Information från Läkemedelsverket nr 3 2011

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 22 • nummer 3 • maj 2011
sid 8
Antiretroviral behandling av HIV-infektion
– uppdaterad rekommendation
Referensgruppen för Antiviral Terapi (R AV) och Läkemedelsverket publicerar regelbundet nationella
rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. Sedan den senaste uppdateringen
2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV, däremot finns mer data om
vissa läkemedel och ytterligare kunskaper om när exempelvis behandling bör startas.
sid 36
Profylax och behandling av invasiv svampinfektion
– uppdaterad rekommendation
Invasiva svampinfektioner drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och utgör ett ökande
problem. Tillsammans med Referensgruppen för antimykotika (R AM) har Läkemedelsverket tagit
fram uppdaterade rekommendationer för profylax och behandling av invasiv svampsjukdom hos
patienter med hematologisk sjukdom samt hos patienter som genomgått stamcellstransplantation.
sid 4
Vivaglobin
– risk för tromboemboliska händelser
sid 6
Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid
behandling med bisfosfonater, främst hos
patienter som behandlats under lång tid mot
osteoporos.
Arteriella och venösa tromboemboliska händelser
har i sällsynta fall rapporterats i samband med
användning av Vivaglobin subkutant eller då
Vivaglobin av misstag givits intravenöst.
sid 82
Nya läkemedel
Bisfosfonater och atypiska frakturer
sid 89
TLV informerar
Startvac
Trocoxil (mavacoxib)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Kunskapen om läkemedel och behandlingar blir allt bättre
I detta nummer av Information från Läkemedelsverket
presenterar vi två nya rekommendationer för läkemedelsbehandling. Den ena handlar om antiretroviral behandling
av HIV-1-infektion, medan den andra beskriver profylax
och behandling av invasiva svampinfektioner. Två allvarliga
sjukdomstillstånd som inte helt sällan sammanfaller eftersom invasiva svampsjukdomar främst drabbar patienter
med nedsatt immunförsvar.
1981 diagnostiserades det första AIDS-fallet och idag,
30 år senare, beräknar man att över 30 miljoner människor
i världen lever med HIV, vilket gör denna sjukdom till ett
stort globalt problem. Men även om vi ännu inte har något
botemedel mot denna svåra sjukdom måste man säga att
forskningen och utvecklingen av läkemedel och behandlingsmetoder varit enorm under de år som gått. Sedan det
första HIV-läkemedlet godkändes på 80-talet har ett tjugotal
nya bromsmediciner tagits fram och när kombinationsterapin
introducerades i slutet av 90-talet kunde vi se en dramatisk
minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade
personer i den industrialiserade delen av världen. Tack vare
denna framgång har vi alltså gått från ett läge där HIV var en
näst intill hundra procent dödlig sjukdom till att man idag
kan leva med HIV som en kronisk, behandlingsbar sjukdom.
I takt med att nya läkemedel eller behandlingsmetoder
introduceras behöver också behandlingsrekommendationerna till er vårdgivare uppdateras. Referensgruppen för
Antiviral Terapi (R AV) publicerar därför, tillsammans med
oss på Läkemedelsverket, regelbundet nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion.
Sedan den senaste rekommendationen publicerades 2009
har inga nya läkemedel tillkommit, men däremot har vi nu
mer kunskap om läkemedlen, preparatval, när behandling
bör påbörjas, om smittsamhet vid pågående behandling och
preparatval hos patienter som kan tänkas bli gravida.
Ja, kunskapen om våra läkemedel ökar hela tiden, genom
forskning och utveckling av nya preparat, men framför allt
genom uppföljning av hur redan godkända läkemedel används
och vilka biverkningar som rapporteras. Med den ökade
kunskapen kan vi ta fram effektivare behandlingsmetoder,
anpassa doseringar, undvika interaktioner, eller till och med
i vissa fall avråda från användning.
Ett läkemedel som vi fått större kunskap om de senaste
månaderna är Pandemrix – influensavaccinet som gavs till
ungefär 60 % av Sveriges befolkning under hösten och vintern 2009–2010. Under förra sommaren observerades de
första fallen av narkolepsi som en misstänkt biverkan av vaccinet och ett intensivt utredningsarbete påbörjades för att
utreda om det kunde finnas ett samband. I slutet av mars
presenterade vi resultatet av en svensk registerstudie där resultatet tyder på att risken för barn och ungdomar att insjukna i narkolepsi kan vara fyra gånger högre hos individer
som vaccinerats med Pandemrix jämfört med ovaccinerade.
I registerstudien kopplades alla fall av diagnostiserad narkolepsi som rapporterats inom fyra områdens vårddatabaser
med vaccinationsregister där det framgick om individen vaccinerats eller inte. De områden som ingick i studien var sjukvårdsregionerna Skåne och Västra Götaland, samt landstingen
i Östergötland och Stockholms län. Läkemedelsverket fortsätter nu utredningen och en del i detta arbete är att samla in och
kartlägga samtliga nya svenska fall av narkolepsi som inträffat
under 2009–2010 med hjälp av journaldata och expertbedömningar. Vi kommer som tidigare att uppdatera er kontinuerligt om de pågående utredningarna på vår webbplats
www.lakemedelsverket.se.
Du vet väl förresten om att du kan prenumerera på alla de
nyheter som vi publicerar? Du anmäler dig bara via ett enkelt
formulär på webbplatsen och väljer själv om du vill ha ett mail
för varje nyhet vi publicerar, eller om
du vill ha din nyhetsprenumeration
med längre intervall.
Jag vill till sist önska er en fortsatt härlig vår! Tänk att det återigen
är dags för fika på altanen, att kanske
påta i rabatterna, eller lägga båten i
sjön… Vi ses igen i midsommartid!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt,
Christina Hambn och Martina Tedenborg.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Elanders Sverige AB, 2011
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Innehåll
Nya läkemedel
Observanda
EU-gemensam förteckning över kliniska
läkemedelsprövningar ..................................................
Vivaglobin
– risk för tromboemboliska händelser ........................
Ny utgåva av Läkemedelsboken ..................................
Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix ....................................
Bisfosfonater och atypiska frakturer ...........................
Registreringskrav för homeopatiska läkemedel ..........
Inga dispenser för blodverksamhet
efter årsskiftet ..............................................................
4
4
5
6
6
7
Startvac .................................................................... 82
Trocoxil (mavacoxib) ............................................ 86
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ......................................................... 89
7
Biverkningsblanketter
Antiretroviral behandling av
HIV-infektion
– Uppdaterad rekommendation ............................ 8
Profylax och behandling av invasiv
svampinfektion vid hematologisk
sjukdom samt efter stamcellstransplantation
Anmälan/Rapport, Medicinteknisk avvikelse ........ 91
Biverkningsblankett .................................................. 94
Vad skall rapporteras? ............................................... 95
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ......................................... 96
– Uppdaterad rekommendation ............................36
– Bakgrundsdokumentation ................................. 48
Invasiva svampinfektioner vid hemtatologiska
maligniteter – diagnostik ......................................... 48
Resistensbestämning ................................................ 57
Koncentrationsbestämning av antimykotika .......... 62
Klinisk diagnostik och behandling ........................ 66
Profylax mot invasiva svampinfektioner hos
patienter med hematologisk malign sjukdom
eller som genomgått hematopoetisk
stamcellstransplantation .......................................... 76
Profylax och behandling av svampinfektioner
hos barn med hematologisk sjukdom och efter
stamcellstransplantation............................................ 79
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
3
o b s e r va n da
EU-gemensam förteckning över kliniska
läkemedelsprövningar
I mars offentliggjordes ett gemensamt europeiskt register
med information om kliniska prövningar. Det innebär att
information om alla godkända läkemedelsstudier i EU
samt Island, Norge och Liechtenstein nu finns tillgänglig
från en och samma källa.
En EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar har offentliggjorts av European Medicines
Agency (EMA). Genom denna förteckning ges information
om godkända läkemedelsstudier i EUs 27 medlemsländer,
samt Island, Norge och Liechtenstein. I databasen finns
också information om kliniska studier som godkänts för genomförande utanför EU, om dessa ingår i en utvecklingsplan
för barn (paediatric investigational plan). Detta innebär
ökad öppenhet om kliniska läkemedelsprövningar och medicinsk forskning i Europa. Det blir nu möjligt för patienter
och medborgare att hitta samlad information om kliniska
läkemedelsprövningar.
Informationen i förteckningen kommer från den EU-gemensamma databasen (EudraCT) med kliniska läkemedelsprövningar. Informationen lämnas av den som ansvarar för
studien (företag eller oberoende prövare/prövargrupp), och
utgör en del av ansökan till myndigheten om tillstånd att
starta klinisk läkemedelsprövning. De nationella läkemedelsmyndigheterna lägger sedan in ansökningens information i
den EU-gemensamma databasen. Uppgifter om tillstånd
från nationell läkemedelsmyndighet och etikprövningsnämndens beslut läggs också till. Information om studier i
tredje land, om studien ingår i en utvecklingsplan för barn,
kan också nås i förteckningen.
Inför offentliggörande av förteckningen har EMA arbetat
nära intressentgrupper för till exempel patienter och vårdpersonal, för att så långt som möjligt ta hänsyn till deras
behov och önskemål när förteckningen över läkemedelsstudier utformades. EMA kommer att vidareutveckla förteckningen genom förbättrad kvalitet, mera fullständiga uppgifter och utvecklade sökfunktioner. Framtida versioner av
förteckningen kommer även att omfatta resultatsammanställningar från avslutade studier.
Du når förteckningen via följande länk:
www.clinicaltrialsregister.eu
Vivaglobin – risk för tromboemboliska händelser
Arteriella och venösa tromboemboliska händelser (TEE)
har i sällsynta fall rapporterats i samband med användning
av Vivaglobin subkutant eller då Vivaglobin av misstag
givits intravenöst. Inga rapporter om TEE vid användning av Vivaglobin i Sverige har dock inkommit till
Läkemedelsverket.
Laboratorieundersökningar har påvisat en viss koagulerande
aktivitet i injektionsvätskan, med oklar klinisk betydelse.
Satser med hög koagulerande aktivitet distribueras inte
längre och företaget kommer i fortsättningen att distribuera
enbart satser med låg sådan aktivitet.
Information till förskrivare
•
Iaktta försiktighet vid behandling av patienter med
kända riskfaktorer för TEE. Lämpligt behandlingsalternativ kan övervägas för riskpatienter.
Vivaglobin är inte avsett för intravenös användning.
Förvissa er om att inga kärl skadas när Vivaglobin ges
subkutant.
•
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
Vivaglobin bör ges med rekommenderad infusionshastighet och patienten bör vara väl hydrerad.
• Informera patienten om att omgående kontakta läkare
om tidiga tecken på TEE uppträder. Dessa symtom kan
vara andfåddhet, smärta och svullnad i en extremitet,
fokala neurologiska symtom, bröstsmärta eller andra
tecken på trombotiska eller emboliska händelser.
Produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) har uppdaterats med anledning av rapporterna.
Läkmedelsverket uppmanar till skärpt uppmärksamhet avseende TEE samt rapportering av misstänkta biverkningar.
o b s e r va n da
Ny utgåva av Läkemedelsboken
Nu finns den tryckta versionen av den 18:e utgåvan av
Läkemedelsboken, LB 2011–2012, tillgänglig. Nytt för
denna utgåva är bland annat att läkemedel till barn har
fått större utrymme än tidigare. Det har också tillkommit nya kapitel om till exempel läkemedelsbehandling av
äldre, läkemedel i trafik och riskfyllt arbete, och olagliga
läkemedel.
Målsättningen med Läkemedelsboken är nu, liksom tidigare,
att ge producentoberoende information om läkemedelsbehandling vid vanliga sjukdomstillstånd. Nytt för denna utgåva är att Läkemedelsverket – till följd av apoteksmarknadens omreglering – har tagit över ansvaret för utgivningen
från Apoteket AB, som gett ut boken sedan den första utgåvan 1977. Kapitelförfattarna svarar själva för innehållet men
texterna har granskats av en redaktionskommitté för att säkerställa att innehållet inte står i strid med officiella direktiv,
riktlinjer eller vetenskap och beprövad erfarenhet. Redaktionskommittén är fristående från Läkemedelsverkets myndighetsuppdrag.
Distributionen av den tryckta utgåvan
Läkemedelsverket finansierar utgivningen av LB så att alla
läkare och annan sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt
ska kunna erhålla ett exemplar utan kostnad. För distributionen av LB inom de olika landstingen svarar respektive
läkemedelsråd/-kommitté. Övriga intressenter såsom universitet/högskola, apotek och läkemedelsindustri hänvisas
till undertecknad redaktör för information om leveransvillkor och pris.
Nyheter
Alla terapikapitel från förra utgåvan har reviderats av tidigare eller nya författare. Nytt för denna utgåva är att information om läkemedelsbehandling av barn i de olika terapi-/
organkapitlen särskilt har granskats och vid behov har kompletterats. Dessutom har det tillkommit två nya kapitel om
läkemedel och barn, varav det ena beskriver allmänna och
det andra praktiska aspekter att ta hänsyn till. Vanliga problem under småbarnsåren behandlas som tidigare i ett eget
kapitel. En annan nyhet är att avdelningen Allergiska och immunologiska tillstånd har kompletterats med det nya kapitlet
Transplantationsimmunologi och organtransplantationer.
Boken innehåller också så kallade specialkapitel som tar
upp mer övergripande, aktuella aspekter om läkemedelsanvändning samt kapitel om regelverket inom läkemedelsområdet. Ett nytt specialkapitel är Läkemedelsbehandling av
äldre på särskilt boende och i hemsjukvård och ett annat är
Trafik, riskfyllt arbete och läkemedel. Ytterligare nya specialkapitel är Olagliga läkemedel och Behandling med hyperbar
syrgas (HBO).
Synpunkter
För att LB ska kunna bli ännu bättre och utvecklas tar vi
tacksamt emot synpunkter när det gäller denna nya utgåva
och förslag inför kommande utgåvor.
Helena Ramström
Redaktör för Läkemedelsboken
Mejl: [email protected]
Håkan Odeberg
Ordförande i redaktionskommittén för Läkemedelsboken
Mejl: [email protected]
Vissa delar enbart i elektronisk version
För att inte LB i sin tryckta form ska bli alltför omfångsrik
kommer vissa av specialkapitlen samt alla kapitel om regelverket bara att finnas tillgängliga i webbutgåvan. Sammanfattningar av webbkapitlen ingår i bokutgåvan. Den elektroniska versionen, som planeras att finnas tillgänglig både som
en online-version och en version för nedladdning, kommer
ut i månadsskiftet maj/juni.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
5
o b s e r va n da
Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix
Den europeiska produktinformationen för Pandemrix
utökas med ny information samt en rekommendation att
inför en eventuell vaccination av barn och ungdomar
med Pandemrix noggrant överväga nyttan och riskerna.
CHMP, den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté, har fortsatt diskussionerna rörande riskerna
för narkolepsi hos barn och ungdomar vid vaccination med
Pandemrix. Diskussionen fokuserade på resultaten från den
svenska registerstudie som Läkemedelsverket tidigare beskrivit samt information från Frankrike om en misstänkt
ökning av antalet rapporter om narkolepsi. Kommittén
konstaterar att dessa data stärker misstanken om ett samband
mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix.
I avvaktan på resultaten från flera pågående epidemiologiska studier i EU samt i Kanada väljer CHMP att komplettera produktinformationen under avsnittet ”Varningar och
försiktighet” med rekommendationen att inför eventuell
vaccination av barn och ungdomar med Pandemrix noggrant
överväga nyttan och riskerna.
Man inför även information om de preliminära resultaten
av de epidemiologiska studier som utförts i Sverige och Finland. Dessa resultat pekar på en fyra till nio gånger ökad risk
för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar jämfört
med ovaccinerade, en riskökning som motsvarar cirka tre till
fyra extra fall av narkolepsi på 100 000 vaccinerade barn och
ungdomar. Beslutet ska ses som en kompromiss mellan två skilda
synsätt. Läkemedelsverket och flera andra länders läkemedelsmyndigheter förespråkade ett beslut där man tydligt avråder från vaccination av barn och ungdomar, medan andra
medlemsländer ansåg att CHMP i nuläget inte bör göra någonting i avvaktan på ytterligare data. Detta i ljuset av att
behovet av Pandemrix i nuläget i princip är obefintligt och
att det inte finns säkerställda data som pekar på ökad risk för
narkolepsi från andra länder än Sverige och Finland.
Läkemedelsverket välkomnar den tydliga information som
nu införs i produktinformationen. Läkemedelsverkets representant i CHMP reserverade sig ändå emot beslutet för att
markera att en än kraftigare begränsning av användningen till
att endast omfatta vuxna hade varit än mera önskvärd.
Uppdateringen av produktinformationen ska ses som en
temporär åtgärd i avvaktan på ytterligare studiedata och resultaten från ett planerat expertmöte med internationella
experter, WHO och ECDC (European Centre for Disease
Prevention and Control).
Bisfosfonater och atypiska frakturer
Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté CHMP har slutfört en utredning och konstaterar att atypiska lårbensfrakturer kan uppkomma vid
behandling med bisfosfonater. En varningstext kommer att
införas i produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) för
samtliga bisfosfonater.
Frakturerna kan inträffa efter minimalt eller inget trauma.
En del patienter känner smärta i lår eller ljumske veckor eller
månader innan komplett fraktur. Under denna tid visar
röntgen ofta tecken på stressfraktur. I vissa fall har frakturerna visat sig vara svårläkta.
När läkemedel som innehåller bisfosfonater förskrivs
inom de godkända indikationerna bedöms dock nyttan
fortfarande överstiga riskerna.
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Rekommendation till förskrivare
•
•
•
•
Frakturerna är ofta bilaterala. Därför bör motsatt femur
undersökas hos patienter som behandlas med bisfosfonater och som haft fraktur i femurskaftet. Beslutet att
avsluta bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör baseras på en individuell
nytta-riskbedömning.
Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att kontakta sjukvården vid smärta i lår, höft eller
ljumske. Sådana symtom bör alltid utredas för stressfrakturer.
Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot
osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-riskbedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på fem år eller mer.
Sjukvården uppmanas att fortsatt rapportera alla fall av
atypiska frakturer i samband med bisfosfonatbehandling
till Läkemedelsverket.
o b s e r va n da
Registreringskrav för homeopatiska läkemedel
Efter den 30 april 2011 får endast homeopatiska läkemedel som registrerats hos Läkemedelsverket säljas på
den svenska marknaden. Det betyder att alla produkter
som finns på marknaden efter den 30 april ska vara
granskade och registrerade hos Läkemedelsverket, vilket
innebär bättre säkerhet för konsumenten. Homeopatiska
produkter som inte är registrerade är därmed olagliga.
Enligt Läkemedelslagen som trädde i kraft den 1 juli 1993 ska
homeopatiska läkemedel registreras hos Läkemedelsverket
för att få säljas på den svenska marknaden. I lagen infördes
övergångsbestämmelser som har inneburit att homeopatiska
produkter som då fanns på den svenska marknaden har fått
säljas som ”frilistade homeopatika”, trots att de inte granskats
av Läkemedelsverket. Förutsättning var att ansökan om registrering gjorts före den 1 januari 1994.
Enligt en övergångsbestämmelse som infördes i läkemedelslagen 2006 får frilistade homeopatika inte säljas efter den
30 april 2011. I praktiken innebär detta att homeopatiska läkemedel som säljs i Sverige från och med den 1 maj 2011
måste vara bedömda och registrerade av Läkemedelsverket.
Kvalitet och säkerhet granskas
När ett homeopatiskt läkemedel är registrerat innebär det
att Läkemedelsverket har granskat produkten med avseende
på kvalitet och säkerhet samt att det finns dokumenterat att
råvaran tidigare använts inom homeopatin. Även märkningen granskas, men däremot bedöms inte om produkten
har bevisad lindrande eller botande effekt eftersom inget
specifikt användningsområde får anges för homeopatiska
läkemedel i Sverige. I samband med registrering tilldelas
produkten ett registreringsnummer, något som underlättar
spårbarhet och identifiering samt är en garanti för att produkten är registrerad.
Läkemedelsverket har utrett samtliga frilistade produkter
och idag finns 1 202 homeopatiska läkemedel registrerade
för den svenska marknaden. Även ett antal nya produkter är
just nu under utredning. Samtliga registrerade homeopatiska läkemedel finns listade på läkemedelsverkets webbplats.
Fakta om homeopati
Ordet homeopati härstammar från de grekiska orden ”homoios” (lika eller liknande) och ”pathos” (lidande). Homeopati bygger på principen ”liknande botar liknande”,
vilken har sitt ursprung i föreställningen att substanser som
orsakar sjukdomssymtom hos friska personer kan bota
samma symtom hos sjuka.
Homeopatiska läkemedel tillverkas genom ett speciellt
spädningsförfarande som kallas potensering, vilket innebär
att en råvara späds och skakas enligt homeopatiska principer
tills önskad styrka (potens) uppnåtts. Homeopatiska medel
finns i en mängd olika potenser.
I Sverige måste råvaror som används i homeopatiska läkemedel spädas ut minst tiotusen gånger innan slutprodukten
är färdig. Råvarorna i homeopatiska läkemedel kan vara
växt-, djur- eller mineralextrakt, men även kemikalier, svampar och mikroorganismer kan förekomma.
Inga dispenser för blodverksamhet efter årsskiftet
Den 1 april 2010 trädde Socialstyrelsens nya föreskrifter
om blodverksamhet i kraft. För att möjliggöra leverans
av plasma till läkemedelstillverkning enligt Läkemedelsverkets föreskrift har dispenser beviljats.
Förlängda dispenser är som längst möjliga fram till årsskiftet, förutsatt att man upprättar en handlingsplan och redovisar hur man säkrar ett system för att skilja blod och plasma
för transfusion från plasma för läkemedelsframställning.
Ansökan om dispens och handlingsplan skickas till Socialstyrelsen. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
7
N y r e ko m m e n dat i o n
Antiretroviral behandling av HIV-infektion
– uppdaterad rekommendation
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) och Läkemedelsverket har sedan 2002 regelbundet publicerat nationella
rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. I januari 2011 reviderade en arbetsgrupp under
ledning av RAV rekommendationerna på nytt. Sedan den senaste uppdateringen av behandlingsrekommendationerna
publicerades 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV. Däremot finns mer data om
nukleosidanalogerna abakavir och tenofovir samt nya jämförande data om efavirenz- och atazanavirbaserad behandling
hos tidigare behandlingsnaiva. Det har även tillkommit ytterligare kunskap av betydelse för när behandling bör startas,
om smittsamhet under pågående, effektiv behandling och om användning av efavirenz hos gravida.
Väsentliga nyheter i 2011 års behandlingsriktlinjer
•
Behandlingsstart rekommenderas nu i CD4-cellsintervallet 350–500 på basen av nya data kring morbiditet och mortalitet vid relativt höga CD4-tal. Detta gäller även för barn > 5 år.
• Valet mellan abakavir/lamivudin och tenofovir/emtricitabin. Dessa läkemedelskombinationer bedöms som likvärdiga,
men har olika biverkningsprofil och något olika antiviral effekt. I enstaka fall kan detta ha betydelse för preparatvalet.
• De proteashämmare som nu rekommenderas i första hand är atazanavir/r eller darunavir/r.
• Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms som väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och biverkningsrisk. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader.
• Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna
vetenskapligt underlag.
• Rekommendationen innehåller helt nya avsnitt om (1) behandling och smittsamhet, (2) sen HIV-diagnos, (3) när man
bör starta HIV-behandling i samband med opportunistiska infektioner och (4) behandling av HIV-associerad neurokognitiv svikt.
Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade och kompletterade med referenser.
Detta dokument avhandlar inte behandling och profylax av opportunistiska infektioner eller tumörer. För rekommendationer avseende detta hänvisas till internationell litteratur (till exempel http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines/GuidelineDetail.aspx?GuidelineID=14).
1. Introduktion
HIV-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att 31–35 miljoner människor i världen för närvarande (december 2009) lever med HIV och att HIV/AIDS
årligen orsakar cirka 2,6 miljoner dödsfall. Totalt har över
30 miljoner människor avlidit sedan första AIDS-fallet diagnostiserades 1981. I Sverige hade t.o.m. december 2009
cirka 8 900 patienter rapporterats vara HIV-infekterade. Av
dessa hade drygt 2 300 patienter rapporterats ha insjuknat i
AIDS och drygt 2 000 avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Enligt InfCare HIV (januari 2011)
följs 5 390 HIV-infekterade vuxna (63 % män och 37 %
kvinnor) och cirka 140 HIV-infekterade barn vid landets
barn- och infektionskliniker. Antalet patienter har under
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
2010 ökat med 8 %. Den dominerande smittvägen är sexuell
– 49 % heterosexuellt och 31 % homo/bisexuellt. Cirka 8 %
bedöms vara smittade via intravenöst missbruk.
Det första HIV-läkemedlet, zidovudin, introducerades
1987 och har följts av 23 ytterligare läkemedel. Kombinationsterapin med tre eller fler antiretrovirala läkemedel introducerades 1996 och ledde snabbt till en dramatisk
minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade
personer i Sverige och andra industraliserade länder. I den
svenska HIV-kohorten var totalmortaliteten under 2010
mindre än 1 %. Behandlingen botar inte infektionen och
förväntas bli livslång. Det pågår dock forskning kring möjligheten att bota HIV-infekterade patienter genom att eliminera HIV från dess cellulära virusreservoarer.
N y r e ko m m e n dat i o n
Index
1
Introduktion
2
Läkemedel
2.1
Befintliga läkemedel
Behandling
3
3.1 Förberedelser inför behandling
3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas?
3.2Rekommendation
3.2Bakgrund till rekommendationen
3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter
3.3Rekommendation
3.3Bakgrund till rekommendationen
3.3.1Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter
3.3.2Behandlingsmål och uppföljning
3.3.3Kostnadsaspekten
3.3.4
Patient som smittats med resistent virus
3.4Fortsatt behandling
3.4.1Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar
3.4.2
Handläggning av behandlingssvikt
3.4.3
Utsättning av behandling
4 Monitorering
4.1
InfCare HIV
4.2
Laboratoriemonitorering
4.2.1
Bestämning av CD4+ T-celler
4.2.2
Mätning av HIV RNA
4.2.3
Resistensbestämning
4.2.4
Tropismtest
5
5.1
Antiretroviral behandling i speciella situationer
Postexpositionsprofylax (PEP)
5.2Antiretroviral behandling och smittsamhet
5.3Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion
5.4Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion
5.5Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt
5.6Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion
6
Antiretroviral behandling vid co-infektioner
6.1Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- eller hepatit C-infektion
6.2Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner
6.3När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner?
7
Antiretroviral behandling av barn och ungdomar
8
Handläggning av betydelsefulla biverkningar
8.1Förändrad kroppsfettsfördelning
8.2Metabola rubbningar
8.3
Leverpåverkan
8.4Njurfunktionspåverkan
8.5
9
9.1
Överkänslighetsreaktioner
Läkemedelsinteraktioner
Koncentrationsbestämning av läkemedel
10 Referenser
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
9
N y r e ko m m e n dat i o n
2. Läkemedel
2.1 Befintliga läkemedel
De godkända HIV-1-läkemedel som finns tillgängliga idag
indelas i fyra klasser och totalt sex grupper (Tabell I). Den
första klassen innehåller två grupper av läkemedel som
hämmar HIVs omvända transkriptas (RT). De kallas nukleosid/nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT
inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare
(non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den andra klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av virusets enzym,
proteaset, och kallas proteashämmare (protease inhibitors,
PI). Den tredje läkeme­delsklassen hämmar inträdet i målcellen och kallas inträdeshämmare (entry inhibitor, EI). EI
indelas i två undergrupper: fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) och CCR5-antagonister. Slutligen finns en
fjärde klass, integrashämmare (II), som hämmar det virusspecifika enzymet integras och därmed virusgenomets inkorporering i värdcellens DNA.
För ytterligare information om läkemedlen, se produktresuméer samt www.emea.europa.eu alternativt http://
emea.europa.eu/index/indexh1.htm.
Tabell I. Aktuella HIV-1-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser, inklusive årskostnader mars 2011.
Generiskt namn
Förkortning
Handelsnamn
Årskostnad, kr1
abakavir
ABC
Ziagen
31 548
didanosin
ddI
Videx
31 596
emitricitabin
FTC
Emtriva
24 984
lamivudin
3TC
Epivir
18 924
stavudin
d4T
Zerit
21 372
tenofovir
TDF
Viread
48 420
zidovudin
AZT, ZDV
Retrovir
29 928
ABC+3TC
Kivexa
48 372
TDF+FTC
Truvada
69 960
AZT+3TC
Combivir
44 370
AZT+3TC+ABC
Trizivir
72 966
nukleosidanaloger (NRTI)
fasta kombinationer
icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI)
efavirenz
EFV
Stocrin
31 248
nevirapin
NVP
Viramune
23 376
etravirin
ETR
Intelence
45 270
EFV+TDF+FTC
Atripla
102 948
atazanavir
ATV
Reyataz
57 835
darunavir
DRV
Prezista (800 mg × 1)
Prezista (600 mg × 2)
56 798
87 158
fosamprenavir
fAPV
Telzir
46 053
indinavir
IDV
Crixivan
Beroende av dosval
lopinavir
fast kombination
LPV
LPV+RTV
Kaletra
53 232
fast kombination
proteashämmare (PI)
sakvinavir
SQV
Invirase
52 209
ritonavir
RTV
Norvir
4 603 (100 mg × 1)
tipranavir
TPV
Aptivus
108 952
RAL
Isentress
86 364
T-20
Fuzeon
178 416
MVC
Celsentri
101 774–203 5482
integrashämmare (II)
raltegravir
fusionshämmare (FI)
enfuvirtid
CCR5-hämmare
maraviroc
Priset för proteashämmare inkluderar rekommenderad dos ritonavir. Priset för preparat angivna som förstahandsval i behandlingsrekommendationen markerade för jämförelse.
2
Beroende på dos (styrs av övrig HIV-behandling).
1
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
N y r e ko m m e n dat i o n
3. Behandling
3.1 Förberedelser inför behandling
• God följsamhet till ordinerad behandling är helt avgörande för långsiktig behandlingsframgång.
Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den
bör inte påbörjas förrän patienten är väl föreberedd och har
fått tillfälle att diskutera sin inställning till infektionen och
sina förväntningar på den planerade behandlingen. Dessa
diskussioner bör helst ske med olika personalkategorier och
vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende leversjukdom
(inklusive förekomst av hepatit B/C), psykiatrisk sjukdom,
drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet
för detaljer).
Patienten bör få skriftlig och muntlig information om läkemedlens biverkningar, doseringsintervall, födo­restriktioner
och eventuellt annan relevant information. Behovet av god
följsamhet måste betonas kraftfullt. Dosett kan vara av värde
vid behandlingsstart och även senare under behandlingen.
kallade SMART-studien sågs en ökad dödlighet hos patienter
som randomiserats till strukturerade behandlingsavbrott,
jämfört med patienter som randomiserats till kontinuerlig
behandling. Detta har av vissa experter tolkats som indirekt
stöd för en tidigarelagd behandlingsstart (7). I en subanalys
på patienter som var obehandlade vid baseline sågs en tydlig
fördel av att påbörja behandling med CD4-tal > 350 jämfört
med < 250 (4).
Faktaruta 1. Initiering av HIV-1-behandling
Symtomatisk
HIV-1-infektion
HIV-associerade
tillstånd (trombocytopeni,
HIV-nefropati,
kakexi, CNSmanifestationer
etc)
Behandling rekommenderas oavsett
CD4-tal (speciella överväganden gäller
för primärinfektion; se avsnitt 5.3).
Asymtomatisk
HIV-1-infektion
3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas?
Rekommendation
Om patientens HIV-infektion ger symtom eller kompliceras
av tillstånd orsakade av immunologisk svikt bör antiretroviral behandling (ART) inledas oavsett vilket CD4-tal patienten har (Faktaruta 1). Behandling rekommenderas också vid
HIV-associerade tillstånd som till exempel uttalad trombocytopeni och CNS-manifestationer. Vid graviditet och primär HIV-infektion gäller speciella överväganden (se dessa
avsnitt samt riktlinjerna för profylax och behandling vid
graviditet).
Hos en asymtomatisk individ avgör CD4-talen när behandling bör påbörjas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). R AVs arbetsgrupp rekommenderar att behandling
bör inledas innan CD4-talet sjunkit under 350 (Faktaruta
1). Det betyder att behandlingsstart fortlöpande bör övervägas hos patienter med CD4-tal mellan 350 och 500. När
inom detta intervall behandling påbörjas bör avgöras från
fall till fall med hänsyn till hur snabbt CD4-talet sjunker,
patientens övriga sjukdomar och riskfaktorer, samt patientens egna önskemål och psykosociala situation. Evidens saknas för att generellt rekommendera ännu tidigare behandlingsstart (dvs. CD4-tal > 500). En större randomiserad
prövning (START-studien) pågår med syfte att studera värdet av tidigare behandlingsstart; förhoppningsvis kommer
denna att vidare belysa frågan, men inga resultat föreligger i
nuläget.
Bakgrund till rekommendationen
Det föreligger en markant ökad risk för allvarlig, immunbristrelaterad sjuklighet vid CD4-celltal < 200 (1, 2). Även i
CD4-intervallet 200–350 ses en lätt ökad risk för AIDSdefinierande tillstånd, jämfört med CD4-tal > 350 (3–6).
Det finns också en viss överrisk för malignitet och snabbare
utveckling av leverfibros hos HIV-patienter med samtidig
hepatit C-virus (HCV) infektion. Det saknas dock fortfarande prospektiva randomiserade studier hos patienter med
CD4-tal > 350 om när behandling bör initieras. I den så
CD4-celler ≤ 350
Behandling är indicerad.
CD4-celler
350–500
Behandling bör inledas innan CD4talet sjunkit under 350. Behandlingsstart tidigare i intervallet bör övervägas
vid: hög virusnivå, snabb CD4nedgång, låg CD4-procent, högre
ålder, co-infektion med HBV eller HCV,
malignitet. Hänsyn bör även tas till
psykosocial situation och risk för
smittspridning.
CD4-celler > 500
Behandling är generellt inte indicerad,
men kan övervägas i speciella fall
(se ovan).
Sedan mitten av 2000-talet finns en internationell trend mot
att rekommendera allt tidigare behandlingsstart och en del
experter argumenterar idag för universell behandling vid
diagnos, oavsett immunologiskt status (www.aidsinfo.nih.
gov/guidelines) (8). Denna ståndpunkt baseras på observationella data som talar för att både AIDS-relaterad och ickeAIDS-relaterad morbiditet/mortalitet ökar vid sjunkande
CD4-tal över väsentligen hela CD4-spektrat. Nya studier
som visar att behandling minskar smittsamhet anförs också
som argument för universell behandling (9–11). Med dagens
förstahandsläkemedel är dessutom risken för biverkningar
lägre än med tidigare generationers läkemedel och risken för
virologisk svikt, inklusive resistensutveckling är också lägre.
Från ett svenskt perspektiv kan dock nämnas att det är
ovanligt att nydiagnostiserade patienter har ett CD4-tal över
500. I en sammanställning från 2009–2010 var 69 % av patienterna så kallade ”late presenters” med CD4-tal < 350
och/eller AIDS vid diagnos (12). Dessa resultat pekar på att
det finns behov av åtgärder för att minska tiden från smitta
till diagnos av HIV-infektionen.
En annan faktor som diskuterats intensivt under senare år
är huruvida HIV-infektionen i sig utgör en riskfaktor för
kardiovaskulär sjukdom. Det huvudsakliga experimentella
stödet för detta utgörs av en subgruppsanalys från ovan
nämnda SMART-studien, där behandlingsavbrott var asso-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
11
N y r e ko m m e n dat i o n
cierat med en ökad risk för en endpoint av flera sammanvägda kardiovaskulära händelser. Detta fynd var dock endast
på gränsen till signifikant (13). Hypotesen har fått stort
genomslag i internationella behandlingsriktlinjer eftersom
den är teoretiskt attraktiv och dessutom stöds av effekter på
biomarkörer för kardiovaskulär sjukdom (14–16). Vissa internationella behandlingsriktlinjer anger således att en hög
kardiovaskulär risk kan väga för tidigare start av HIV-behandling (www.europeanaidsclinicalsociety.org/ och www.
aidsinfo.nih.gov/guidelines/), men det anses inte bevisat
att tidigare insatt antiretroviral behandling minskar risken
för kardiovaskulär sjukdom, varför detta inte explicit rekommenderas.
Sammanfattningsvis finns det vetenskapligt stöd för att
rekommendera start av ART innan CD4-talet sjunkit under
350. När det gäller högre CD4-tal saknas det randomiserade
kontrollerade studier som gör det möjligt att värdera riskerna
och den eventuella nyttan med ännu tidigare behandlingsstart vid olika CD4-nivåer. Däremot finns det observationella studier som talar för att ökad morbiditet och mortalitet
ses med sjunkande CD4-celltal även vid nivåer över 350
(6,17). Därför är rekommendationen för att starta behandling då CD4-talet ligger inom intervallet 350–500 en avvägning mellan risken för HIV-relaterad sjuklighet vid olika
CD4-tal och risken för behandlingsrelaterade problem (biverkningar, dålig följsamhet, virologisk behandlingssvikt
och läkemedelsresistens).
