis T, Prasad P, Russell Localio A, et a.l Risk factors and predictors for candidemia in pediatric intensive care unit patients: Implications for prevention. Clinical Infectious Diseases 2010;51:38–45. Lass-Flörl C. Invasive fungal infections in pediatric patients: a review focusing on antifungal therapy. Expert Rev. Anti Infect Ther 2010;8:127–35. Lehrnbecher T, Mousset S, Sorensen J, et al. Current practice of antifungal prophylaxis and treatment in immunocompromised children and adults with malignancies: a single centre approach. Mycoses 2008;52:107–17. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2011 finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 81 monogr afier Veterinärmedicinska läkemedel Startvac ATC-kod: QI02AB Injektionsvätska, emulsion Laboratorios Hipra, S.A/Nordvacc AB Sammanfattning Startvac är ett vaccin avsett att användas som ett komplement till andra förebyggande åtgärder i besättningar med hög incidens av mastit för att reducera förekomsten av subklinisk och klinisk mastit samt lindra de kliniska symtomen vid klinisk mastit orsakad av Staphylococcus aureus, koagulasnegativa stafylokocker (KNS) och koliformer. Vaccinet innehåller inaktiverad E. coli J5 samt S. aureus av en stam som är bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC), och det ska ges två gånger före och en gång efter kalvningen. I studier där vaccinerade förstakalvare utsatts för experimentell infektion med olika stammar av E. coli och S. aureus har man vad gäller S. aureus påvisat något snabbare eliminering av infektionsämnet hos vaccinerade djur, medan man vid experimentell infektion med E. coli endast sett en positiv effekt vad gäller mjölkproduktionen. I en placebokontrollerad fältstudie omfattande sex spanska besättningar och totalt 386 kvigor och äldre kor sågs dock tydligare effekter av vaccinationen. Hos dem vaccinerade djuren var risken för klinisk och subklinisk mastit orsakad av S. aureus, KNS och koliformer mindre jämfört med placebo. Hos de som drabbades av klinisk mastit var symtomen dessutom lindrigare. Det genomsnittliga celltalet var lägre hos vaccinerade kor som under uppföljningstiden drabbades av juverinfektion med någon av de aktuella bakterierna. Färre kor i den vaccinerade gruppen behandlades för klinisk mastit jämfört med placebogruppen. Immuniteten kvarstår bara 2,5 månader efter sista vaccination vilket innebär att vaccinet inte ger något skydd efter nästkommande kalvning. Den kliniska studien inkluderade endast kor utan juversjukdom i slutet av den laktationsperiod som föregick vaccineringen (bakterienegativa, lågt celltal samt avsaknad av lokala kliniska förändringar) och därmed ska användningen begränsas till friska kor. Vaccinet innehåller mineralolja och kan därför orsaka smärta och lokal vävnadsretning på injektionsstället samt hos en del djur en tillfällig stegring av kroppstemperaturen. Godkännandedatum: 2009-02-11 (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Detta är det första kombinationsvaccinet i Europa avsett att immunisera nötkreatur mot S. aureus och E. coli i syfte att minska risken för masit orsakad av S. aureus, KNS och koliformer, samt lindra kliniska mastitsymtom. Behandlingen kan vara av värde som en tillfällig insats i ett kontrollprogram förutsatt att andra förebyggande åtgärder samtidigt vidtas då detta är en förutsättning för en bestående förbättring av juverhälsan. Den praktiska användbarheten begränsas ur ett praktiskt perspektiv av det faktum att tre injektioner krävs för att uppnå avsedd effekt och att effektdurationen är kort. Eftersom effekt bara visats hos kor med friska juver vid föregående sinläggning ska endast sådana kor vaccineras vilket förutsätter att användningen kombineras med goda diagnostiska rutiner. I ett svenskt perspektiv är behovet av ett kombinationsvaccin begränsat då mastit orsakad av E. coli sällan utgör ett besättningsproblem och då det sällan föreligger samtidig hög incidens av mastit orsakad av E. coli respektive stafylokocker. Indikation Dosering För besättningsimmunisering av friska kor och kvigor i mjölkkobesättningar med återkommande juverinflammationer, för att reducera förekomst av subklinisk juverinflammation samt förekomst av, och svårighetsgrad av kliniska tecken på, klinisk juverinflammation orsakad av Staphylococcus aureus, koliformer och koagulasnegativa stafylokocker. Det fullständiga immuniseringsschemat inducerar immunitet från ungefär dag 13 efter första injektionen till ungefär dag 78 efter tredje injektionen (motsvarande 130 dagar efter kalvning). Intramuskulär användning. Injektionerna ska helst ges växelvis på halsen. Administrera en dos (2 mL) genom djup intramuskulär injektion i halsmusklerna och enligt följande schema: • Första injektionen 45 dagar före förväntat kalvningsdatum. • Andra injektionen 35 dagar därefter (motsvarande tio dagar före förväntat kalvningsdatum). • Tredje injektionen 62 dagar efter andra injektionen (motsvarande 52 dagar efter kalvning). Hela immuniseringsprogrammet ska upprepas vid varje dräktighet. 82 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 monogr afier Klinik Effekt Experimentell infektion För att värdera den kliniska effekten genomfördes experimentella infektionsstudier med virulenta stammar av aktuella bakterier. Stammarnas patogenicitet verifierades i studier där förmågan att framkalla kliniska mastitsymtom testades i förstakalvare. Korna inokulerades i juvret med två olika stammar av vardera species (E. coli respektive S. aureus) varav den ena stammen av S. aureus var bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC). Tjugofyra timmar efter inokulation sågs hos de kor som fått S. aureus en stegring av kroppstemperaturen och ökat celltal i samtliga inokulerade juverdelar. Båda stammarna gav tillfredsställande kliniskt svar men stammen med SAAC valdes för vidare studier då denna anses kunna ge upphov till korsimmunitet mot de stammar av koagulasnegativa stafylokocker som producerar samma exopolysackarid. Vid inokulation med E. coli sågs inga allmänna sjukdomssymtom men mjölkförändringar och ökat celltal i mjölken. I en mindre studie värderades vaccinets effekt vid administrering enligt rekommendation och experimentell infektion med en heterolog stam av S. aureus 23 dagar efter kalvning. Tolv kvigor delades in i tre grupper och gavs ett prototypvaccin innehållande E. coli J5 (5 × 109 bakterier/mL) och S. aureus (1 × 1010 bakterier/mL) med antingen låg (Vaccin A) eller hög (Vaccin B) nivå av SAAC. Den tredje gruppen fick endast adjuvans (Vaccin C). Antikroppstitern avseende SAAC (S. aureus) nådde maximalt värde 56 dagar efter inokulation och titern var signifikant högre för Vaccin B jämfört med Vaccin A (p = 0,048) och Vaccin C (p = 0,014). Serokonvertering avseende E. coli J5 sågs i alla djur i båda grupperna (Vaccin A och B) och maximala titrar uppmättes 49 dagar efter vaccination. Resultaten indikerade vidare att hög titer anti-SAAC i serum var relaterat till lågt bakterietal i mjölk direkt efter att djuren utsattes för experimentell infektion och mildare kliniska mastitsymtom efter inokulationen. I en liknande placebokontrollerad experimentell infektionsstudie (S. aureus) sågs ingen signifikant skillnad avseende antalet S. aureus i mjölk från infekterade juverdelar hos vaccinerade djur (n = 10) efter de tre uppföljningsveckorna jämfört med placebogruppen (n = 10) men andelen juverdelar där S. aureus kunde återisoleras var signifikant (p < 0,05) lägre hos de vaccinerade djuren nio timmar efter inokulering (placebo: 53 %, Startvac: 18 %) samt under dag ett (placebo: 84 %, Startvac: 35 %) och två (placebo: 100 %, Startvac: 65 %) efter infektion. Celltalet i mjölk var högre nio timmar efter infektion – möjligen beroende på att vaccinet stimulerat immunsystemet – men celltalet skilde sig därefter inte mellan grupperna under uppföljningstiden. Endast en ko i placebogruppen visade tecken på klinisk mastit. Studien gav ett blygsamt stöd för att vaccination bidrar till en något påskyndad eliminering av infektionen. I en tredje studie vaccinerades 20 dräktiga kvigor med Startvac (n = 10) eller placebo (n = 10) och inokulerades därefter med E. coli. Inga allmänna sjukdomssymtom uppkom förutom ökad kroppstemperatur cirka åtta timmar efter infektion. Högsta antalet E. coli i mjölken sågs 4–24 timmar efter infektion. Inga signifikanta skillnader i celltal, bakteriekoncentration i mjölk eller kliniska symtom noterades mellan grupperna. Den enda skillnaden som sågs var en signifikant (p < 0,05) högre mjölkproduktion hos vaccinerade djur jämfört med placebo dag 2 (placebo: 14,1 ± 6,2 liter, Startvac: 20,5 ± 4,3 liter), dag 7 (placebo: 19,5 ± 5,9, Startvac: 24,1 ± 3,5) och dag 12 (placebo: 21,1 ± 5,8, Startvac: 25,7 ± 2,6) dagarna efter infektion. Studien visar således att den skyddande effekten avseende infektion med E. coli är mycket begränsad. Resultaten från två av de ovan nämnda studierna användes för att fastställa det gränsvärde för antikroppstiter som indikerar skyddande immunitet. För S. aureus fastställdes värdet 28,6 och för E. coli 60,8 (Index Relative Percentage Conversion, IRPC). Naturlig infektion För att värdera effekt och säkerhet under fältförhållanden genomfördes i sex spanska besättningar med varierande skötselsystem en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som omfattade totalt 386 kvigor och äldre kor. Incidensen mastit orsakad av S. aureus och/eller koliformer var förhöjd i dessa besättningar under året före studiens start. Det genomsnittliga celltalet (celler/mL) under de tre månader som föregick studien var i dessa besättningar 204 × 103, 227 × 103, 250 × 103, 280 × 103, 317 × 103, 350 × 103. Korna undersöktes en gång per vecka avseende kliniska symtom, celltal och bakterieväxt i mjölk under observationsperioden som sträckte sig till 130 dagar efter kalvning. Korna vaccinerades före och efter kalvningen (Startvac eller placebo) enligt rekommendation. De kor som inkluderades hade ett genomsnittligt celltal på maximalt 300 000 celler/mL under de sista två veckorna av föregående laktation. De saknade dessutom palpatoriska förändringar i juvret och testades negativt för S. aureus och E. coli i mjölkprover tagna upprepade gånger före sinläggning. I Tabell I redovisas incidensen subklinisk respektive klinisk mastit under den 130 dagar långa uppföljningsperioden efter kalvning. Klinisk masit definierades som förekomst av kliniska juver- eller mjölkförändringar samt isolering av aktuella bakterier i påverkad juverdel i två på