3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter
Rekommendation
Som förstahandsbehandling hos tidigare obehandlade patienter rekommenderas två NRTI tillsammans med efavirenz
eller två NRTI tillsammans med atazanavir/r eller
darunavir/r (Rekommendationsgrad A, Evidensgrad 1b).
Rekommenderade kombinationer är:
• abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta
kombinationer tillsammans med atazanavir/r
• abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta
kombinationer tillsammans med darunavir/r
• abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta
kombinationer tillsammans med efavirenz
Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför
av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt
preparatens kostnader (se nedan).
Att lägga till ett fjärde virologiskt aktivt preparat ger inga
effektmässiga fördelar, men ökar risken för biverkningar
(Evidensgrad 1b) och även kostnaderna.
Bakgrund till rekommendationen
Val av NRTI
Rekommendationen om att två NRTI ska ingå i förstalinjesbehandling kvarstår. Ett av NRTI-preparaten bör vara lamivudin eller emtricitabin. Dessa preparat bedöms ha likvärdig
antiretroviral effekt.
Som andra NRTI rekommenderas abakavir co-formulerat
med lamivudin (Kivexa) eller tenofovir co-formulerat med
emtricitabin (Truvada). Abakavir och tenofovir bedöms som
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
likvärdiga alternativ för de flesta patienter, men i enskilda
fall kan biverkningsprofil och antiviral potens ha betydelse
(se nedan).
Behandling med tymidinanaloger (zidovudin, stavudin)
(Evidensgrad 1) och didanosin (Evidensgrad 5) skall undvikas
eftersom de medför större risk för lipoatrofi och metabola
biverkningar. Ett undantag till denna regel är användningen
av zidovudin till gravida då behandlingen är välbeprövad och
ges under en begränsad tid (se särskilda behandlingsrekommendationer för behandling under graviditet tillgängliga på
R AVs webbplats [www.smittskyddsinstitutet.se/rav]) samt
vid HIV-associerad demens (se avsnitt 5.5).
NRTI-par som inte innehåller en cytidinanalog (lamivudin eller emtricitabin) bör inte användas hos behandlingsnaiva på grund av sämre dokumentation och avsaknad av
uppenbara fördelar. Även hos behandlingserfarna bör det
hållas i minnet att vissa NRTI-kombinationer, såsom abakavir tillsammans med tenofovir, är virologiskt olämpliga
(18,19).
Mer om valet mellan abakavir och tenofovir
Det finns flera studier som har jämfört den antivirala effekten av abakavir och tenofovir. Dessa studier har något motstridiga resultat (20–23). Två av studierna indikerar dock en
något högre virologisk effekt för tenofovir/emtricitabin,
som i åtminstone en av dessa studier, är mest uttalad hos
patienter med > 100 000 HIV RNA-kopior/mL vid baseline
(20,23). Detta kan eventuellt bero på att både tenofovir och
emtricitabin har betydligt längre halveringstider än abakavir
och lamivudin, vilket skulle kunna ge en större farmakokinetisk stabilitet vid endos. Av detta skäl bör tenofovir/emtricitabin övervägas i första hand hos patienter med höga
virusnivåer, detta särskilt vid kombination med efavirenz
där risken för resistens vid virologisk svikt är högre än vid
behandling med PI/r. Vid kombination med atazanavir/r
eller darunavir/r kan abakavir/lamivudin övervägas i första
hand, då säkerhetsdata för tenofovir gällande njur- och
bentoxicitet framförallt genererats vid kombination med
efavirenz, där exponeringen för tenofovir blir lägre
Generellt sett är både abakavir/lamivudin och tenofovir/
emtricitabin vältolererade med låg frekvens subjektiva biverkningar. Lipoatrofi och andra mitokondriella biverkningar såsom laktacidos och perifer neuropati är ovanliga,
om alls förekommande, vid behandling med dessa kombinationer. Abakavir bör undvikas hos patienter som uttrycker
HLA-B*5701 eftersom det kan orsaka en akut överkänslighetsreaktion hos dessa patienter. För rekommendationer
kring HLA-B*5701-testning före insättande, se avsnitt 8.5.
Det har debatterats intensivt de senaste åren huruvida
abakavirbehandling leder till ökad risk för hjärtinfarkt och
andra kardiovaskulära händelser. En sådan koppling beskrevs
i den observationella D:A:D-kohorten för några år sedan
(24). Liknande fynd i en retrospektiv analys av SMARTstudien samt fyndet att nivåer av proinflammatoriska biomarkörer var förhöjda hos abakavirbehandlade patienter
stärkte argumentet för ett orsakssamband (25). Sedan dess
har flera observationella studier gett motstridiga resultat.
Detta kan bero på metodologiska skillnader eller på att associationen mellan abakavir och hjärtinfarkt beror på ickekontrollerade störfaktorer (26). Det är välkänt att både kar-
N y r e ko m m e n dat i o n
diovaskulära riskfaktorer och morbiditet hos HIV-patienter
har förändrats över tid (27). Således skulle associationen
mellan läkemedelsanvändning och hjärtinfarktrisk kunna
bero på ordningen som de olika preparaten har introducerats
och använts. Detta är mycket svårt att utesluta med hjälp av
statistiska modeller. Vidare exempel på svårigheten i att tolka
det vetenskapliga läget på detta område är det ovan nämnda
fyndet av högre nivåer av vissa proinflammatoriska mediatorer hos patienter i SMART-studien med abakavirbehandling,
vilket föreslogs som en verkningsmekanism (25). Patienterna
i SMART var dock inte randomiserade till abakavir, och efterföljande studier av inflammatoriska markörer i randomiserade prövningar har inte kunnat bekräfta denna effekt av
abakavir (28,29). Fyndet framstår därför i efterhand snarare
som en indikator på högre bakgrundsrisk för kardiovaskulär
sjuklighet hos patienter i SMART som fick abakavir (som vid
tidpunkten för denna studie ansågs ha högre kardiovaskulär
säkerhet än andra alternativ). Andra mekanismer som föreslagits för abakavirs eventuella hjärt-kärltoxicitet är endotelial dysfunktion och trombocytaktivering. Även i dessa fall är
dock existerande data motstridiga och konklusiva studier
saknas (30–32). I en nyligen presenterad metaanalys från
Food and Drug Administration (FDA) fann man inte någon
association mellan abakavirbehandling och ökad risk för
hjärtinfarkt (33). Sammanfattningsvis är det fortfarande
oklart huruvida behandling med abakavir verkligen medför
en ökad risk för kardiovaskulära händelser, men även om så
skulle vara fallet så är den absoluta riskökningen liten.
Frekvensen subjektiva biverkningar med tenofovir/emtricitabin är låg, precis som den är för abakavir/lamivudin. Den
huvudsakliga toxicitet som ses är en effekt av tenofovir på
proximal tubulifunktion och tenofovir bör inte användas
hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tenofovir ger ofta
en subklinisk påverkan på kalcium-fosfathomeostasen med
potentiell förlust av benmassa som följd. Långtidsuppföljning av patienter som behandlats med tenofovir i kombination med efavirenz (i praktiken oftast med fastande intag,
vilket minskar tenofovirs biotillgänglighet med ungefär 35 %
jämfört med intag med föda) visar på en liten initial nedgång
i benmassa som sedan förblir stationär (34). I dessa studier
har merparten av patienterna haft normal njurfunktion. När
tenofovir kombineras med en boostrad PI ökar exponeringen
med 20–30 % till följd av interaktion med PI/r och ungefär
lika mycket ytterligare som följd av intag med föda (Truvada
SmPC). Detta är förenat med en högre frekvens av subklinisk
njurpåverkan (35–37). Preliminära data från ACTG5202studien tyder också på att tenofovir + PI/r (atazanavir/r) kan
vara förenad med större påverkan på benmassa än tenofovir +
efavirenz, på grund av kalcium- och fosfatförluster via tubulipåverkan. Efter fyra års uppföljning hade bentätheten
minskat med cirka 5 % under behandling med tenofovir/
emtricitabin i kombination med atazanavir/r, medan minskningen var 1 % vid behandling med abakavir/lamivudin +
atazanavir/r. För patienter behandlade med efavirenz +
abakavir/lamivudin sågs vid samma tidpunkt ingen förändring av bentätheten, medan den var -2 % under behandling
med efavirenz + tenofovir/emtricitabin (G McComsey, personlig kommunikation). Långtidssäkerheten för tenofovir
avseende njure och benmassa är således väl dokumenterad
vid kombinationsbehandling med efavirenz hos njurfriska.
Detta gäller dock inte vid de högre exponeringar som ses när
tenofovir ges med en PI/r. Det bör noteras att exponeringen
för tenofovir också stiger markant redan vid måttligt nedsatt
njurfunktion (GFR < 80 mL/min), och att detta tills vidare
bör ses som en extra riskfaktor för benförlust, speciellt när
tenofovir kombineras med PI/r.
Sammanfattningsvis föreslås därför att tenofovir/emtricitabin övervägs i första hand vid en NNRTI-baserad förstalinjesbehandling om hög virusmängd föreligger (> 100 000
kopior/mL), medan abakavir/lamivudin övervägs i första
hand om behandlingen är PI/r-baserad.
Valet mellan efavirenz- eller proteashämmarbaserad
behandling
Behandlingsutfallet (totalt utfall, liksom andel med virologisk svikt) har visats vara bättre med efavirenz jämfört med
lopinavir/r i en amerikansk prövning (randomiserad, öppen)
som till stor del bestod av medelålders homo/bisexuella män
(38). Vid en jämförelse mellan efavirenzbaserad ART och
behandling baserad på atanzanavir/r sågs ingen klar skillnad
avseende risken för virologisk svikt (39). Vid en sammanvägning av virologisk effekt och risk för biverkningar uppfattas
efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r som väsentligen likvärdiga, där den enskilda patientens situation och komorbiditet avgör vilket preparat som är mest lämpligt. Behandling
med PI/r (atazanavir eller darunavir) är betydligt dyrare än
behandling med efavirenz vilket bör vägas in vid val av behandling (se avsnitt 3.3.3).
Den genetiska barriären för resistens är lägre för efavirenz
(och nevirapin) än för PI/r. Detta innebär att utveckling av
resistens är betydligt vanligare vid svikt på en efavirenzbaserad
behandling än en PI/r-baserad behandling. Detta gäller både
risken för resistens mot NNRTI-preparatet (jämfört PI/r) och
behandlingens NRTI-preparat (framför allt lamivudin/emtricitabin som också har låg genetisk barriär) (40). Denna
lägre resistensbarriär gör att efavirenz är mindre lämpligt då
nedsatt följsamhet kan förväntas vara ett problem.
Efavirenz kan ge upphov till centralnervösa biverkningar,
som dock tenderar att helt försvinna eller kraftigt minska
inom första månaden av behandling. Vid uttalad psykisk instabilitet bör behandling med efavirenz undvikas. På grund
av högre resistensbarriär och frånvaro av CNS-biverkningar
bör PI/r-baserad behandling därför föredras till:
• Patienter där det är befogat att misstänka risk för låg
följsamhet eller behandlingsavbrott, t.ex. patienter med
pågående missbruk.
• Patienter med metadonbehandling (se avsnitt 9).
• Patienter med psykiatrisk sjukdom.
• Patienter som smittats med virus där en eller flera resistensmutationer påvisats (se även 3.3.4).
• Kvinnor som fått eller misstänkts ha fått nevirapin i
samband med partus som profylax mot mor-till-barnsmitta av HIV.
I övrigt ses påverkan på lipidnivåer både vid behandling
med efavirenz eller med PI/r, medan gastrointestinala biverkningar sannolikt är vanligare med PI/r.
Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz
hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna tillräckligt vetenskapligt underlag. Bakgrunden till denna rekommendation är utfallet i en tidig djurstudie som gav misstanke om
att efavirenz kan ha teratogena effekter. Av 20 intrauterint efavi-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
13
N y r e ko m m e n dat i o n
renzexponerade apor hade tre fosterskador (neuralrörsdefekt
2 st, gomspalt 1 st) och efavirenz blev kontraindicerat under
graviditet redan inför godkännandet. Mekanistisk förklaring
till detta fynd saknas dock. I Antiretroviral Pregnancy Register (APR) har hittills ett fall av neuralrörsdefekt registrerats
under prospektiv uppföljning av 718 graviditeter (604 levande
födda barn) där efavirenzbaserad behandling gavs under första trimestern (juli 2010). I en metaanalys av elva prospektiva
(inklusive APR) och fem retrospektiva kohorter sågs ingen
ökad risk för fosterskador i stort (RR 0,87) hos 1 256 barn
exponerade för efavirenz (varav 1 132 under första trimestern)
jämfört med 7 163 barn med intrauterin exposition för andra
HIV-läkemedel. Endast ett fall av neuralrörsskada rapporterades (det som förekom i APR) bland de 1 132 barnen med
tidig exponering (41). Förekomst av neuralrörsdefekt hos
foster påverkas av både genetiska och miljömässiga faktorer
och varierar i olika länder och regioner. Förekomsten i Sverige
beräknas till 1–1,5 fall per 1 000 graviditeter och har varit
väsentligen oförändrad sedan 1970-talet. Antalet nyfödda
barn med neuralrörsdefekt har dock minskat under denna tid
på grund av möjligheten att upptäcka fosterskador med ultraljud. För närvarande föds cirka 0,2 barn/1 000 nyfödda med
neuralrörsdefekt och resterande graviditeter med denna fosterskada avbryts.
Valet av PI/r
Ritonavirboostrade proteashämmare (PI/r) bör användas i
första hand eftersom de är mer effektiva och ger mindre risk
för resistensutveckling än oboostrade PI (42). Det finns ett
flertal olika PI. Darunavir/r och atazanavir/r har visserligen
ännu inte jämförts direkt i randomiserade kontrollerade
studier, men bedöms som likvärdiga alternativ till behandlingsnaiva patienter. Rekommendationen att i första hand
använda atazanavir/r eller darunavir/r baseras bl.a. på följande överväganden:
• Hos behandlingsnaiva patienter utan resistens bedöms
de boostrade proteashämmarna atazanavir, darunavir,
fosamprenavir, lopinavir och sakvinavir ha väsentligen
likartad virologisk effekt. Ur biverkningssynpunkt rekommenderas dock darunavir/r eller atazanavir/r i
första hand.
• I randomiserade studier har lopinavir/r mer negativa
effekter på kolesterolparametrar än atazanavir/r, och
mer negativ effekt på serumtriglycerider än endera
atazanavir/r eller darunavir/r. Därutöver är lopinavir/r
associerat med fler gastrointestinala biverkningar. Det
bör dock noteras att tillgängliga jämförande studier
inte har varit blindade (43–45).
• Vid behandling med atazanavir finns en exponeringsberoende risk för hyperbilirubinemi och ikterus. Detta
utgörs vanligen av okonjugerat bilirubin, och är inte
tecken på leverskada utan på hämning av enzymet
UGT1A1 som konjugerar bilirubin. Därutöver minskar
atazanavirs biotillgänglighet vid högt pH i magsäcken,
vilket gör att kombination med syrahämmande läkemedel kan vara olämplig (se avsnitt 9).
Följande PI rekommenderas inte: sakvinavir på grund av
risk för biverkningar (bl.a. QT-förlängning), indinavir på
grund av biverkningar och lägre virologisk effekt samt tipranavir då det inte finns indikation för behandlingsnaiva.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Valet av NNRTI
Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen,
inte minst avseende jämförelse med PI, och rekommenderas
framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin
kan orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Dessa allvarliga biverkningar har framför allt rapporterats vid högre
CD4-tal. Nevirapin bör därför undvikas om CD4-talet
överstiger 250 hos kvinnor respektive 400 hos män samt vid
leversjukdom (se avsnitt 8.5 för vidare diskussion om nevirapin) (46). Om efavirenz bedöms vara olämpligt på grund
av risken för CNS-biverkningar kan nevirapin vara ett alternativ vid låga CD4-tal (se Viramune SmPC). Etravirin är
inte utprövat på behandlingsnaiva patienter och har för
närvarande ingen plats hos naiva patienter.
3.3.1 Kombinationer som generellt inte rekommenderas
till behandlingsnaiva patienter
• NRTI-sparande kombinationer bör endast användas
inom studieprotokoll eller om nödvändigt på grund av
kontraindikationer. Sådana kombinationer bör vara
PI/r-baserade.
Integrashämmaren raltegravir uppvisar en likartad virologisk effekt som efavirenz vid förstalinjesbehandling och
en fördelaktig biverkningsprofil (47). Då erfarenheterna av
denna nya klass ännu är begränsade, rekommenderas inte
raltegravir som ett förstahandsval hos behandlingsnaiva.
Även kostnadsaspekten talar för närvarande mot raltegravir
(se nedan). Raltegravir kan dock övervägas till patienter som
inte kan ges de rekommenderade alternativen vid förstalinjesbehandling, till exempel på grund av intolerans eller uttalade interaktionsproblem.
3.3.2 Behandlingsmål och uppföljning
• Det virologiska målet för behandlingen är att HIV RNA
i plasma sjunker avsevärt efter fyra veckors behandling
och till icke-detekterbar virusnivå inom 3–6 månader
efter behandlingsstart (Rekommendationsgrad B).
Hos en begränsad andel av patienter med god följsamhet
och framgångsrik behandling ses påvisbara virus­nivåer (20–
150 kopior/mL) med aktuell metod för viruskvantifiering.
Om behandling och följsamhet bedöms vara helt adekvata
kan därför en påvisbar låggradig viremi (< 150 kopior/mL)
vara acceptabel och inte betraktas som en behandlingssvikt.
Hos patienter som efter sex månader upprepat uppvisar en
virusnivå > 150 kopior/mL föreligger behandlingssvikt (se
3.4.2 för handläggning av behandlingssvikt).
3.3.3 Kostnadsaspekten
• Kostnadsaspekten bör vägas in vid val av förstalinjesterapi eftersom de rekommenderade kombinationerna
bedöms vara väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk
effekt och risk för biverkningar.
Kostnadsaspekten har hittills haft en underordnad roll
vid val av ART. Idag finns det, i synnerhet för behandlingsnaiva, ett flertal alternativ med likartad virologisk effekt och
risk för biverkningar. Kostnaden för olika behandlingar varierar betydligt. I januari 2011 kostade till exempel en be-
N y r e ko m m e n dat i o n
handling med Truvada nästan 50 % mer än en behandling
med Kivexa, vilket motsvarar en extra årskostnad på drygt
20 000 SEK per behandlad patient. Behandling med en
godkänd och rekommenderad PI/r (atazanavir eller darunavir) kostade 80 % mer än behandling med efavirenz och raltegravir kostade 176 % mer, motsvarande 30 000–55 000
SEK mer per patient och år. Arbetsgruppen anser därför att
kostnadsaspekten bör vägas in när det finns ett flertal behandlingsalternativ som bedöms kliniskt likvärdiga.
3.3.4 Patient som smittats med resistent virus
• PI/r-baserad behandling bör övervägas till patienter
som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut.
Smitta med resistent HIV har under de senaste åren påvisats hos drygt 5 % av nydiagnostiserade patienter i Sverige.
Hos de flesta av dessa patienter har resistensen varit begränsad till en eller ett par NRTI-resistensmutationer. När behandling ska startas hos sådana patienter är det viktigt att
komma ihåg att ytterligare resistensmutationer kan ha överförts men försvunnit (reverterat) efter smitta, så att de inte
påvisas i resistenstesten. Detta gäller framför allt resistens
mot lamivudin/emtricitabin (M184I/V-mutationen) och
sannolikt även NNRTI-resistens. Dessutom visar en nyligen
publicerad metaanalys att så kallade minoritetsviruspopulationer (virusvarianter som utgör < 20 % av virusinnehåller i
plasma) kan påverka behandlingsutfallet, detta speciellt vid
NNRTI-baserad behandling (se även avsnitt 4.2.3) (48). Av
dessa skäl bör PI/r-baserad behandling i första hand övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om
resistensmönstret ser beskedligt ut, eftersom PI/r har högre
resistensbarriär än NNRTI-preparat. Resistenstest bör utföras om behandlingssvaret blir sämre än förväntat.
3.4 Fortsatt behandling
3.4.1 Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar
a) Byte av ”gamla” nukleosidanaloger
• Arbetsgruppen rekommenderar starkt att zidovudin,
stavudin och didanosin byts mot andra, mindre toxiska
läkemedel hos alla patienter där det saknas ett välgrundat skäl att behålla dessa läkemedel.
Användning av zidovudin och didanosin bör begränsas
till de enstaka patienter där det är motiverat på grund av resistensprofilen, medan det idag inte finns någon anledning
att använda stavudin. Idag finns det bättre behandlingsalternativ för de flesta patienter. Av Sveriges alla behandlade patienter (InfCare HIV, januari 2011) behandlades 313 med
zidovudin (7 %), 66 med didanosin (1 %) och/eller 3 med
stavudin (< 1 %), vilket är en minskning jämfört med tidigare år. Var god se avsnitt 8.1 för mer information om lipoatrofi och NRTI-preparat.
b) Byte på grund av manifesta biverkningar
• Vid biverkningar bör det/de ”misstänkta” läkemedlen i
första hand bytas ut mot läkemedel ur samma klass, men
med annat biverkningsmönster.
Behandling med oboostrad atazanavir kan vara motiverad
vid bristande tolerabilitet för ritonavir, men bara om resistens
saknas, inga syrahämmande läkemedel används (se avsnitt
9), och patienten bedöms ha mycket god följsamhet. Hos
sådana patienter föreslås dock att behandlingen inleds med
boostrad atazanavir, med borttagande av boostring då virologisk suppression uppnåtts (48). På grund av interaktion
med tenofovir bör i sådana fall atazanavir ges tillsammans
med abakavir/lamivudin (Reyataz SmPC). Om hela NRTIklassen är kontraindicerad finns ett antal möjliga behandlingskombinationer. I sådana fall rekommenderas diskussion
med HIV-specialist, till exempel via InfCares konsultfunktion (se sektion 4.1.).
Vid behandlingsförändringar bör tidigare behandlingshistoria och resistensbestämningar beaktas. Om anamnes eller
resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera
läkemedel kan ha förelegat bör en ny terapi inte innehålla dessa
eller korsresistenta läkemedel. HIV RNA i plasma bör kontrolleras en månad efter behandlingsbytet. Om virusnivåerna
är oförändrade följs patienten därefter med provtagning två
till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C).
För handläggning av kroppsfettförändringar, v.g. se avsnitt 8.1.
3.4.2 Handläggning av behandlingssvikt
• Handläggning av behandlingssvikt kräver individualiserad vård och specialistkompetens.
Behandlingskonferenser med erfarna HIV-specialister,
och om möjligt även klinisk virolog och klinisk farmakolog,
är av stort värde. Med hjälp av beslutstödsprogrammet Inf
Care HIV finns numera goda möjligheter att diskutera problemfall på distans, vilket starkt rekommenderas då det är
viktigt att byte av sviktande behandling inte fördröjs.
Virologisk svikt (för definition se 3.3.2) medför risk för
resistensutveckling och skall handläggas utan fördröjning.
Risken för progredierande resistensutveckling vid låggradig
viremi är större hos patienter som har resistens sedan tidigare
(49). Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är
otillräcklig följsamhet till medicineringen.
Åtgärder vid misstänkt behandlingssvikt:
• Följsamheten och eventuella förändringar av rutinerna
för medicinintag bör noga penetreras.
• Patientens alla läkemedel (HIV-läkemedel och övriga
läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel) bör gås
igenom, så att interaktioner inte missas. Till exempel
kan alla typer av antacida köpas utan recept och sådan
samadministrering medför kraftigt minskat upptag av
atazanavir.
• Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör
diskuteras.
• Koncentrationsbestämning av läkemedlen utförs om
resultatet kan förväntas påverka den vidare handläggningen (se avsnitt 9.1).
• Genotypisk resistensbestämning utförs, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (50). Vid behandlingssvikt kan höggradig resistens mot efavirenz,
nevirapin, lamivudin och emtricitabin uppkomma
snabbt (ofta inom veckor). Mätbara virusnivåer under
pågående behandling med dessa läkemedel (undantaget
behandlingens första fas) innebär oftast att resistens
mot dessa läkemedel har utvecklats.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
15
N y r e ko m m e n dat i o n
Terapivalet vid behandlingssvikt är individuellt och avgörs
av behandlingshistoria, resistensmönster, orsak till aktuell
behandlingssvikt och biverkningar. Samma behandlingsmål
som för behandlingsnaiva gäller även för patienter med svikt
på förstalinjesbehandling eller med upprepad svikt.
Det är tydligt visat att två nya aktiva läkemedel avsevärt
förbättrar behandlingsutfallet; därför bör en behandling
med minst två aktiva preparat alltid eftersträvas (51, 52). I
klinisk praxis får patienterna ofta fortsätta behandling med
lamivudin eller emtricitabin även vid resistens; detta då signaturmutationen M184V ger nedsatt ”viral fitness” och
därigenom en måttlig indirekt antiviral effekt. Det kliniska
värdet av detta är dock oklart. Zidovudin, stavudin och didanosin bör på grund av sin toxicitet om möjligt undvikas
även hos patienter med tidigare virologisk svikt (53).
Individuella överväganden bör styra handläggningen av
patienter med uttalad resistens. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan.
3.4.3 Utsättning av behandling
• Patienter bör avrådas från att genomföra behandlingsuppehåll.
Behandlingsuppehåll har i flera studier visat sig ha negativa kliniska, immunologiska och virologiska långtidseffekter och har även varit förenade med högre dödlighet (Evidensgrad 1) (54). Det är viktigt att patienterna får noggrann
information om riskerna med utsättning av behandlingen.
De måste också informeras om att smittsamheten ökar
markant. Eftersom det är vanligt med en snabb nedgång av
antalet CD4-celler efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var
till varannan månad under det första halvåret. Bestämning
av HIV RNA utförs som för andra obehandlade patienter.
4. Monitorering
•
God följsamhet är den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling. Följsamhet skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp
och dokumenteras i journalen vid varje besök efter insatt behandling (55,56). I InfCare HIVs årliga hälsoenkät dokumenterar patienten själv sin följsamhet (se
nedan).
4.1 InfCare HIV
InfCare HIV är ett beslutsstöd i vården, en forskningsdatabas, ett nationellt kvalitetsregister och ett konsultationsverktyg som möjliggör distanskonsultationer med dokumentation av råd och planerad uppföljning. Biomarkörer
och patientrapporterade data visas grafiskt vilket ger en
överskådlig bild av patientens vårdsituation. Detta är mycket
värdefullt för både vårdpersonal och patient. Programmet
gör det möjligt att mäta följsamhet till nationella behandlingsriktlinjer och har bidragit till förbättrade behandlingsresultat i Sverige.
InfCare HIV har som målsättning att alla HIV-infekterade individer ska få en god och jämställd vård oavsett vilken
enhet som ger behandlingen och hur patienten förvärvat sin
infektion. Alla Sveriges 30 HIV-enheter för vuxna patienter
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
är nu med i kvalitetsregistret och redovisar sina resultat i
SKL Öppna Jämförelser för 2010 (http://brs.skl.se/brsbibl/kata_documents/doc39827_1.pdf). Andelen patienter
som får ART har på riksnivå ökat från 72 % till 82 % under
det senaste året. I registret följs fyra biomarkörer och fem
patientrapporterade mått. Exempel på dessa är virusnivåer i
blod där 92 % av landets behandlade patienter uppnår målet
HIV RNA < 50 kopior/mL och att 77 % av de behandlade
patienterna inte besväras av biverkningar (www.infcare.se).
4.2 Laboratoriemonitorering
• Vid stabil och välfungerande behandling är provtagning två gånger per år tillräckligt, medan mer frekvent
provtagning kan vara motiverad vid problem med resistens, följsamhet etc. Resistens­bestämning rekommenderas förutom vid diagnos av HIV-infektionen även vid
terapisvikt (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad
B). Den rekommenderade provtagningen sammanfattas i Tabell II.
4.2.1 Bestämning av CD4+ T-celler
CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt.
Denna nivå är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistiska infektioner och avgör därför när
antiretroviral behandling bör startas (Evidensgrad 2a).
CD4-cellsnivån används även som komplement till HIV
RNA-kvantifiering för att utvärdera effekten av behandling.
Både absolutantalet och procentandelen av CD4-celler är
relevanta för bedömningen av immundefekt och behandlingseffekt.
4.2.2 Mätning av HIV RNA i plasma
Mängden HIV RNA i plasma är det viktigaste måttet på
effekten av en HIV-behandling och ger hos obehandlade
patienter en viss vägledning om sjukdomsaktivitet, inklusive
hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad
2a). Flera kommersiella kit för kvantifiering av HIV RNA
finns tillgängliga. Samtliga gene­t iska subtyper bör kunna
kvantifieras. De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av HIV-1 grupp N och O eller HIV-2.
Förändringar på > 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig
ökning eller minskning) anses reella (Evidensgrad 2a).
Det går att mäta HIV RNA i andra kroppsvätskor som likvor. Detta kan vara indicerat vid vissa situationer (se avsnitt
5.5). HIV DNA-kvantifiering har f.n. ingen plats i rutinvård.
4.2.3 Resistensbestämning
Resistensbestämning är ett hjälpmedel för att välja effektiva
läkemedel. Laboratoriet bör ge en skriftlig tolkning av mutationsmönstret samt möjlighet att diskutera svaret eftersom
detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad
2a, Rekommendationsgrad B). Resultaten bör utvärderas
vid behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst
även klinisk virolog. Konsultation kan ske via InfCare HIVs
konsultfunktion.
Rutinmässig genotypisk resistensbestämning identifierar
mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT).
N y r e ko m m e n dat i o n
Integrasgenen (vid raltegravirbehandling) och höljegenen
(vid behandling med enfuvirtid eller CCR5-hämmare) kan
undersökas vid behov. Resultatet utvärderas via närvaro eller
frånvaro av specifika resitensmutationer i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer.
Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från
expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för
tolkning av testresultaten, bl.a. från Stanford (http://hivdb.
stanford.edu) och ANRS (www.medpocket.com). På den
kostnadsfria hemsidan http://engine.euresist.org kan virussekvenser och kliniska data skrivas in. Denna bioinformatiska
metod rapporterar därefter de tio läkemedelskombinationer
som har högst sannolikhet (med spridningsmått) att lyckas
vid ett specifikt resistensmönster. Både Stanford och Euresist
är tillgängliga via InfCare HIV.
Resistenstest kan utföras på sparade frysta prover och det
kan ibland även vara motiverat att återanalysera gamla resistensresultat med uppdaterade tolkningsalgoritmer, framför
allt inför behandling med nytillkomna läkemedel inom etablerade grupper.
Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eller
så snart som möjligt efter utsatt behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur den dominerande plasmaviruspopulationen om behandlingen sätts ut
eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < 500–1000 HIV RNA kopior/mL kan vara svåra
att analysera med rutinmetoder. Känsligheten kan ökas
genom ultracentrifugering av större mängd plasma (4 × 6 mL
EDTA) innan sekvensering. Om sådan analys önskas ska det
framgå av remissen. Minoritetsviruspopulationer kan för
närvarande inte detekteras i rutindiagnostiken (Evidensgrad
1b), men kan påverka behandlingsutfall (se även sektion
3.3.4.). Nya metoder som kan upptäcka resistens hos virala
minoritetspopulationer är under utveckling och beräknas
introduceras i kliniskt bruk under 2011–2012.
Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk
i Sverige. Denna testmetod bestämmer den läke­medels­
koncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in
vitro med 50 % (IC50).
4.2.4 Tropismtest
Inför användning av CCR5-hämmare sekvensbestäms delar
av env-genen. Sekvensen analyseras därefter med det bioinformatiska programmet Geno2Pheno som ger en bedömning om patientens viruspopulation använder CCR5 coreceptorn, CXCR4 co-receptorn eller båda. En viss osäkerhet
i bedömningen kan finnas och detta uttrycks som ”false positive rate”. Metoden är framför allt utvecklad för subtyp B
och precisionen för vissa andra subtyper kan vara sämre. Om
hela eller delar av viruspopulationen använder CXCR4 coreceptorn skall inte CCR5-hämmare användas. Om byte till
Tabell II. Allmän laboratoriemonitorering.
Ny patient
Vikt, längd, blodtryck
HIV RNA, resistensbestämning, CD4-celler
Hb, LPK, TPK, B-celler
S-Albumin, kreatinin och beräknat kreatininclearance, Na, K
Bilirubin, ASAT, ALAT, GT, ALP, LD
Faste-B-glukos, triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL
U-albumin, U-erytrocyter, U-glukos
Luesserologi, hepatitserologi (A + B + C)
STI-screening (erbjuds alla), remiss gynekolog (kvinnor)
Obehandlad patient (2–4 ggr per år)
Vikt, blodtryck
HIV RNA, CD4-celler
Hb, LPK, TPK
Kreatinin och beräknat kreatininclearance, ALAT, GT
Behandlad patient (2–4 ggr per år)
Vikt, blodtryck
HIV RNA, CD4-celler
Hb, LPK, TPK
Kreatinin och beräknat kreatininclearance (+ K, urinsticka om tenofovir ingår i behandlingen)**
ALAT, GT, bilirubin
Triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL
Blodfetter (ovan) kontrolleras första året på en ny behandling, därefter bara om patologiska värden eller om ny behandling ges.
**Vid misstanke på tubulär skada kan kontroll av U-protein HC/krea och urinelektrofores tillföra ytterligare information.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
17
N y r e ko m m e n dat i o n
CCR5-hämmare övervägs hos patienter med låga eller ickedetekterbara virusnivåer kan man analysera ett prov med
högre virusnivåer taget innan den senaste behandlingen.
Alternativt kan test på DNA från perifera mononukleära
celler övervägas.
Fenotypisk tropismtest finns tillgängligt vid kommersiella internationella laboratorier, men rekommenderas inte
för rutinbruk i Sverige.
5. Behandling i särskilda situationer
5.1 Postexpositionsprofylax (PEP)
PEP kan vara indicerat efter sticktillbud med HIV-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b,
Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med HIVinfekterad person eller om spruta delats med HIV-positiv
narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP
kan även vara aktuellt efter exposition av infekterat blod på
slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D).
Smittrisken vid sticktillbud eller kondomhaveri är mycket
liten om indexpatienten står på ART och har stabilt ickedetekterbart HIV RNA. I dessa fall kan man överväga att
inte ge PEP.
Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas
omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 36
timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Samråd med läkare
med erfarenhet av HIV-behandling rekommenderas.
Behandling med zidovudin + emtricitabin eller lamivudin
+ tenofovir eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och/eller indexpatientens
nuvarande och tidigare behandling ges under fyra veckor
(Rekommendationsgrad D). Vid valet mellan Combivir +
Viread och Truvada + Retrovir väljs i första hand Truvada +
Retrovir då Retrovir kan ges i den något lägre dosen 250 mg
med mindre risk för biverkningar. I händelse av oacceptabla
biverkningar kan Retrovir sättas ut. Den initiala tidsaspekten
är viktigast och i avsaknad av eller vid osäkerhet om lämpligaste preparat bör annan tillgänglig trippelkombination ges.
Abakavir och nevirapin ska undvikas på grund av risken för
allvarliga överkänslighetsreaktioner.
Om PEP ges bör den riskutsatte följas med antikroppstest
dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Om PEP
inte ges rekommenderas tre månaders uppföljning. Motivet
till att utöka uppföljningen till sex månader är att antikroppsutvecklingen sannolikt är långsammare när PEP har
getts. Rekommendationen om hur länge en patient behöver
följas efter en PEP är baserad på en konservativ bedömning
av risken för sen serokonversion. Det psykologiska omhändertagandet är av mycket stor vikt under hela uppföljningstiden, men speciellt under de första fyra veckorna som erfarenhetsmässigt innebär den största risken för psykologiska
och psykosociala problem.
5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet
• Det finns ett starkt samband mellan virusnivån i plasma
och risken för smittöverföring av HIV. Detta är bäst
studerat vid heterosexuell smitta, medan kunskapen är
mindre vad gäller vid smitta mellan män eller via intravenöst missbruk.
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
Vid välfungerande antiretroviral behandling är den
sexuella smittrisken mycket låg, men det är inte bevisat
att den är obefintlig.
• Påverkan på sexuell smittsamhet kan i enskilda fall vara
en faktor som påverkar beslut om behandlingsstart.
• Smittskyddslagen gör ingen distinktion mellan obehandlad och välbehandlad HIV-infektion.
• Patienten och eventuella fasta partners bör informeras
om vad som är känt och ännu oklart när det gäller
smittrisk vid obehandlad respektive behandlad HIVinfektion, samt vad Smittskyddslagen föreskriver.
Risken för sexuell smitta med HIV är bäst studerad hos
diskordanta heterosexuella par, d.v.s. heterosexuella par där
den ena partnern är HIV-positiv och den andra HIV-negativ,
och för smitta från mor till barn. Kunskapen är mer begränsad om smittrisk vid ART i samband med sex mellan män
och vid blodexposition. I ett par studier från början av
2000-talet sågs inga fall av smitta mellan diskordanta heterosexuella par när virusnivån i plasma hos den infekterade
parten låg på < 1500 kopior/mL (57,58). Detta låg till
grund för att Swiss National AIDS Commission i januari
2008 gjorde följande uttalande, vilket sedermera fått benämningen ”The Swiss statement” (59): En HIV-positiv
individ som står på effektiv ART smittar inte vid sexuell
kontakt, under förutsättning:
• att han/hon tar sin behandling korrekt och går på regelbundna kontroller
• och har icke-detetekterbara virusnivåer sedan mer än
sex månader tillbaka
• och att det inte föreligger någon annan sexuell smitta
hos endera parten (syfilis, aktiv herpes etc).