varandra följande prover. Subklinisk mastit definierades som förekomst av aktuella bakterier i två på varande följande mjölkprover med eller utan förhöjt celltal (> 200 000 celler/mL) eller minskad mjölkproduktion utöver en viss gräns. Förekomst av mastit enligt dessa kriterier undersöktes en gång per vecka. Resultat avseende sekundära effektmarkörer framgår av Tabell II. Även om en försämrad mjölkproduktion till följd av mastit var vanligare i den ovaccinerade gruppen sågs ingen skillnad i genomsnittlig mjölkproduktion mellan de två grupperna. Effektduration och tid till skyddande immunitet Några studier som entydigt fastställt tidpunkten för skyddande immunitet i förhållande till vaccinering och immunitetens duration föreligger inte. Resultaten från fältstudien, där upprepade blodprover togs från cirka hälften av de vaccinerade korna till och med dag 167 efter kalvning (se Tabell III–IV), anses stödja att immunitet induceras under perioden 13 dagar efter första injektion till 78 dagar efter den sista (3:e) injektionen. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 83 monogr afier Tabell I. Incidens (%) mastit under den 130 dagar långa uppföljningstiden efter kalvning. Klinisk manifestation Agens Population Placebo (n = 188) Startvac (n = 198) p-värde Klinisk eller subklinisk mastit S. aureus Samtliga 10,3 1,2 0,001 Förstakalvare 8,3 1,1 0,023 Äldre 12,2 1,3 0,006 Samtliga 17,8 4,1 0,001 Förstakalvare 13,1 2,2 0,01 Äldre 21,1 5,1 0,002 Samtliga 32,2 16,6 0,001 Förstakalvare 35,7 17,8 0,007 Äldre 28,9 15,2 0,03 Samtliga 2,9 0 0,032 Förstakalvare 2,4 0 0,14 Äldre 3,3 0 0,10 Samtliga 6,9 1,8 0,02 Förstakalvare 1,2 1,2 0,96 Äldre 12,2 2,53 0,018 Samtliga 6,9 2,4 0,047 Förstakalvare 8,3 2,2 0,069 Äldre 5,6 2,5 0,33 Samtliga 9,8 1,2 0,001 Förstakalvare 8,3 1,1 0,023 Äldre 11,1 1,3 0,01 Samtliga 13,2 2,4 0,001 Förstakalvare 13,1 2,2 0,006 Äldre 13,3 2,5 0,011 Samtliga 40,0 16,0 0,002 Förstakalvare 34,5 17,8 0,01 Äldre 25,5 13,9 0,058 Koliformer Koagulasnegativa stafylokocker Endast klinisk mastit S. aureus Koliformer Koagulasnegativa stafylokocker Endast subklinisk mastit S. aureus Koliformer Koagulasnegativa stafylokocker Tabell II. Sekundära effektmarkörer från klinisk fältstudie omfattande 386 kvigor och kor kontinuerligt undersökta under 130 dagar från kalvning. Placebo (n = 188) Vaccinerade (n = 198) p-värde Genomsnittligt celltal i mjölk under uppföljningstiden hos de kor där någon av aktuella bakterier isolerats under uppföljningstiden 548 000/mL 328 000/mL < 0,001 Andel kor med lokala juverförändringar (inflammation, induration, smärta vid palpation) 24 % 14 % 0,026 Andel kor med mjölkförändring 20 % 11 % 0,031 Antal kor behandlade för klinisk mastit 40 kor 24 kor 0,020 Spontan avläkning (= bakterienegativa samt celltal < 200 000/mL) av kor med klinisk eller subklinisk mastit (= kor infekterade med någon av aktuella bakterier, med eller utan kliniska symtom) 32 % 50 % < 0,05 84 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 monogr afier Effektduration och tid till skyddande immunitet, forts. Det ska dock poängteras att dessa data inte möjliggör åtskillnad mellan antikroppssvar orsakat av infektion respektive vaccination vilket gör skattningen av effektduration och insättande av immunitet något osäker. dagar efter injektion. För hela den vaccinerade gruppen sågs en signifikant stegring av kroppstemperaturen i förhållande till placebogruppen, fyra timmar efter varje injektion. Hos enstaka djur sågs en temperaturstegring på upp till 2ºC under ett dygn efter injektion. Vaccinationen hade ingen påverkan på dräktighet eller mjölkproduktion. Vaccinet innehåller mineralolja som är vävnadsretande vilket kan förklara de 2–5 cm stora lokala svullnader och smärtreaktioner som noterades hos många vaccinerade djur. Dessa försvann dock spontant inom några dagar. Eftersom mineraloljan kan ge upphov till allvarlig vävnadsskada ska läkare kontaktas vid accidentell självinjektion. Säkerhet Säkerheten värderades i fyra mindre laboratoriestudier och i den ovan nämnda fältstudien. Säkerhetsmönstret som sågs i laboratoriestudierna bekräftades i fältstudien. Hos enstaka djur sågs lindriga allmänna sjukdomssymtom en eller flera Tabell III. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende SAAC från S. aureus (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/ELISA) i serum från omedelbart före första vaccindos till dag 167 efter första dos. Dag efter vaccination 0* +14 (1) +35*(1) +49 (1) +97*(1) +111(1) +132 (1) +167(1) Startvac 7,0 ± 0,9 29,2 ± 2,5 25,3 ± 2,3 41,3 ± 2,3 39,5 ± 2,2 51,9 ± 2,1 47,8 ± 2,0 40,9 ± 1,9 Placebo 8,0 ± 1,1 8,0 ± 1,0 6,6 ± 1,1 6,3 ± 1,0 7,5 ± 0,7 7,8 ± 0,8 8,8 ± 1,3 8,8 ± 1,0 SE: standard error. * Vaccinationsdag, provet taget strax före vaccinering. (1) Signifikant skillnad mellan grupperna (p < 0,05). Tabell IV. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende slem från S. aureus (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/ELISA) i mjölk från omedelbart före den tredje vaccindosen till dag 167 efter första dos. Dag efter vaccination +97* +111 +132 +167 Startvac 52,5 ± 7,5 51,5 ± 7,8 63,4 ± 6,9 24,6 ± 3,1 Placebo 16,4 ± 2,7 20,8 ± 2,8 15,4 ± 4,5 10,7 ± 3,1 SE: standard error. * Prov taget omedelbart före 3:e vaccination. Tabell V. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende E. coli J5 (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/ ELISA) i serum från omedelbart före första vaccindos till dag 167 efter första dos. Dag efter vaccination 0* +14 (1) +35* (1) +49 (1) Startvac 17,2 ± 2,9 80,1 ± 5,0 41,9 ± 4,4 65,8 ±5,2 Placebo 24,6 ± 2,7 23,7 ± 3,2 20,9 ± 3,3 30,6 ± 3,8 +97* (1) +111(1) +132 (1) +167 50,9 ± 5,8 105,6 ± 5,5 63,1 ± 5,1 41,1 ± 3,9 29,7 ± 3,1 29,4 ± 3,3 30,0 ± 3,5 32,6 ± 4,0 SE: standard error. Vaccinationsdag, provet taget strax före vaccinering. (1) Signifikant skillnad mellan grupperna (p < 0,05). * Tabell VI. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende E. coli J5 (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/ ELISA) i mjölk från omedelbart före den tredje vaccindosen till dag 167 efter första dos. Dag efter vaccination +97* +111 +132 +167 Startvac 21,0 ± 4,0 68,3 ± 7,9 41,1 ± 5,2 19,7 ± 3,1 Placebo 12,9 ± 3,0 26,2 ± 5,2 15,7 ± 4,1 18,1 ± 4,2 SE: standard error. * Prov taget omedelbart före 3:e vaccination. Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. 1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 85 monogr afier Trocoxil (mavacoxib) ATC-kod: QM01AH92 Tuggtablett, 6 mg, 20 mg, 30 mg, 75 mg, 95 mg Pfizer/OrionPharma Sammanfattning Trocoxil är en selektiv COX-2-hämmare som är godkänd för behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom hos hund där längre tids behandling bedömts nödvändig. Kliniska studier har visat att effekten av Trocoxil avseende förmågan att minskar hälta och smärta hos hundar med osteoartros är jämförbar med karprofen. Biverkningar ses framför allt i form av gastrointestinala störningar men påverkan på njur- och leverfunktion kan även uppkomma. Kliniska studier har visat att biverkningsmönstret och risken för biverkningar under pågående behandling är jämförbar med karprofen. Trocoxil skiljer sig från tidigare godkända NSAID genom en betydligt längre halveringstid (i genomsnitt 39 dagar) vilket gör att dosering ska ske med en månads intervall. En mindre andel av de hundar som behandlades i kliniska fältstudier uppvisade en ytterligare förlängd halveringstid (80 dagar). Säkerhetsstudier visar att en relativt stor andel av de behandlingsrelaterade biverkningarna inte är reversibla. Data saknas dock för att värdera om risken i detta avseende skiljer sig från tidigare godkända korttidsverkande NSAID. För att undvika ackumulering i hundar med långsam elimineringshastighet – vilket kan utgöra en säkerhetsrisk – ska behandlingen inte överstiga 6,5 månader. För att ytterligare minska risken för biverkningar ska behandling inte ske av hundar med gastrointestinala störningar, eller nedsatt njur-, lever- eller hjärtsjukdom och inte heller av hundar som tidigare visat sig inte tåla långvarig behandling med NSAID. Vid byte av behandling från Trocoxil till annat NSAID ska en månads behandlingsfrihet iakttas för att undvika eventuella interaktioner. Godkännandedatum: 2008-09-09 (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Effekten av Trocoxil vid behandling av smärta och hälta hos hundar med osteoartros är jämförbar med tidigare godkända NSAID (karprofen). Biverkningsmönstret under pågående behandling är också likartat. Det långa doseringsintervallet kan ha praktiska fördelar för djurägaren men enligt Läkemedelverkets bedömning är detta en ytterst begränsad fördel jämfört med den risk som uppkommer i och med att exponeringen för läkemedlet inte kan avbrytas vid eventuell uppkomst av biverkningar. Därför är Trocoxils plats i terapin huvudsakligen djur som av något skäl inte kan behandlas dagligen. Indikationer För behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom hos hund, där kontinuerlig behandling utöver en månad är indicerad. Dosering Oral användning. Detta är inte ett NSAID som ska ges dagligen. Dosen är 2 mg mavacoxib per kg kroppsvikt, givet omedelbart före eller tillsammans med hundens huvudmåltid. Det är viktigt att se till att tabletten verkligen intas. Behandlingen ska upprepas 14 dagar senare, och därefter är doseringsintervallet en månad. En behandlingscykel ska inte överstiga sju på varandra följande doser (6,5 månader). Klinik Effekt För att fastställa lämplig dos genomfördes fyra stycken experimentella studier på friska beaglar hos vilka akut synovit inducerades i femorotibial-, metacarpal- eller hasleden med hjälp av cytokininnehållande media eller carrageenan. Vid dosen 4 mg/kg kroppsvikt uppnåddes en signifikant mins- 86 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 kad hälta under 22–28 dagar medan motsvarande effekt kvarstod under endast sju dagar vid dosen 2 mg/kg. I ytterligare en experimentell studie inducerades artros i en knäled genom resektion av främre korsbandet. Även i denna modell visade sig 2 mg/kg kroppsvikt ge signifikant minskad hälta under endast sju dagar, medan effekten kvarstod under fem veckor vid dosen 8 mg/kg. Från dessa studier drogs slutsatsen att 4 mg/kg är en lämplig dos och effekten vid denna dos testades i en klinisk studie inkluderande 450 stycken 1–16 år (medelålder 9 år) gamla hundar med kliniska och röntgenologiska tecken på degenerativ ledsjukdom. I denna studie visade sig plasmakoncentrationen av