Detta statement innebär följaktligen att PEP inte heller
bedöms indicerat i dessa fall och att diskordanta par kan
välja en naturlig konception vid barnönskan. Vid uppföljning 2010 hade inga negativa konsekvenser av ”The Swiss
statement” observerats i Schweiz (60). ”The Swiss statement” är internationellt omdebatterat och flera uppföljande
studier har indikerat att virusnivån 1 500 kopior/mL inte
utgör någon absolut gräns avseende risken för sexuell smitta.
Endast ett fall av HIV-smitta har rapporterats i ett diskordant par trots icke-detekterbara virusnivåer; detta gällde ett
manligt homosexuellt par (61). Vid en systematisk genomgång och metaanalys 2009 sågs inga fall av smittöverföring
mellan heterosexuella diskordanta par med ART och virusnivå < 400 kopior/mL. Dessa data var statistiskt förenliga
med en maximal smittrisk på en transmission per 79 personår (62). En prospektiv kohortstudie visade inga fall av
transmission mellan diskordanta par där indexpartnern stod
på ART efter 417 par-år och mer än 70 000 oskyddade
samlag (63).
I ljuset av detta pågår en intensiv internationell debatt
kring möjligheterna att påverka den globala HIV-epidemin
via intensifierad HIV-testning och omedelbar behandlingsstart för alla nya HIV-fall, den s.k. ”test-and-treat”-strategin
(64). Den låga smittsamheten vid välbehandlad HIV får
konsekvenser för när PEP är indicerad (se avsnitt 5.1). Det
är också viktigt att välbehandlade patienter och deras fasta
partners informeras om den låga smittrisken vid sexuell exposition för att minska den oro som många diskordanta par
känner för smittöverföring till den friska partnern, till exempel vid kondomhaveri. Smittskyddslagens föreskrifter
N y r e ko m m e n dat i o n
gäller dock även vid välbehandlad HIV-infektion eftersom
det inte görs några undantag eller andra överväganden vid en
välbehandlad HIV-infektion med icke-detekterbara virusnivåer i plasma.
5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion
(PHI)
Inga studier har visat på en klinisk fördel med tidigt insatt
behandling. Patienter med uttalade symtom vid PHI har en
snabbare progress av infektionen jämfört med patienter som
är symtomfria efter smittöverföringen (Evidensgrad 2b). Vid
tidig diagnos av symtomgivande PHI kan man överväga att
omedelbart inleda behandling, men det är osäkert om sådan
behandling har något värde.
5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt
HIV-infektion
En stor andel (69 %) av nydiagnostiserade HIV-infekterade
individer i Sverige under 2010 hade CD4-tal ≤ 350 (12).
Grundregeln är då att starta ART så snart patientens kliniska
tillstånd tillåter det. Svenska data visar också att patienter
söker vård med HIV-associerade symtom utan att HIVtestning kommer till stånd. Rekommendationen är att HIVtesta patienter som söker vård med symtom på så kallade indikatorsjukdomar (Tabell III). Dessa sjukdomar har en
förväntad HIV-prevalens > 1 % i europeisk population (www.
hiveurope.eu). För svenska förhållanden tillkommer även
tuberkulos (65).
Tabell III. Indikatorsjukdomar.
•
STI, klamydia, gonorré, syfilis, genitalt sår
•
Tuberkulos
•
Lymfom, alla typer
•
Cervix- och analcancer/dysplasi
•
Herpes zoster vid ålder < 65 år
•
Hepatit B och C, akut eller kronisk
•
Mononukleosliknande symtom
•
Anemi, trombocytopeni och leukopeni i > 4 veckor
•
Seborroisk dermatit/oral Candida
5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad
neurokognitiv svikt
HIV-infekterade individer med minnesstörning, koncentrationssvårigheter, generell tröghet eller andra symtom på
neurokognitiv svikt bör utredas vidare. HIV-associerad
neurokognitiv svikt förekommer även hos behandlade patienter, men i vilken omfattning är osäkert. HIV-infektionen
i sig kan leda till neurokognitiva rubbningar, inklusive HIVassocierad demens, men patienterna kan även drabbas av
andra åkommor med neurokognitiva symtom, till exempel
infektioner som drabbar CNS (opportunistiska infektioner,
borrelia, neurosyfilis etc), vaskulär demens och Alzheimers
sjukdom. För definition och diagnostik av HIV-associerad
neurokognitiv svikt var god se internationella rekommendationer (66).
Det är viktigt att ta reda på orsaken till patientens symtom, då vidare handläggning och behandling skiljer sig åt
beroende på bakomliggande orsak. Utredningen bör omfatta neurologisk undersökning och eventuellt neuropsykologisk testning för att mer pålitligt kunna bedöma förekomsten och graden av neurokognitiv svikt. Däremot finns ingen
evidens för neuropsykologisk screening av patienter utan
neurologiska eller neurokognitiva symtom. Lumbalpunktion
med kvantifiering av HIV RNA i cerebrospinalvätska (CSF)
är viktigt för att kunna differentiera mellan HIV-associerad
sjukdom och andra orsaker, framförallt hos patienter på
ART. Hos behandlade patienter är det osannolikt att symtomen orsakas av HIV-infektionen om HIV RNA i CSF < 50
kopior/mL. Analys av andra markörer (inflammatoriska och
hjärnskademarkörer) utförs i differentialdiagnostiskt syfte.
Bilddiagnostik av hjärnan, i första hand med magnetisk resonanstomografi ingår i utredningen, framför allt för att utesluta andra orsaker till patientens symtom.
För många antiretrovirala läkemedel är data angående grad
av penetration in i CNS bristfälliga. Ett försök att rangordna
läkemedlen vad gäller CNS-penetration finns, CNS-penetration effectiveness rank (CPE rank), men metoden är inte validerad för kliniskt bruk (67). Nedan följer förslag på behandling
för patienter med HIV-associerad demens:
• Patient utan ART: Om fullt känsligt virus, starta ART där
minst två av läkemedlen har god penetration till det centrala nervsystemet (CNS). I första hand rekommenderas
zidovudin + lamivudin + darunavir/r eller lopinavir/r
(Rekommendationsgrad C).
• Patient som redan står på ART: Om virologisk svikt i
plasma bör den antiretrovirala behandlingen i första hand
justeras för att komma till rätta med detta (se avsnitt
3.4.2). Om däremot HIV RNA är < 50 kopior/mL i
plasma, men > 50 kopior/mL i CSF bör genotypisk resistensbestämning av virus i CSF utföras om möjligt och
behandlingen revideras med hänsyn tagen till eventuell
resistens och CNS-penetration (se ovan) (Rekommendationsgrad C).
5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion
Immunbrist utvecklas mycket långsammare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion och många HIV-2-patienter
behöver sannolikt aldrig någon ART. När behandling trots
allt måste ges så finns det flera specifika problem att ta hänsyn
till. Kunskapen om hur HIV-2 bör behandlas är mycket begränsad och det saknas bra kliniska studier av HIV-2-behandling. Nedanstående riktlinjer baseras därför framför allt
på in vitro-studier och kliniska erfarenheter i Frankrike,
Spanien och Portugal. Riktlinjer följer i stort de nyligen publicerade brittiska rekommendationerna för behandling av
HIV-2-infektion (68).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
19
n y r e ko m m e n dat i o n
•
CD4-uppgången har rapporterats vara sämre vid behandling av HIV-2 än HIV-1. Därför kan det finnas
skäl att överväga behandling vid högre CD4-nivåer,
men det finns inte någon vetenskapligt grundad gräns
där behandling bör startas.
NRTI: Alla preparat förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, men den genetiska barriären mot resistens förfaller vara lägre än för HIV-1 eftersom
K65R- och Q151M-mutationerna verkar utvecklas lättare, framför allt vid behandling med zidovudin och
andra ”äldre” NRTI. Vid resistens mot tenofovir eller
abakavir ses oftast samma mutationer som hos HIV-1.
NNRTI: Alla preparat, inklusive etravirin, saknar aktivitet mot HIV-2.
PI/r: Lopinavir, darunavir och saquinavir förefaller ha
kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, medan övriga PI
verkar ha begränsad aktivitet. Den genetiska barriären
mot resistens förefaller vara lägre än hos HIV-1, åtminstone när det gäller lopinavir.
Inträdeshämmare och integrashämmare: Raltegravir
verkar ha kliniskt relevant aktivitet även om in vivodata är mycket begränsade. Enfuvirtid saknar aktivitet
mot HIV-2. Preliminära data indikerar att maraviroc
kan inhibera CCR5-användande HIV-2-varianter, men
det finns inga rutintester för co-receptorbestämning
hos HIV-2.
Ett rimligt behandlingsalternativ för en behandlingsnaiv HIV-2-patient är två NRTI (abakavir/lamivudin
eller tenofovir/emtricitabin) + darunavir/r. Om darunavir ges rekommenderar vissa experter 600 mg × 2.
Tillägg av raltegravir kan övervägas. Lopinavir/r betraktas som ett andrahandsalternativ baserat på samma
grunder som för behandling av HIV-1.
Den kliniska erfarenheten är att behandlingssvikt är
vanligare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion.
Det finns begränsade möjligheter till resistenstest för
HIV-2. Det går visserligen tekniskt att utföra testen,
men kunskapen om hur resultaten ska tolkas är ofullständig. Det finns en preliminär Rega-algoritm för
tolkning av genotypisk HIV-2-resistens som troligen
kommer att uppdateras under 2011 (http://regaweb.
med.kuleuven.be/sites/default/f iles/algorithms/
Rega_HIV2_Rules_v8.0.2.pdf). HIV-GR ADE är baserad på samma algoritm (http://138.245.152.27/
hiv2grade/deployed/grade.pl?program=hivalg).
Mycket god följsamhet är ännu viktigare vid behandling av HIV-2 än HIV-1 eftersom det oftast kommer
att saknas bra alternativ för andra linjens behandling
och på grund av att den genetiska barriären mot resistens sannolikt är lägre än för HIV-1.
Vid behandlingssvikt på första linjens terapi är behandlingsalternativen mycket begränsade, men sakvinavir/r,
raltegravir och maraviroc kan övervägas.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
6. Behandling vid co-infektioner
6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit Bvirus- eller hepatit C-virusinfektion
Samtidig infektion med HIV och hepatit B-virus (HBV) respektive HCV är vanliga som ett resultat av gemensamma
transmissionsvägar. I Sverige är < 5 % av HIV-infekterade pa-
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
tienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka
10 % med HCV, med högre prevalens (50–90 %) i vissa
grupper, till exempel intravenösa missbrukare och blödarsjuka (InfCare HIV januari 2011). Genom effektiv antiretroviral terapi har överlevnaden hos HIV-infekterade patienter signifikant förbättrats. Progresstakten av leverskadan
hos patienter med hepatit är snabbare hos individer med
samtidig HIV-infektion jämfört med patienter utan HIV
(69). Därför har leverkomplikationer blivit en ledande orsak
till morbiditet och mortalitet hos co-infekterade patienter i
vissa europeiska regioner (70). HIV-infekterade patienter
med HBV och/eller HCV tillhör den grupp av patienter
som skulle kunna ha fördelar med tidigare behandlingsstart
(se avsnitt 3.2) då immunrekonstitution och virushämning
leder till att leverfibros utvecklas långsammare.
Tenofovir, lamividin och emtricitabin har kliniskt relevant aktivitet mot både HBV och HIV. De nukleosidanaloger som har indikationen HBV (inte indikation HIV) har
även aktivitet (måttlig till hög) mot HIV, med risk för korsresistensutveckling hos HIV-viruset (adefovir: ev. risk för
tenofovirresistens, entekavir: lamivudin/emtricitabinresistens). Telbivudin utgör eventuellt ett undantag, men anses
inte vara ett förstahandsalternativ för behandling av HBV.
Samtidig hepatit C föranleder:
• Aktivt ställningstagande till HCV-behandling. Samma
rekommendationer avseende indikationer och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig HIV.
• Ställningstagande till tidigare start av HIV-behandling,
om inte HCV-behandling hinner genomföras medan
CD4-talet fortfarande är högt, eller då HCV-behandling inte är genomförbar/har misslyckats.
• Patienter med pågående ART ska ha en stabil behandling med icke-detekterbart HIV RNA i plasma.
• I samband med specifik behandling av HCV bör zidovudin (additiv anemieffekt), didanosin (risk för laktoacidos) och atazanavir (risk för ikterus) undvikas. Därutöver finns vissa data som talar för att abakavir kan
minska effekten av ribavirin mot HCV, men detta är
omstritt (71–73).
Se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer
(2008) för hepatit C (www.lakemedelsverket.se).
Samtidig hepatit B föranleder:
• Behandling som effektivt behandlar både HIV- och
HBV-infektionen till alla patienter som behöver behandling av endera infektionen. I praktiken innebär detta att
tenofovir/emtricitabin bör ingå som del av HIV-behandlingen om inte kontraindikation föreligger.
• Peg-interferon i monoterapi kan dock i enstaka fall
övervägas för vissa patienter som är i behov av HBVbehandling, men som har höga CD4-tal.
Se R AVs behandlingsrekommendationer (2007) för hepatit B (www.rav.nu).
Vaccination mot hepatit A och B
HIV-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras
mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter
n y r e ko m m e n dat i o n
med uttalad immunsuppression kan extra vaccindoser behövas
för att uppnå skyddande anti-HBs nivåer (74). Man kan även
vänta med vaccination tills CD4+ celltalet stigit efter insatt
HIV-behandling. Vid CD4 > 500 närmar sig vaccinationssvaret
det som ses hos HIV-negativa. Co-infekterade patienter med
HIV, HBV och/eller HCV bör vaccineras mot hepatit A.
6.2 Antiretroviral behandling vid tuberkulos och
andra mykobakterieinfektioner
Behandlingen av aktiv tuberkulos hos individer med HIV
följer samma principer som för HIV-negativa individer. NRTIpreparaten har inga signifikanta interaktioner med rifampicin
eller rifabutin, medan övriga klasser av HIV-läkemedel har
det. Tuberkulosbehandling bör påbörjas först och om ART är
indicerad så startas den så snart det är möjligt (Evidensgrad
2a). När infektionerna behandlas samtidigt skall läkemedel
mot mykobakterier väljas och doseras med hänsyn till interaktionsrisk med antiretrovirala läkemedel. Valet av efavirenz
eller PI/r (nedan) följer tidigare resonemang.
Vid samtidig behandling av HIV och tuberkulos
rekommenderas:
• efavirenz i dosen 800 mg × 1 (+ två NRTI) tillsammans
med tuberkulostatika i normal dosering:
isoniazid 300 mg × 1
rifampicin 450–600 mg × 1
etambutol 15 mg/kg × 1 (utsätts ev. efter resistensbesked)
pyrazinamid 1 500–2 000 mg × 1 (utsätts efter 2 månaders behandling)
eller
• PI/r (+ två NRTI) tillsammans med tuberkulostatika,
där rifabutin ersätter rifampicin (oförändrad tuberkulostastika i övrigt). Proteashämmaren ges i normaldosering, rifabutin f.n. i dosen 150 mg måndag, onsdag och
fredag (se respektive produktresumé, som kan komma
att revideras framöver).
Det första alternativet med efavirenz förordas eftersom
dokumentationen är större och kostnaden lägre. De övriga
NNRTI-preparaten nevirapin och etravirin rekommenderas
inte ihop med tuberkulostatika.
Raltegravir och rifampicin i kombination bör enbart användas då det inte finns andra alternativ. Raltegravir ges då i
dosen 800 mg × 2. Data saknas om kombinationen raltegravir och rifabutin, men på teoretiska grunder kan antas att
kombinationen fungerar utan dosanpassning. Maraviroc bör
användas med försiktighet i dosen 600 mg × 2 ihop med rifampicin, och i dosen 300 mg × 2 tillsammans med rifabutin
(vid behandling med PI/r). Enfuvirtid har inga signifikanta
interaktioner med vare sig rifampicin eller rifabutin.
Vid behandling av atypiska mykobakterier ingår rifabutin motsvarande dosering 300 mg dagligen (ej rifampicin). Härvid rekommenderas:
• efavirenz i normal dosering (600 mg) (+ övriga HIVläkemedel), tillsammans med
rifabutin 300 mg × 1
klaritromycin 500 mg × 2
etambutol 15 mg/kg × 1
eller
• PI/r i normal dosering (+ övriga HIV-läkemedel) tillsammans med rifabutin i dosen 150 mg måndag, onsdag, fredag (klaritromycin, etambutol i dosering som
ovan).
Azitromycin är ett alternativ till klaritromycin, men till
hög kostnad och med osäkerhet avseende optimal dosering.
Vid samtidig behandling av HIV och atypiska mykobakterier är kostnaden likvärdig med NNRTI- och PI-baserad
behandling.
6.3 När starta antiretroviral behandling i samband med
opportunistiska infektioner (förutom tuberkulos)?
• Grundregeln är att starta behandling så snart patientens
kliniska tillstånd tillåter.
En fördel med att starta ART tidigt är att man kan undvika ytterligare försämring av patientens immunsystem.
Nackdelen med tidig behandling kan vara läkemedelsinteraktioner och överlappande toxicitet samt ökad risk för immunrekonstitutionssyndrom (IRIS). För opportunistiska
infektioner där specifik behandling saknas (som progressiv
multifokal leukoencefalopati (PML), cryptosporidiuminfektion och mikrosporidios) bör HIV-behandling startas så
snart som möjligt då detta förbättrar utfallet genom att förbättra immunsvaret (Rekommendationsgrad A). Även vid
pneumocyctis jiroveci-pneumoni är tidigt påbörjad ART associerad med förbättrad överlevnad och bör därför påbörjas
så snart som möjligt (Rekommendationsgrad A) (1). Det
diskuteras huruvida tidigt insatt ART vid kryptokockmeningit skulle kunna öka risken för IRIS och leda till försämrad
prognos. I en randomiserad studie där patienter från USA
och Sydafrika deltog, var överlevnaden bättre för dem som
inledde ART tidigt (1). Gruppens rekommendation är därför
att, även hos patienter med kryptokockmeningit, inleda ART
så snart det är möjligt (Rekommendationsgrad D).
7. Antiretroviral behandling av barn och
ungdomar med HIV
Mer än 90 % av alla HIV-infekterade barn i världen har smittats vertikalt av sin mor under slutet av graviditeten, i samband
med förlossningen eller via amning. För närvarande lever cirka
140 barn och ungdomar < 18 år med känd HIV-infektion i
Sverige. Under de senaste tio åren har två barn som fötts av
kvinnor med känd HIV-infektion, smittats med HIV. Årligen
föds 40–50 barn av HIV-infekterade kvinnor i Sverige indikerande en överföringsfrekvens på < 1 %. Denna låga siffra har
uppnåtts genom en väl utbyggd och accepterad screening av
gravida samt genom effektiv och allmänt tillgänglig profylax
mot mor-barn-transmission av HIV (75). Ett fåtal barn födda
i Sverige där moderns HIV-infektion inte varit känd vid barnets födelse, har också smittats under perioden. I dessa fall rör
det sig om kvinnor som HIV-testats negativt tidigt under
graviditeten, men som smittats senare under graviditeten eller
amningsperioden. Årligen diagnostiseras dock HIV-infektion
hos flera barn och ungdomar som immigrerat från endemiska
områden. Endast ett barn har avlidit av HIV i Sverige under
den senaste tioårsperioden.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
21
n y r e ko m m e n dat i o n
Inför start av HIV-behandling
Då barnet är beroende av sina vårdnadshavare för god följsamhet bör hela familjens situation beaktas inför ett beslut
om behandlingsstart. Det kan vara svårt att upprätthålla
god följsamhet vid behandling av ett litet barn utan symtom.
Betydelsen av följsamhet och hur denna ska upprätthållas
bör noga diskuteras med föräldrar/vårdnadshavare innan
behandlingsstart. Antiretroviral behandling av barn och
ungdomar följer huvudsakligen samma principer som hos
vuxna, men innebär i några avseenden specifika överväganden. En viktig skillnad är att perinatalt infekterade barn
smittas under en period då immunsystemet är under utveckling. Vid perinatal smitta förmår därför inte immunsystemet
begränsa virusmängden som oftast är fallet hos vuxna, utan
höga virusmängder kvarstår under lång tid, ofta upp till fem
år (76). Absoluta CD4-tal varierar normalt med åldern hos
små barn och används som vägledning vid pediatrisk HIVbehandling från fem års ålder, då vuxenriktlinjer tillämpas
(77). Andelen CD4-celler av totala antalet T-lymfocyter
(CD4-procent) uppvisar inte en lika uttalad åldersvariation
(78) och används i första hand hos barn yngre än fem år.
När starta ART hos barn och ungdomar
För barn yngre än ett år rekommenderas ART oberoende av
immunstatus. Bakgrunden är svårigheten att förutsäga risk
för utveckling av AIDS och död i denna grupp samt god
effekt av tidig ART till spädbarn (79,80). Om behandling
inte påbörjas, till exempel på grund av risk för dålig följsamhet, ska patienten följas med täta provtagningar och kliniska
kontroller. I de senaste riktlinjerna från WHO från 2010
rekommenderas ART till alla barn yngre än 24 månader,
men evidens saknas för att detta skulle vara fördelaktigt i
västvärlden där möjlighet till regelbundna täta kontroller
och monitorering finns. Data från pediatriska studier talar
för att det immunologiska svaret blir bättre när behandling
startar vid lägre ålder och liksom hos vuxna har ART till
barn under senare år påbörjats vid högre CD4-nivåer än tidigare. Små barn har ofta höga virusnivåer vilket gör att det
tar längre tid att nå icke-detekterbara virusnivåer hos barn
än hos vuxna (81). På grund av de åldersrelaterade förändringarna av CD4-cellerna tillämpas olika gränsvärden för
behandling vid olika åldrar (Faktaruta 2).
HIV-infektionens kliniska förlopp och symtomatologi
skiljer sig till viss del mellan barn och vuxna. Inom pediatrisk
behandling används den kliniska klassifikation som The
Center for Disease Control and Prevention (CDC) publicerade 1994 (Tabell IV) (82).
Val av initial behandling till barn
Resistenstestning bör utföras innan behandlingsstart. Utbudet av läkemedel för pediatriskt bruk är begränsat och beredningarnas smak samt tablettstorlek har större betydelse än vid
vuxenbehandling. Dosering till barn styrs efter vikt alternativt kroppsyta. Eftersom barn i perioder växer snabbt är det
viktigt att kunna justera dosen. Detta kan uppnås med hjälp
av mixtur i ökande mängd alternativt med kombinationer av
tabletter av olika styrkor. Vid tablettbehandling är flera preparat svåra att använda, eftersom urvalet av styrkor är begränsat.
Valet mellan NNRTI och PI styrs av samma överväganden
som hos vuxna. För dosering, se Appendix 1.
Till tidigare obehandlade barn rekommenderas i första
hand:
• två NRTI (abakavir + lamivudin) + en NNRTI (nevirapin < 3 års ålder eller efavirenz > 3 års ålder)
eller
• två NRTI (abakavir + lamivudin) + en PI/r
Faktaruta 2. Initiering av HIV-behandling (Evidensgrad Ia, Rekommendationsgrad A+).
Spädbarn (0–1 år)
• Behandla alla
Barn 1 till < 3 år
• Behandla alla med CDC klass B # eller C
• Behandla alla med CD4 < 25 % eller < 1 000 × 106 celler/L
• Tätare provtagning om HIV RNA > 100 000 kopior/mL
Barn 3 till < 5 år
• Behandla alla med CDC klass B # eller C
• Behandla alla med CD4 < 20 % eller < 500 × 106 celler/L
• Tätare provtagning om HIV RNA > 100 000 kopior/mL
Barn och ungdomar > 5 år
• Behandla alla med CDC klass B # eller C
• Behandla alla i intervallet CD4 350–500 innan celltalet sjunkit under 350 × 10 6 celler/L. Faktorer som talar för
behandlingsstart i högre delen av intervallet är hög virusnivå, snabb nedgång av antalet CD4-celler, låg CD4-procent,
co-infektion med HBV och/eller HCV.
#
Klass B-tillstånden Enstaka allvarlig bakteriell infektion och Lymfoid Interstitiell Pneumonit (LIP) är inte lika prognostiskt ogynnsamma som
övriga klass B-tillstånd och motiverar inte alltid antiretroviral behandling.
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
n y r e ko m m e n dat i o n
Tabell IV. Klinisk klassificering av barn och ungdomar < 13 år.
Klass
N
A
B
C
Symtom
Inga
Milda
Måttliga
Allvarliga
< 1 av A
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alla AIDS-definierande tillstånd utom LIP,
till exempel:
• Upprepade allvarliga bakteriella
infektioner
• Svampinfektion i esofagus el. lungor
• CMV > 1 mån ålder
• Kaposis sarkom
• Lymfom
• Disseminerad eller extrapulmonell
TB
• Cerebral toxoplasmos
• Disseminerad MAC
• PCP
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Wasting syndrome
Lymfadenopati
Hepatomegali
Splenomegali
Dermatit
Parotit
Upprepade ÖLI
Allvarlig bakteriell infek­tion
Oral candidiasis > 2 mån ålder
Upprepade diarréer
Hepatit
Nefropati
Kardiomyopati
HZ el. HSV > 2 episoder
LIP
Feber
Anemi < 80
Trombocytopeni < 100
Neutropeni < 1
Modifierat från CDC 1994.
NRTI
• I första hand rekommenderas abakavir + lamivudin
(83). Abakavir och lamivudin finns nu som tabletter
med skåra vilket ökar flexibiliteten och gör preparaten
lättare att dosera vid behandling av växande barn. Båda
preparaten kan administreras en gång/dag från tre års
ålder. Test för HLA B*5701 ska utföras innan behandling med abakavir påbörjas och abakavir ska inte användas vid positivt resultat (84).
• Zidovudin + lamivudin rekommenderas som andrahandsalternativ.
• Tenofovir bör, i frånvaro av adekvat farmakokinetisk
och säkerhetsmässig dokumentation (potentiell njurtoxicitet och påverkan på benmineralisering) inte ges till
barn men kan användas till postpubertala ungdomar
som väger > 40 kg.
• Emtricitabin kan användas till barn och ungdomar som
väger minst 33 kg.
• Stavudin bör inte användas på grund av biverkningar.
NNRTI
• Nevirapin är förstahandsval till barn < 3 år och efavirenz
till barn > 3 år.
• Etravirin är inte registrerat för barn och ungdomar.
PI
• I första hand rekommenderas lopinavir/r till barn < 6 år.
• Från 6 års ålder kan darunavir/r och atazanavir/r användas (darunavir rekommenderas inte i endos hos barn).
Fusions- och inträdeshämmare
• Enfuvirtid kan användas från 6 års ålder.
• Maraviroc är inte registrerat för barn och ungdomar.
Integrashämmare
• Raltegravir är registrerat från 16 års ålder.
Profylax mot opportunistiska infektioner
Profylax mot Pneumocystis jiroveci ges enligt följande:
• < 1 år → Påbörjas oberoende av immunstatus
• 1–5 år → Påbörjas om CD4 < 20 % eller 500 × 106
celler/L
• > 5 år → Påbörjas om CD4 < 15 % eller 200 × 106
celler/L
Profylaxen kan avslutas efter sex månader om CD4-cellsnivåerna normaliserats. Som alternativ till per os Trimetoprim/Sulfametoxazol används i specialfall dapsone alternativt inhalation/intravenöst pentamidin.
Rutinmässig primär profylax mot andra opportunistiska
infektioner rekommenderas inte.
Uppföljning
Provtagningsrekommendationerna skiljer sig inte nämnvärt
från dem som används inom vuxensjukvården. I normalfallet
följs barn och ungdomar med klinisk kontroll och provtagning för HIV RNA och CD4-celler cirka var tredje månad.
Kliniska symtom, misstänkta biverkningar, följsamhetsproblem och höga virusnivåer kräver tätare kontroller eftersom
immunstatus snabbt kan försämras.
Vård och behandling av HIV-infekterade barn och ungdomar bör utföras på mottagningar med kompetens inom
både HIV-vård och pediatrik. Utöver ART behöver barnet
och dess familj tillgång till barnmedicinsk och pediatrisk
psykosocial kompetens. Att leva och växa upp med en kronisk
sjukdom innebär stora utmaningar för en ung människa. Att
sjukdomen smittar via blodsmitta och sexuella kontakter,
samt dessutom lyder under smittskyddslagen, komplicerar
situationen. Dessa barn och ungdomar behöver kunskap om
sin sjukdom, dess behandling samt lära sig leva med HIV på
ett sätt som inte utsätter dem själva eller andra för risk.
Utbildningsverksamhet i lägerform (HIV-skola) för barn
och ungdomar med HIV från hela landet arrangeras flera
gånger per år av Nationellt Kunskaps- och Resurscentrum för
barn och unga med hivinfektion (www.barnhiv.se) vid Astrid
Lindgrens Barnsjukhus i Huddinge.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
23
n y r e ko m m e n dat i o n
8. Handläggning av betydelsefulla
biverkningar
8.1 Förändrad kroppsfettsfördelning
a) Lipoatrofi och tymidinanaloger
En viktig biverkning av stavudin och zidovudin (Evidensgrad 1) och sannolikt även didanosin (Evidensgrad 5) är
förlust av subkutant fett (lipoatrofi) i främst ansikte, extremiteter, fotsulor och glutealregion. Mekanismen anses vara
mitokondrietoxicitet (stavudin/didanosin > zidovudin >>
lamivudin, emtricitabin, abakavir, tenofovir) (85). Efter två
års behandling med stavudin och zidovudin har cirka 40 %
respektive 25 % av patienterna utvecklat lipoatrofi (86), en
siffra som troligen ökar ytterligare med längre tids behandling. Det finns inte några säkra hållpunkter för att behandling med lamivudin, emtricitabin, abakavir eller tenofovir
innebär någon risk för lipoatrofi (86,87). Det saknas data
för didanosin, som dock mekanistiskt kan antas orsaka lipoatrofi. Det finns inga belägg för att andra läkemedel än
NRTI orsakar lipoatrofi men vissa data tyder på att risken är
högre när NRTI kombineras med efavirenz än med PI/r
(86). En återbildning av det subkutana fettet kan ske vid
byte från stavudin, zidovudin och/eller didanosin, men
detta varierar mellan individer och är ofta inte kliniskt iakttagbart (88–90).
Redan uppkommen lipoatrofi, särskilt i ansiktet, kan vara
stigmatiserande och psykosocialt belastande. Förlust av fett
i glutealregion och fotsulor kan orsaka funktionshinder.
Den behandling som idag kan erbjudas vid fettförlust i ansiktet är upprepade injektioner av fettsubstitut. Lipoatrofi i
fotsulan kan behandlas med inlägg av gelkudde i skorna.
Det finns ingen adekvat behandling för behandling av fettatrofi i glutealregionen. Injek­t ioner av fettsubstitut sker
lämpligen efter specialistbedömning av plastikkirurg eller av
läkare med motsvarande kompetens.
b) Bukfettsackumulering – sannolikt inte en biverkan av
HIV-läkemedel
Ackumulation av fett i buk har tidigare associerats med PIbehandling, men ett sådant orsakssamband ses inte längre
som troligt på basen av ett större antal studier med objektiv
kroppsfettsskattning som nu finns tillgängliga. Mängden
visceralt fett ökar i medeltal ca 20 % i dessa studier oavsett
vilken behandling som givits – med och utan PI, och oberoende av NRTI-val (86,87,91). Samma sak gäller behandling
med integrashämmare (92). I samma studier rapporteras vid
självskattning, bukfettsackumulation hos en försvarlig andel
av de patienter som även har lipoatrofi – men inte hos patienter utan lipoatrofi. Uppkommen, självskattad, bukfettsackumulering har inte heller svarat på byte av behandling i
”switch-studier” (93–95). Detta talar för att ökad mängd
bukfett, som följd av framgångsrik behandling av HIV och
av livsstilsfaktor (till exempel för högt kaloriintag i förhållande till förbränning), upplevs som en biverkan om man
samtidigt förlorat subkutant fett, eftersom fettfördelningen
blir disproportionell och ter sig ”märklig”. Till skillnad från
fettförlusten vid lipoatrofi talar dock tillgängliga data för att
bukfettsackumulation inte är en specifik biverkan av NRTI,
PI eller andra antiretrovirala läkemedel.
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
c) Extraabdominell fettansamling och tymidinanaloger
En tredje entitet inom ”lipodystrofi”-spektrat utgörs av fettansamling i nacke (”buffalo hump”), dorsolateralt på bålen
och i pubisregionen, s.k. extraabdominell fettackumulering.
Även detta har tidigare associerats till PI (96). Hög förekomst av extraabdominell lipoatrofi (5–10 %) har även beskrivits bland patienter som behandlas med tymidinanaloger
(96,97). Tillståndet rapporteras däremot inte i senare PIbaserade studier, där moderna NRTI-preparat ingått i behandlingen (98,99). I klinisk praxis är det också tydligt att
dessa, ofta kvarstående, fettansamlingar ses hos patienter
som stått på behandling länge (inklusive tidigare behandling
med tymidinanaloger), men inte hos patienter som påbörjat
ART innehållande abakavir eller tenofovir. Biopsier av dessa
fettansamlingar har visat att det rör sig om brunt fett som är
en mycket mitokondrietät vävnad (100). Sammanfattningsvis är det rimligt att tro att även denna kroppsfettsförändring
i själva verket också huvudsakligen orsakats av behandling
med mitokondrietoxiska NRTI (stavudin, zidovudin, ev
didanosin), och således inte kommer att drabba patienter
framöver. I publikationer av små patientmaterial anges fettsugning vara en fram­gångsrik metod att avlägsna den så
kallade ”buffalo humpen” (101), medan behandlingsbyte
ofta inte medför någon större förbättring.
8.2 Metabola rubbningar
De vanligaste anledningarna till metabola rubbningar hos
HIV-infekterade personer är desamma som hos personer
utan HIV-infektion, dvs. felaktiga kostvanor, bristande
motion och ärftlighet. Även HIV-behandling är dock associerad med metabola rubbningar, framför allt PI (undantag
oboostrad atazanavir), men även efavirenz, stavudin och i
viss mån zidovudin, där sistnämnda två läkemedel inte är
rekommenderade även av andra skäl (Evidensgrad 2a). Ökad
risk för hjärtinfarkt har iakttagits vid kumulativ exponering
för PI-behandling i en observationell långtidsstudie (D:A:D)
(102). Det finns andra studier som visat liknande resultat
(103) medan andra inte kunnat stödja detta (104). Som tidigare diskuterats finns problemet med icke kontrollerade
störfaktorer som kan ha påverkat resultaten i dessa kohortstudier. Här kan exempelvis nämnas att i D:A:D-studien
sågs en signifikant ökad risk för hjärtinfarkt under behandling med lopinavir/r, men inte under behandling med
sakvinavir/r (105), trots att man i en annan randomiserad
studie inte ser någon signifikant skillnad i blodfettspåverkan
mellan dessa två proteashämmare (106). Under alla omständigheter överskrider värdet av HIV-behandling vida de risker
som de metabola biverkningarna medför.
Vissa av biverkningarna, till exempel förhöjt LDL-kolesterol och triglyceridökning, är vanligen reversibla vid utsättande av de aktuella läkemedlen. Från kliniska studier har
också rapporterats förbättring av lipidnivåerna vid behandlingsbyte till atazanavir-, abakavir-, tenofovir- eller NNRTIbaserad ART (107–109).
Vid hyperlipidemi bedöms den sammantagna risken för
hjärt-kärlsjukdom i enlighet med nationella riktlinjer. Totalkolesterol < 5,0 mmol/L och LDL < 3,0 mmol/L är vanligen
önskvärda nivåer där även andra faktorer vägs in i bedömningen (ålder, here­ditet, rökvanor, hypertoni, triglycerider,
n y r e ko m m e n dat i o n
etc). Kolesterolstegring med högt LDL har sannolikt större
potientiella konsekvenser än isolerad triglyceridstegring. Det
finns flera olika algoritmer man kan använda sig av för att
kalkylera en patients risk att drabbas av kardiovaskulär sjukdom. En av de mer använda är Framingham risk equation
(www.framinghamheartstudy.org).
Följande bör beaktas:
• Rökstopp rekommenderas alltid. Värdet av detta torde
vara allra störst när även andra kardiovaskulära riskfaktorer föreligger. I ovannämnda D:A:D-studie var exempelvis den relativa årliga riskökningen av hjärtinfarkt 1,1
för PI-behandling och 2,9 för rökning.
• Patienten bör få information om lämplig kost/motion
och remiss till dietist kan övervägas.
• HIV-behandlingen bör ses över för att minimera påverkan härifrån. Man ska då beakta de blodfettsvärden som
förelåg innan insättning av ART (kan dock vara uttalat
sänkta vid obehandlad HIV-infektion, speciellt vid
avancerad sjukdom). Ett eventuellt byte av HIV-behandling får inte äventyra den virologiska kontrollen.
Även kostnadsaspekten bör beaktas.
Om vidtagna åtgärder inte haft önskad effekt skall lipidsänkande behandling övervägas i enlighet med gällande
riktlinjer för HIV-negativa individer. Behandling med en
statin rekommenderas då i första hand enligt följande:
• Simvastatin är förstahandsval under förutsättning att
HIV-behandlingen inte innehåller en proteashämmare)
i likhet med rekommendationen för den allmänna populationen. Kontraindikation föreligger för simvastatin
och hela klassen proteashämmare, som en följd av uttalad interaktion (kraftigt ökade simvastatinnivåer, med
påtaglig riskökning för allvarlig muskelbiverkan)
(110,111). Detta är viktigt att förmedla till patienter
och andra läkare som kan vara involverade i patientens
övriga medicinering. Efavirenz sänker exponeringen för
simvastatin med cirka 60 % vilket kan kräva högre doser
(Sustiva SmPC).