mavacoxib bli ungefär dubbelt så hög som i de experimentella dosbestämningsstudierna, vilket skulle kunna förklaras av ett lägre clearance hos patienthundarna. På grund av detta genomfördes ytterligare en konfirmerande klinisk fältstudie med dosen 2 mg/kg kroppsvikt. I denna studie, inkluderande totalt 124 patienthundar med degenerativ ledsjukdom, jämfördes effekten av Trocoxil med karprofen. Hundarna behandlades med Trocoxil under 4,5 månader enligt rekommenderad doseringsstrategi, eller med karprofen (4 mg/kg kroppsvikt) en gång dagligen. Effekten värderades upprepade gånger under studien omedelbart före varje behandling med Trocoxil, genom skattning av graden av hälta, smärta och livskvalitet. Jämförelsen mellan de två monogr afier ende och uppkommer i relativt låg frekvens vid dosen 12 mg/kg kroppsvikt. I de två fältstudierna var biverkningsfrekvensen relativt lika hos Trocoxil och jämförelseläkemedlet karprofen, och som väntat var störningar i mag-tarmkanalen såsom kräkningar och diarré den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen. I fältstudien där den högre dosen användes (4 mg/kg kroppsvikt) sågs gastrointestinala biverkningar hos 8–9 % av hundarna. I den studien sågs också en viss ökning av den genomsnittliga halten urea och kreatinin i blod under behandlingstiden och denna förändring var något mer uttalad i Trocoxilgruppen. Dessutom sågs två allvarliga biverkningar i Trocoxilgruppen (duodenalulcus samt leverpåverkan) under de första 1,5 månadernas behandling och ytterligare fem fall under resterande behandlingsperiod (5 månader). Fyra av de senare fallen var relaterade till påverkad njurfunktion och ett bestod i perforerande ulcus i magsäcken. I fältstudien där den rekommenderade dosen (2 mg/kg kroppsvikt) utvärderades var incidensen biverkningar lika i de två behandlingsgrupperna och av samma typ som i den tidigare fältstudien. Förhöjda halter ALAT, urea och kreatinin sågs hos ett mindre antal hundar i båda behandlingsgrupperna. Fem hundar i vardera av de två grupperna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. En av dessa hundar som behandlats med Trocoxil dog i sepsis och uppvisade ulcerationer i mag-tarmkanalen. Två av hundarna i Rimadylgruppen avlivades på grund av leversvikt respektive perforerande sår i magsäcken. läkemedlen baserades på djurägarens skattning av behandlingseffekten 28 dagar efter den andra Trocoxildosen. De hundar som uppvisade förbättring i minst ett av de tre effektmåtten betraktades som ”responder”. Andelen responders fyra veckor efter andra Trocoxildosen var 93 % i Trocoxilgruppen och 89,1 % i karprofengruppen. Den statistiska jämförelsen visade att skillnaden i behandlingseffekt var mindre än den förutbestämda acceptansgränsen 15 % (90 % konfidensintervall för skillnaden mellan produkterna: -4,6– 13,9). Figur 1 illustrerar andelen responders vid de olika tidpunkterna för effektskattning. Resultaten visar att effekten av mavacoxib och karprofen är jämförbar avseende behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom. Säkerhet Biverkningsprofilen fastställdes i nio stycken experimentella toleransstudier inkluderande totalt 252 friska unga hundar som gavs mavacoxib i överdos upp till 50 mg/kg kroppsvikt. Studierna visade att toxiska effekter uppkommer framför allt i gastrointestinalkanalen (diarré, kräkningar) och i njurarna. Vid dosen 25 mg/kg kroppsvikt uppkommer allvarliga biverkningar i mag-tarmkanalen såsom perforationer. Vid dosen 15 mg/kg kroppsvikt är frekvensen biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen märkbart högre än placebo men vid lägre doser är andelen sådana biverkningar relativt låg och av mildare karaktär. Påverkan på njurarna är dosbero- Figur 1. Andel hundar med positivt behandlingssvar (responders) vid olika tidpunkter under behandlingen. Punkterna 2 till 8 motsvarar dag 2, dag 7, dag 14 och dag 28, dag 56, dag 84 och dag 112 efter den andra Trocoxildosen. 100.0 T01 - Mavacoxib T02 - Rimadyl 90.0 80.0 Response rate (%) 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 OWNER OVERALL IMPROVEMENT PER-PROTOCOL ANIMALS 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 Assesment point I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 87 monogr afier Tabell I. Antal hundar med biverkningar, uppdelat på organsystem, under klinikstudien där dosen 2 mg/ kg administrerades under 4,5 månader, enligt rekommenderat doseringsintervall. Notera att eventuell relation till behandlingen inte är fastställd för dessa händelser. Trocoxil N = 62 Karprofen N = 62 Mag-tarmkanalen 10 5 Organsystem Systemisk sjukdom 1 3 Hud 9 9 Nervsystem 3 2 Andningsorgan 2 2 Könsorgan 1 2 Skelett/muskler 4 2 Njurar/urinorgan 1 3 Lever - 1 Beteende - 1 Totalt 31 27 Samtidig behandling med ACE-hämmare kan medföra en ökad risk för njurpåverkan vid NSAID-behandling. Studierna var för små för att utvärdera effekten hos hundar som samtidigt behandlas med ACE. Enligt tidigare erfarenhet ska dock speciell försiktighet iakttas vid samtidig behandling med ACE-hämmare. Sammanfattningsvis visar toleransstudierna och de två fältstudierna att behandling med Trocoxil är förknippat med risk för biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen och i viss utsträckning till njurarnas funktion. Risken