• Pravastatin i normal dosering är generellt första valet
vid sambehandling med PI. Notera dock att pravastatinnivåer i enskilda fall kan bli oväntat höga vid kombination med darunavir/r (se FASS).
• Rusovastatin i låg dos, 5(–10) mg × 1 är ett lämpligt
alternativ till pravastatin, när detta inte kan användas
eller då målkolesterol inte uppnåtts, för patienter som
står på PI/r eller NNRTI.
Patienter som har eller utvecklar diabetes mellitus handläggs som andra diabetespatienter. HIV-behandlingen justeras
som vid hyperlipidemi.
8.3 Leverpåverkan
Hos HIV-infekterade patienter med underliggande kronisk
leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande
av behandling (112). Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara
måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter behandlingen. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på
basen av kronisk hepatit är risken för allvarliga levertoxiska
biverkningar förhöjd (113,114). Dessa patienter bör därför
följas extra noga vid initiering av nya antiretrovirala läkemedel. Vid val av terapi bör läkemedel med känd risk för svår
leverskada undvikas, för närvande främst nevirapin, didanosin och tipranavir (Rekommendationsgrad B) (46) (Aptivus
SmPC).
Ytterligare vägledning om underhållsdos av PI/r vid
måttlig till svår leversvikt kan erhållas med hjälp av koncentrationsbestämning. För patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B och C) saknas underlag för en
säker användning av PI/r och NNRTI. Nevirapin och tipranavir är kontraindicerade, men även övriga läkemedel bör
användas med ökad försiktighet. Vid inträffad allvarlig läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av HIV-behandlingen alltid övervägas. Vid återinsättande väljs om
möjligt en helt ny kombination av läkemedel (Rekommendationsgrad D).
8.4 Njurfunktionspåverkan
Det finns ett flertal fallbeskrivningar där tenofovirbehandlade patienter utvecklat tubulär njurskada (Fanconis syndrom) (115). Detta förefaller vara vanligare vid sambehandling med PI/r, som medför en cirka 30 % högre
tenofovirexponering än då tenofovir ges med NNRTI.
Denna skillnad kan i praktiken vara ännu större, då sannolikheten för att tenofovir intas tillsammans med föda (vilket
ökar biotillgängligheten) borde vara större vid PI/r-baserad
behandling. Flera studier har visat en ökad frekvens av subklinisk njurfunktions­nedsättning hos patienter behandlade
med tenofovir, jämfört med patienter som behandlades med
andra NRTI (23,116). Kliniska manifestationer av tenofovirs
effekter på njurtubuli har sammanfattningsvis varit mycket
ovanliga i publicerade material. Tenofovir bör dock undvikas
vid nedsatt njurfunktion (beräknat GFR < 50 mL/min).
PI och NNRTI behöver inte dosjusteras vid nedsatt
njurfunktion, medan dosjustering rekommen­deras för
NRTI, med undantag av abakavir. För information se FASS
för respektive preparat.
8.5 Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de
allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin
och abakavir (Evidensgrad 4).
Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 5 % av patienterna en överkänslighetsreaktion (hyper­sensitivitetsreaktion;
HSR) som vanligen ger feber, utslag och allmänsymtom, och
som i en del fall är svår (för detaljer, se Kivexa SmPC). Om
behandling med abakavir då fortsätts eller återupptas efter att
ha avbrutits finns risk för allvarlig HSR, till och med dödsfall
har förekommit (Evidensgrad 1c). Förekomst av HLA klass
1-allelen HLA-B*5701 är mycket starkt associerad till risken
för HSR. Omvänt är HSR mycket ovanlig, om alls förekommande, hos individer som saknar denna allel (117,118).
HLA-B*5701 förekommer i varierande frekvens i olika populationer, från 5–10 % bland vita européer till mindre än
1 % i europeiska svarta HIV-infekterade populationer (119).
Genotypning för HLA-B*5701 rekommenderas före insättning av abakavir. Hos patient som är positiv för HLA-B*5701
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
25
n y r e ko m m e n dat i o n
är det kontraindicerat att sätta in abakavir, då det positiva
prediktiva värdet för en överkänslighetsreaktion är cirka
60 % (84). Säkerheten för återinsättande av abakavir hos
patienter med anamnestisk HSR, som sedan testas som
HLA*B5701-negativa, är inte systematiskt utvärderad. Test
för HLA-B*5701 utförs på avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
Hudutslag är en vanlig (cirka 15 %), oftast tidig, biverkning vid behandling med nevirapin. Ibland uppträder hudutslagen med samtidig allmänpåverkan, feber, led- och
muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan
(Evidensgrad 4). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen.
Allvarliga former av hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson
syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma,
liksom akut leversvikt, varför utsättning av nevirapin bör
övervägas vid hudutslag (Rekommendationsgrad C). Då
risken för överkänslighetsreaktion med hud- och/eller leverpåverkan är beroende av CD4-tal rekommenderas inte
insättning av nevirapin hos kvinnor med CD4-tal > 250 och
hos män med CD4-tal > 400 (för mer information kring
riskfaktorer och handläggning, se Viramune SmPC). Vid
behandlingbyte till nevirapin hos en ART-behandlad, virologiskt supprimerad patient har frekvensen överkänslighetsreaktioner mot nevirapin rapporterats vara lägre vid höga
CD4-tal (> 250 hos kvinna, > 400 hos man), än vid insättning hos obehandlade patienter med höga CD4-tal. Risken
för överkänslighet i denna situation är dock troligtvis fortfarande högre än vid nyinsättning hos behandlingsnaiv patient
med CD4-tal under nämnda nivåer, även om kopplingen
mellan CD4-celltal och risk inte är lika tydlig i denna situation (120). Vid eventuellt byte till nevirapin bör patienten
inledningsvis monitoreras noggrant med avseende på eventuell överkänslighetsreaktion (se Viramune SmPC).
Även efavirenz och etravirin har en relativt hög frekvens
av hudbiverkningar, dock oftast av lindrig/måttlig grad (se
Sustiva SmPC, Intelence SmPC).
9. Läkemedelsinteraktioner
Den stora risken för läkemedelsinteraktioner, framför allt
vid PI- och NNRTI-behandling, kräver en genomgång av
all samtidig medicinering inför behandlingsstart, vid behandlingsbyte och vid misstanke om koncentrationsrelaterade biverkningar. För en samlad översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI rekommenderas den kostnadsfria
hemsidan http://www.hiv-druginteractions.org/ eller den
avgiftsbelagda
http://www.clinicalpharmacology.com/.
Det är också möjligt att konsultera klinisk farmakolog angående handläggningen av läkemedelsinteraktioner.
NRTI
NRTI-preparaten interagerar i första hand med varandra.
Exempelvis är samtidig behandling med NRTI-paren zidovudin och stavudin (tymidinanaloger), lamivudin och emtricitabin (cytosinanaloger), samt tenofovir och didanosin
(adenosinanaloger) kontraindicerade då de endera saknar
additiv effekt eller har ogynnsamma interaktioner (121),
(Viread SmPC). Ribavirin bör, om möjligt, ej kombineras
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
med abakavir, (då vissa data tyder på nedsatt effekt av ribavirin), didanosin (ökad risk för laktacidos) eller zidovudin
(ökad risk för anemi) (122,123).
NNRTI
NNRTI inducerar flera CYP-enzymer, vilket vid samtidig
medicinering kan medföra sänkta koncentrationer av andra
läkemedel som elimineras via metabolism. Ett kliniskt betydelsefullt sådant exempel är metadon (vars plasmanivåer
även kan sjunka vid PI-behandling – dock i allmänhet mindre uttalat). Samtidig behandling med NNRTI och PI är
ibland problematisk på grund av enzyminduktion. I det enskilda fallet hänvisas till respektive läkemedels SmPC.
PI
Vid behandling med PI rekommenderas gene­rellt att dessa
samadministreras med ritonavir i lågdos. Ritonavir är en
mycket potent hämmare av det läkemedelsmetaboliserande
enzymet CYP3A, och ökar därför PI-exponeringen kraftigt
(”boostring”), vilket ger bättre behandlingsresultat och
minskad risk för resistens vid eventuell behandlingssvikt.
Ritonavirboostring medför dock risk för interaktion med
ett stort antal läkemedel, där vissa kombinationer är kontraindicerade och andra kräver dosanpassning. Vid förskrivning
av läkemedel hos patienter som behandlas med PI/r, bör
risken för interaktioner alltid beaktas. Några exempel på
kliniskt betydelsefulla interaktioner är:
• Statiner : Simvastatin och lovastatin är kontraindicerade
vid samtidig PI/r-behandling. Pravastatin rekommenderas ofta som förstahandsbehandling. Då den maximala effekten av detta preparat är lägre än för nyare statiner, kan atorvastatin eller rosuvastatin öka sannolikheten
att nå blodfettsmålen (124, 125). Dessa preparat interagerar dock med PI/r, och i allmänhet bör behandling
inledas med lägsta möjliga dos och trappas upp vid behov
under monitorering. Bland annat på grund av olika effekter på transmembran-transportproteiner ser interaktionsprofilen mellan statinerna och PI/r något olika ut
för de respektive proteashämmarna. Vid insättning av
statin hos patient som behandlas med PI bör alltid instruktioner för sambehandling i produktresumén för
proteashämmaren och ritonavir beaktas.
• Blodtrycksläkemedel : Ökad exponering för kalciumblockerare vilka bör användas med stor försiktighet.
Kalciumblockerare med effekter på hjärtats retledning
vid terapeutisk exponering bör undvikas om alternativ
finns. Betablockerare, diuretika och ACE-hämmare
förväntas ej interagera.
• Bensodiazepiner : Ökad exponering för exempelvis diazepam, alprazolam, flunitrazepam samt flera andra.
Undantag är oxazepam, som rekommenderas i dos titrerad efter respons.
• Kortikosteroider för inhalation (inklusive nasalt): Användning av högpotenta inhalationssteroider såsom
flutikason har orsakat cushingsyndrom vid sambehandling med PI/r. Beklometason är ett alternativ som inte
förväntas interagera med PI/r.
n y r e ko m m e n dat i o n
•
•
Protonpumpshämmare: Vid samtidig administrering av
omeprazol och atazanavir/r minskar exponeringen för
atazanavir kraftigt (cirka 75 %). Användning av protonpumpshämmare bör därför, om möjligt, undvikas hos
patienter som behandlas med atazanavir. Protonpumpshämmare bör aldrig ges till patienter som behandlas
med oboostrad atazanavir. Om sambehandling med
protonpumpshämmare och atazanavir/r bedöms nödvändig bör atazanavirdosen ökas till 400 mg/dag och
omeprazoldosen ej överskrida 20 mg (eller motsvarande
för andra preparat) (Reyataz SmPC). Om kliniskt relevant resistens mot PI föreligger och sambehandling med
protonpumpshämmare bedöms nödvändig, bör annan
PI/r än atazanavir användas.
Antacida eller H2-blockare: Vid samtidig behandling
med antacida eller H2-blockare och atazanavir, bör
doserna förläggas så att risken för nedsatt upptag av
atazanavir minimeras. Vid sambehandling med H2blockare bör atazanavir tas minst två timmar före och
minst tio timmar efter intag av H2-blockaren. Vid antacidaanvändning bör atazanavir tas minst två timmar
före och minst en timme efteråt (Reyataz SmPC).
Interaktioner med antikonceptionella medel
Vad gäller användning av hormonell antikonception varierar
dokumentationen för olika preparat, och specifika produktresuméer bör konsulteras om samförskrivning övervägs.
Flera ritonavir-boostrade proteashämmare, liksom efavirenz
och nevirapin, inducerar metabolismen av åtminstone vissa
gestagener och av etinylöstradiol (126). Den kliniska relevansen av detta är okänd, men minskad effekt av antikonceptionella medel kan inte uteslutas. Ett undantag är ritonavirboostrad atazanavir där det finns dokumentation för att
användning av norgestimat i kombination med etinylöstradiol
(Cilest) torde ge säker antikonception (Reyataz SmPC).
Födointeraktioner
För vissa HIV-läkemedel förekommer kliniskt relevanta interaktioner med föda. Flera av läkemedlen, inklusive tenofovir och alla PI (utom lopinavir/r i tablettform), bör intas
med föda, då biotillgängligheten i fasta är lägre. Hos patienter utan resistens är det dock oklart om intag av tenofovir
med föda är nödvändigt; sålunda rekommenderas att kombi-
nationspreparatet Atripla intas fastande (Atripla SmPC). För
didanosin enterokapslar gäller dock att de bör tas fastande,
då AUC annars minskar med 19–27 % (Videx EC SmPC).
Tillgängliga data talar dock för att detta är av mycket tveksam
betydelse (127). För att minska risken för CNS-biverkningar
rekommenderas generellt att efavirenz intas fastande. Toppkoncentrationen av efavirenz blir då något lägre vilket kan
vara gynnsamt ur biverkningssynpunkt (Sustiva SmPC).
Interaktioner med naturläkemedel
Flera studier har visat att johannesört (Hypericum perforatum) är en mycket potent inducerare av CYP-enzymer och
transportproteiner, bland annat P-gp. Användning av johannesört tillsammans med HIV-behandling är därför kontraindicerad. Eftersom interaktionsrisken för det stora flertalet
naturläkemedel är okänd, rekommenderas en allmän försiktighet vid användning under pågående HIV-behandling.
9.1 Koncentrationsbestämning av läkemedel
Koncentrationsbestämning av HIV-läkemedel bör inte ske
rutinmässigt, då värdet av detta är tveksamt, men kan övervägas i följande situationer:
• Samtidig behandling med potenta inducerare av läkemedelsmetabolism (exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenytoin) eller andra substanser som sänker koncentrationen av HIV-läkemedlen.
• Behandling av gravida eller barn, i situationer där kliniskt signifikant läkemedelsresistens föreligger.
• Vid koncentrationsberoende biverkningar av atazanavir
och efavirenz (manifest ikterus, CNS-biverkningar efter
mer än en månads behandling).
• Vid uttalad lever- eller njurfunktionsnedsättning.
• Vid sviktande PI-behandling.
Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, erbjuder plasmakon­centrationsbestämningar av flera HIV-läkemedel (se www.karolinska.
se/lab för sortiment och provtagningsanvisningar). Prov
bör i allmänhet tas i steady state, vilket i praktiken innebär
efter minst 10–14 dagars behandling. Dalvärde eftersträvas i
möjligaste mån, då detta antas bäst korrelera till effekt och
uppvisa minst variabilitet.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
27
n y r e ko m m e n dat i o n
Faktaruta 3. Evidens- och rekommendationsgradering (efter NHS Research and Development, 1999;
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
Kvalitetsgradering av evidens
1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med
behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2c ”Utfallsstudier” (”Outcome Research”)
3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3c Individuella fall-kontrollstudier
4
Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5
Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B
Baseras på evidensgrad 2a, b eller c, 3a eller b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
10. Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
28
Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy
reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One
2009;4(5):e5575.
Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two
nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J
Med 1997;337(11):725–33.
Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med
2010;363(3):257–65.
Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, et al. Major clinical outcomes in
antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis
2008;197(8):1133–44.
May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients
up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21(9):1185–97.
Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med
2009;360(18):1815–26.
Lundgren JD, Babiker A, El-Sadr W, Eet al. Inferior clinical outcome of
the CD4+ cell count-guided antiretroviral treatment interruption strategy in the SMART study: role of CD4+ Cell counts and HIV RNA
levels during follow-up. J Infect Dis 2008;197(8):1145–55.
Kitahata MM. When to start antiretroviral therapy. Top HIV Med
2010;18(3):121–6.
Donnell D, Baeten JM, Kiarie J, et al. Heterosexual HIV-1 transmission
after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis.
Lancet 2010;375(9731):2092–8.
Reynolds SJ, Makumbi F, Nakigozi G, et al. HIV-1 transmission among
HIV-1 discordant couples before and after the introduction of antiretroviral therapy. AIDS 2011;25(4):473–7.
Sullivan P, Kayitenkore K, Chomba E, et al. Reduction of HIV Transmission Risk and High Risk Sex while Prescribed ART: Results from
Discordant Couples in Rwanda and Zambia. 16th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada2009.
Brännström J, Svedhem-Johansson V, Yilmaz A, et al. A high occurrence of late presenters and missed HIV diagnosis in clinical care in
Sweden. Journal of the International AIDS Society 2010;13(Suppl
4):P169.
Phillips AN, Carr A, Neuhaus J, et al. Interruption of antiretroviral therapy and risk of cardiovascular disease in persons with HIV-1 infection:
exploratory analyses from the SMART trial. Antivir Ther
2008;13(2):177–87.
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
14. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et al. Inflammatory and coagulation
biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med
2008;5(10):e203.
15. Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F, et al. HIV increases markers
of cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. AIDS 2009;23(8):929–39.
16. Wolf K, Tsakiris DA, Weber R, et al. Antiretroviral therapy reduces
markers of endothelial and coagulation activation in patients infected
with human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis
2002;185(4):456–62.
17. Sterne JA, May M, Costagliola D, det al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009;373(9672):1352–
63.
18. Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005;192(11):1921–30.
19. Khanlou H, Yeh V, Guyer B, et al. Early virologic failure in a pilot
study evaluating the efficacy of therapy containing once-daily abacavir,
lamivudine, and tenofovir DF in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Patient Care STDS 2005;19(3):135–40.
20. Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med
2009;361(23):2230–40.
21. Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebomatched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS
2009;23(12):1547–56.
22. Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial
switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to oncedaily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in
HIV-1-infected patients with virological suppression. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51(3):290–7.
23. Post FA, Moyle GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of
renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine
versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55(1):49–57.
24. Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected
patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration.
Lancet 2008;371(9622):1417–26.
25. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008;22(14):F17–24.
26. Costagliola D, Lang S, Mary-Krause M, et al. Abacavir and cardiovascular risk: reviewing the evidence. Curr HIV/AIDS Rep
2010;7(3):127–33.
n y r e ko m m e n dat i o n
27. Sabin CA, d’Arminio Monforte A, Friis-Moller N, et al. Changes over
time in risk factors for cardiovascular disease and use of lipid-lowering
drugs in HIV-infected individuals and impact on myocardial infarction.
Clin Infect Dis 2008;46(7):1101–10.
28. Martin A, Amin J, Cooper DA, et al. Abacavir does not affect circulating
levels of inflammatory or coagulopathic biomarkers in suppressed HIV:
a randomized clinical trial. AIDS 2010;24(17):2657–63.
29. Martinez E, Larrousse M, Podzamczer D, et al. Abacavir-based therapy
does not affect biological mechanisms associated with cardiovascular
dysfunction. AIDS 2010;24(3):F1–9.
30. Hsue PY, Hunt PW, Wu Y, et al. Association of abacavir and impaired
endothelial function in treated and suppressed HIV-infected patients.
AIDS 2009;23(15):2021–7.
31. Satchell C, O´Connor E, Peace A, et al. Platelet Hyper-Reactivity in HIV1-infected Patients on Abacavir-containing ART. 16th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada 2009.
32. McComsey GA, Smith KY, Patel P, et al. Similar Reductions in Markers
of Inflammation and Endothelial Activation after Initiation of Abacavir/
Lamivudine or Tenofovir/Emtricitabine: The HEAT Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Montreal, Canada
2009.
33. Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C, et al. No Association of Myocardial Infarction with ABC Use: An FDA Meta-analysis. 18th Conference
on Opportunistic Infections and Retroviruses; Boston, USA 2011.
34. Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of
tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6
years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials
2007;8(3):164–72.
35. Goicoechea M, Liu S, Best B, et al. Greater tenofovir-associated renal
function decline with protease inhibitor-based versus nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based therapy. J Infect Dis 2008;197(1):102–8.
36. Gatanaga H, Tachikawa N, Kikuchi Y, et al. Urinary beta2-microglobulin as a possible sensitive marker for renal injury caused by tenofovir
disoproxil fumarate. AIDS Res Hum Retroviruses 2006;22(8):744–8.
37. Fux CA, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir use is associated with a
reduction in calculated glomerular filtration rates in the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007;12(8):1165–73.
38. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for
initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008;358(20):2095–
106.
39. Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. ACTG 5202: Final Results of
ABC/3TC or TDF/FTC with either EFV or ATV/r in Treatment-naive
HIV-infected Patients. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; San Francisco, USA 2010.
40. Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in
HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis
2008;47(5):712–22.
41. Ford N, Mofenson L, Kranzer K, et al. Safety of efavirenz in first-trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis of outcomes from
observational cohorts. AIDS 2010;24(10):1461–70.
42. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. The New England
journal of medicine 2002;346(26):2039–46.
43. Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in
treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised
controlled phase III trial. Lancet 2007;370(9581):49–58.
44. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviralnaive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the
CASTLE study. Lancet 2008;372(9639):646–55.
45. Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily
darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1
-infected patients at week 48. AIDS 2008;22(12):1389–97.
46. Leon A, Martinez E, Mallolas J, Laguno M, Blanco JL, Pumarola T, et
al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS (London, England) 2005;19(2):213–5.
47. Rockstroh J, Lennox J, DeJesus E, Saag M, Lazzarin A, Xu X, et al. R AL
Demonstrates Durable Virologic Suppression and Superior Immunologic Response with a Favorable Metabolic Profile through 3 Years of
Treatment: 156-Week Results from STARTMRK. 18th Conference on
Opportunistic Infections and Retroviruses; Boston, USA 2011.
48. Sension M, Andrade Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid
profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J Acquir Immune
Defic Syndr 2009;51(2):153–62.
49. Aleman S, Soderbarg K, Visco-Comandini U, Sitbon G, Sonnerborg A.
Drug resistance at low viraemia in HIV-1-infected patients with antiretroviral combination therapy. AIDS (London, England) 2002;16(7):1039–
44.
50. Vandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Updated European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antiviral therapy 2004;9(6):829–48.
51. Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavirritonavir in combination with an optimised background regimen of
antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients
at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in
multi-drug reSistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an
analysis of combined data from two randomised open-label trials.
Lancet 2006;368(9534):466–75.
52. Youle M, Staszweski S, Clotet B, et al. Concomitant use of an active
boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced,
HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations.
HIV clinical trials 2006;7(2):86–96.
53. Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate,
emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine
and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic,
and morphologic changes – a 96-week analysis. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999) 2006;43(5):535–40.
54. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. The New England journal of medicine 2006;355(22):2283–96.
55. Chesney MA, Ickovics JR, Chambers DB, et al. Self-reported adherence
to antiretroviral medications among participants in HIV clinical trials:
the AACTG adherence instruments. Patient Care Committee & Adherence Working Group of the Outcomes Committee of the Adult AIDS
Clinical Trials Group (AACTG). AIDS care 2000;12(3):255–66.
56. Hecht FM. Measuring HIV treatment adherence in clinical practice.
AIDS clinical care 1998;10(8):57–9.
57. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project
Study Group. N Engl J Med 2000;342(13):921–9.
58. Castilla J, Del Romero J, Hernando V, et alEffectiveness of highly active
antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J
Acquir Immune Defic Syndr 2005;40(1):96–101.
59. Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, et al. Les personnes seropositives
ne souff rant d’aucune autre MST et suivant un traitment antiretroviral
effi cie ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle. Bull Med Suisses
2008;89:165–9.
60. Kuzoe-Liengme B, Hirschel B, Schiffer V. ”Swiss Statement”: bilan deux
ans après. Rev Med Suisse 2010;6(714–720).
61. Sturmer M, Doerr HW, Berger A, et al. Is transmission of HIV-1 in nonviraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008;13(5):729–
32.
62. Attia S, Egger M, Muller M, et al. Sexual transmission of HIV according
to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS. 2009 Jul 17;23(11):1397–404.
63. Del Romero J, Castilla J, Hernando V, et al. Combined antiretroviral
treatment and heterosexual transmission of HIV-1: cross sectional and
prospective cohort study. BMJ 2010;340:c2205.
64. Granich RM, Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing
with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of
HIV transmission: a mathematical model. Lancet 2009;373(9657):48–
57.
65. Egnell K, Svedhem-Johansson V. 23 % of newly diagnosed HIV cases in
2007 at Karolinska University Hospital had opportunistic infections.
Journal of the International AIDS Society 2008;11(Suppl 1):P256.
66. Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al. Updated research nosology for
HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007;69(18):1789–
99.
67. Letendre SL, Ellis RJ, Ances BM, et al. Neurologic complications of
HIV disease and their treatment. Top HIV Med 2010;18(2):45–55.
68. Gilleece Y, Chadwick DR, Breuer J, et al. British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV-2-positive individuals 2010.
HIV Med 2010;11(10):611–9.
69. Koziel MJ. Influence of HIV co-infection on hepatitis C immunopathogenesis. Journal of hepatology 2006;44(1 Suppl):S14–8.
70. Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among
adults infected by HIV between 2000 and 2005: The “Mortalite 2000
and 2005” surveys (ANRS EN19 and Mortavic). Journal of acquired
immune deficiency syndromes (1999) 2008;48(5):590–8.
71. Bani-Sadr F, Denoeud L, Morand P, et al. Early virologic failure in HIVcoinfected hepatitis C patients treated with the peginterferon-ribavirin
combination: does abacavir play a role? J Acquir Immune Defic Syndr
2007;45(1):123–5.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
29
n y r e ko m m e n dat i o n
72. Vispo E, Barreiro P, Pineda JA, et al. Low response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis C
treated with abacavir. Antivir Ther 2008;13(3):429–37.
73. Laufer N, Laguno M, Perez I, et al. Abacavir does not influence the
rate of virological response in HIV-HCV-coinfected patients treated
with pegylated interferon and weight-adjusted ribavirin. Antivir Ther
2008;13(7):953–7.
74. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al. Increasing the number of hepatitis
B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected
patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000;18(13):1161–5.
75. Naver L, Lindgren S, Belfrage E, et al. Children born to HIV-1-infected
women in Sweden in 1982-2003: trends in epidemiology and vertical
transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;42(4):484–9.
76. McIntosh K, Shevitz A, Zaknun D, et al. Age- and time-related changes in extracellular viral load in children vertically infected by human
immunodeficiency virus. The Pediatric infectious disease journal
1996;15(12):1087–91.
77. Dunn D, Woodburn P, Duong T, et al. Current CD4 cell count and
the short-term risk of AIDS and death before the availability of effective antiretroviral therapy in HIV-infected children and adults. The
Journal of infectious diseases 2008;197(3):398–404.
78. Age-related standards for T lymphocyte subsets based on uninfected
children born to human immunodeficiency virus 1-infected women.
The European Collaborative Study. The Pediatric infectious disease
journal 1992;11(12):1018–26.
79. Dunn D. Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected
children receiving no antiretroviral therapy or zidovudine monotherapy: a meta-analysis. Lancet 2003;362(9396):1605–11.
80. Violari A, Cotton MF, Gibb DM, et al. Early antiretroviral therapy
and mortality among HIV-infected infants. The New England journal
of medicine. 2008;359(21):2233–44.
81. Walker AS, Doerholt K, Sharland M, et al. Response to highly active
antiretroviral therapy varies with age: the UK and Ireland Collaborative
HIV Paediatric Study. AIDS (London, England) 2004;18(14):1915–
24.
82. 1994 revised classification system for human immunodeficiency virus
infection in children less than 13 years of age Morb Mortal Wkly Rep
1994;43(RR12):1–12.
83. Green H, Gibb DM, Walker AS, et al. Lamivudine/abacavir maintains
virological superiority over zidovudine/lamivudine and zidovudine/
abacavir beyond 5 years in children. AIDS (London, England)
2007;21(8):947–55.
84. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. The New England journal of medicine
2008;358(6):568–79.
85. Birkus G, Hitchcock MJ, Cihlar T. Assessment of mitochondrial toxicity in human cells treated with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(3):716–23.
86. Haubrich RH, Riddler SA, DiRienzo AG, et al. Metabolic outcomes in
a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitorsparing regimens for initial HIV treatment. AIDS 2009;23(9):1109–
18.
87. Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better
lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results
of a randomized study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44(2):139–
47.
88. McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in
lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in
human immunodeficiency virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study.
Clin Infect Dis 2004;38(2):263–70.
89. Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in
HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004;18(7):1029–
36.
90. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, J et al. A randomized comparative
trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006;20(16):2043–50.
91. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive
patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004;292(2):191–201.
92. Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz
regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55(1):39–48.
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
93. Moyle G, Baldwin C, Mandalia S, et al. Changes in metabolic parameters and body shape after replacement of protease inhibitor With efavirenz in virologically controlled HIV-1-positive persons: single-arm
observational cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28(4):399–
401.
94. Moyle GJ, Baldwin C, Langroudi B, et al. A 48-week, randomized,
open-label comparison of three abacavir-based substitution approaches
in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33(1):22–8.
95. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic benefits 24 months
after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005;19(9):917–25.
96. Mallon PW, Wand H, Law M, et al. Buffalo hump seen in HIV-associated lipodystrophy is associated with hyperinsulinemia but not dyslipidemia. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38(2):156–62.
97. Bacchetti P, Gripshover B, Grunfeld C, et al. Fat distribution in men
with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40(2):121–
31.
98. Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS 2009;23(13):1679–88.
99. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily
atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir,
each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy
and safety results of the CASTLE study. J Acquir Immune Defic Syndr
2010;53(3):323–32.
100. Guallar JP, Gallego-Escuredo JM, Domingo JC, et al. Differential gene
expression indicates that ‘buffalo hump’ is a distinct adipose tissue
disturbance in HIV-1-associated lipodystrophy. AIDS 2008;22(5):575–
84.
101. Connolly N, Manders E, Riddler S. Suction-assisted lipectomy for lipodystrophy. AIDS research and human retroviruses 2004;20(8):813–5.
102. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral
therapy and the risk of myocardial infarction. The New England
journal of medicine 2003;349(21):1993–2003.
103. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Increased risk of myocardial
infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general
population. AIDS 2010;24(8):1228–30.
104. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus
infection. N Engl J Med 2003;348(8):702–10.
105. Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in
patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse
events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010;201(3):318–
30.
106. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority
study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial
HIV-1 therapy in adults. J Acquir Immune Defic Syndr
2009;50(4):367–74.
107. Keiser PH, Sension MG, DeJesus E, et al. Substituting abacavir for
hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens
improves fasting lipid profiles, maintains virologic suppression, and
simplifies treatment. BMC infectious diseases 2005;5(1):2.
108. Llibre JM, Domingo P, Palacios R, Set al. Sustained improvement of
dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with
tenofovir. AIDS (London, England) 2006;20(10):1407–14.
109. Mobius U, Lubach-Ruitman M, Castro-Frenzel B, et al. Switching to
atazanavir improves metabolic disorders in antiretroviral-experienced
patients with severe hyperlipidemia. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999) 2005;39(2):174–80.
110. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic
interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS (London, England)
2002;16(4):569–77.
111. Hsyu PH, Schultz-Smith MD, Lillibridge JH, et al. Pharmacokinetic
interactions between nelfinavir and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin. Antimicrobial agents and chemotherapy 2001;45(12):3445–50.
112. Servoss JC, Kitch DW, Andersen JW, et al. Predictors of antiretroviralrelated hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (19891999). Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999).
2006;43(3):320–3.
113. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy:
role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002;35(1):182–9.
n y r e ko m m e n dat i o n
114. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic
injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27(5):426–31.
115. Zimmermann AE, Pizzoferrato T, Bedford J, et al. Tenofovir-associated
acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions.
Clin Infect Dis 2006;42(2):283–90.
116. Gallant JE, Parish MA, Keruly JC, et al. Changes in renal function
associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared
with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect
Dis 2005;40(8):1194–8.
117. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002;359(9308):727–
32.
118. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom
variant. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America 2004;101(12):4180–5.
119. Orkin C, Wang J, Bergin C, et al. An epidemiologic study to determine
the prevalence of the HLA-B*5701 allele among HIV-positive patients
in Europe. Pharmacogenet Genomics 2010;20(5):307–14.
120. Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA, et al. Risk factors for treatmentlimiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009;23(13):1689–99.
121. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactataemia in HIV-1infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS (London,
England) 2007;21(18):2455–64.
122. Bani-Sadr F, Goderel I, Penalba C, et al. Risk factors for anaemia in
human immunodeficiency virus/hepatitis C virus-coinfected patients
treated with interferon plus ribavirin. Journal of viral hepatitis
2007;14(9):639–44.
123. Moreno A, Quereda C, Moreno L, Pet al. High rate of didanosine-related mitochondrial toxicity in HIV/HCV-coinfected patients receiving ribavirin. Antiviral therapy 2004;9(1):133–8.
124. Aslangul E, Assoumou L, Bittar R, et al. Rosuvastatin versus pravastatin in dyslipidemic HIV-1-infected patients receiving protease inhibitors: a randomized trial. AIDS 2010;24(1):77–83.
125. Singh S, Willig JH, Mugavero MJ, et al. Comparative Effectiveness
and Toxicity of Statins Among HIV-Infected Patients. Clin Infect Dis
2011;52(3):387–95.
126. Ouellet D, Hsu A, Qian J, et al. Effect of ritonavir on the pharmacokinetics of ethinyl oestradiol in healthy female volunteers. British journal
of clinical pharmacology 1998;46(2):111–6.
127. Hernandez-Novoa B, Antela A, Gutierrez C, et al. Effect of food on
the antiviral activity of didanosine enteric-coated capsules: a pilot
comparative study. HIV medicine 2008;9(4):187–91.
Appendix 1. Dosrekommendationer för antiretrovirala läkemedel till barn och ungdomar.
Preparat
Beredning
Neonatal/
spädbarn
Pediatrisk/adolescent
Övrigt
Nukleosidanaloger (NRTI)
Abakavir (ABC)
Ziagen
Mixtur 20 mg/mL, filmdragerad tablett 300 mg
(med brytskåra)
Inte godkänd < 3 mån (8
mg/kg × 2 under pågående studie)
Mixtur: 8 mg/kg × 2 (max 300 mg
× 2)
Tablett: 14–21 kg, 150 mg × 2
> 21 kg till < 30 kg, 150 mg på
morgonen och 300 mg på kvällen
> 30 kg, 300 mg × 2, alt. 600 mg
×1
Kan även doseras en
gång dagligen till barn
> 3 år.
HLA B*5701 ska kontrolleras innan behandlingsstart.
Kan tas utan hänsyn till
mat.
Emtricitabin
(FTC) Emtriva
Kapsel 200 mg
Inte godkänd < 3 mån
> 33 kg, kapsel 200 mg × 1
Kan tas utan hänsyn till
mat.
Lamivudin
(3TC) Epivir
Zeffix
Mixtur 10 mg/mL, filmdragerad tablett 150 mg
(med brytskåra) och
300 mg, filmdragerad
tablett 100 mg (Zeffix)
< 30 dgr, 2 mg/kg × 2
Mixtur: 4 mg/kg × 2
Tablett: 14 kg till < 19 kg, 75 mg ×
2
> 19 kg till < 25 kg, 100 mg × 2
> 25 kg till < 30 kg, 75 mg på
morgonen och 150 mg på kvällen
> 30 kg, 150 mg × 2, alt. 300 mg
×1
Kan även doseras en
gång dagligen till barn
> 3 år.
Om Zeffix används, skriv
sic! på receptet.
Kan tas utan hänsyn till
mat.
Tenofovir (TDF)
Viread
Filmdragerad tablett
245 mg
Inte godkänd
Inte godkänd. Rekommenderas
inte till barn och ungdomar < 18
år pga. otillräcklig dokumentation
men kan användas till postpubertala ungdomar > 40 kg.
Bör tas med mat. Högt
fettinnehåll ökar absorption.
Zidovudin
(ZDV) Retrovir
Mixtur 10 mg/mL, kapsel hård 100 mg och
250 mg, filmdragerad
tablett 300 mg (med
brytskåra), lösning till
infusionskoncentrat 10
mg/mL (späds till 2 mg/
mL)
2 mg/kg om po
1,5 mg/kg om iv
< v 30 var 12:e timme,
efter 4 v var 8:e timme
< v 35 var 12:e timme,
efter 2 v var 8:e timme
< 3 mån, 2 mg/kg × 4
(1,5 mg/kg × 4 om iv)
180 mg/m2/dos × 2
Adolescent: 300 mg × 2
Kan tas med mat.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
31
n y r e ko m m e n dat i o n
Appendix 1, forts.
Preparat
Beredning
Neonatal/
spädbarn
Pediatrisk/adolescent
Övrigt
Kombinationspreparat
Combivir
Filmdragerad tablett
(300/150 mg ZDV/3TC)
> 12 år eller > 30 kg, 1 × 2
Kivexa
Filmdragerad tablett
(600/300 mg ABC/3TC)
> 12 år eller > 30 kg, 1 × 1
Trizivir
Filmdragerad tablett
(300/150/300mg ABC/
3TC/ZDV)
> 16 år, 1 × 2
Truvada
Filmdragerad tablett
(200/245 mg FTC/TDF)
Rekommenderas inte till barn
och ungdomar < 18 år pga. otillräcklig dokumentation.
Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI)
Efavirenz (EFV)
Stocrin
Tablett 50 mg, 200 mg
och 600 mg, mixtur 30
mg/mL
Inte godkänd
Mixtur till barn 3 - < 5 år:
13 - < 15 kg, 360 mg × 1
15 - < 20 kg, 390 mg × 1
20 - < 25 kg, 450 mg × 1
25 - < 33 kg, 510 mg × 1
Mixtur till barn > 5 år
13 - < 15 kg, 270 mg × 1
15 - < 20 kg, 300 mg × 1
20 - < 25 kg, 360 mg × 1
25 - < 33 kg, 450 mg × 1
33 - < 40 kg, 510 mg × 1
≥ 40 kg, 720 mg × 1
S-konc tas 14–21 dagar
efter insatt behandling.
Rekommenderas ligga
över 3,2 µmol/L 12 timmar efter dosintag.
Bör tas utan mat vid
sänggåendet. Mat med
högt fettinnehåll ökar
biotillgänglighet.
Tabletter oavsett ålder
10 - < 15 kg, 200 mg × 1
15 - < 20 kg, 250 mg × 1
20 - < 25 kg, 300 mg × 1
25 - < 33 kg, 350 mg × 1
33 - < 40 kg, 400 mg × 1
≥ 40 kg, 600 mg × 1
Nevirapin
(NVP)
Viramune
Tablett 200 mg, mixtur
10 mg/mL
5 mg/kg eller 120 mg/m2
× 1 i 14 dagar, följt av
5 mg/kg eller 120
(t.o.m. 2 mån ålder)mg/
m2 × 2 i 14 dagar, följt av
200 mg/m2 × 2
120–200 mg mg/m2 × 2. Starta
med 120 mg/m2 (max dos, 200
mg) × 1 i 14 dagar. Om inte hudutslag eller oönskade bieffekter
uppkommer, öka till fulldos =
< 8 år 7 mg/kg eller 200 mg/m2 ×
2 (maxdos, 200 mg × 2)
> 8 år 4 mg/kg eller 120 mg/m2 ×
2 (maxdos, 200 mg × 2)
NVP initieras i låg dos
och ökas stegvis för induktion av cytokrom
P450 metaboliserande
enzym, vilket resulterar i
ökad clearance av läkemedlet. Förekomsten av
hudutslag minskas
genom upptrappningen.
Kan tas utan hänsyn till
mat.
Inte godkänd. Ska inte
ges till barn < 3 mån pga.
risk för hyperbilirubinemi
(kernikterus).
< 6 år: Inte godkänd.
Dosering 6–18 år:
Boostras med Ritonavir (ATV/
RTV)
15 - < 25 kg, 150/80 mg × 1
> 25 - < 32 kg, 200/100 mg × 1
> 32 - < 39 kg, 250/100 mg × 1
> 39 kg, 300/100 mg × 1
> 15 år: 300/100 mg × 1
Bör tas med mat.
Proteashämmare (PI)
Atazanavir
(ATV) Reyataz
32
•
Hård kapsel 150 mg,
200 och 300 mg
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
n y r e ko m m e n dat i o n
Appendix 1, forts.
Preparat
Beredning
Neonatal/
spädbarn
Pediatrisk/adolescent
Övrigt
Darunavir
(DRV) Prezista
Tablett: 75 mg, 150 mg,
400 mg, och 600 mg.
Inte godkänd.
< 6 år: Inte godkänd.
Säkerhet och effekt inte fastställd.
6–17 år (behandlingserfarna):
Boostras med Ritonavir (DRV/
RTV)
≥ 20 till < 30 kg, 375/50 mg × 2
≥ 30 till < 40 kg, 450/60 mg × 2
≥ 40 kg, 600/100 mg × 2
Adolescent:
> 18 år, behandlingsnaiv
800 mg/100 mg × 1
> 18 år, behandlingserfaren
600/100 mg × 2
Samtidigt med Maraviroc:
600/100 mg × 2 + 150 mg MVC × 2
Bör tas med mat.
Lopinavir/
Ritonavir (LPV/
RTV) Kaletra
Tablett 200 mg LPV/50
mg RTV, Tablett 100 mg
LPV/25 mg RTV, Mixtur
(obs innehåller 42,4 %
alkohol) 80 mg LPV/20
mg RTV/mL
Godkänt från 2 år
Ej samtidig NVP eller
EFV:
Bör inte användas under
de första veckorna efter
födelsen p.g.a. otillräcklig
dokumentation.
Dosering 14 dgr–6 mån
ålder: LPV/RTV
16/4 mg /kg × 2
Godkänt från 2 år
Ej samtidig NVP eller EFV:
6 månader–18 år: LPV/RTV
Mixtur:
7 - < 15 kg, 12/3 mg/kg × 2
15 till 40 kg, 10/2,5 mg /kg × 2
> 40 kg: 400/100 mg × 2
Tablett:
15 - < 25 kg, 200/50 mg × 2
> 25 - < 35 kg, 300/75 mg × 2
> 35 kg, 400/100 mg × 2
Mixtur ska tas med mat.
Tabletter kan tas oberoende av mat. Vid användning under ett års
ålder bör serumkoncentrationsbestämning utföras.
Samtidig NVP eller EFV (bör
vanligtvis inte användas):
Pediatrisk/adolescent: 6 månader–18 år:
7 - < 15 kg: 13/3,25 mg/kg × 2
15 - 45 kg: 11/2,75 mg /kg × 2
600 mg LPV/150 mg RTV × 2
Tablett:
15 - < 20 kg, 200/50 mg × 2
> 20 - < 30 kg, 300/75 mg × 2
> 30 kg - < 45 kg, 400/100 mg × 2
> 45 kg, 600/150 mg × 2
Ritonavir (RTV)
Norvir
Filmdragerad tablett
100 mg, oral lösning 80
mg/mL
Används endast som
boostrare av andra proteashämmare.
Fusionshämmare (FI)
Enfuvirtid
(T-20) Fuzeon
Injektionsvätska
90 mg/mL
Inte godkänd.
Inte godkänd < 6 år.
Dosering 6–16 år:
2 mg/kg (maxdos, 90 mg) × 2 s.c.
>16 år = 90 mg × 2 s.c.
Inte godkänd.
Pediatrisk: Inte godkänd men
400 mg × 2 kan användas i
avsaknad av alternativ.
Adolescent > 16 år:
400 mg × 2
Integrashämmare (II)
Raltegravir
(RAL) Isentress
Tablett: 400 mg
Kan tas oberoende av
mat.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
33
Foto: Bo Bergman
n y r e ko m m e n dat i o n
Bakre rad: Anders Sönnerborg, Filip Josephson, Veronica Svedhem Johansson, Christina Carlander, Lars Navér, Malika Hadrati.
Främre rad: Magnus Gisslén, Leo Flamholc, Olle Karlström, Anders Blaxhult, Aylin Yilmaz, Jan Albert.
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Professor, överläkare Jan Albert
Mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Docent, överläkare Magnus Gisslèn
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Docent Bo Bergman
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Anders Blaxhult
Venhälsan Södersjukhuset
Sjukhusbacken 10
118 83 Stockholm
Doktor Filip Josephson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistläkare Christina Carlander
Infektionskliniken
Centrallasarettet Västerås
721 89 Västerås
Doktor Olle Karlström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Doktor Leo Flamholc
Infektionskliniken
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
n y r e ko m m e n dat i o n
Överläkare Lars Navér
Barnmedicin 1
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Veronica Svedhem Johansson
Infektionskliniken
Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Anders Sönnerborg
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Doktor Aylin Yilmaz
Infektionskliniken, SU/Östra
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2011 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
35
n y r e ko m m e n dat i o n
Profylax och behandling av invasiv
svampinfektion vid hematologisk sjukdom
samt efter stamcellstransplantation
– uppdaterad rekommendation
Läkemedelsverket anordnade tillsammans med Referensgruppen för antimykotika (RAM) ett expertmöte den
24 november 2010. Syftet var att ge uppdaterade rekommendationer för profylax och behandling.
Epidemiologi
Invasiva svampinfektioner drabbar främst patienter med
nedsatt immunförsvar och utgör ett ökande problem. De
vanligaste invasiva svampinfektionerna som drabbar patienter
med hematologiska maligniteter i Sverige orsakas av candidaarter, Pneumocystis jiroveci, och mögelsvampar som Aspergillus och Zygomyceter. Mindre vanligt förekommande är
kryptokocker och andra jäst- och mögelsvampar.
I Sverige är den vanligaste isolerade svampen ifrån blododlingar Candida albicans följt av C. glabrata hos vuxna,
särskilt hos äldre, och C. parapsilosis hos barn. Hos patienter
med hematologiska maligniteter orsakas en större andel av
candidainfektionerna av non-albicansarter som C. glabrata,
C. parapsilosis, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. krusei och C.
lusitaniae. I denna patientgrupp har en ökning av invasiva
mögelsvampsinfektioner noterats under de senaste åren.
Mikrobiologisk diagnostik
Snabb och korrekt diagnostik är av största vikt då mortaliteten är hög hos patienter med hematologiska maligniteter.
Den mikrobiologiska diagnostiken är svår men baseras i första hand på odling. Med tanke på den varierande känsligheten
för olika antimykotika är identifiering till artnivå väsentlig.
Vid sidan av odling intar sedan länge direktmikroskopi och
histopatologiska metoder en viktig plats. Därutöver finns
antigendetektion, antikroppsbestämning, identifiering av
cellväggskomponenter och metaboliter samt molekylärbiologiska tester (PCR och sekvensering). Flera av dessa metoder
är för närvarande under utveckling och/eller utvärdering,
varför deras plats i diagnostiken ännu är oklar.
Antigendetektion
Antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. Påvisande av
galaktomannan har i studier visat en sensitivitet på 90 % och
en specificitet på 84 %, när en serie serumprover analyserats.
Även i BAL-vätska har analysen visat sig vara värdefull. Bestämning av aspergillusantigen i serum/plasma bör göras vid
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
misstänkt aspergillos (Rekommendationsgrad B) och i förekommande fall även på BAL-vätska och likvor. Upprepad
provtagning är av värde, då såväl falskt negativa som falskt
positiva resultat förekommer. Falskt negativa resultat ses ofta
i fall där infektionen inte är så utbredd, hos patienter med
GVHD och icke-neutropena patienter, eller där patienten
behandlas med en mögelaktiv azol och falskt positiva bland
annat vid samtidig behandling med vissa antibiotika som till
exempel piperacillin/tazobactam.
Cryptococcus neoformans-antigentester på likvor och
serum har hög känslighet och bör utföras vid misstänkt infektion (Rekommendationsgrad B). Påvisbart antigen förekommer i cirka 90 % av patienterna med kryptokockmeningit.
Antigentest kan också användas för att påvisa kryptokocker i
urin och BAL-vätska.
Antikroppar
Antikroppstester mot Aspergillus och andra svampar är av
litet värde hos immunsupprimerade patienter.
Kombinerade antikropp-antigentest
Om resultatet från en antikroppstest, som detekterar antimannanantikroppar mot Candida i serum, kombineras med
resultatet från en antigentest som detekterar mannan i serum
har man i en studie lyckats uppnå en sensitivitet på 80 % och
en specificitet på 90 %. Testen kräver dock upprepad provtagning beroende på snabbt clearance av antigen från blod.
Känsligheten varierar med candidaart. Metoden har inte fått
någon nämnvärd utbredning i Sverige och rekommenderas
därför inte.
D/L-arabinitolkvot
D- och L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. Alla candidaarter förutom C. glabrata
och C. krusei kan bilda D-arabinitol. Såväl D- som Larabinitol påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför
man använder sig av kvoten D-arabinitol/L-arabinitol.
Arabinitolkvoten i urin har visats vara av värde vid invasiv
candidainfektion hos neutropena patienter och inom neonatologin (Rekommendationsgrad B).
n y r e ko m m e n dat i o n
Diagnostik av Pneumocystis jiroveci
För påvisning av Pneumocystis jiroveci används en immunmorfologisk metod med en monoklonal antikropp. Metoden
upptäcker de kända utvecklingsstadierna av pneumocystis
och kan samtidigt ge information om ett prov är representativt eller inte (förekomst av alveolära makrofager). Vid
misstänkt pneumocystisinfektion tas prov för påvisande av
cystor eller trofozoiter med immunfluorescens i BAL eller
inducerat sputum (Rekommendationgsgrad B). Fynd av
Pneumocystis konfirmerar diagnosen. Analys av prov från
BAL har högre känslighet än från sputumprov. Munsköljvätska kan också analyseras men har ytterligare lägre känslighet.
Med PCR-metoder för detektering av Pneumocystis erhålls en hög känslighet men det är svårt att skilja mellan kolonisation och klinisk infektion. Ett negativt PCR-svar på
BAL har dock ett högt negativt prediktivt värde. Med hjälp
av kvantitativ PCR kan specificiteten förbättras. En hög
koncentration av DNA ger diagnostiskt stöd för aktuell klinisk
sjukdom, medan en låg koncentration talar för kolonisation
utan klinisk betydelse.
1,3-β-D-glukan
1,3-β-D-glukan är en cellväggskomponent som kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en
rad olika svamppatogener som Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon, Acremonium och
Pneumocystis jiroveci. Metoden skiljer dock inte mellan dessa
svampar. Även med denna test förekommer såväl falskt positiva som falskt negativa resultat. Zygomyceter och kryptokocker saknar denna komponent, varför testen vid dessa infektioner alltid utfaller negativt. Testen är dyr och används i
Sverige än så länge endast i begränsad omfattning och rekommenderas därför inte i rutindiagnostik.
Molekylärbiologiska metoder
Realtids-PCR för detektion av Aspergillus- och CandidaDNA i blod, plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor och vissa biopsier har en känslighet på 1–10 genom/mL.
Dessa metoder är dock fortfarande under utveckling och
rekommenderas därför inte i rutindiagnostik. Ett europeiskt
initiativ pågår för standardisering av aspergillus-PCR i blod.
Sekvensering av svampisolat kan i utvalda fall vara av diagnostiskt värde.
Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos jästsvamp.
Art
Amfotericin B
Echinocandiner
Flukonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Itrakonazol
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. glabrata
S
S
I/R
I/R
I/R
I/R
C. parapsilosis
S
I/R
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. lusitaniae
S/I
S
S
S
S
S
C. krusei
S
S
R
I/R
I/R
I/R
C. neoformans
S
R
S/I
S
S
S
Trichosporon spp.
S/R
R
S
S
S
S
Tabell II. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos mögelsvamp.
Art
Amfotericin B
Vorikonazol
Posakonazol
Itrakonazol
Flukonazol
Echinocandiner
Aspergillus fumigatus
S
S
S
S
R
S
A. flavus
S/I
S
S
S
R
S
A. niger
S
S/I
S/I
S/I
R
S
A. terreus
R
S
S
S
R
S
Zygomyceter*
S
R
S/I
I/R
R
R
Fusarium solani
S/R
I/R
I/R
R
R
R
F. oxysporum
S
S/R
S/R
R
R
R
Scedosporium apiospermum
S/R
S/R
S/R
R
R
R
Scedosporium
prolificans
R
R
R
R
R
R
* Zygomyceter: Rhizopus-, Mucor-, Rhizomucor- och Absidia- m.fl. arter
In vitro-känslighet har angivits som S (sannolikt känslig), I (förhöjt MIC-värde) och R (in vitro-resistent).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
• 37
n y r e ko m m e n dat i o n
Resistensbestämning mot antimykotika
Koncentrationsbestämning av antimykotika
Syftet med resistensbestämning är att identifiera isolat som är
resistenta mot antimykotika. Både naturlig och förvärvad resistens förekommer hos svampar. Korrekt artbestämning och
kunskap om artens typiska känslighetsmönster ger värdefull
information. Förväntad antimykotikakänslighet för de vanligaste kliniskt relevanta svamparna visas i Tabell I och II.
De standardiserade referensmetoderna för resistensbestämning av jäst- och mögelsvampar ger reproducerbara resultat. Framsteg har också gjorts i tolkningen av MIC-värden
och kliniska brytpunkter från EUCAST-AFST (European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee) finns nu tillgängliga för många antimykotika och de candidaarter som
orsakar flertalet av de invasiva infektionerna. Än så länge är
resistens bland de normalt känsliga candidaarterna ett relativt litet problem i Sverige, till exempel har flukonazolresistens påvisats i < 1 % av C. albicans-stammar isolerade från
oselekterade prov. Under senare år har ett fåtal invasiva
jästisolat visat resistensutveckling mot echinocandiner
under pågående behandling med caspofungin.
Kliniska MIC-brytpunkter har föreslagits för triazoler
och A. fumigatus. Man har dock inte kunnat visa någon
korrelation mellan in vitro-känslighet av A. fumigatus för
amfotericin B och in vivo-effekt. För närvarande saknar
andra aspergillusarter och annat mögel epidemiologiska och
kliniska brytpunkter. A. fumigatus är vanligen känslig för
mögelaktiva antimykotika men förvärvad resistens mot triazoler och framför allt itrakonazol (cirka 2 % av stammarna)
är ett växande problem i Europa. Triazolresistens bland de
svenska A. fumigatus-isolaten är dock fortfarande sällsynt.
Behovet av koncentrationsbestämningar för olika antimykotika skiljer sig mellan olika preparat. Rekommendationerna
sammanfattas i Tabell III. Rutinmässig koncentrationsbestämning bör göras för itrakonazol, på grund av varierande
peroral biotillgänglighet med risk för subterapeutisk exponering vid standarddosering, liksom för flucytosin, på grund
av risken för benmärgstoxicitet vid höga koncentrationer.
Dessutom bör koncentrationsbestämningar komma ifråga
på en rad viktiga indikationer för vorikonazol, bland annat
vid svåra infektionstillstånd, förekomst av allvarliga biverkningar från lever eller CNS, liksom terapisvikt. För posakonazol bör koncentrationsbestämningar övervägas vid terapisvikt och misstanke på minskat peroralt upptag, liksom vid
svåra infektionstillstånd och mer svårbehandlade svampinfektioner. Koncentrationsbestämning för flukonazol är aktuellt endast i undantagsfall, till exempel för patienter inom
intensivvården där renal elimineringskapacitet är varierande
eller svårbestämd. Sulfametoxazol bör monitoreras under
högdosbehandling, i synnerhet för att utesluta ackumulering
vid nedsatt njurfunktion. För echinocandiner och amfotericin B finns idag ingen roll för koncentrationsbestämningar.
Rekommendationer för resistensbestämning
Resistensbestämning rekommenderas för:
1. Jästsvampsisolat som odlas fram från sterila eller andra
djupa lokaler.
a. Samtliga arter förutom C. glabrata, C. krusei: MICbestämning för flukonazol, anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner), amfotericin B.
b. C. glabrata, C. krusei: MIC-bestämning för anidulafungin, amfotericin B.
2. Mögelisolat inför behandling av immunsupprimerade
patienter, för övriga isolat efter kontakt med den behandlande läkaren.
a. A. fumigatus och andra aspergillusarter: MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol samt itrakonazol (CGD- och aspergillompatienter), eventuellt amfotericin B.
b. Zygomyceter: MIC-bestämning för amfotericin B,
posakonazol.
c. Fusarium och Scedosporium: MIC-bestämning för
vorikonazol, posakonazol, amfotericin B.
3. Jäst- och mögelisolat som odlas fram under behandling
med antimykotika vid misstänkt terapisvikt.
a. MIC-bestämning för det aktuella antifungala
medlet samt alternativa medel.
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Klinik och diagnostik
Invasiv candidainfektion
Neutrofila granulocyter spelar en mycket viktig roll i infektionsförsvaret mot candidainfektioner och neutropeni är en
mycket viktig riskfaktor för utveckling av invasiv candidainfektion. Såväl graden av neutropeni som durationen är av
betydelse. Andra riskfaktorer är känd kolonisering av flera
lokaler, diabetes, njursvikt, central venkateter samt behandling med antibiotika eller steroider.
Candida förekommer naturligt på slemhinnor som en
del av normalfloran. Orofaryngeal och esofageal candidainfektion är vanligen inte invasiva. Candida kan passera tarmepitel och gör det i särskilt hög grad om tarmepitelet är skadat, till exempel av cytostatika. Mag-tarmkanalen är därför
ofta ingångsporten vid invasiv candidainfektion hos patienter med blodmaligniteteter eller som är immunsupprimerade
av annat skäl.
Invasiv candidainfektion ger oftast upphov till en akut
septisk bild av varierande svårighetsgrad, från enbart feber
till svår sepsis och septisk chock med multiorgansvikt. C.
albicans är vanligaste agens men på grund av hög användning av flukonazol ses en ökande andel non-albicansinfektioner hos patienter med hematologisk malignitet. Akut
disseminerad candidiasis med septiska nedslag och mikroabscesser i ögon och andra organ, som man av och till kan se
hos kirurgiska patienter eller patienter inom intensivvården,
ser man inte hos patienter som saknar neutrofila granulocyter. Då inte de neutrofila granulocyterna kan begränsa infektionen förökar sig svampen lokalt och när sedan antalet
neutrofila granulocyter ökar, bildas abscesser av varierande
storlek. Alla organ kan drabbas men oftast ser man dessa
abscesser i lever och mjälte. Detta tillstånd kallas för kronisk
disseminerad candidiasis. Feber, stigande inflammatoriska
parametrar, smärtor över lever- och mjälttrakten och stigande alkaliska fosfataser, i samband med att antalet neutro-
n y r e ko m m e n dat i o n
Invasiv aspergillusinfektion
Aspergillusarter utgör exogena smittämnen som i de flesta
fall har sinus och lungor som ingångsport. Förutom neutropeni utgör nedsatt T-cells- och monocytfunktion en ökad
risk för mögelinfektioner, till exempel efter stamcellstransplantation eller behandling med läkemedel som nedsätter
T-cellsfunktionen. Risken är särskilt hög vid GVHD (Graftversus-host-disease) som kräver kraftig immunsuppressiv
behandling.
Symtombilden hos patienter med akut invasiv lungaspergillos är initialt ofta beskedlig. De allra flesta har feber medan
hosta inte sällan saknas. Andningskorrelerad smärta och hemoptys är symtom som särskilt bör leda tanken mot aspergillusinfektion. Om ingångsporten är sinus utgör feber,
rinnsnuva, näsblod och frontal huvudvärk vanliga debutsymtom. Graden av neutropeni spelar sedan roll för hur snabbt
infektionen progredierar. Aspergillus växer in i blodkärl och
ger upphov till trombotisering, blödningar och vävnadsnekros, vilket då delvis kan prägla den kliniska bilden. Infektion
i lungorna medför progressiv andningspåverkan. Vid infektion utgående från sinus ses ibland ansiktssvullnad, oftast
kring ögonen, eller förändringar i gomtaket, inklusive nekroser. Från den lokala infektionen kan sedan Aspergillus
spridas hematogent, varvid tillståndet övergår i en disseminerad aspergillos och CNS och andra organ kan drabbas.
fila granulocyter i blodet börjar stiga, bör föranleda misstanke på denna infektion.
Vid akut candidainfektion erhålls diagnosen genom fynd
av Candida i blododling eller någon gång i annat sterilt
provmaterial. Utbytet vid blododling kan förbättras genom
ökat antal blododlingar och användande av särskilda odlingsmedier för svamp. Odlingar från andra lokaler, framför
allt faeces, som tas i samband med feberdebut och start av
antibiotikabehandling, kan ge information om kolonisationsgraden och ingå i en senare bedömning av vilken risk
patienten har för att utveckla invasiv candidainfektion. De
kan även ge upplysning om eventuell förekomst av naturligt
resistenta arter. Översiktsodlingar hos symtomfria patienter
rekommenderas inte. Fynd av Candida i BAL eller sinusaspirat är ytterst sällan tecken på infektion utan indikerar endast
kolonisation.
Vid kronisk disseminerad candidainfektion i lever och
mjälte ser man på CT, MR och ultraljud multipla abscesser av
varierande storlek. Jästceller eller hyfer ses ofta vid direktmikroskopi av en biopsi medan odlingen i de flesta fall utfaller
negativ. Negativ biopsi utesluter dock inte möjligheten av en
kronisk disseminerad candidainfektion.
Vad avser värdet av D-arabinitol/L-arabinitol, antigentester och PCR, se avsnittet om mikrobiologisk diagnostik.
Tabell III. Sammanfattning av vilka antimykotika som kommer ifråga för koncentrationsbestämning, och när/hur.
Antimykotiskt läkemedel
Koncentrationsbestämning
Särskilda analysindikationer
Provtagning
(plasma/serum)
Amfotericin B
Nej
–
–
Flukonazol
I undantagsfall
Kontinuerlig hemodiafiltration eller vid renal
hyperfiltration
Före ny dos (C0)
alternativt för AUC;
C0-C1-C2-C4
Itrakonazol
Rutinmässigt
–
Före ny dos
Vorikonazol
På specificerad indikation
(1) misstanke terapisvikt
(2) särskilt svåra infektioner
(3) kliniskt signifikanta förändringar i leverprover med möjligt samband till insatt behandling
(4) neuropsykiatriska biverkningar
(5) betydande förändringar (t.ex. ± 50 %) i
total dygnsdos, t.ex. vid övergång från iv till
po
(6) behandling vid leversvikt
(7) läkemedelsinteraktion som förväntas
påverka vorikonazolkoncentrationen
Före ny dos
Posakonazol
På specificerad indikation
(1) misstanke terapisvikt
(2) gastrointestinalstörning/sjukdom
(3) särskilt svåra infektioner
Före ny dos
Sulfametoxazol
Vid högdosbehandling
Upprepade bestämningar rekommenderas,
i synnerhet för att utesluta ackumulering
hos patienter med nedsatt njurfunktion
Före ny dos
Flucytosin
Rutinmässigt
–
Före ny dos, och strax
efter ny dos
Echinocandiner
Nej
–
–
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
39
n y r e ko m m e n dat i o n
Någon gång kan infektionen utgå från sår i huden eller från
tarmen och ofta ser man då nekroser vid ingångsstället. Hos
patienter med normalt antal neutrofila granulocyter men
med defekt T-cellsfunktion är symtomen likartade men
progressen sker inte lika snabbt.
I diagnostiken av infektioner orsakade av Aspergillus
intar CT-undersökningar en central plats. Vid akut invasiv
mögelinfektion i lunga ser man i tidigt skede en eller flera
nodulära förändringar, ofta lokaliserade perifert och i typiska fall med omgivande halo, orsakad av blödningar.
Vanlig lungröntgen kan i detta skede vara negativ. I ett senare skede ses ”air crescent-sign”. Vid kronisk nekrotiserande
pneumoni är bilden ofta okarakteristisk och liknar mer den
man ser vid infektioner orsakade av andra agens. Vid infektioner i sinus ser man förtätade bihålor och en infektion som
eroderar skelettet och som kan växa vidare in i omgivande
strukturer som orbita eller CNS. Vid infektioner i CNS ger
MR den bästa upplösningen.
Växt av Aspergillus i BAL, borstprov eller sinusaspirat
kan orsakas av kolonisation men ger i förening med klinisk
bild och misstänkta radiologiska förändringar starkt stöd åt
diagnosen invasiv aspergillusinfektion. Blododlingar är negativa vid infektioner orsakade av Aspergillus.
Aspergillusantigentest i serum och om möjligt även i
BAL bör tas. Vad avser värdet av denna analys liksom av
β-D-glukantest och PCR, se avsnittet om mikrobiologisk
diagnostik. Sammanfattningsvis är det svårt att bevisa förekomsten av en invasiv aspergillusinfektion. Vid diagnostik
av aspergillos kan man eventuellt ha nytta av den gradering
av sannolikhetsgraden för invasiv infektion som ofta används
i kliniska studier. En förenklad variant av denna gradering
framgår av tabellerna IV och V.
Tabell IV. Diagnostisk gradering av invasiv mögelinfektion.
Verifierad infektion
Positiv odling/direktmikroskopi för
mögel i prov från steril lokal
Sannolik infektion
1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk
faktor + 1 radiologisk faktor
Möjlig infektion
1 värdfaktor + 1 radiologisk faktor
Infektion med Pneumocystis jiroveci
Hos patienter med hematologisk malignitet och efter stamcellstransplantation ses i regel ett mer akut insjuknande än
hos patienter med HIV och symtomen liknar mer dem man
ser vid nedre luftvägsinfektioner av annan etiologi. Lungröntgen kan initialt vara negativ, varför CT-undersökning är av
värde. För att konfirmera diagnosen bör immunfluorescens
på BAL, sputum eller munsköljvätska utföras.
Kryptokockos
Kryptokocker har lungorna som ingångsport med inga eller
relativt måttliga luftvägssymtom. Vid nedsatt T-cellsfunktion sker spridning till kroppens övriga organ och CNS är
det organ som oftast drabbas. Vid CNS-infektion ses oftast
en subakut meningit med feber, huvudvärk, tecken på stegrat
intrakraniellt tryck samt personlighetsförändring. Andra
organ som relativt ofta drabbas är urogenitalorgan, skelett
och hud. Diagnosen ställs främst på direktmikroskopi, odling samt antigenpåvisning i likvor. Sistnämnda metod är
mycket känslig och specifik. Den kan också användas på
serum men sensitiviteten är då lägre. Även blododlingar kan
visa växt av kryptokocker.
Tabell V. Värdfaktorer, mikrobiologiska faktorer och CT/MR-diagnostik vid gradering av misstänkt invasiv
mögelinfektion.
Värdfaktorer
•
•
•
•
Neutrofila granulocyter < 0,5 × 109 /L i > 10 dagar
Allogen stamcellstransplantation
Kraftigt T-cellsfunktionsnedsättande behandling
Kortikosteroider i hög dos
•
•
•
Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från sinusaspirat, sputum, bronkialsekret eller BAL
Positiv aspergillusantigen i BAL × 1 eller serum × 2
Positiv β-D-glukan i serum
Lungor
•
•
•
Välavgränsad lesion med eller utan halotecken
Air crescent-sign
Kavitet
Sinus
•
Sinuit med tecken på skeletterosion
CNS
•
Cerebrit eller cerebral abscess
Mikrobiologiska faktorer
CT/MR-diagnostik
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
n y r e ko m m e n dat i o n
Sällan förekommande svampinfektioner
Zygomyceter, Fusarium och Scedosporium spp. är grupper av
mögelsvampar, som ibland kan orsaka invasiv svampsjukdom
hos patienter med blodmaligniteter eller som genomgått
stamcellstransplantation. Frekvensen är i ökande men infektionerna är fortfarande ovanliga. Den kliniska bilden vid
dessa infektioner påminner starkt om den vid aspergillusinfektion och Tabellerna IV och V gäller i stort även vid dessa
infektioner. Zygomycetinfektioner är relativt vanligare i sinus
och i gastrointestinalkanalen och vid fusariuminfektioner ses
ofta växt i blodet och septiska metastaser i huden i form av
papulösa förändringar med eller utan central nekros.
Infektioner med Geotrichum (Blastoschizomyces capitatus), Saccaromyces, Trichosporon och Malazzesia spp. ger
upphov till candidainfektionsliknande kliniska bilder och
svamparna kan odlas fram från blod eller septiska nedslag i
olika organ.
Behandling
Empirisk behandling
Då diagnostiken av invasiv svampsjukdom hos patienter med
blodmaligniteter är svår och mortaliteten vid verifierad infektion ansenlig, har empirisk behandling fått stor utbredning. Empirisk behandling innebär att neutropena och i viss
mån även andra tungt immunsupprimerade patienter med
långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med antimykotika. Två små äldre randomiserade studier
hos neutropena cancerpatienter har visat effekt, inklusive
lägre dödlighet i svampsjukdom, med empirisk behandling.
Relevansen av dessa studier idag kan dock ifrågasättas.
Caspofungin och liposomalt amfotericin B har likartad
effekt men skiljer sig åt biverkningsmässigt. När behandlingen
ska sättas in är beroende på graden av neutropeni, durationen
av neutropeni, allmäntillstånd, kolonisation med svamp och
om patienten fått profylax eller inte och i så fall om profylaxen
är riktad mot Candida eller om den också är aktiv mot mögelsvampar. Vanligtvis initieras behandlingen efter fem till sju
dagar och fortsätter tills antalet neutrofila granulocyter ligger
över 0,5 × 109/L (Rekommendationsgrad B).
Bland neutropena patienter med antibiotikarefraktär
feber som står på flukonazolprofylax är andelen patienter
med svampinfektion mindre än hos patienter utan antimykotisk profylax. Står patienten på en azol med effekt mot
både Candida och mögelsvamp blir andelen svampinfektioner ännu mindre och nyttan med empirisk behandling med
annat antimykotikum kan ifrågasättas om patienten inte företer mer misstänkta svampinfektionssymtom än bara feber.
Dosering av antimykotika till vuxna vid empirisk behandling eller verifierad infektion framgår av Tabell VI.
Preemptiv behandling
Preemptiv behandling är en strategi som innebär monitorering av riskpatienter med ett väl validerat test och vid positivt
resultat ges behandling utan att kliniska symtom föreligger.
Aspergillusantigen- och PCR-baserad preemptiv behandling
har studerats men ytterligare studier behövs innan denna
strategi kan rekommenderas.
Behandling av invasiv svampsjukdom
Bekräftad invasiv svampsjukdom är trots dagens ökade diagnostiska möjligheter och förbättrad behandling fortfarande
ett tillstånd med substantiell mortalitet. Patientens underliggande immundefekt spelar stor roll för utgången. Risken
för dödligt förlöpande infektion är avsevärt högre hos patienter som inte stiger i antalet neutrofila granulocyter. Det
är därför viktigt att överväga möjligheten av att förbättra
patientens immunologiska status genom att sänka immunsuppressionen eller öka antalet neutrofila granulocyter
med G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) eller
granulocyttransfusioner från G-CSF-stimulerade givare.
Behandling av invasiv candidainfektion
Alla invasiva candidainfektioner inklusive candidemier skall
behandlas (Rekommendationsgrad A). Val av preparat ska
ske med hänsyn till artbestämning och eventuell resistensbestämning. För närvarande föreligger inga studier av
nämnvärd storlek som jämför olika behandlingar. I det akuta
skedet är fungicida medel troligtvis att föredra. Echinocandiner och amfotericin B-beredningar är effektiva mot det
stora flertalet candidaarter och har fungicid effekt. Initialbehandling bör därför ske med endera en echinocandin eller
en amfotericin B-lipidberedning (Rekommendationsgrad
B). Echinocandiner har mindre biverkningar än amfotericin
B-lipidberedningar. För caspofungin och micafungin finns
viss dokumentation på neutropena patienter medan anidulafungin saknar sådan. Anidulafungin har likartat antimykotiskt spektrum och likartad farmakodynamik men skiljer sig
något farmakokinetiskt. För micafungin föreligger experimentella data på råtta som indikerar en potentiell risk för
utveckling av levertumörer, varför Mycamine i den europeiska produktresumén endast rekommenderas användas efter
en noggrann nytta-riskvärdering då andra svampmedel inte
anses tillämpliga, på grund av till exempel förväntad eller
påvisad resistens, njurinsufficiens eller interaktionsrisk med
andra läkemedel. Den kliniska relevansen av dessa fynd är
svårtolkad och liknande studier saknas för de andra echinocandinerna. I europeiska och nordamerikanska behandlingsrekommendationer har echinocandinerna ofta jämställts. En omfattande klinisk erfarenhet av micafungin (över
700 000 patienter inklusive barn) indikerar en likvärdig säkerhetsprofil med de andra echinocandinerna. Vid infektioner med C. parapsilosis är flukonazol förstahandsalternativ.
Flukonazol kan vidare vara aktuellt som uppföljande behandling när tillståndet stabiliserats och det är frågan om en
flukonazolkänslig stam. Vid sviktande behandlingsresultat
kan en echinocandinbehandling bytas till en amfotericin Blipidberedning och om patienten står på en sådan kan dosen
ofta höjas.
Central venkateter eller port-a-cath kan behållas om indicerat och behöver inte bytas rutinmässigt annat än vid candidemi orsakad av C. parapsilosis (Rekommendationsgrad
B). Vid persisterande candidemi, recidiv efter avslutad behandling eller om tecken på lokal infektion kring central
venkateter eller port-a-cath föreligger, ska dock byte ske
oavsett candidaart.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
41
n y r e ko m m e n dat i o n
Tabell VI. Dosering av antimykotika vid profylax och behandling av invasiv svampinfektion hos vuxna patienter.
Läkemedel
Flukonazol
Intravenös beredning/
kapslar
Itrakonazol
Kapsel/oral lösning
Profylax
Behandling
Laddningsdos
Daglig
underhållsdos
400 mg × 1
800 mg × 1 dag 1
400 mg × 1
5 mg/kg/dag
uppdelat på
2 doser
200 mg × 3–4 i 4
dagar
200 mg × 2
6 mg/kg × 2 dag 1
4 mg/kg × 2
Vorikonazol
Intravenös beredning
Tabletter/oral
suspension
Kroppsvikt > 40 kg
Kroppsvikt < 40 kg
200 mg × 2
100 mg × 2
400 mg × 2 dag 1
200 mg × 2 dag 1
200 mg × 2
100 mg × 2
Posakonazol
Oral suspension
200 mg × 3
Ingen laddningsdos
200 mg × 4
70 mg × 1 dag 1
50 mg × 1
Caspofungin
Intravenös beredning
Micafungin
Intravenös beredning
Kroppsvikt > 40 kg
Kroppsvikt < 40 kg
Ingen laddningsdos
50 mg × 1
1 mg/kg × 1
Anidulafungin
Intravenös beredning
Flucytosin
Intravenös beredning
Tabletter kan erhållas
på licens
Amfotericin B
Intravenös beredning
AmBisome
Intravenös beredning
Abelcet
Intravenös beredning
Trimetoprim/
sulfametoxazol
Tabletter (80 mg/
400 mg)
Oral lösning (8 mg/
mL + 40 mg/mL)
Intravenös beredning
(16 mg/mL + 80 mg/mL)
42
•
100 mg × 1
2 mg/kg × 1
200 mg × 1 dag 1
100 mg × 1
Ingen laddningsdos
25–50 mg/kg × 4
Testdos 1–5 mg följt
av dosökning (5‑10
mg dagligen) till fulldos inom tidigast 2–3
dagar
0,6–1 mg/kg × 1
Ingen laddningsdos
Inled med 1 mg/kg × 1
3–5 mg/kg × 1
Ingen laddningsdos
Testdos 1 mg
5 mg/kg × 1
Ingen laddningsdos
5 mg/20 mg/kg
× 3–4
Observanda/varningar
(se SPC/FASS)
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Försiktighet och eventuell dosjustering vid
nedsatt lever- och eller njurfunktion.