under pågående behandling förefaller jämförbar med den för karprofen. En speciell riskfaktor för Trocoxil utgör den långa elimineringstiden (halveringstid upp till 80 dagar) som medför att behandlingen inte omedelbart kan avslutas i det fall biverkningar uppkommer. Mot bakgrund av detta insamlades ytterligare säkerhetsdata efter godkännandet från en okontrollerad studie och från en fältstudie där 535 hundar gavs Trocoxil enligt godkänd behandlingsregim (6,5 månader) och 674 gavs karprofen under motsvarande period. Den senare studien visade att av de hundar som fick Trocoxil dog 4,5 % av hundarna under behandlingstiden och 8,2 % avlivades. Motsvarande siffror för karprofenbehandlade hundar var 2,8 % och 8,6 %. Andel hundar med biverkningar som klassificerades som icke allvarlig – oavsett om de var orsakade av behandlingen eller inte – var 74 % i Trocoxilgruppen och 76 % i Rimadylgruppen. Förmågan att återhämta sig efter biverkningar utvärderades i denna studie samt i den okontrollerade studien. Av de 43 hundar med biverkningar som bedömts vara relaterade till behandlingen med Trocoxil och som hade en fullständigt dokumenterad sjukdomshistoria återhämtade sig 27 (63 %). Mediantiden till återhämtning var tre dagar. En högre andel av dem som återhämtade sig hade givits understödjande behandling (24 av 27, 89 %) jämfört med dem som inte återhämtade sig (10 av 16, 62 %). Av 37 Trocoxilbehandlade 88 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 hundar med gastrointestinala biverkningar återhämtade sig 27 (73 %). Av tio Trocoxilbehandlade hundar med biverkningar relaterade till njurfunktion återhämtade sig fyra. Återhämtningen i dessa fall föreföll vara positivt relaterad till adekvat stödjande behandling. Vid jämförelse av andelen dödsfall och avlivade hundar förefaller behandling med Trocoxil förknippat med likartad risk som Rimadyl. En relativt stor andel av de Trocoxilbehandlade hundarna som drabbas av biverkningar återhämtar sig inte. Det saknas motsvarande data från hundar som behandlats med kortverkande NSAID, där behandlingen avbrutits på grund av av biverkningar vilket gör att riskerna med Trocoxil i detta avseende inte kan bedömas fullständigt. För att minska riskerna ska hundar som tidigare visat sig inte tolerera långvarig behandling med NSAID, inte behandlas med Trocoxil. Behandling ska inte heller inledas på hundar med tecken på gastrointestinala störningar, nedsatt lever-, njurfunktion eller hjärtsjukdom, och hundarnas hälsotillstånd bör kontrolleras noggrant i samband med behandlingens insättande och vid den tredje doseringen, en månad senare. Behandlingen ska inte kombineras med andra antiinflammatoriska substanser. Byte till annan NSAID bör inte ske inom en månad efter avslutad behandling med Trocoxil. Farmakodynamik och farmakokinetik Mavacoxib är en icke-steroid antiinflammatorisk substans (NSAID) tillhörande gruppen coxiber. Läkemedlet verkar huvudsakligen genom inhibering av COX-2-medierad prostaglandinsyntes och uppvisar därför analgetiska och antiinflammatoriska egenskaper. Resultat från helblodstester på hund har visat att mavacoxib är en relativt specifik COX-2-hämmare (kvoten COX-2/COX-1 avseende IC50 är 21,2) och har därmed egenskaper som relativt väl liknar karprofen (COX-2/COX-1-kvot 17,8). Mavacoxib absorberas väl efter peroral administrering. Biotillgängligheten var 87 % hos utfodrade hundar och 46 % vid fasta, och den rekommenderade dosen baseras på administrering tillsammans med foder. Terapeutiska koncentrationer hos utfodrade hundar uppnås snabbt och de högsta koncentrationerna erhålls inom mindre än 24 timmar efter dosering. Mavacoxib binds till cirka 98 % till plasmaproteiner. Det distribueras i stor utsträckning i kroppen och nästan alla mavacoxibrelaterade restmängder i plasma består av modersubstans. Kroppens clearance av mavacoxib är lågt och elimineringen sker främst genom utsöndring av modersubstans via gallan. Farmakokinetiska data från framför allt äldre och tyngre patienthundar som ingick i en fältstudie visade en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 39 dagar, men en liten subpopulation (< 5 %) hade en elimineringshalveringstid på mer än 80 dagar. På motsvarande sätt noterades en ökad exponering hos dessa individer. Orsaken till den längre halveringstiden är okänd. Steady state-farmakokinetik uppnåddes hos de flesta hundarna efter den fjärde behandlingen. Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. 1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu/). t lv Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Azilect ingår även i fortsättningen med begränsning i högkostnadsskyddet Azilect (rasagilin) för behandling av Parkinsons sjukdom ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet med begränsning. Det innebär att läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet som tilläggsbehandling till levodopa hos patienter som har ”Onoff”-syndrom och som inte får tillräcklig effekt av enbart levodopa. Företaget har ansökt om att Azilect ska ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning, d.v.s. för behandling av Parkinsons sjukdom utan samtidig behandling med levodopa i de fall det inte är lämpligt eller när det inte går att ge selegilin. TLV bedömer att företaget inte har visat att behandling med Azilect i dessa fall är kostnadseffektiv och avslår därför ansökan. Beslutet gäller från och med den 2 mars 2011. Menopur multidosförpackning ingår numera i högkostnadsskyddet Menopur (gonadotropiner) används för att behandla ofrivillig barnlöshet. Läkemedlet ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet med beredningsformen Menopur 75 IE. Den 1 februari 2011 avslog TLV en ansökan om att Menopur multidosförpackning skulle ingå i högkostnadsskyddet. Nu har företaget sänkt priset. Användning av Menopur multidosförpackning kommer att medföra en något högre kostnad än användandet av Menopur 75 IE men har administrativa fördelar, bland annat klarar den färdigblandade vätskan förvaring i rumstemperatur upp till 28 dagar. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Menopur multidosförpackning ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 31 mars 2011. CitraFleet ingår i högkostnadsskyddet samma som för de billigaste läkemedlen som redan finns inom högkostnadsskyddet. Mot denna bakgrund beslutar TLV att CitraFleet ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 31 mars 2011. Snabbguide till TLVs beslut Beviljas generell subvention Menopur multidosförpackning vid ofrivillig barnlöshet ingår i högkostnadsskyddet sedan den 31 mars 2011. CitraFleet för tarmrengöring ingår i högkostnadsskyddet sedan den 31 mars 2011. Beslut om begränsad subvention Azilect för behandling av Parkinsons sjukdom ingår även fortsättningsvis i högkostnadsskyddet med begränsning för användning som tilläggsbehandling till levodopa hos patienter som har ”On-off”-syndrom och som inte får tillräcklig effekt av enbart levodopa. Utträde ur förmånerna den 1 maj 2011 Actavis AB Betolvex, Injektionsvätska, suspension, 1 mg/mL, ampull, 1 × 1 mL. BioPhausia AB Morfin Special, Injektionsvätska, lösning, 10 mg/mL, ampull, 10 × 10 mL. Meda AB Amimox, Filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 4 tabletter. CitraFleet tarmrengöringsmedel bedöms ha likvärdig effekt som de behandlingsalternativ som finns inom högkostnadsskyddet. Kostnaden för att behandla med CitraFleet är den- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 89 t lv Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. • Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. •Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 90 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse Datum Vårdenhetens dnr 0. Denna rapport har sänts till □ Tillverkaren/leverantören □ Läkemedelsverket □ Socialstyrelsen Datum: Datum: Datum: 1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård) eller motsvarande: Enhetens namn: Adress och postadress: Kontaktperson: E-postadress: Telefon: Telefax: Telefon: 2. Medicinteknisk produkt Tillverkare/fabrikat: Produktnamn/ benämning: Artikelnr/ typbeteck­ ning/ programversion: Lot nr/ batch nr/ Serienummer: CE-märkning: □ Ja Inköpsår: □ Nej, □ Upphandlad innan 1998-06-14 □ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11) □ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11) □ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7) □ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12) □ Annan → 3. Leverantör Företag: Adress och postadress: Kontaktperson: E-postadress: Telefon: Telefax: Datum för kontakt: 4. Datum och plats för avvikelsen Datum: Plats: I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 91 5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt) 6. Aktuell följd av avvikelsen □ Dödsfall □ Allvarligt försämrad hälsa □ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa □ Ingen känd skada □ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga) □ Produktfel □ Använd för fel ändamål □ Bristande information □ Bristande underhåll □ Handhavandefel □ Annan Kommentarer till ovanstående bedömning: 8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer 9. Rapportör Namnteckning: Adress: Namnförtydligande: Telefon: E-postadress: 92 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 Telefax: Formuläret avsett för: anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12 anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, eller kompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter) Bilaga Läkemedelsverket • Läkemedelsverket Medicinteknik Box 26 751 03 Uppsala tel 018-17 46 00 fax 018-50 31 15 e-post [email protected] Internet: www.lakemedelsverket.se Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter: • • • • • • Göteborg (för Västra Götalands samt Hallands län) Socialstyrelsen Box 53148 400 15 Göteborg Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30 Besök: Vasagatan 45, 3 tr Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län) Socialstyrelsen Box 2163 550 02 Jönköping Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79 Besök: Målargatan 3, plan 5 Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm) Socialstyrelsen Box 4106 203 12 Malmö Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98 Besök: Torggatan 4, vån 10 Stockholm (för Stockholms och Gotlands län) Socialstyrelsen Regionala tillsynsenheten 106 30 Stockholm Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62 Besök: Rålambsvägen 3 Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län) Socialstyrelsen