På grund av variabel biotillgänglighet bör
serumkoncentrationer bestämmas vid
invasiva infektioner.
Beakta läkemedelsinteraktioner!
IV-beredning bör ej användas vid nedsatt
njurfunktion (kreatininclearence < 50 mL/
min).
Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion.
Vid otillräcklig behandlingseffekt kan
underhållsdosen ökas, se SPC/FASS.
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Försiktighet vid nedsatt leverfunktion.
Ökad daglig dos (70 mg) hos patienter som
väger > 80 kg och vid samtidig behandling
med vissa interagerande läkemedel.
Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt
leverfunktion.
Interaktion med takrolimus.
Se särskild diskussion angående biverkningsrisk.
Låg interaktionspotential.
Vid otillräcklig behandlingseffekt kan
dosen ökas, se SPC/FASS.
Begränsad dokumentation hos neutropena
patienter.
Koncentrationsbestämningar bör göras
regelbundet (terapeutiskt intervall
25–75 mg/L).
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Infusionsrelaterade biverkningar.
Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med
andra nefrotoxiska läkemedel.
Regelbunden kontroll av serumkreatinin
och elektrolyter.
Mindre infusionsrelaterade biverkningar
och lägre njurtoxicitet än amfotericin B.
Vid invasiv aspergillos rekommenderas
5 mg/kg.
Lägre njurtoxicitet än amfotericin B.
1–2 tabletter
dagligen
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Sulfametoxazol bör monitoreras och dosen
eventuellt justeras vid nedsatt njurfunktion.
n y r e ko m m e n dat i o n
Behandling av invasiv candidainfektion, forts.
I de flesta fall räcker en behandlingstid på 14 dagar efter att
kliniska symtom försvunnit och blododlingarna blivit negativa under förutsättning att antalet neutrofila granulocyter
vid utsättandet har normaliserats.
Behandlingen av kronisk disseminerad candidiasis baseras
endast på fallbeskrivningar och fallsammanställningar. Som
initialbehandling rekommenderas en lipidberedning av amfotericin B i dosen 3–5 mg/kg × 1 i 1–2 veckor för att sedan,
i fall där orsakande candidaart är flukonazolkänslig eller
misstänks vara så, fortsätta med flukonazol ett antal månader
tills förändringarna försvunnit eller förkalkats (Rekommendationsgrad C).
Behandling av invasiv aspergillusinfektion
Vorikonazol är förstahandsmedel vid behandling av invasiv
aspergillos i lungor och sinus (Rekommendationsgrad A).
Behandling med vorikonazol i rekommenderad dosering leder
till stora variationer i plasmakoncentration, varför monitorering av vorikonazolkoncentrationer ofta är av värde, se koncentrationsbestämning av antimykotika, sid 38.
Andrahandsmedel vid överkänslighet, intolerans, påverkad leverfunktion eller till patienter som står på vorikonazolinteragerande läkemedel är en amfotericin B-lipidberedning,
till exempel liposomalt amfotericin B. Caspofungin är ett
alternativt andrahandsmedel. Vid peroral behandling och
intolerans mot vorikonazol är posakonazol ett alternativ.
Även vid hjärnabscess och annan disseminerad aspergillos
utgör vorikonazol förstahandsmedel (Rekommendationsgrad B) och liposomalt amfotericin B andrahandsmedel.
Erfarenheterna av caspofungin och posakonazol är i detta
sammanhang begränsad.
Liposomalt amfotericin B, caspofungin och posakonazol
har samtliga indikationen behandlingsresistent invasiv aspergillusinfektion. Eftersom behandlingsresultat följs med
bland annat radiologi är det väsentligt att känna till att volymen av en lesion kan öka de första sju till tio dagarna utan att
terapisvikt behöver föreligga. Posakonazol bör inte användas
vid terapisvikt på vorikonazol, då preparaten har en så pass
likartad effekt. Generellt gäller att man ska behandla med ett
antimykotikum med annan verkningsmekanism och i utvalda
fall kan även kombinationsbehandling övervägas, se nedan
(Rekommendationsgrad C).
Behandlingstidens längd avgörs av läkningsförlopp på
CT/MR, inflammatorisk reaktion samt utvecklingen av det
underliggande infektionsförsvaret. I fall med höga aspergillusantigennivåer bör dessa monitoreras. Behandlingstiden är
oftast tolv veckor men kan i många fall behöva bli längre.
Behandling av andra mögelsvampar
Infektioner orsakade av andra mögelsvampar än Aspergillus
spp. är ofta mer svårbehandlade och dokumentationen begränsad. Zygomyceter är resistenta mot vorikonazol och
echinocandiner, varför förstahandsmedel i den initiala behandlingen är liposomalt amfotericin B i hög dos (Rekommendationsgrad C). Posakonazol har effekt mot flertalet
zygomycetarter och kan användas som uppföljning eller peroralt alternativ (Rekommendationsgrad C).
Flertalet mögelsvampar, med undantag för scedosporiumarter, kan behandlas med liposomalt amfotericin B i hög dos
men effekten är många gånger måttlig eller ingen alls. Av
denna anledning är det viktigt att överväga de kirurgiska
möjligheter som föreligger. Vorikonazol och posakonazol
kan ibland utgöra alternativ vid infektioner orsakade av Scedosporium och Fusarium spp.
Kombinationsbehandling med antimykotika
Kliniska erfarenheten är begränsad och publicerade data
består mest av fallsammanställningar och enskilda fallbeskrivningar med begränsad uppföljningstid. In vitro-data
och djurexperimentella studier har gett varierande resultat
och indikerar ett komplext samband mellan utfall och olika
doser av de i kombinationen ingående svampmedlen.
Kombinationsbehandling kan inte generellt rekommenderas men kan i enstaka fall bli aktuellt främst vid aspergillusinfektioner med terapisvikt och vid andra svårbehandlade
mögelinfektioner (Rekommendationsgrad C). Sammantaget
är kombinationerna echinocandin + vorikonazol samt echinocandin + amfotericin B troligen att föredra framför kombinationen amfotericin B + en azol som kan innebära viss risk
för försämrad effekt. Än större risk för en sådan föreligger
vid sekventiell behandling om amfotericin B ges efter en
behandling med en azol. Att däremot ge en azol efter behandling med en amfotericin B-beredning har inte associerats med antagonistisk effekt.
Behandling av kryptokockinfektioner
Den rekommenderade behandlingen är en kombination av
liposomalt amfotericin B och 5-flucytosin som induktionsbehandling i två veckor följt av behandling med flukonazol i
cirka två månader. Beroende på patientens immunsuppression
ges sedan en underhållsbehandling under sex till tolv månader. Ett särskilt problem är att 5-flucytosin är benmärgstoxiskt, varför det är viktigt att koncentrationen noga kontrolleras. I fall där 5-flucytosin inte kan ges, måste amfotericin
B-behandlingen förlängas fyra till sex veckor.
Behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni
Trimetoprimsulfa i hög dos är förstahandsbehandling (Rekommendationsgrad A). Behandlingsalternativ vid allergi
mot sulfa eller trimetoprim eller andra symtom på intolerans
är clindamycin + primaquin, trimetoprim + dapson eller pentamidin (Rekommendationsgrad C). I lindrigare fall kan även
atovaquon vara ett alternativ.
Vid allvarlig infektion med påverkad andningsfunktion
bör prednisolon adderas till behandlingen (Rekommendationsgrad C).
Kirurgi vid invasiv svampsjukdom
Kirurgi kan ibland bli aktuellt vid mögelinfektioner. Vid
lungaspergillos behövs sällan kirurgi medan kirurgi vanligen
är indicerad vid aspergillusinfektioner i sinus och CNS (Rekommendationsgrad D). Vid infektion med zygomyceter är
kirurgi mycket viktigt liksom vid infektioner med andra mer
amfotericin B-resistenta mögelsvampar.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
43
n y r e ko m m e n dat i o n
Profylax
Primärprofylax
Allogena stamcellstransplantationspatienter
Flukonazol 400 mg/dag är visat kunna minska risken för
invasiva svampinfektioner och rekommenderas till mottagare av allogena stamcellstransplantat i det tidiga efterförloppet till transplantationen (Rekommendationsgrad A).
Kontrollerade studier beträffande effekten av lägre doser
saknas. Vorikonazol är ett alternativ som primärprofylax
speciellt hos patienter som bedöms ha en ökad risk för invasiv
aspergillusinfektion men biverknings- och interaktionsprofil
bör beaktas (Rekommendationsgrad A). Itrakonazollösning
och micafungin är tredjehandsalternativ för denna patientkategori (Rekommendationsgrad B). Posakonazol rekommenderas som profylax till allogena HSCT-patienter med
akut eller kronisk GVHD som får tung immunsuppressiv
behandling (Rekommendationsgrad A).
Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader
hos alla mottagare av allogena stamcellstransplantat (Rekommendationsgrad B). Profylax bör pågå till all immunsuppressiv behandling har avslutats och återupptas om
immunsuppression återinsätts. (Rekommendationsgrad C).
Förstahandsmedlet för PCP-profylax är trimetoprim-sulfametoxazol. Vid sulfaallergi rekommenderas inhalation av
pentamidin (Rekommendationsgrad C). Då trimetoprimsulfametoxazol också har effekt mot Toxoplasma gondii bör
pentamidininhalationerna hos toxoplasmaseropositiva patienter kompletteras med profylax som är effektiv mot denna
organism, till exempel Dapsone, alternativt bör patienterna
monitoreras med toxoplasma PCR (Rekommendationsgrad
D). Risken för att patienter som är allergiska för trimetoprimsulfametoxazol också är allergiska gentemot Dapsone uppskattas till 10–20 % men de flesta korsreaktioner som rapporterats har varit av mild svårighetsgrad.
Andra patientgrupper med hematologisk malignitet
Profylax med posakonazol kan övervägas till patienter med
AML och MDS som får intensiv kemoterapi då denna typ av
profylax visats minska risken för invasiva svampinfektioner
och även mortaliteten i första hand i invasiv aspergillos
(Rekommendationssgrad A). Effekten kan förväntas vara
motsvarande för patienter med ALL och intensivbehandlade
högmaligna non-Hodgkin-lymfom med långvarig duration
av neutropeni men formella studier saknas. Flukonazolprofylax kan övervägas till högriskpatienter med hematologisk
malign sjukdom (Rekommendationsgrad B). Dokumentation föreligger för att flukonazol i dosen 400/mg/dag
minskar risken för invasiva svampinfektioner, i första hand
candidainfektioner, hos patienter med akut leukemi. Lägre
doser har bevisad effekt för att minska kolonisering och ytliga svampinfektioner men det föreligger inga data som
stödjer att dessa doser minskar risken för invasiva infektioner. Itrakonazollösning är ett möjligt alternativ men läkemedelskoncentrationsbestämningar är i så fall nödvändiga
(Rekommendationsgrad B). För andra patienter med hematologisk malign sjukdom rekommenderas ej profylax mot
invasiva jäst- eller mögelsvampsinfektioner.
PCP-profylax rekommenderas till högriskgrupper såsom
efter autolog stamcellstransplantation och ALL (Rekom-
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
mendationsgrad B). PCP-profylax bör även ges till patienter
med lymfoproliferativa sjukdomar, inklusive KLL och myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande
medel (till exempel fludarabin, alemtuzumab) eller högdos
steroider (Rekommendationsgrad B). För patienter som
behandlats med alemtuzumab bör profylaxen pågå i minst
sex månader efter avslutad behandling (Rekommendationsgrad C). För övriga patientgrupper finns inte tillräcklig dokumentation för att generellt kunna rekommendera profylaxens duration utan bedömning får göras individuellt men
bör pågå minst en månad efter avslutad behandling (Rekommendationsgrad D).
Sekundärprofylax
Patienter som har haft en sannolik eller bevisad invasiv
svampinfektion och som skall genomgå allogen SCT eller få
ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundär profylax (Rekommendationsgrad B).
Vorikonazol är förstahandsmedel, framför allt om patienten
bedömts ha haft en invasiv aspergillusinfektion (Rekommendationsgrad B). Liposomalt amfotericin B, caspofungin
och posakonazol är möjliga alternativ (Rekommendationsgrad C). Flukonazol är ett möjligt alternativ till patienter
som haft en flukonazolkänslig C. albicans-infektion (Rekommendationsgrad D).
Sekundärprofylax bör ges efter PCP-infektion under
minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedömts ha restituerats i tillräcklig utsträckning (Rekommendationsgrad C).
Invasiva svampinfektioner hos barn med
hematologisk sjukdom eller som genomgått stamcellstransplantation
Särskilt stor risk att insjukna i invasiva svampinfektioner har
barn med medfödda immun- eller granulocytfunktionsdefekter. Dessutom drabbas mycket underburna nyfödda och
de tyngst behandlade barnen inom hematologi/onkologi
och stamcellstransplanterade. C. albicans står för mer än
hälften av alla candidadinfektioner, medan C. parapsilosis är
den näst vanligaste varianten hos barn. C. glabrata och C.
tropicalis har dock ökat i frekvens även hos barn. Under senare faser av intensiv kemoterapi eller efter transplantation
kan frekvensen aspergillusinfektioner närma sig eller överstiga incidensnivån för Candida spp.
Upprepade positiva blododlingar med Candida hos barn
med central infart predikterar en hög risk för disseminerad
candidos. Katetern måste då bytas liksom om orsakande
candidaart är C. parapsilosis.
Principerna för profylax och behandling överensstämmer
med dem som tillämpas för vuxna, men farmakokinetiken är
vanligen snabbare eller otillräckligt belyst för flera preparat.
Indikationerna har därför vissa begränsningar när det gäller
echinocandinerna och azolpreparaten förutom flukonazol
(Tabell VII).
Som profylax mot Candida används främst flukonazol
3–6 mg/kg hos riskfall vid långvarig neutropeni eller vid
allogen SCT. In- och utsättning och dosändringar av azolpreparat kräver normalt koncentrationsbestämning och
n y r e ko m m e n dat i o n
dosjustering av cyklosporin och takrolimus. Azolpreparaten
ökar också risken för neurotoxicitet av vinkristin. Där stor
risk för flukonazolresistens eller mögelsvampsinfektion föreligger, har profylax med liposmalt amfotericin B två till tre
gånger per vecka föreslagits, då underlaget för användning
av itrakonazol och posakonazol för profylax hos barn är
otillräckligt. Värdet av profylax med itrakonazol, som tas
upp intracellulärt i granulocyterna, är dock dokumenterat
hos barn med kronisk granulomatös sjukdom. Micafungin
är dokumenterat som profylax mot invasiv svampinfektion
hos barn men behöver ges intravenöst. Enligt rekommendation från EMA bör användningen begränsas till situationer
där andra antimykotika inte kan tillämpas. Anledningen är
att levertumörutveckling observerats i råttförsök.
Vid empirisk behandling är konventionellt amfotericin B och
liposomalt amfotericin B de mest beprövade alternativen till
barn i alla åldrar. Vid invasiva infektioner med flukonazolkänsliga candidastammar kan flukonazol sannolikt användas
i dosering 12 mg/kg/dag även på spädbarn och underburna
barn, enlig nyare data. Av echinocandinerna har micafungin
bäst kartlagd farmkokinetik hos barn, där en högre dos än
hos vuxna behövs för att få CNS-penetration.
Vorikonazol är förstahandsmedel vid invasiv aspergillos,
särskilt vid CNS-engagemang, pga. hög vävnadspenetration.
Vorikonazol kräver högre dos hos barn än hos vuxna (Tabell
VII). Då farmakokinetiken inte är väl kartlagd hos nyfödda
och underburna tillråds här försiktighet bland annat på
grund av risken för retinaskador.
Tabell VII. Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn.
Flukonazol
Godkänt för behandling av barn med Candida i alla åldrar. Kortare halveringstid än hos vuxna
kräver högre dosering, enl nya data inklusive nyfödda/prematurer, 12 mg /kg/d vid invasiv
candidainfektion. Dosering enligt FASS således troligen inaktuell för barn < 1 mån.
Koncentrationsbestämning därför motiverad hos dessa. Profylax 3–6 mg/kg/d.
Itrakonazol
Utvärdering/ godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad. Högre
doser/kg behövs än till vuxna. Behandling följs med koncentrationsbestämning.
GI-biverkningar vanligare än hos vuxna, risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin.
Dosering: 5 mg/kg × 2 dag 1, sedan 2,5 mg/kg × 2/d.
Vorikonazol
Godkänt för behandling av barn i åldern > 2 år. Rek. som förstahandsmedel vid invasiv
aspergillos hos barn, i synnerhet vid CNS-infektion. Utvärdering saknas för barn < 2 år.
Dosering: 7 mg/kg × 2/d för barn < 12 år. Risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin.
Posakonazol
Utvärdering/godkännande saknas för barn, begränsad klinisk användning finns rapporterad.
För barn över 3 år tycks vuxendosering 400 mg × 2 /d eller cirka 20 mg/kg/d ge få biverkningar och adekvat koncentration. Interaktion med vinkristin med neurotoxicitet rapporterat.
Amfotericin B
Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar.
Gynnsammare biverkningsprofil än hos vuxna, men har i stor utsträckning ersatts av
AmBisome. Dosering: 1 mg/kg/d.
AmBisome och
Abelcet
Godkänt för behandling av barn äldre än en månad. Begränsad klinisk erfarenhet och vissa
publicerade data finns för nyfödda och underburna. Dosering: AmBisome 1–5 mg/kg/d efter
indikation. Abelcet 5 mg/kg/d.
Caspofungin
Godkänt för behandling av barn i alla åldrar, men fortfarande begränsad erfarenhet för barn
< 1 år. Snabbare elimination hos barn < 12 år. Dosering: 70 mg/m2 dag 1, sedan 50 mg/m2/d.
Nyfödda och < 3 mån 25 mg/m2/d.
Micafungin
Godkänt för barn. På grund av risk för eventuell levertumörutveckling som observerats hos
råtta bör det enligt EMA användas endast där andra antifungala medel inte kan tillämpas.
Dosering: 2 mg/kg/d, Profylax 1 mg/kg/d. Barn under 2 år kräver högre dos 3 mg/kg/d,
prematurer upp till 10 mg/kg/d.
Anidulafungin
Flucytosin
Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad.
Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Preparatet
används dock normalt inte inom pediatrisk hematologi på grund av benmärgstoxicitet.
Koncentrationsbestämningar obligatoriska. Dosering: 100–200 mg/kg/d.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
45
n y r e ko m m e n dat i o n
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med
behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet,
vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Arbete med uppdaterade rekommendationer vid expertmötet om invasiva svampinfektioner.
2.
3.
4.
Foto: Bo Bergman
1.
Bild 1: Jan Sjölin och Ola Blennow. Bild 2: Jan Sjölin, Charlotta Edlund och Erik Eliasson. Bild 3: Mats Kalin, Agneta Aust-Kettis
och Per Ljungman. Bild 4: Anders G Johansson, Anders Wahlin, Stig Lenhoff och Gisela Otto.
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
n y r e ko m m e n dat i o n
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Docent Agneta Aust-Kettis
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, överläkare Lena Klingspor
Klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetslaboratoriet
141 86 Stockholm
Docent Bo Bergman
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Stig Lenhoff
Hematologiska kliniken
Skånes universitetssjukhus, Lund
221 85 Lund
Biträdande överläkare Ola Blennow
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Professor, överläkare Per Ljungman
Hematologiskt centrum
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Mikrobiolog Erja Chryssanthou
Klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Gisela Otto
Infektionskliniken
Skånes Universitetssjukhus, Lund
221 85 Lund
Professor Charlotta Edlund
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor, överläkare Jan Sjölin
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Docent, överläkare Erik Eliasson
Farmakologiska laboratoriet
Klinisk Farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Erik Svensson
Bakteriologiska laboratoriet
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Box 7193
402 34 Göteborg
Docent, överläkare Vanda Friman
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Professor, överläkare Anders Wahlin
Hematologi
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor, överläkare Jacek Winiarski
Barnmedicin 1, B56,
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Anders G Johansson
Klinisk mikrobiologi
Universitetssjukhuset i Linköping
58185 Linköping
Professor Mats Kalin
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Profylax och behandling av invasiv
svampinfektion vid hematologisk sjukdom
samt efter stamcellstransplantation
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Invasiva svampinfektioner vid hematologiska
maligniteter – diagnostik
Lena Klingspor
Sammanfattning
Invasiva svampinfektioner är ett ökande problem. De vanligaste invasiva svampinfektionerna i Sverige som drabbar patienter
med hematologiska maligniteter är jäst- och mögelsvampsinfektioner (opportunistiska infektioner) orsakade av candidaarter,
Pneumocystis jiroveci, aspergillusarter, och mukormykos (zygomykos). Mindre vanligt förekommande är kryptokocker.
Snabb och korrekt diagnostik är av största vikt då mortaliteten är hög hos patienter med hematologiska maligniteter. Diagnostiken är svår. De diagnostiska tester som finns tillgängliga och som redovisas i denna artikel är direktmikroskopi, odling,
histopatologi, serologiska tester (antigen och antikroppar), metaboliter, immunofluoroscens samt molekylärbiologiska metoder. För de serologiska och molekylärbiologiska metoderna har gjorts en gradering (enligt The Infectious Diseases Society of
America [IDSA] rekommendation) av evidens.
Bakgrund
Invasiva svampsjukdomar (för definition se Tabell I och II)
drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och är
ett ökande problem. De vanligaste invasiva svampinfektionerna i Sverige som drabbar patienter med hematologiska
maligniteter är jäst- och mögelsvampsinfektioner (opportunistiska infektioner) orsakade av:
• Candida
• Aspergillus
• Mukormykos (Zygomykos)
Mindre vanligt förekommande är:
• Kryptokocker
• Malassezia
• Saccharomyces
• Trichosporon
• Hyalohyphomykos
• Phaeohyphomykos
Diagnostik av icke inhemska svampar som kan ge upphov
till invasiv sjukdom tas ej upp här. Utredning och provtagning för respektive svampinfektion följer nedan.
(För gradering av evidens se Tabell III.)
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Candidos
En infektion som orsakas av jästsvampar tillhörande genus
Candida. De kliniska manifestationerna vid invasiv sjukdom
kan vara systemiska som vid septikemi, meningit (akut disseminerad candidos), endokardit och hepatosplen candidos
(kroniskt disseminerad candidosis). Även andra organ kan
infekteras som njure, ögon, skelett och leder.
Förekommer globalt. Finns i stort sett överallt i omgivningen och förekommer naturligt i normalfloran hos människor. Etiologiska agens: Candida albicans, C. glabrata, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. guilliermondii, C.
lusitaniae och C. kefyr mm.
Mikroskopi
Mikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor (Calcofluour
white) och biopsimaterial påvisar jästceller, med eller utan
hyfer/pseudohyfer.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Kriterier för bevisad invasiv svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser).
Analys och provmaterial mögel och jäst (a)
Mikroskopisk analys – sterilt material
Histopatologisk, cytopatologisk, eller direkt mikroskopisk examination (b).
Av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller biopsi i vilka hyfer eller jästliknande celler ses tillsammans med
omgivande vävnad.
Histopatologisk, cytopatologisk, eller direkt mikroskopisk examination (b) av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller
biopsi från ett normalt sterilt område (annat än mukösa membran) som visar jästceller som till exempel cryptococcusarter som har
kapselförsedda jästceller eller candidaarter som har pseudohyfer eller äkta hyfer (c).
Odling – sterilt material
Fynd av mögel eller “svart jäst” genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik från ett normalt sterilt och kliniskt eller
radiologiskt onormalt område med en infektiös sjukdomsprocess, exkluderar BAL (broncho alveolar lavage vätska), kranial
sinushåla och urin.
Fynd av jäst genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik (inkluderar nytt insatt p < 24 timmar sedan), drän från ett
normalt sterilt område som visar ett kliniskt eller radiologiskt onormalt område tillsammans med en infektiös sjukdomsprocess.
Blod
Blododling som innehåller mögelsvamp (d) (t.ex. fusariumarter) i ett sammanhang som är kompatibelt med en infektiös sjukdom.
Blododling som innehåller en jästsvamp (till exempel cryptococcus- eller candidaarter) eller jästliknande svampar (till exempel
trichosporonarter).
Serologisk analys – cerebrospinalvätska
Fynd av kryptokockantigen i cerebrospinalvätska talar för disseminerad kryptokockos.
a) om odling finns att tillgå, skall identifikation till genus eller artnivå göras.
b) vävnad och celler som skickas för histologisk eller cytologisk undersökning skall färgas med Grocott-Gomorri methenamine silverfärgning och
periodic acid Schiff stain, för att underlätta inspektion av svampstrukturer. Om möjligt skall direktmikroskopi av provmaterial utföras från foci,
relaterat till invasiv svampsjukdom, och färgas med en fluroscerande färg (t.ex. calcofluor eller blankophor).
c) Candida-, Trichosporon-, och jästliknande Geotrichum-arter och Blastoschizomyces capitatus kan också bilda pseudohyfer eller äkta hyfer.
d) Fynd av aspergillusarter från blododlingar är alltid en kontamination.
De Pauw B, Walsh TJ, Donelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21.
Tabell II. Kriterier för sannolik svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser).
Mykologiska kriterier
Direkta tester (cytologi, direktmikroskopi, eller odling).
Mögelsvamp i sputum, bronksköljvätska, bronkborste, eller sinusaspiratprover, visat genom ett av följande:
Förekomst av svampelement som indikerar en mögelsvamp.
Fynd vid odling av en mögelsvamp (till exempel Aspergillus-, Fusarium-, Zygomycetes- eller Scedosporium-arter).
Indirekta tester (detektion av antigen eller cellväggsinnehåll) (e).
Aspergillos.
Galactomannan-antigen detekterat i plasma, serum, bronksköljvätska, eller CSF.
Invasiv svampsjukdom annat än kryptokockos och zygomykos.
β-D-glukan detekterat i serum.
NOTERA – Sannolik invasiv svampsjukdom kräver närvaro av en värdfaktor, ett kliniskt kriterium och ett mykologiskt kriterium. Fall
som uppfyller kriterium för värdfaktor och ett kliniskt kriterium men där ett mykologiskt kriterium saknas betraktas som en möjlig invasiv svampsjukdom.
a) Värdfaktorer är inte synonyma med riskfaktorer och karakteriseras av vilka individer som är predisponerade individer för invasiv svampsjukdom.
De är primärt avsedda att gälla patienter som behandlas för malign sjukdom och mottagare av allogena stamceller och solida organtransplantationer.
Dessa värdfaktorer är också applicerbara på patienter som behandlas med kortikosteroider och andra T-cellshämmande medel liksom patienter
med primära immunbristsjukdomar.
b) Måste vara förenligt med mykologiska fynd, om några, och måste vara temporärt relaterade till en pågående episod.
c) Vartenda rimligt försök skall göras för att utesluta en alternativ etiologi.
d) Förekomsten av tecken och symtom som är förenliga med sepsissyndromet indikerar akut disseminerad sjukdom, medan avsaknaden utmärker
kronisk disseminerad sjukdom.
e) Dessa tester är primärt applicerbara på aspergillos och candididos och är inte användbara vid diagnos av infektioner beroende på Cryptococcusarter eller Zygomycetes (till exempel Rhizopus-, Mucor- eller Absidia-arter). Detektion av nukleinsyra är inte inkluderad, därför att denna metod
ännu inte är validerad och standardiserade metoder saknas.
De Pauw B, Walsh TJ, Donelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment
of Cancer. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell III. The infectious diseases society of america (IDSA) – United States public health service grading system
for ranking recommendations.
Strength of recommendation
A. Good evidence to support a recommendation for use
B. Moderate evidence to support a recommendation for use
C. Poor evidence to support a recommendation for use
Quality of evidene
I. Evidence from randomized, controlled trial ≥ 1 properly randomized, controlled trial.
II. Evidence from > well-designed clinical trial, without randomization; from Cohort or case-controlled analytic studies (preferably
from ≥ 1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments.
III. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert
committees.
Odling
Blod
Trots att candidemi borde förekomma vid fall av invasiv
candidos visar retrospektiva studier att blododlingar är positiva i mindre än 50 % hos patienter med obduktionsverifierad invasiv candidos. I Sverige och Europa är den vanligast
isolerade svampen från blododlingar C. albicans, följd av C.
glabrata hos vuxna och C. parapsilosis hos barn. C. glabrata
isoleras oftare hos äldre patienter.
Hos patienter med hematologiska maligniteter är icke-albicansarter dominerande i blod (1,2). I en ännu ej publicerad
nationell candidemistudie från Smittskyddsinstitutet under
perioden september 2005 till augusti 2006 påvisades icke-albicansarter i 52,4 % hos denna patientgrupp. Ofta påpekas att
stor volym blod är särskilt viktig för svampodling. Vissa system har speciella blododlingsflaskor för svamp.
En nyligen publicerad artikel visar dock att Mycosis
IC/F-medium (Bactec 9340) är mer känslig och detekterar
snabbare, speciellt de två vanligaste arterna vid candidemi,
C. albicans och C. glabrata jämfört med Plus Aerobic/Fstandard bakteriologiska medium (Bactec 9240). En
tydlig överlägsenhet visade Mycosis IC/F-mediet för diagnos av C. glabrata (31 av 31, 100 %, mot 18 av 31, 58 %,
P < 0,0001). Medeltiden för detektion är även signifikant
kortare (P < 0,0001). Mycosis IC/F-mediet är även känsligare än Plus Aerobic/F-standard vid samtidig förekomst av
bakteriell blodinfektion (3).
Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situ-hybridisering (Traffic Light PNA FISH-testet) ge ett snabbt preliminärsvar (1,5 timmar) (4).
Blodkatetrar
Inneliggande blodkatetrar kan, särskilt om de legat länge,
infekteras av Candida och en dissemination kan ske. Ibland
föregås denna av förekomst av svampceller i urinen. Blododling bör om möjligt ej enbart tas via inneliggande katetrar
utan bör vara ett komplement till perifera blododlingar.
Positiv svampodling från kateter bör om möjligt leda till att
katetern tas bort (5).
Likvor
Positiva odlingar från likvor förekommer sällan hos vuxna
patienter med hematologiska maligniteter.
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Urin
Den kliniska betydelsen av candiduri är svårvärderad. Vissa
författare anser att urinvägsinfektion föreligger (vid kastat
urinprov eller prov taget vid kateterisering) om urinsediment
innehåller ≥ 1 × 103 CFU/mL. Rekommendationer från
IDSA är att candiduri skall behandlas hos följande patientgrupper: Njurtransplanterade patienter, patienter som genomgår kirurgiska ingrepp i urinvägarna, spädbarn med låg
födelsevikt (prematurer), neutropena patienter och patienter
med symtom (6).
BAL (bronkoalveolärt lavage)
Positiva odlingar ifrån BAL är svårvärderade och fynden
måste sättas i relation till patientens grundsjukdom.
Hepatosplen candidos
Odlingar av biopsimaterial är positiva i cirka 20–30 %.
Direktmikroskopi är känsligare.
Realtids-PCR: preliminära resultat är lovande.
Övriga odlingar
Kutan infektion kan vara hematogent spridd infektion, vilket
kan förekomma hos neutropena patienter.
Isolat vid odling bör art- och resistensbestämmas.
Serologi vid candidainfektion
Serologisk diagnostik vid candidainfektioner är av varierande värde i klinisk praxis.
Antikroppar
Antikroppsbestämningar är mindre användbara för immunsupprimerade patienter.
Antigen
Flera antigentester finns med varierande sensitivitet och
specificitet och begränsat praktiskt kliniskt värde (7).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Kombinerade antikropp-antigentester
”Platelia Candida Antikropp test” (Biorad): En ELISA-metod som detekterar anti-mannan antikroppar i humant
serum.
”Platelia Candida Antigentest” (Biorad): En ELISA-test
som detekterar mannan i humant serum.
Om bägge testerna kombineras uppges en sensitivitet på
80 % och en specificitet på 93 %. Kräver upprepade provtagning beroende på snabb clearance av antigen från blod
(15,16). I en retrospektiv studie analyserades sera från hematologpatienter på IVA.
Känsligheten av de kombinerade testerna varierar med art
(8,9).
C. albicans (n = 21) 100 %
C. glabrata (n = 2) 83 %
C. tropicalis (n = 10) 80 %
C. parapsilosis (n = 10) 40 %
C. krusei (n = 8) 50 %
C. kefyr (n = 2) 50 %
Se Tabell IV. ECILs rekommendation vid användning av
Platelia Candida antigen och antikropp test (Biorad).
provet innehåller Candida-DNA eller ej. Till artnivå kan på
begäran C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis,
C. krusei samt C. lusitaniae bestämmas. Viss korsreaktion
förekommer mellan C. albicans/C. dubliniensis och C. parapsilosis.
Sekvensering
Sekvensering av jästsvampsisolat kan på begäran utföras på
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
Pyrosekvensering av jästsvampsisolat är en ny snabb
metod för typning av Candida till artnivå (Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge) (13).
Histopatologi
Histopatologi enbart eller tillsammans med odling kan ge
definitivt bevis. Candida, liksom alla svampar, kan visualiseras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blanchoflour/Calcoflour. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt till Candida kan vara ett
komplement till konventionell histopatologisk diagnostik
(14,15).
Tabell IV. Rekommendation* – Platelia Candida
antigen (Ag) och antikropp (Ak) test.
Att använda både Ag/Ak är att föredra framför
att enbart använda Ag eller Ak för att diagnostisera invasiv candidainfektion**:
BII
Kombinerad Ag/Ak-testning är användbart för
att stödja diagnosen candidemi:
CI
Kombinerad Ag/Ak-testning är användbart för
att stödja diagnosen hepatosplen candidos:
BIII
*3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-lesPins, september 25, 2009.
**studierna inkluderade patienter där en majoritet var IVA/kirurgiska patienter.
Metaboliter
L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via
njurarna. C. albicans, samt i varerande grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol. Såväl D- som
L-arabinitol kan påvisas med gaskromatografiska metoder.
Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol.
Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos neutropena
patienter. Bestämning av metaboliterna D- och L-arabinitol
i urin (10,11) kan utföras i Lund.
Molekylärbiologiska metoder
PCR
Dessa metoder är fortfarande under utveckling. RealtidsPCR för detektion av Candida-DNA i blod, plasma, BAL
samt ett flertal andra kroppsvätskor såsom galla, abscess,
dränvätska, vissa biopsier mm. (Karolinska Universitetslaboratoriet) (12). PCR-metoden kan detektera huruvida
Övriga undersökningar
Datortomografi (CT) och magnetröntgenundersökning
(MR) kan vara till hjälp vid diagnos av kronisk disseminerad
candidos med infektion av lever och mjälte och kan bestämma
vidden av ett engagemang av hjärnan. En normal CT av levern har ett högt negativt prediktivt värde.
Ögonspegling kan påvisa svamplesioner (bomullsexsudat)
i glaskropp och retina.
UKG kan vara av värde för att detektera vegetationer på
hjärtklaffarna.
Mikrobiologiska data
Direktmikroskopi
I fluoroscensmikroskop med blanchoflor/calcoflour white
eller ljusmikroskop med gramfärgning: Candida spp. Förekommer dels som fyra till sex mikrometer stora ovala jästceller och dels som knoppande jästceller samt pseudohyfer/
hyfer.
Odling
Odling (från ytliga kroppslokaler, biopsier, aspirat) vid 37ºC;
jästsvamp växer oftast fram inom 24–48 timmar.
Aspergillus
Aspergillus kan ge upphov till ett spektrum av sjukdomar.
Hos patienter med hematologiska maligniteter kan Aspergillus ge upphov till systemisk och disseminerad sjukdom.
Mortaliteten är hög. I de flesta fallen startar infektionen i
lungor och/eller sinus och kan därefter spridas till CNS,
hjärta, njurar, mm.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
51
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Typen av sjukdom och svårighetsgrad beror på patientens
immunstatus (underliggande sjukdom, behandling). Förekommer globalt. Inkluderar arter som Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans och A. terreus.
Cirka 95 % av invasiva aspergillusinfektioner orsakas av
A. fumigatus, A. flavus och A. niger.
Mikroskopi
Vid mikroskopi ses septerade hyfer.
Sputum
Begränsad användning vid invasiv sjukdom.
BAL (bronkoalveolärt lavage)
Ibland till hjälp vid invasiv sjukdom.
Histopatologi
Provtagning med biopsi är en pålitlig diagnostisk metod.
Aspergillus kan visualiseras med Grocott, metaminsilver,
PAS-färgning eller Blanchoflour/Calcoflour, dock liknade
utseende vid infektion av Fusarium och Scedosporium. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt
till Aspergillus finns (14,15).
Odling
• Kan ge definitiv diagnos.