Box 34 901 02 Umeå Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39 Besök: Nygatan 18-20 Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län) Socialstyrelsen Box 423 701 48 Örebro Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90 Besök: Olaigatan 15 e-post [email protected] Internet: www.socialstyrelsen.se I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011 • 93 Datum Uppgift om biverkning Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter Titel Adress Telefon Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde Man Kvinna Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Återställd med funktionsnedsättning Upphörde reaktionen vid utsättning? Dödsorsak: Sjukskrivning Tidigare läkemedelsreaktioner: Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Läkemedelsform/likn Form Övriga läkemedel/preparat BIV 2003-10 Intensivvård Inget av ovanstående Ja Bilagor: Journalanteckning Epikris Förlängd sjukhusvistelse Datum: Återkom reaktionen vid återinsättning? Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Sjukhusvistelse Styrka Dosering Behandlingens varaktighet Fr.o.m. T.o.m. Indikation (om annan än grundsjukdom) Inga andra läkemedel/preparat Lablista Läkemedelslista Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS. Vad skall rapporteras? * Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels­verket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten * För samtliga läkemedel skall rappor­teras misstänkta biverkningar som leder till: . Dödsfall . Livshotande tillstånd . Perma­nent ska­da eller lån­g­v­arig f­unkt­ion­sne­dsä­ttn­ing . Sjukhusvård eller förlängning därav . Nya oväntade biverkningar eller interaktioner . Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverknin­gar av äldre läke­medel inte rappor­teras. - - Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Vem rapporterar? Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor. Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum. Hur rapporterar man? enklast genom att: - blanketthuvudet på blanketten ifylles - biverkningens art (diagnos) ifylles - kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele­vanta daganteckningar + annan relevant infor­mation, ex labora­torielistor - alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon Vart skickas blanketten? Norra regionen Län: AC, BD, Y och Z Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Norrlands Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Tel 090-785 39 08 Fax 090-12 04 30 Stockholmsregionen Syd Län AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Karolinska Univeristetssjukhuset /Huddinge 141 86 STOCKHOLM Tel 08-585 811 80 Fax 08-585 811 85 Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionen Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och X Biverkningsenheten Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Karolinska UniveristetssjukhusetAkademiska sjukhuset /Solna 751 85 UPPSALA 171 76 STOCKHOLM Tel 018-611 29 29 Tel 08-51773009 Fax 018-611 42 01 Fax 08-517 715 33 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Västra regionen Östra regionen Södra regionen [email protected] [email protected] [email protected] Län N (Norra),O, P, R Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Sahlgrenska Universitetsjh 413 45 GÖTEBORG Tel 031-342 27 20 Fax 031-82 67 23 Län E, F och H Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Tel 013-22 44 20 Fax 013-10 41 95 Län G,K,L,M,N (Södra) Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Skånes universitetssjukhus, Lund 205 02 MALMÖ Tel 046-17 53 38 Fax 046-211 19 87 Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansiktsmake-up Bad- och duschprodukter Brun-utan-sol-produkter Handdesinfektionsmedel Hårborttagningsprodukter Hårvårdsprodukter Hudkrämer och hudrengöringsmedel Massagekrämer Munvårdsprodukter Nagelprodukter Parfymprodukter Puder Rakprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring) Skyddskrämer (barriärkrämer) Solskyddsprodukter Transpirationsmedel Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu) B Tidigare utgivna nummer Nummer 2: 2011 Nummer 1: 2011 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Behandling av urinträngningar och trängningsinkontinens – överaktiv blåsa. Läkemedelsbehandling av epilepsi. Monografier: Lucentis (ranibizumab) Brilique (ticagrelor) Efient (prasugrel) Monografier: Information från Läkemedelsverket 2011(22)2 Information från Läkemedelsverket 2011(22)1 Nummer 6: 2010 Nummer 5: 2010 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendationer: Diagnostik, behandling och uppföljning av akut mediaotit (AOM). Smärtlindring i livets slutskede. Monografier: Behandling av huvudlöss. Ozurdex (dexametason) Suiseng vet. Monografier: Inga monografier i detta nummer. Information från Läkemedelsverket 2010(21)6 Information från Läkemedelsverket 2010(21)5 Supplement 1: 2010 Nummer 4: 2010 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst. Monografier: Ingen rekommendation i detta nummer. Monografier: Inga monografier i detta nummer. Multaq (dronedaron) Prolia (denosumab) Victoza (liraglutid) Information från Läkemedelsverket 2010(21)Supplement 1 Information från Läkemedelsverket 2010(21)4 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]