• Tolkning kan vara svår, särskilt för isolat från luftvägarna inklusive sinus.
• Aspergillus isoleras aldrig ifrån blod, sällan ifrån urin
eller likvor.
• Aspergillus kan ibland isoleras ifrån sår.
Serologi
Antikroppar – precipiterande antikroppstester är av litet
värde hos immunsupprimerade patienter.
Antigen
Antigentest är av värde vid invasiv aspergillos: ELISA för
galaktomannan (Platelia Aspergillus: BioRad, godkänt av
FDA 2003). Två gånger per vecka föreslås vid ”hög och intermediära” riskpatienter (5) (Platelia: sensitivitet 90 % och
en specificitet på 84 %, när en serie av serumprover tas) (16).
Utförs på serum/plasma och liquor: cut-off 0,5.
BAL cut-off 1 .
Se Tabell V och VI. ECILs rekommendation vid användning av Platelia Aspergillus: BioRad-test.
Varierande resultat föreligger mellan olika laboratorier
(17).
Falskt positiva reaktioner förekommer, se Tabell VII.
Tabell V. Rekommendation – Platelia Aspergillus Antigen (Ag)*.
•
Tillverkaren rekommenderar en cut-off på 0,5 för Platelia Aspergillus i serum.
•
Detektion av galactomannan i BAL-vätska kan användas för att stödja diagnosen invasiv aspergillos hos neutropena och
icke-neutropena patienter. Avhängigt en rekommenderad cut-off av tillverkaren, rekommenderas en cut-off på 1,0 (BIII).
•
Detektion av galactomannan i cerebrospinalvätska kan stödja diagnosen.
•
Centralnervös systemisk aspergillos. Avhängigt en rekommenderad cut-off av tillverkaren, rekommenderas en cut-off på
0,5 (BIII).
•
Erfarenheterna av galactomannandetektion i pleuravätska, sputum eller urinen är inte tillräckliga för att rekommenderas (CIII).
*3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009.
Tabell VI. Galactomannan – rekommendation för en strategi hos vuxna*.
•
Prospektiv monitorering av serum är en möjlig (strategi) ansats för vuxna neutropena patienter som genomgår intensiv kemoterapi för leukemi eller erhåller allogen stamcellstransplantation, för tidig diagnos av invasiv aspergillos (AII). (Notera: Plasma
kan också användas [CIII].)
•
Galactomannanmonitorering rekommenderas var tredje till fjärde dag hos patienter på sjukhus (AII).
•
Persisterande galactomannanantigenemi under behandling är ett dåligt prognostiskt tecken och skall omedelbart leda till en
omvärdering av patientens omhändertagande (BII).
•
En diagnostiskt driven strategi som inkorporerar galactomannanmonitorering skall kombineras med hög upplösnings-CT-bild,
lämplig klinisk och mikrobiologisk evaluering för att diagnostisera invasiv aspergillos tidigt. Ett enstaka prov med galactomannanindex ≥ 0,7 eller 2. Konsekutiva prov med ett index ≥ 0,5 skall omedelbart leda till en noggrann diagnostisk uppföljning (AII).
*3rd European Conference on Infections in Leukemia Juan-les-Pins, September 25, 2009.
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
PCR
PCR-screening två gånger per vecka på helblod föreslås vid
hematologiska hög/intermediära riskpatienter (5).
Ett flertal metoder finns beskrivna (18,19).
Realtids-PCR för detektion av Aspergillus-DNA (detekterar A. fumigatus, A. flavus, versicolor samt A. niger) i blod,
BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor samt vissa biopsier
(Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge) (12,20,21,
22). Se Tabell VIII.
Svamp
Detektion av 1,3-β-D-glukan
(Fungitel assay, Associates of Cape Cod Inc är godkänd av
FDA och EORTC/MSG.)
Glukan kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida-,
Aspergillus-, Fusarium-, Saccharomyces-, Trichosporon- och
Acremonium-arter (23–26) och även Pneumocystis jiroveci
(27). Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå.
Testen uppvisar en känslighet på 67–100 % och en specificitet
på 84–100 % utom i fall med kryptokockos eller zygomykos
som producerar lite 1,3-β-D-glukan.
Se Tabell X. ECILs rekommendation vid användning av
1,3-β-D-glukantest.
Tabell VII. Galactomannan – falskt positiva reaktioner*.
•
Samtidig behandling med vissa batcher av betalaktamantibiotika piperacillin/tazobactam, amoxicillin-klavulansyra och ampicillin.
•
Korsreaktion med andra svamparter än Aspergillus sp. ansvariga för invasiv svampsjukdom inkluderande Penicillium marneffei,
Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Trichosporon sp.
•
Korsreaktion med transfunderat eller antiglobulinserat blod
•
Cyklofosfamid.
•
Mukosit.
•
Barn – mjölkbaserad kost, näringstillskott som innehåller sojabönsproteiner.
Neonataler, nyfödda som ammas.#
*3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009.
Bifidobacterium lipoteichoic acid liknar epitopen för galactomannan och reagerar därför med den monoklonala antikroppen EB-A2 som också
används i ELISA-testet.
#
Tabell VIII. Galactomannan – faktorer som påverkar analysens prestanda*.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Epidemiologiska faktorer (Pfeiffer, et al. Clin Inf Dis 2006;42:1417–27).
Patientpopulation
Provtagningsstrategi
Definition av ett positivt resultat
Definition av invasiv aspergillos
Prevalensen av invasiv aspergillos
Cut-off tröskelvärde
Laboratorieerfarenhet
Biologiska faktorer (Mennink-Kersten, et al. Lancet Infect Dis 2004;4: 349–57)
Platsen för infektion
Aspergillusart som orsakar infektion
Mikroomgivningen vid platsen för infektion (environment at the site of infection [näringsämnen, syrenutrients, oxygentillgång, pH]).
Exponering för svampmedel
Molekylär konfiguration av det frisläppta galactomannanet
Underliggande sjukdom och grad av immunsuppression
Renalt clearance, hepatisk metabolism
Förekomst av galactomannanantikroppar
Förvaring av provet
Förbehandlingsförfarande av provet
*3rd European conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009.
Tabell IX. ECIL – PCR-rekommendation*.
Nuvarande status av den tekniska och kliniska valideringen av PCR för Aspergillus i blod och andra kroppsvätskor möjliggör för
närvarande inte en rekommendation för användning i kliniskt bruk.
Den tekniska rekommendationen från EAPCRI (European Aspergillus PCR Initiative) för Aspergillus-PCR har blivit publicerad efter
ECIL-3-mötet och rekommenderas nu av ECIL*.
*Aspergillus PCR: one step closer towards standardization. White L, Bretagne S, Klingspor L, et al. Clin Microbiol 2010.
*3rd European Conference on infections in leukemia. Juan-les-Pins, september 25, 2009.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
53
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell X. Rekommendation 1-3-β-glukantest (BG)*.
Screening av BG för att diagnostisera invasiv svampinfektion rekommenderas för vuxna hematologiska högriskpatienter
(förlängd neutropeni efter induktion/konsolideringskemoterapi vid akut leukemi eller allogen HSCT).
Rekommendationsgrad: moderat bevis att stödja rekommendationen att använda BG.
Bevis kvalitet: bevis från väldesignade kohorter.
IDSA-CDC-grading: BII.
Testning två gånger/vecka, vilket gjorts i de flesta studier, verkar vara en lämplig screeningstrategi.
Tröskelvärde för positivt resultat beror på vilken test som används.
Bevis från tillgängliga data föreslår följande cut-off-värden:
– Fungitell: mellan 60 och 80 pg/mL.
– Wako/Maruha: mellan 7 och 11 pg/mL.
– Fungitec-G: 20 pg/mL.
• Kriterier: att det krävs två på varandra följande prover för att definiera testen som positiv ökar specificiteten
men minskar känsligheten.
*3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009.
Tabell XI. Varning*.
Falskt positiva BG-resultat kan vara associerade med:
• Samtidig antimikrobiell terapi (betalactamer)
• Bakteremi
• Hemodialyspatienter (cellulosafilter)
• Patienter som erhåller koagulationsfaktorer/albumin/immunoglobuliner
• Hemolyserade serumprover
• Kontaminerade prover (gasväv som används för desinfektion/omgivningsdamm/organiskt skräp i laboratoriet)
Falskt negativa resultat kan vara associerade med:
• Zygomykos, kryptokockos, andra svampinfektioner
• Svampbehandling (?)
Uppmärksammas bör den tekniska komplexiteten av analysen och kostnaden.
*3rd European Conference on Infections in Leukemia. Juan-les-Pins, September 25, 2009.
Sekvensering
Sekvensering av svampisolat kan på begäran utföras på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.
Pneumocystis jiroveci
Pneumocystis jiroveci kan ge allvarlig pneumoni hos personer
med nedsatt immunförsvar. Diagnosen pneumocystispneumoni (PCP) ställs vid kliniska symtom och fynd av organismen i prov från luftvägarna.
Immunmorfologi och PCR
För påvisning av pneumocystis används en immunmorfologisk metod med en monoklonal antikropp. Metoden upptäcker de kända utvecklingsstadierna av pneumocystis och
kan samtidigt ge information om ett prov är representativt
eller ej (förekomst av alveolära makrofager). Påvisande av
cystor eller trofozoiter med immunofluorescens i BAL eller
inducerat sputum konfirmerar diagnosen. Sputum har dock
lägre känslighet.
PCR-metoder med hög känslighet har svårt att skilja mellan kolonisation och klinisk infektion. Möjligen kan kvantifiering med realtids-PCR lösa detta problem och i framtiden
öka värdet av PCR vid PCP (28).
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt negativt
prediktivt värde.
Mukormykos (zygomykos)
Involverar framför allt rino-facial-kranialområdet, gastrointestinaltrakten och huden.
Har en förkärlek att invadera arteriella blodkärl, orsakande emolisering och nekros av omgivande vävnad. Förekommer: globalt.
Inkluderar arter som Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Cunninghamella, Saksenaea Mortierella.
Mikroskopi
Förekomst av icke-septerade hyfer med högervinklade förgreningar i material från nekrotiska lesioner, sputum eller
BAL är synnerligen signifikant.
Odling
Från näsa, gom och sputum. Odling från biopsi ger säkrast
diagnos. Riskpatienter är framför allt patienter med hematologiska maligniteter, allogent stamcellstransplanterade och
diabetiker.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Kryptokockos
En lung-, systemisk eller meningitinfektion som startar med
inhalation av svampen. Primär lunginfektion ger inga diagnostiska symtom och är oftast subklinisk. Vid disseminerad
sjukdom har svampen en predilektion till CNS men även
hud, skelett och viscerala organ kan involveras. Förekommer
globalt (29).
Etiologiskt agens Cryptococcus neoformans. Mikroskopisk
undersökning av likvor i indiaink-färgning (tuschfärgning)
eller blanchofor påvisar kapselförsedda jästceller.
Odlingar från likvor, sputum, blod, urin.
Antigentest på likvor, serum, urin och BAL (Latexagglutinationstest: Immuno-Mycologics Inc; Meridian diagnostics
Inc; Bio-Rad och ELISA: Meridian Diagnostics Inc). Positiva blododlingar eller positivt antigentest förekommer ytterst sällan i Sverige hos patienter med hematologiska maligniteter. Se Tabell XII.
Tabell XII. Kryptokockantigen*.
•
•
•
•
•
Tillgängliga tester:
– Latexagglutination (LAT)
– Enzyme immunoassay (EIA)
Standard för att diagnostisera cryptococcosis
Falskt positivt resultat vid LAT (0–0,4 %):
– Reumatoidfaktor
– Infektioner med andra svampar
(t.ex. Trichosporon)
Proteas-enzymbehandling ökar signifikant
specificiteten
Rapporterad känslighet och specificitet
– LAT 93–100 % och 93–98 %
– EIA 85–99 % och 97 %
Odling
• Blod, urin och kutana lesioner
• Blododlingar är ofta positiva
• Biopsier från kutana lesioner är ofta positiva
Serologi
• Antigen korsreaktivt med Cryptococcus neoformans
• Latexagglutinationstest för kryptokockos är positiv vid
trichosporonos
Malassezia
Malassezia furfur är en lipofil jästsvamp som tillhör den
normala hudfloran. Den kan dels ge upphov till en kronisk
ytlig hudinfektion (Pityriasis [tinea] versicolor ), dels systemisk infektion. Malassezia furfur-infektion kan förekommer hos neutropena patienter som erhåller intravenösa lipidberedningar. M. pachydermatidis är dock ej strikt
lipidberoende. Förekommer globalt men är vanligare i tropiska än i tempererade klimat.
Mikroskopi
Mikroskopi av blodutstryk och biopsier från kutana lesioner.
Odling
• Blododling tagen genom kateter, isolering från
kateterspets
• Subodling på lipidinnehållande media
• Identifierbara kolonier efter fyra till sex dagar vid 32ºC
*3rd European Conference on Infections in Leukemia.
Juan-les-Pins, September 25, 2009.
Tabell XIII. Rekommendation*.
Saccharomyces cervisiae – bryggeri- och bagerijäst
Saccharomyces cervisiae kan i sällsynta fall ge upphov till blodinfektion.
Antigen i serum för att diagnostisera disseminerad
kryptokockos**
AII
Antigen i likvor för att diagnostisera kryptokockmeningit
AII
Antigen i serum för att diagnostisera lungkryptokockos
BIII
Användning av baslinje-antigentitrar för prognos
BIII
Ovanliga mögelsvampsinfektioner
Användning av serum eller likvorantigenkinetik (titrar)
för att bedöma behandlingssvar
CIII
Trichosporon kan ge upphov till lokala djupa infektioner: endoftalmit, endokardit, peritonit, lunginfektioner.
Hyalohyphomykos
Orsakas av ett flertal hyalina hyphomyceter där organismen
återfinns i vävnad i mycelieform. Detta skiljer den från phaeohyphomykos där svamparna är brunpigmenterade. Hyalohyphomykos är en allmän benämning för att gruppera ovanliga
hyalina svamppatogener, sådana som inte har några speciella
namn.
Faktorer för akut invasiv sjukdom: Långvarig neutropeni
(leukemi eller BMT), kortisonbehandling, cytostatika, AIDS.
Inkluderar arter som Penicillium, Paecilomyces Acremonium,
Beauveria, Scopulariopsis, Fusarium och Scedosporium.
Mikroskopi
• Förgrenade hyfer och rektangulära artrosporer
• Knoppande blastosporer
Fusarium
Liknande sjukdomsbild som vid en invasiv aspergillusinfektion. Vanligast förekommande hos neutropena patienter.
*3rd European Conference on Infections in Leukemia.
Juan-les-Pins, September 25, 2009.
**Higher sensitivity in HIV-positive than HIV-negative patients.
Ovanliga jästsvampsinfektioner
Odling
Blododling kan ge diagnosen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
55
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Hudlesioner förekommer i upp till 70 % av fallen. Inhalation
av svampen är troligtvis vanligaste inkörsporten. Infektion
med fusarium kan komma från en infekterad nagel hos
neutropena patienter.
Odling från blod och biopsier från kutana lesioner.
En studie från USA som inkluderar 750 allogent stamcellstransplanterade (SCT) visar en incidens på 1,2 % av invasiva fusariuminfektioner respektive 0,2 % av 1 537 autologa SCT (30,31).
Scedosporium/pseudallescheria
Liknande sjukdomsbild som Aspergillus. Drabbar lungor,
ögon, öron, CNS och andra inre organ samt mycetom. Förekommer globalt. Infektion med Scedosporion kan förekomma vid aspiration av kontaminerat vatten vid drunkningstillbud.
Pseudoallescheria boydii (anamorph Scedosporium apiospermum). Förekommer vanligtvis i jord.
Scedosporion prolificans förekommer också som patogen
hos immunsupprimerade patienter.
Scedosporiumodling från luftvägssekret och likvor.
Paecilomyces
Vanligast arter är Paecilomyces variotii och Paecilomyces lilacinus. Ovanlig orsak till disseminerad infektion, lunginfektion, endokardit och endoftalmit.
Odling
Kan isoleras från blododling, vävnadsbiopsi och glaskroppsvätska.
Appendix
ECIL är ett initiativ av följande grupper eller organisationer:
The infectious diseases working party of the European
group for blood and marrow transplantation,
The infectious diseases group of the European
organization for research and treatment of cancer,
The European leukemia Net
(EU grant number: LSHC-CT-2004),
The International immunocompromised host society.
Referenser
1. Klingspor L, Tornquist E, Johansson A, et al. A prospective epidemiological
survey of candidaemia in Sweden, Scand J Infect Dis. 2004;36(1):52.
2. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, et al. Epidemiology of candidaemia
in Europe: results of 28-months European confederation of medical mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 2004;23(4):317–22.
3. Meyer MH, Letscher-Bru V, Jaulhac B, et al. Comparison of mycosis IC/F
and plus aerobic/F media for diagnosis of fungemia by the bactec 9240
system. J Clin Microbiol 2004;42:773–7.
4. Trnovsky J, Merz W, Della-Latta P, et al. Rapid and accurate identification
of Candida albicans isolates by use of PNA FISHFlow Clin Microbiol
2008;46(4):1537–40. Epub 2008 Feb 20.
5. Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. Third edition. Current medical literature.
6. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Infectious diseases society of America.
Guidelines for treatment of candidiasis. CID 2004;38:161–89.
7. Kibbler CC, Mackenzie DWR, Odds FC. Principles and practice of clinical
mycology. Chichester: John Wiley & Sons, 1996.
8. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M, et al. Combined detection of mannanemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic
infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol
2002;51:433–42.
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
9. Sendid B, Caillot D, Baccouch-Humbert B, et al. Contribution of the platelia candida-specific antibody and antigen tests to early diagnosis of systemic candida tropicalis infection in neutropenic adults. J Clin Microbiol
2003;41(10):4551–8.
10. Christensson B, Sigismundsdottir G, Larson L. D-arabinitol – a marker for
invasive candidiasis. Medical Mycology 1999;37(6):391–6. Review.
11. Sigmundsdottir G, Christensson B, Bjorklund LJ, et al. Urine Darabinitol/L-arabinitol ratio in diagnosis of invasive candidiasis in newborn
infants. J Clin Microbiol 2000;38(8):3039–42.
12. Klingspor L, Jalal S. Molecular detection and identification of Candida
and Aspergillus spp. from clinical samples using real-time PCR. Clin Microbiol Infect 2006;12:745–53.
13. Gharizadeh B, Norberg E, Loffler J, et al. Identification of medically important fungi by the Pyrosequencing technology. Mycoses 2004;47(1-2):29–33.
14. Jensen HE, Salonen J, Ekfors TO. The use of immunohistochemistry to
improve sensitivity and specificity in the diagnosis of systemic mycoses in
patients with haematological malignancies. J Pathol 1997;181 (1):100–5.
15. Jensen HE, Schonheyder HC, Hotchi M, et al. Diagnosis of systemic mycoses by specific immunohistochemical tests. APMIS 1996;104(4):241–
58. Review.
16. Verweij PE, Stynen D, Rijs AJ, et al. Sandwich enzyme-linked immunosorbent assay compared with Pastorex latex agglutination test for diagnosing
invasive aspergillosis in immunocompromised patients. J Clin Microbiol
1995;33(7):1912–4.
17. Verweij PE, Erjavec Z, Sluiters W, et al. Detection of antigen in sera of patients with invasive aspergillosis: intra- and interlaboratory reproducibility.
The dutch interuniversity working party for invasive mycoses. J Clin Microbiol 1998;36(6):1612–6.
18. Hebart H, Loffler J, Meisner C, et al. Early detection of aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction
screening. J Infect Dis 2000;181(5):1713–9. Epub 2000 May 15.
19. Hebart H, Klingspor L, Klingebiehl T, et al. A prospective randomized
controlled trial comparing PCR-based and empirical treatment with liposomal amphotericin B in patients after allogeneic stem cell transplantation.
Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553–61.
20. Klingspor L, Loeffler J. Aspergillus PCR formidable challenges and progress. Med Mycol 2009;47 (Suppl 1):241–7.
21. White PL, Bretagne S, Klingspor L, et al. European aspergillus PCR Initiative. Aspergillus PCR: one step closer to standardization J Clin Microbiol 2010;48(4):1231–40.
22. White PL, Perry MD, Loeffler J, et al. European aspergillus PCR initiative.
Critical stages of extracting DNA from aspergillus fumigatus in wholeblood specimensJ Clin Microbiol 2010;48(10):3753–5.
23. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in weekly
screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41 [PubMed: 15184460].
24. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical
evaluation of the (1→3) β-d-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal
infections in humans. Clin Infect Dis 2005;41:654–9.
25. Ellis M, Al-Ramadi B, Finkelman M, et al. Assessment of the clinical utility of serial β-D glucan concentrations in patients with persistent neutropenic fever. J Med Microbiol 2008;57(Pt 3):287–95.
26. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in weekly
screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41 [PubMed: 15184460].
27. Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1->3)-beta-D-Glucan measurement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and evaluation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect 2010 Jul 29 [Epub ahead
of print].
28. Alanio A, Desoubeaux G, Sarfati C, et al. Real-time PCR assay-based
strategy for differentiation between active Pneumocystis jirovecii pneumonia and colonization in immunocompromised patients. Clin Microbiol
Infect 2010 Oct 14 [Epub ahead of print].
29. Hazen KC, Howell SA. Candida, Cryptococcus and other yeasts of medical
importance. In: Murray PR, editor. Manual of clinical microbiology. 9th
ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press
2007;1762–88.
30. Boutati EI, Anaisse EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen inpatients with hematologic malignancy: Ten years´experience at a cancer center
and implications for management. Blood 1997;90:999–1008.31.
31. Annaissie EJ, et al. Fusariosis associated with pathogenic fusarium sprecies
colonization of a hospital water system: a new paradigm for the epidemiology of opportunistic mold infections. Clin Infect Dis 2001;33:1871.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Resistensbestämning
Erja Chryssanthou
har en avgörande betydelse för identifiering av isolat med
naturlig resistens mot ett antifungalt medel. Resistensbestämning av isolat med naturlig resistens är oftast inte befogad eftersom publicerade in vitro-data om nedsatt känslighet
eller resistens kan användas som stöd i svarsrapportering
från laboratoriet till den behandlande läkaren. Däremot är
det viktigt att utföra resistensbestämning för att upptäcka
förvärvad resistens hos isolat inom en art som är vanligen
primärt känslig. I Tabell I och II visas förväntad antimykotikakänslighet för de vanligast förekommande kliniskt relevanta svamparna (1–7).
Förutom C. glabrata och C. krusei har C. inconspicua, C.
lambica, C. norvegensis med flera naturligt nedsatt känslighet för flukonazol.
Echinocandiner (caspofungin, anidulafungin, micafungin) har ingen in vitro-aktivitet mot Cryptococcus-, Malassezia-, Trichosporon- och Rhodotorula-arter med flera.
Invasiva svampinfektioner är ett ökande problem och samtidigt har nya antimykotika kommit på marknaden. Detta har
medfört bättre tillgänglighet och ökad användning av antimykotika vilket möjligen kan leda till selektivt tryck och
uppkomst av resistens. Flera behandlingsalternativ kräver
också bättre information inför valet av antifungalt medel
och därför har behovet av resistensbestämning blivit viktigare. Den kliniska nyttan av MIC-värdet är att förutsäga
behandlingseffekt. In vitro-känslighet innebär dock inte att
den antifungala behandlingen alltid har effekt eftersom
värdfaktorer spelar en så avgörande roll för utgången. Men
in vitro-resistens bör tas som ett observandum om att det
finns en ökad risk för terapisvikt.
Syftet med resistensbestämning är att identifiera isolat
som är resistenta mot antimykotika. Både naturlig och förvärvad resistens förekommer hos svampar. Korrekt artbestämning och kunskap om artens typiska känslighetsmönster
Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet av jästsvamp.
Art
Amfotericin B
Echinocandiner
Flukonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Itrakonazol
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. glabrata
S
S
I/R
I/R
I/R
I/R
C. parapsilosis
S
I/R
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. lusitaniae
S/I
S
S
S
S
S
C. krusei
S
S
R
I/R
I/R
I/R
C. neoformans
S
R
S/I
S
S
S
Trichosporon spp.
S/R
R
S
S
S
S
Tabell II. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet av mögelsvamp.
Art
Amfotericin B
Vorikonazol
Posakonazol
Itrakonazol
Flukonazol
Echinocandiner
Aspergillus fumigatus
S
S
S
S
R
S
A. flavus
S/I
S
S
S
R
S
A. niger
S
S/I
S/I
S/I
R
S
A. terreus
R
S
S
S
R
S
Zygomyceter*
S
R
S/I
I/R
R
R
Fusarium solani
S/R
I/R
I/R
R
R
R
F. oxysporum
S
S/R
S/R
R
R
R
Scedosporium apiospermum
S/R
S/R
S/R
R
R
R
Scedosporium
prolificans
R
R
R
R
R
R
*Zygomyceter: Rhizopus-, Mucor-, Rhizomucor- och Absidia-arter.
In vitro-känslighet har angivits som S (sannolikt känslig), I (förhöjt MIC-värde) och R (in vitro-resistent). Observera att kliniska brytpunkter
för mögelsvampar saknas med undantag för A.fumigatus som har preliminära brytpunkter för triazoler.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
57
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Resistensbestämningsmetoder
Resistensbestämning av jästsvamp
EUCAST-AFSTs (the Antifungal Susceptibility Testing
Subcommittee for the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) arbetsgrupp har utvecklad en
europeisk standard för resistensbestämning av jästsvamp
(EUCAST EDef 7.1) (8). Metodiken liknar den amerikanska
Clinical Laboratory Standards Institutes (CLSI) standard
(9) men ger snabbare och mer objektiv bestämning av MICvärdet på grund av större inokulat och högre glukoshalt i
buljongen som möjliggör spektrofotometrisk avläsning
redan efter 24 h (Tabell III). EUCAST-metoden rekommenderas som referensmetod för resistensbestämning av
jästsvamp. För resistensbestämning av icke-jäsande jäst som
Cryptococcus- och Trichosporon-arter rekommenderas en
modifierad EUCAST-metod med skakning av mikrotiterplattan vid 30°C (10,11).
E-test
E-test (bioMérieux) är en agardiffusionsmetod för MIC-bestämning. Alla systemiska antimykotika kan testas med Etest. E-test är idag den mest använda rutinmetoden för resistensbestämning av jästsvamp på de klinisk mikrobiologiska
laboratorierna i Sverige. Det finns flera studier som visar bra
överensstämmelse mellan referensmetoderna och E-test
(12,13). Det bör noteras att avläsningen av MIC-värdet
ibland kan vara svårt på grund av varierande grad av zonväxt
och att erfarenhet krävs för att nå reproducerbara resultat.
Det senare har observerats i en studie där man fick bättre
överensstämmelse mellan E-test och EUCAST MIC-bestämningar på referenslaboratoriet jämfört med E-test-resultat på samma stammar från rutinlaboratorier (14).
VITEK
VITEK 2-system (bioMérieux) är en automatiserad metod
som mäter svampväxt spektrofotometriskt och möjliggör
samtidig identifiering och resistensbestämning av jästisolatet.
För närvarande kan man med VITEK 2 MIC-bestämma för
flukonazol, vorikonazol, amfotericin B och flucytosin. Bra
överenskommelse har uppnåtts mellan VITEK 2 och EUCAST-metod samt mellan VITEK och CLSI-metod (13).
Brytpunkter enligt EUCAST-AFST
I arbetsprocessen för att sätta kliniska brytpunkter har EUCAST-AFST-gruppen sammanställt och bearbetat följande
aspekter:
1. Identifiering av den vanligaste doseringen av ett antifungalt medel i varje europeiskt land.
2. Definiering av vildtypspopulationer för varje art och bestämning av de epidemiologiska brytpunkterna.
3. Beskrivning av drogens farmakokinetik
4. Granskning av farmakodynamik (tiden över MIC, Cmax/
MIC, AUC/MIC). För drogen mest relevant parameter
väljs ut och dess storlek bestäms. I nästa steg görs skattningar, med hjälp av Monte Carlo-simuleringar, av sannolikheten att nå detta mål med den rekommenderade
dosen.
5. Undersökning av korrelation mellan MIC-värdet på
svampisolatet och kliniskt utfall av behandlade patienter.
Epidemiologiska brytpunkter urskiljer vildtypsstammar
från ej-vildtypsstammar det vill säga de med förvärvade resistensmekanismer om antifungala medlet visar bimodal
MIC-distribution (11). Om tillräckliga data saknas för att
sätta kliniska brytpunkter, exempelvis otillräckliga uppgifter
om kliniskt utfall av infektioner orsakade av stammar med
förhöjda MIC-värden, rekommenderas användning av epidemiologiska brytpunkter tills mer data blir tillgängligt. För
att sätta epidemiologiska brytpunkter har EUCAST-AFST
samlat vildtypspopulationer på de viktigaste candidaarterna
omfattande ett stort antal MIC-bestämningar utförda med
EUCAST-metoden från flera olika laboratorier. På EUCAST
hemsida (www.eucast.org) finns även vildtypsdistributioner
som visar MIC-distributioner framtagna med E-test och
CLSI-metod. En grundläggande regel vid brytpunktssättning är att inte dela vildtypspopulationen eftersom det kan
leda till slumpmässig klassificering av isolat till känsliga, intermediärt känsliga eller resistenta (15). De epidemiologiska
MIC-brytpunkterna enligt EUCAST för de vanligaste candidaarterna som orsakar invasiva infektioner presenteras i
Tabell IV.
Tolkning av resistensbestämning av jästsvamp
Kliniska brytpunkter från EUCAST-AFST finns nu tillgängliga för de viktigaste antimykotika och de candidaarter som
Tabell III. Skillnaderna mellan EUCAST- och CLSI-metoderna för resistensbestämning av jästsvamp.
Egenskap
EUCAST EDef 7.1
CLSI M27A3
Glukoskoncentration i MOPS-buffrat RPMI
1 640 buljong
2 %
0,2 %
Inokulatstorlek CFU/mL
0,5−2,5 × 105
0,5−2,5 × 103
Inkubationstid och -temperatur
24 h vid 35–37°C
24–48 h vid 35°C
Avläsning
Spektrofotometrisk
Visuell
Lägsta koncentration som inhiberar växt
med ≤ 90 %
Lägsta koncentration som inhiberar växt
med ≤ 50 %
Lägsta koncentration med utan
synlig växt
Lägsta koncentration med tydlig
inhibition
MIC-värdet
Amfotericin B
Azoler och echinocandiner
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vorikonazol
Otillräcklig evidens för att C. glabrata och C. krusei är bra
target för behandling med vorikonazol. Övriga candidaarter
saknar brytpunkter (eventuellt 0,25 mg/L men data om
korrelationen mellan MIC-värdet och kliniskt utfall är
sparsamma).
orsakar flertalet av de invasiva infektionerna (Tabell V). För
bestämning av dessa brytpunkter har MIC-vidtypsdistributioner erhållna med EUCAST-metod använts vilket är viktigt att komma ihåg när mikrobiologiska laboratorier tolkar
MIC-värden som de har fått med andra resistensbestämningsmetoder.
CLSI har valt att sätta generella brytpunkter för alla
candidaarter och skiljer sig på den här punkten från EUCAST-principen att sätta artrelaterade brytpunkter. Dessutom har CLSI andra brytpunkter än EUCAST för triazoler
och echinocandiner. Det rekommenderas att inte extrapolera de föreslagna brytpunkterna från EUCAST- till CLSImetod eller tvärtom (16).
Posakonazol
C. glabrata, C. krusei och C. guilliermondii har inga brytpunkter på grund av att det finns väldigt få fall orsakade av
dessa arter i kliniska studier. Det är inte känt om vildtypspopulationerna är känsliga eller inte. Övriga candidaarter saknar brytpunkter.
Anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner):
C. parapsilosis och C. guilliermondii har inte fått brytpunkter för att de är dåliga targets för behandling med anidulafungin. Evidens saknas för att sätta brytpunkter för andra
candidaarter.
Flukonazol
Resistensbestämning rekommenderas inte för C. krusei
(naturligt resistent) och C. glabrata (naturligt nedsatt känslighet) och därför har de inga brytpunkter. Det saknas tillräcklig evidens för att C. glabrata är bra target för behandling med flukonazol.
Tabell IV. Epidemiologiska MIC-brytpunkter (mg/L) för candidaarter.
Art
Flukonazol
Vorikonazol
Posakonazol
Anidulafungin
Amfotericin B
C. albicans
1
0,125
0,06
0,016–0,03
1
C. tropicalis
2
0,125
0,06
0,03–0,06
1
C. parapsilosis
2
0,125
0,06
4
1
C. glabrata
32
1
1
0,03–0,06
1
C. krusei
128
1
0,5
0,06
1
C. guilliermondii
0,25
0,25
C. lusitaniae
0,06
Tabell V. EUCAST kliniska brytpunkter för antimykotika.
Antimykotikum
Art
S
I
R
4
> 4
mg/L
Flukonazol
Candida
≤ 2
Vorikonazol
C. albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
≤ 0,125
> 0,125
Posakonazol
C. albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
≤ 0,06
> 0,06
Anidulafungin
C. albicans
≤ 0,03
> 0,03
C. tropicalis
C. glabrata
C. krusei
≤ 0,06
> 0,06
C. albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. glabrata
C. krusei
≤ 1
> 1
Amfotericin B
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
59
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Amfotericin B
Data om korrelationen mellan EUCAST MIC och kliniskt
utfall saknas för att kunna sätta brytpunkter för andra candidaarter. Enstaka isolat kan visa E-test MIC 2 mg/L för amfotericin B och bör testas om med EUCAST-metoden.
Posakonazol-, anidulafungin- och amfotericin B-brytpunkterna är preliminära och är för närvarande på remiss
inom EUCAST-AFST-arbetsgruppen.
Resistensbestämning av mögelsvamp
Metoder
Både EUCAST och CLSI har utarbetat och standardiserat
referensmetodik för resistensbestämning av sporulerande
mögelsvamp (Tabell VI) (17,18). Dessa metoder är inte anpassade för rutintestning eftersom de är både tekniskt krävande och arbetsintensiva. Därför rekommenderas att kliniskt
relevanta mögelisolat bör skickas för resistensbestämning till
ett laboratorium som har tillgång till en referensmetod.
EUCAST- och CLSI-metoderna har visat utmärkt överensstämmelse inom och mellan laboratorierna (19,20).
Tolkning av resistensbestämning
Den kliniska betydelsen av MIC-värdet har nyligen visats i
vissa antimykotikum-aspergilluskombinationer till exempel
har man kunnat urskilja itrakonazolkänsliga A. fumigatusstammar från resistenta i en djurmodell (21). Azolresistenta
invasiva aspergillusgenombrottsinfektioner har rapporterats
hos patienter under itrakonazolprofylax och vorikonazolbehandling (22,23). Resistenta aspergillusstammar har även
isolerats från olika djupa infektioner (24). För närvarande har
man inte kunnat visa någon korrelation mellan in vitro-känslighet av A. fumigatus för amfotericin B och in vivo-effekt.
Vildtypspopulationer av A. fumigatus har tagits fram med
EUCAST- och CLSI-metoder och samma epidemiologiska
brytpunkter med båda metoderna har definierats för itrakonazol (≤ 1 mg/L), vorikonazol (≤ 1 mg/L) och posakonazol
(≤ 0,25 mg/L) (25,26). Dessa epidemiologiska brytpunkter
har visats kunna skilja A. fumigatus-vildtypsstammar från
dem med resistensmutationer i cyp51A-genen (25). Med utgångspunkt från epidemiologiska brytpunkter har Verweij
och medarbetare nyligen föreslagit kliniska brytpunkter för
triazoler och A. fumigatus (Tabell VII) (27). För närvarande
saknar andra Aspergillus-arter och annat mögel epidemiologiska och kliniska brytpunkter.
Tabell VII. De föreslagna brytpunkterna för triazoler
och A. fumigatus.
MIC (mg/L)
Känslig
Intermediär
Resistent
Itrakonazol
≤ 1
2
> 2
Vorikonazol
≤ 1
2
> 2
Posakonazol
≤ 0,25
0,5
> 0,5
Resistensläget i Sverige
Resistens mot antifungala medel blir ett kliniskt problem när
prevalensen av resistenta isolat ökar i en svamppopulation
som normalt är känslig för preparatet eller när incidensen av
ovanliga svamparter med nedsatt känslighet blir högre.
Än så länge är resistensproblematiken bland de normalt
känsliga candidaarterna ett relativt litet problem i Sverige.
Flukonazolresistens påvisades i 0,8 % av 2 055 C. albicansstammar isolerade från oselekterade prov vid Karolinska åren
2001–2003 och 2007–2008. Bland 328 C. albicans-blodisolat framodlade på Karolinska mellan 2001–2010 hittades
inga stammar med nedsatt känslighet mot flukonazol, amfotericin B eller echinocandiner (88 C. albicans-isolat), vilket
bekräftar bilden av att resistens fortfarande är sällsynt bland
C. albicans som utgör cirka 60 % av candidemifallen. Två av
49 (6,1 %) C. parapsilosis och ett av 15 (6,6 %) C. tropicalisisolat var resistenta mot flukonazol. Enstaka stammar har
givit amfotericin B MIC = 2 mg/L med E-test men omtestning med referensmetod har visat MIC ≤ 1 mg/L (S). Det
viktiga i detta sammanhang är att understryka vikten av korrekt och snabb artidentifiering eftersom andelen arter såsom
C. glabrata, med nedsatt känslighet för flukonazol, utgör
cirka 20 % av alla candidemifallen i Sverige. För övrigt har ett
fåtal invasiva C. glabrata-stammar visat resistensutveckling
mot echinocandiner under pågående behandling med caspofungin på Karolinska, Solna sedan 2005.
Tabell VI. EUCAST- och CLSI-referensmetoder för resistensbestämning av mögelsvamp.
Egenskap
EUCAST E.DEF 9.1
CLSI M38-A2
Inokulat
2−5 × 105 CFU per mL
0,4−5 × 104 CFU per mL
Standardisering av inokulat
räknas i en räknekammare
justeras med en spektrofotometer
Inkubationstid och -temperatur
48 h i 35°C
48 h i 35°C
Lägsta koncentrationen med optiskt klar brunn
(MIC)
Lägsta koncentrationen med optiskt klar
brunn (MIC)
Minsta effektiva koncentrationen
(MEC)
Minsta effektiva koncentrationen
(MEC)
Avläsning av MIC-värdet
Azoler, amfotericin B
Echinocandiner
60
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
A. fumigatus är vanligen känslig för mögelaktiva antimykotika men förvärvad resistens mot triazoler och framför allt
itrakonazol (i genomsnitt 2 % av stammarna) är ett växande
problem i Europa och infektioner med resistenta stammar
har lett till terapisvikt (28–30). Nyligen har även genombrottsinfektioner under pågående echinocandinbehandling
rapporterats (30). Triazolresistens bland de svenska A. fumigatus-isolaten är dock fortfarande sällsynt. På Karolinska
universitetslaboratoriet var 1,5 % av de 205 undersökta A.
fumigatus-isolaten resistenta mot vorikonazol år 2008–
2010. Ett isolat (0,5 %) visade resistens mot både itrakonazol
och posakonazol men var känsligt för vorikonazol. Ett fåtal
isolat tillhörande andra Aspergillus-arter visade resistens
mot någon av azolerna. Naturlig resistens mot amfotericin B
identifierades hos A. terreus (MIC ≥ 4 mg/L). Ett fåtal A.
flavus- och A. versicolor-isolat gav MIC 2 mg/L vilket
överensstämmer med att A. flavus har oftast högre MICvärden för amfotericin B än A. fumigatus (MIC ≤ 1 mg/L)
och sporadiska fall av terapisvikt har beskrivits med möjligt
samband med stammens nedsatta känslighet (31).
Rekommendationer för resistensbestämning
Resistensbestämning rekommenderas för
1. Jästsvampisolat som odlas fram från sterila lokaler (blod,
biopsier, likvor, pleuravätska) eller andra djupa isolat
(abscesser, operationssår och drän).
a. MIC-bestämning för flukonazol, anidulafungin (grupprepresentant för echinocandiner), amfotericin B.
b. MIC-bestämning för anidulafungin, amfotericin B
(C. glabrata, C. krusei).
2. Mögelisolat inför behandling av immunsupprimerade
patienter, för övriga isolat efter kontakt med den behandlande läkaren.
a. MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol samt
itrakonazol (CGD- och aspergillompatienter), ev. amfotericin B (A. fumigatus och andra aspergillusarter).
b. MIC-bestämning för amfotericin B, posakonazol
(Zygomyceter).
c. MIC-bestämning för vorikonazol, posakonazol,
amfotericin B (Fusarium och Scedosporium).
3. Jäst- och mögelisolat som odlas fram under behandling
med antimykotika vid misstänkt terapisvikt.
a. MIC-bestämning för det aktuella antifungala medlet.
−Anidulafungin rekommenderas som grupprepresentant
för echinocandiner vid resistensbestämning. Anidulafunginresistensbestämning och tolkning av MIC-värdet
enligt de nya kliniska brytpunkterna identifierar mer
träffsäkert de candidastammar som har mutationer i fks1och fks2-gener och vilka ger resistens mot echinocandiner
än caspofungin som inte har fastställda EUCAST-brytpunkter (32). Resistens mot anidulafungin ger korsresistens mot övriga echinocandiner.
−A. fumigatus har flera genetiskt närbesläktade systerarter
(t.ex. A. lentulus) som visar naturligt nedsatt känslighet
mot ett eller flera antimykotika (33). Eftersom dessa arter
är mycket svåra att identifiera fenotypiskt på klinisk mikrobiologiska laboratorier utan tillgång till avancerade
molekylärbiologiska metoder rekommenderas resistensbestämning av dessa isolat.
− Olika fusariumarters känslighet för antimykotika varierar
och därför är korrekt artidentifiering viktigt samt resistensbestämning befogad inför behandling.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Baddley JW, et al. Patterns of susceptibility of Aspergillus isolates recovered from patients enrolled in the transplant-associated infection
surveillance network. J Clin Microbiol 2009;47:3271–5.
Rodriguez-Tudela JL, et al. Epidemiological cutoffs and cross-resistance to azole drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents
Chemother 2008;52:2468–72.
Cuenca-Estrella M. Head-to-head comparison of the activities of currently available antifungal agents against 3,378 Spanish clinical isolates
of yeasts and filamentous fungi. Antimicrob Agents Chemother
2006;50:917–21.
Alastruey-Izquierdo A, et al. In vitro activity of antifungals against
Zygomycetes. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl 5):71–6.
O’Donnell K, et al. Molecular phylogenic diversity, multilocus haplotype nomenclature, and in vitro antifungal resistance within the Fusarium solani species complex. J Clin Microbiol 2008;46:2477–90.
Tortorano AM, et al. Species distribution and in vitro antifungal suceptiblity patterns of 75 clinical isolates of Fusarium spp. from
northern Italy. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2683–5.
Cuenca-Estrella M, et al. In vitro activities of 35 double combinations
of antifungal agents against Scedosporium apiospermum and Scedosporium
prolificans.
Antimicrob
Agents
Chemother
2008;52:1136–9.
Subcommittee of Antifungal Susceptibility Testing of the European
Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing of the European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. EUCAST
Definitive Document E.Def. 7.1: method for the determination of
broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts. Clin
Microbiol Inf 2008;14:398–405.
Clinical Laboratory Standards Institute. Reference Method for Broth
Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. Approved standard, M27-A3. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standard Institute,
2008.
Perkins A, et al. Rates of antifungal resistance among Spanish clinical
isolates of Cryptococcus neoformans var. neoformans. J Antimicrob
Chemother 2005;56:1144–7.
Rodriguez-Tudela JL, et al. EUCAST breakpoints for antifungals.
Drug News & Perspectives 2010;23:93–7.
Pfaller MA, et al. Comparison of European committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) and Etest methods with the
CLSI broth microdilution method for echinocandin susceptibility
testing of Candida species. J Clin Microbiol 2010;48:1592–9.
Cuenca-Estrella M, et al. Comparison of the VITEK 2 Antifungal
susceptibility system with the CLSI and the EUCAST broth microdilution reference methods and the Sensititre yeast-one and the Etest
techniques for the detection in vitro of antifungal resistance in yeasts.
J Clin Microbiol 2010;48:1782–6.
Dannaoui E, et al. Comparison of antifungal MICs for yeasts obtained
using the EUCAST method in a reference laboratory and the Etest in
nine different hospital laboratories. Clin Microbiol Infect
2009;16:863–9.
Arendrup M, et al. Breakpoints for suscpetiblity testing should not
divide wild-type distributions of important target species. Antimicrob
Agents Chemother 2009;53:1628–9.
Lass-Flörl C, et al. In vitro susceptibility testing in fungi: a global
perspective on a variety of methods. Mycoses 2010;53:1–11.
Subcommittee of Antifungal Susceptibility Testing of the European
Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing of the European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Method for
the determination of broth dilution minimal inhibitory concentrations
of antifungal agents for conidial forming moulds. http://www.escmid.org, 2007.
Clinical Laboratory Standards Institute. Reference Method for Broth
Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi.
Approved standard, M38-A2. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standard Institute, 2008.
Chryssanthou E, et al. Comparison of the EUCAST-AFST broth dilution method with the CLSI reference broth dilution method
(M38-A) for susceptibility testing of posaconazole and voriconazole
against Aspergillus spp. Clin Microbiol Infect 2006;12:901–4.
Pfaller MA, et al. Wild-type MIC distribution and epidemiological
cutoff values for Aspergillus fumigatus and three triazoles as determined by the Clinical and Laboratory Standards Institute broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2009;47:3142–6.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
61
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
21. Arendrup M, et al. Establishing in vitro-in vivo correlations for Aspergillus fumigatus: the challenge of azoles versus echinocandins. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3504–11.
22. van der Linden J, et al. Azole-resistant central nervous system aspergillosis. Clin Infect Dis 2009;48:1111–3.
23. Snelders E, et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med 5:e219,
2008.
24. Verweij PE, et al. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. N Engl J
Med 2007;356:1481–3.
25. Rodriguez-Tudela JL, et al. Epidemiological cutoffs and cross-resistance to azole drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents
Chemother 2008;52:2468–72.
26. Pfaller MA, et al. Wild-type MIC distribution and epidemiological
cutoff values for Aspergillus fumigatus and three triazoles as determined by the Clinical and Laboratory Standards Institute broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2009;47:3142–6.
27. Verweij PE, et al. Azole-resistance in Aspergillus: Proposed nomenclature and breakpoints. Drug Resist Updat 2009;12:141–7.
28. Howard SJ, et al. Frequency and evolution of azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure. Emerg Infect Dis
2009;15:1068–76.
29. Bueid A. et al. Azole antifungal resistance in Aspergillus fumigatus:
2008 and 2009. J Antimicrob Chemother 2010;65:2116–8.
30. Howard SJ, et al. Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus
fumigatus: epidemiology and detection. Med Mycol Aug 26, 2010.
Epub ahead of print.
31. van der Linden JW, et al. Aspergillus species intrinsically resistant to
antifungal agents. Med Mycol 2010 Jul 22 (Epub ahead of print).
32. Arendrup MC, et al. Echinocandin susceptibility testing of Candida
species: comparison of EUCAST EDef 7.1, CLSI M27-A3, Etest, disk
diffusion, and agar dilution methods with RPMI and isosensitest
media. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:426–39.
33. Alcazae-Fuoli L, et al. Aspergillus section Fumigati: antifungal
susceptibility patterns and sequence-based identification. Antimicrob
Agents Chemother 2008;52:1244–51.
Koncentrationsbestämning av antimykotika
Erik Eliasson
Inledning
Triazoler utövar sin antimykotiska effekt genom att blockera
ett svampspecifikt cytokrom P450 (CYP) vilket leder till
minskad bildning av ergosterol och ett instabilt cellmembran
i svampen. Alla triazoler har samtidigt en hög potential för
kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner, eftersom
leverns läkemedelsomsättande CYP-enzymer kan hämmas
av triazolerna i olika utsträckning.
ändrad form. Över hela dosintervallet (50–800 mg) finns
ett proportionellt förhållande mellan dygnsdos och uppnådd
exponeringsnivå i plasma (1). Dosjustering rekommenderas
vid nedsatt njurfunktion men preparatet förefaller vältolererat. Flukonazol har en omfattande dokumentation som även
inkluderar användning hos särskilda riskgrupper, till exempel barn ända ner till neonatalperioden där dock varierande
grad av njurfunktionsmognad komplicerar doseringen (2).
Halveringstiden är drygt 30 timmar vid normal njurfunktion och ett dostillfälle per dygn är ofta tillräckligt för att
säkerställa terapeutisk effekt. Vanlig dosering är 400 mg/d
till vuxna, eller 6 mg/kg, vilket i princip även gäller för barn
(6–12 mg/kg) (1). Data från experimentella djurmodeller
på candidasepsis liksom retrospektiva data från mindre patientstudier indikerar att den genomsnittliga exponeringsnivån över dosintervallet, eller summaexponeringen AUC, i
förhållande till svampens MIC (AUC/MIC) är mest användbart för att försäga antimykotisk effekt (3,4,5).
Koncentrationsbestämning av flukonazol rekommenderas ej rutinmässigt. Hos svårt sjuka patienter med varierande
renal elimineringskapacitet (till exempel inom intensivvården eller inom neonatalperioden) kan dock koncentrationsbestämning komma ifråga för att säkerställa tillräckligt hög
exponering (3,6–8). Provtagning görs innan ny dos, eller
för uppskattning av AUC; före dos, liksom 1, 2 och 4 timmar efter ny dos. Rapporterade dalvärden hos njurfriska vid
upprepad dosering är 13–24 µg/mL vid 400 mg/d medan
AUC (24 h) på samma dos uppskattas till cirka 300–450 µg
× h/mL vid normal njurfunktion (7,9).
Flukonazol
Flukonazol har en relativt förutsägbar farmakokinetik med
hög peroral biotillgänglighet, god vävnadsdistribution inklusive CNS, och huvudsakligen renal eliminering i oför-
Itrakonazol
Itrakonazol har en varierande peroral biotillgänglighet och
relativt hög frekvens biverkningar, framför allt gastrointestinala besvär. Inget tydligt samband har observerats mellan
Koncentrationsbestämningar av läkemedel i blod eller
plasma kan vara av stort värde som vägledning för dosering.
Det gäller i synnerhet när exponeringsnivån på samma dos
varierar stort mellan olika patienter, och det samtidigt är
viktigt att nå vissa koncentrationer för terapeutisk effekt
eller undvika högre nivåer som associeras med allvarliga
biverkningar. För ett flertal antimykotika varierar farmakokinetiken avsevärt mellan individer beroende på skillnader i
antingen peroralt upptag, levermetabolism eller njurfiltration. Som framgår nedan kan det för enskilda preparat,
eller specifika patientgrupper, därför finns anledning att
analysera den individuella exponeringsnivån i plasma/
serum. Vanligen görs detta numera kromatografiskt, eventuellt i kombination med masspektrometrisk detektion,
som både ökar specificiteten i analysen och försnabbar
svarstiderna jämfört med tidigare använda biologiska kvantifieringsmetoder.
Triazoler (flukonazol, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol)
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
exponeringsnivå och biverkningsrisk, men däremot mellan
uppnådd serumkoncentration och antimykotisk effekt. Särskilt upptaget av kapselformuleringen varierar stort och är
beroende av surt pH med minskat upptag under samtidig
behandling med antacida eller syrasekretionshämmare
(3,10,11). Itrakonazol ger upphov till många läkemedelsinteraktioner genom kraftig hämning av CYP-enzymer och
läkemedelstransportören P-glykoprotein. Enzyminducerande läkemedel som till exempel vissa antiepileptika kan dessutom dramatiskt sänka koncentrationen av itrakonazol (6).
Sammanfattningsvis finns det starka motiv och ett etablerat stöd för individuella koncentrationsmätningar av itrakonazol (3,4,10). Provtagning för analys görs före ny dos, företrädesvis vid steady state vilket brukar anses gälla efter en
till två veckors behandling (12). Vid kromatografisk analys
rekommenderas vanligen att dalvärdet av itrakonazol bör
vara minst 0,5 µg/mL, men även en högre gräns på 1 µg/
mL har diskuterats och att man kan bedöma summan av
itrakonazol och dess antimikrobiellt ekvipotenta hydroxymetabolit (6). Vid profylax har man föreslagit att lägre nivåer
(> 0,25 µg/mL) skulle vara tillräckliga, men det får anses
osäkert (3,4,10,12).
Vorikonazol
Strukturellt påminner vorikonazol om flukonazol och delar
flera likheter som hög peroral biotillgänglighet och CNSdistribution. Men substansen elimineras genom levermetabolism och uppvisar dessutom en icke-linjär kinetik, åtminstone bland vuxna patienter, och förändring i terapeutisk dos
ger oproportionerligt stor påverkan på plasmakoncentrationen. En fördubblad absolut dygnsdos ger ungefär fyra
gånger så hög koncentration över dosintervallet (13). Levermetabolismen är beroende av flera olika CYP-enzymer och
metaboliterna anses inaktiva (14,15).
Det viktigaste enzymet är CYP2C19, som är genetiskt
polymorft. Bland svenskar förekommer så kallade långsamma
metaboliserare med avseende på CYP2C19 med en frekvens
på cirka 3 %, men förekomsten är betydligt högre hos asiater
(15–20 %). Långsamma metaboliserare får cirka två till fem
gånger högre plasmakoncentrationer än patienter med funktionellt enzym (16–18). Värdet av prospektiv CYP2C19 genotypning inför vorikonazolbehandling respektive dosval är
dock oklart och systematiska studier saknas. Vorikonazol
kan ge upphov till en rad läkemedelsinteraktioner genom att
förlångsamma metabolismen av andra läkemedel, framför
allt genom hämning av CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19.
Dessutom kan enzyminducerande läkemedel som till exempel rifampicin och karbamazepin försnabba elimineringen av
vorikonazol genom CYP-induktion (15).
Man har förstått att olika patienter uppnår mycket varierande koncentrationer på samma dos (18,19). Vissa rapporter
gör gällande att förekomsten av patienter med mycket låga
eller omätbara nivåer av vorikonazol är överraskande hög
(cirka 10–15 %), och att detta har förknippats med ökad risk
för terapisvikt (19–21). Brytpunkten för god antimykotisk
effekt är inte fastställd och skiljer sig antagligen stort mellan
olika patogener, där Aspergillus och C. glabrata sannolikt
kräver högre koncentrationer (21). Det finns även stöd för att
risken för biverkningar är relaterad till exponeringsnivå. Det
gäller i synnerhet visuella störningar timmarna efter ny dos
men har även rapporterats för leverpåverkan liksom neuropsykiatriska biverkningar (14,22). Ett tydligt tröskelvärde när
biverkningsrisken skulle öka, har dock inte fastställts.
Men sammantaget gör alltmer litteratur gällande att
plasmakoncentrationen av vorikonazol bör analyseras på en
rad specifika indikationer (se nedan). Inget tydligt målområde kan ännu fastslås men dalvärden överskridande
0,5–1 µg/mL anses viktiga för att säkerställa antimykotisk
effekt men högre koncentrationer (1–2 µg/mL) bör gälla för
vissa svampar som till exempel Aspergillus. Man menar även
att koncentrationer överskridande 5–6 µg/mL associeras
med ökad risk för biverkningar som CNS-toxicitet eller patologiska avvikelser i leverprover (4,6,14).
Eftersom vorikonazol elimineras genom levermetabolism
förutses inga omedelbara problem vid behandling av njursviktiga förutom det viktiga faktum att bärarmolekylen i den
intravenösa beredningsformen (cyklodextrin) ackumulerar
och kan ge toxiska effekter (14,15). Vid leverinsufficiens
krävs stor försiktighet i doseringen och koncentrationsbestämningar kan vara användbara. Vid uttalad leversvikt
(Child C) saknas dokumentation och exempelvis är risken
för encefalopati inte studerad.
De särskilda indikationer som diskuterats för koncentrationsbestämning av vorikonazol är (23) tveksam klinisk effekt (24), signifikanta, patologiska förändringar i leverprover
(25) neurospsykiatriska biverkningar (6), övergång från intravenös till peroral behandling vid standarddosering (6 mg/
kg/dag respektive 200 mg × 2) i de fall det medför stora
förändringar (förslagsvis ± 50 %) i total dygnsdos (10) vid
läkemedelsinteraktioner där vorikonazolnivåerna påverkas
(till exempel av karbamazepin) samt (3) vid leversvikt
(6,14).
Posakonazol
Detta läkemedel som endast finns tillgängligt i peroral beredningsform förknippas med varierande och svårförutsägbart upptag. En påtagligt gynnsam effekt på upptaget ses vid
samtidigt födointag, där plasmakoncentrationen av posakonazol kan öka upp till fyra gånger om dosen intas tillsammans med fettrik måltid. Likaså ger uppdelat dosintag på
fyra tillfällen per dag betydligt högre exponeringsnivåer än
tvådosregim (21,26). Absorptionen försämras av H2-receptorblockerare och protonpumpshämmare med risk för halverade koncentrationer (6,26). Substansen uppvisar en stor
vävnadsdistribution men är bara delvis beroende av levermetabolism för sin eliminering. Upp mot två tredjedelar elimineras genom tarmen i oförändrad form medan glukuroniderade metaboliter, sannolikt inaktiva, även elimineras renalt.
Ingen signifikant metabolism sker genom cytokrom P450
men posakonazol kan ändå hämma CYP3A4 med risk för ett
flertal betydelsefulla läkemedelsinteraktioner (21,26,27).
Likaså kan leverenzyminducerande läkemedel (till exempel
rifampicin, fenytoin och efavirenz) ge sänkta koncentrationer
av posakonazol, sannolikt genom induktion av glukuronosyltransferas som omsätter posakonazol (26).
Det varierande upptaget av posakonazol är alltså den
viktigaste förklaringen till att posakonazolkoncentrationen i
plasma är svår att förutsäga i det enskilda fallet. Man har i
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
63
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
retrospektiva analyser funnit ett samband mellan exponeringsnivå och terapeutisk effekt av posakonazol både vid
profylax liksom uppföljande behandling vid svikt på andra
läkemedel. FDA har rekommenderat att genomsnittliga
dygnskoncentrationer under profylax bör vara > 0,7 µg/
mL, men detta baseras på ett klart begränsat kliniskt material. Det är samtidigt uppenbart att en mycket stor andel av
analyserade prover inte når upp till denna nivå (28,29).
Liksom för övriga triazoler föreligger stora skillnader i
känslighet hos olika svamporganismer, och baserat på framför allt djurdata menar man att förhållandet mellan AUC
och MIC för den fria koncentrationen av posakonazol bäst
korrelerar till antimykotisk effekt och bör vara kring 20–25
(6).
Sammanfattningsvis råder ännu viss osäkerhet kring vad
som är adekvat koncentration för säkerställande av antimykotisk effekt, och den vanligaste rekommendationen är att
dalvärdet bör överskrida 0,5 µg/mL, vilket starkt påminner
om kommentaren från FDA (6,21,30). Men även högre
tröskelvärden har rekommenderats (> 1,5 µg/mL) vilket
rimligen bör gälla primärt vid infektioner med organismer
vars MIC för posakonazol är förhållandesvis hög, till exempel C. glabrata eller C. krusei (6,21). Liksom för vorikonazol
bör plasmakoncentrationsbestämning komma ifråga på särskilda indikationer såsom terapisvikt (23,24) och gastrointestinala störningar inklusive protonpumpshämmarbehandling (6).
Trimetoprim-sulfametoxazol
Denna antibiotikakombination har en vedertagen plats som
förstahandsmedel vid pneumocystispneumoni. Preparatet
associeras dock med en hög intoleransproblematik, framför
allt gastrointestinala besvär och hudbiverkningar men även
benmärgspåverkan, som riskerar att begränsa de annars relativt goda möjligheterna till effektiv behandling. Det gäller i
synnerhet patienter med AIDS men är även ett problem vid
maligna blodsjukdomar och andra tillstånd med immunosuppression (31). Det råder konsensus om att allvarliga biverkningar är vanligare vid högdosbehandling vilket bland
annat medför att dosreduktion anses viktigt vid nedsatt
renal elimineringskapacitet liksom vid leverfunktionsnedsättning (32).
Vad som verkligen framkallar de toxiska effekterna är
oklart – trimetoprim, sulfametoxazol eller aktiva metaboliter. Men tillverkaren rekommenderar att i första hand sulfametoxazolexponeringen monitoreras med upprepade koncentrationsmätningar under pågående behandling, i
synnerhet vid njurfunktionsnedsättning (32). Man kan
dock notera en avsevärd spridning i vilka koncentrationer i
plasma/serum som ses under intravenös högdosbehandling
(400–1 000 µmol/L [det vill säga 100–250 µg/mL]) och
ingen tydlig brytpunkt har kunnat definieras när risken för
allvarliga biverkningar skulle vara särskilt stor (31). Man kan
därför konstatera att betydelsen av koncentrationsbestämningar för att styra dosering alltså är något oklar, samtidigt
som tillverkaren rekommenderar att behandlingen avbryts
vid koncentrationer över 600 µmol/L (33).
I sammanfattning kan konstateras att de koncentrationer
av trimetoprim-sulfametoxazol som nås under högdosbe-
64
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
handling är förenliga med god effekt mot pneumocystis,
(32) liksom att risken för allvarliga biverkningar är uppenbart exponeringsberoende men utan tydlig brytpunkt. Med
det senare följer att ackumulering under till exempel bristande renal eliminering, med ökande serum/plasmanivåer
av sulfametoxazol är en viktig signal för att dosjusteringar
bör bli aktuella.
Flucytosin
Flucytosin associeras med en koncentrationsberoende risk
för benmärgsdepression liksom levertoxicitet, och man har
definierat ett tröskelvärde för maximala serumkoncentrationer på 100 µg/mL som inte bör överskridas (23,24).
Eftersom flucytosin elimineras huvudsakligen renalt och
oftast används i kombination med nefrotoxiskt amfotericin
B, finns det en stark indikation för koncentrationsbestämning under behandling, medan initial dos baseras på njurfunktion genom skattat kreatininclerance (25). Det har även
föreslagits att dalvärdet på koncentrationen, det vill säga
inför ny dos, upplyser om exponeringsnivån är tillräcklig för
antimykotisk effekt, men detta är inte väl underbyggt (10).
För dalvärden rekommenderas dock vanligen intervallet
25–50 µg/mL medan koncentrationen strax efter ny dos
bör vara 50–100 µg/mL (6,23,24). Enligt en aktuell sammanställning är det relativt vanligt att man finner koncentrationer utanför dessa rekommenderade intervall (24).
Amfotericin B
Det råder enighet i litteraturen om att koncentrationsbestämningar av amfotericin B inte rekommenderas i klinisk
praxis. Farmakokinetiken i plasma/serum anses relativt
förutsägbar men saknar uppenbart samband med individuell
behandlingseffekt och biverkningsrisk (3,4,10)
Echinocandiner (caspofungin, micafungin,
anidulafungin)
Denna grupp av antimykotika har inbördes stora likheter i
farmakokinetik, bland annat minimal peroral biotillgänglighet (intravenös administrering krävs), mycket hög proteinbindning i plasma, eliminering genom levermetabolism i
kombination med spontan nedbrytning, och uppenbarligen
låg risk för läkemedelsinteraktioner (34). Idag görs inga
kliniska koncentrationsbestämningar av dessa substanser,
men analytiska metoder är på väg (35). Möjliga, framtida
tillämpningar skulle kunna gälla patienter med förändrad
proteinbindning eller svårbedömd distributionsvolym.
Slutsats och rekommendation
Behovet av koncentrationsbestämningar för olika antimykotika skiljer sig mellan olika preparat. Som sammanfattas i tabellform nedan, bör koncentrationsbestämning
rutinmässigt göras för itrakonazol, på grund av varierande peroral biotillgänglighet med risk för subterapeutisk exponering vid standarddosering, liksom för flucytosin, på grund av risken för benmärgstoxicitet vid höga
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
ningar bör endast i undantagsfall bli aktuella för flukonazol,
till exempel för patienter inom intensivvården där renal
elimineringskapcitet är varierande eller svårbestämd. Sulfametoxazol bör monitoreras under högdosbehandling, i
synnerhet för att utesluta ackumulering vid nedsatt njurfunktion. För echinocandiner och amfotericin B finns idag
ingen roll för koncentrationsbestämningar.
koncentrationer. Dessutom bör koncentrationsbestämningar komma ifråga på en rad viktiga indikationer för vorikonazol, bland annat vid svåra infektionstillstånd, förekomst av allvarliga biverkningar från lever eller CNS, liksom
terapisvikt. För posakonazol bör koncentrationsbestämningar övervägas vid terapisvikt och misstanke på minskat
peroralt upptag, liksom vid svåra infektionstillstånd och
mer svårbehandlade svampformer. Koncentrationsbestäm-
Tabell I. Sammanfattning av vilka antimykotika som kommer ifråga för koncentrationsbestämning, och när/hur.
Antimykotiskt
läkemedel
Koncentrationsbestämning
Särskilda analysindikationer
Provtagning
(plasma/serum)
Amfotericin B
Nej
–
–
Flukonazol
I undantagsfall
Kontinuerlig hemodiafiltration eller vid
renal hyperfiltration.
Innan ny dos (C0)
alternativt för AUC; C0-C1C2-C4
Itrakonazol
Rutinmässigt
–
Innan ny dos
Vorikonazol
På specificerad indikation
(1) misstanke terapisvikt
(2) särskilt svåra infektioner, och då i
synnerhet om Aspergillus är påvisat
(3) kliniskt signifikanta förändringar i
leverprover med möjligt samband till
insatt behandling
(4) neuropsykiatriska biverkningar
(5) betydande förändringar
(t.ex. ± 50 %) i total dygnsdos, t.ex. vid
övergång från iv till po
(6) behandling vid leversvikt
(7) läkemedelsinteraktion som förväntas påverka vorikonazolkoncentrationen.
Innan ny dos
Posakonazol
På specificerad indikation
(1) misstanke terapisvikt
(2) gastrointestinal störning/sjukdom
(3) särskilt svåra infektioner, i synnerhet om Aspergillus, Fusarium eller
Zygomycter är påvisade.
Innan ny dos
Sulfametoxazol
Vid högdosbehandling
Upprepade bestämningar rekommenderas i synnerhet för att utesluta ackumulering hos patienter med nedsatt
njurfunktion.
Innan ny dos
Flucytosin
Rutinmässigt
–
Innan ny dos, och strax
efter ny dos
Echinocandiner
Nej
–
–
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Diflucan datum 2010-11-09.
Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Administration of fluconazole in children
below 1 year of age. Mycoses 1999;42:3–16.
Hope WW, Billaud EM, LestnerJ, et al. Therapeutic drug monitoring for
triazoles. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580–6.
Goodwin ML, Drew RH. Antifungal serum concentration monitoring:
an update. J Antimicrob Chemother 2008;61:17–25.
Manosuthi W, Chetchotisakd P, Nolen TL, et al. Monitoring and impact of fluconazole serum and cerebrospinal fluid concentration in
HIV-associated cryptococcal meningitis-infected patients. HIV Med
2010;11:276–81.
Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents
Chemother 2009;53:24–34.
Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Management of invasive candidiasis in the intensive care unit. Drugs 2010;70:823–39.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Wade KC, Benjamin DK Jr, Kaufman DA, et al. Fluconazole dosing for
the prevention or treatment of invasive candidiasis in young infants.
Pediatr Infect Dis J 2009;28:717–23.
Guo T, Sun W, Xia DY, et al. The pharmacokinetics of fluconazole in
healthy Chinese adult volunteers: influence of ethnicity and gender. J
Clin Pharm Ther 2010;35:231–7.
Smith J, Andes D. Therapeutic drug monitoring of antifungals: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations.Ther Drug Monit
2008;30:167–72.
http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Sporanox datum 2010-1109.
Poirier JM, Cheymol G. Optimisation of itraconazole therapy using
target drug concentrations. Clin Pharmacokinet 1998;35:461–73.
Purkins L, Wood N, Ghahramani P, et al. Pharmacokinetics and safety
of voriconazole following intravenous- to oral-dose escalation regimens. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2546–53.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
65
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
14. Brüggemann RJ, Donnelly JP, Aarnoutse RE, et al. Therapeutic drug
monitoring of voriconazole.Ther Drug Monit 2008;30:403–11.
15. http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Vfend datum 2010-1109.
16. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, et al. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin Pharmacol Ther
2004;75:587–8.
17. Wang G, Lei HP, Li Z, et al. The CYP2C19 ultra-rapid metabolizer
genotype influences the pharmacokinetics of voriconazole in healthy
male volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:281–5.
18. Weiss J, Ten Hoevel MM, Burhenne J, et al. CYP2C19 genotype is a
major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of
voriconazole. J Clin Pharmacol 2009;49:196–204.
19. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect
Dis 2002;34:563–71.
20. Trifilio S, Pennick G, Pi J, et al. Monitoring plasma voriconazole levels
may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem
cell transplant recipients.Cancer 2007;109:1532–5.
21. Lipp HP. Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of the
antifungal extended-spectrum triazole posaconazole: an overview. Br
J Clin Pharmacol 2010;70:471–80.
22. Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug
monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and
safety outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:201–11.
23. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its
pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and
drug interactions. J Antimicrob Chemother 2000;46:171–9.
24. Pasqualotto AC, Howard SJ, Moore CB, et al. Flucytosine therapeutic
monitoring: 15 years experience from the UK. J Antimicrob Chemother 2007;59:791–3.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Ancotil datum 2010-1109.
http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Noxafil datum 2010-1109.
Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, et al. Posaconazole: a broadspectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005;5:775–85.
Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant
of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis
2007;44:2–12.
Thompson GR 3rd, Rinaldi MG, Pennick G, et al. Posaconazole therapeutic drug monitoring: a reference laboratory experience. Antimicrob
Agents Chemother 2009;53:2223–4.
Smith WJ, Drew RH, Perfect JR. Posaconazole’s impact on prophylaxis and treatment of invasive fungal infections: an update. Expert
Rev Anti Infect Ther 2009:165–81.
Vöhringer HF, Arastéh K. Clin Pharmacokinet 1993;24:388–412.
http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp, Bactrim datum 2010-1205.
Joos B, Blaser J, Opravil M, et al. Monitoring of co-trimoxazole concentrations in serum during treatment of pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2661–6.
Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE. Echinocandins: the newest class
of antifungals. Ann Pharmacother 2009;43:1647–57.
Decosterd LA, Rochat B, Pesse B, et al. Multiplex ultra-performance
liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous quantification in human plasma of fluconazole, itraconazole,
hydroxyitraconazole, posaconazole, voriconazole, voriconazole-Noxide, anidulafungin, and caspofungin. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:5303–15. Epub 2010 Sep 20.
Klinisk diagnostik och behandling
Jan Sjölin
Invasiva svampsjukdomar är en allvarlig komplikation med
hög dödlighet hos patienter med hematologisk sjukdom
eller som genomgått stamcellstransplantation. Förutom
candidainfektioner ser man hos dessa patienter inte sällan
mögelinfektioner, där infektioner orsakade av aspergillusarter är vanligast. I ökande frekvens ses nu även infektioner
orsakade av zygomyceter och arter tillhörande Fusarium
och Scedosporium. Patienter, vars T-cellsfunktion är allvarligt skadad av grundsjukdom eller behandling, riskerar att få
pneumocystisinfektioner medan kryptokockinfektion hos
patienter med blodmalignitet är ovanligt.
Neutrofila granulocyter spelar en mycket viktig roll i infektionsförsvaret mot jäst- och mögelsvampar och neutropeni är en viktig riskfaktor för utveckling av dessa infektioner. Såväl graden av neutropeni som durationen är av
betydelse. Candida i gastrointestinalkanalen har förmåga
att passera tarmslemhinnan och kan i avsaknad av neutrofila
granulocyter spridas vidare i kroppen. Passagen underlättas
av slemhinneskador orsakade av till exempel cytostatika.
Andra riskfaktorer är känd kolonisation av flera lokaler,
antibiotikabehandling, som ökar mängden Candida i tarmen, och centrala venkatetrar. Aspergillus och andra mögelarter utgör exogena smittämnen, som kan komma in i
kroppen via hud eller tarm men i den absoluta majoriteten av
fall är ingångsporten sinus eller lungor. Förutom neutropeni
utgör nedsatt T-cellsfunktion en ökad risk för mögelinfektioner, till exempel efter stamcellstransplantation eller be-
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
handling med läkemedel som ciklosporin, alemtuzumab
eller fludarabin. Höga steroiddoser är en egen riskfaktor i
dessa sammanhang. Risken är särskilt hög vid GVHD
(Graft-versus-host-disease) som måste hållas i schack med
en kraftig immunsuppression. Eftersom det är frågan om en
exogen smitta är omgivningshygienska faktorer av betydelse,
bland annat närhet till byggarbetsplatser. Vid ovan angivna
T-cellsdefekter föreligger även risk för Pneumocystis jiroveciinfektion. Ökad risk för denna infektion föreligger även vid
lindrigare T-cellsdefekter som till exempel hos patienter
med akut eller kronisk lymfatisk leukemi eller lymfom.
Klinisk bild
Den initiala symtomatologin vid invasiv svampsjukdom är
ofta ospecifik, varför det är viktigt att ha möjligheten av en
sådan infektion i åtanke vid bedömningen av dessa patienter.
Feber som inte svarar på antibiotika är ett vanligt initialsymtom. Bakom denna symtombild döljer sig många orsaker
men ju längre febern varar och ju längre neutropeniperiod
det är frågan om desto högre blir sannolikheten för att det
rör sig om en invasiv svampsjukdom.
Invasiv candidainfektion ger oftast upphov till en akut
septisk bild av varierande svårighetsgrad, från enbart en febril reaktion till svår sepsis och septisk chock med multiorgansvikt. C. albicans är vanligaste agens men på grund av
hög användning av flukonazol ses en ökande andel non-albi-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
cansinfektioner hos patienter med hematologisk malignitet.
Akut disseminerad candidiasis med septiska nedslag och
mikroabscesser i ögon och andra organ, som man av och till
kan se hos kirurgiska patienter eller patienter inom intensivvården, ser man inte hos patienter som saknar neutrofila
granulocyter. När inte neutrofilerna kan begränsa infektionen förökar sig svampen lokalt och när antalet neutrofila
granulocyter sedan ökar, bildas abscesser av en storlek som
kan upptäckas radiologiskt eller med ultraljud. Alla organ
kan drabbas men oftast ser man dessa abscesser i lever och
mjälte. Detta tillstånd kallas för kronisk disseminerad candidiasis. Feber, stigande inflammatoriska parametrar, smärtor
över lever- och mjälttrakten och stigande alkaliska fosfataser,
i samband med att antalet neutrofila granulocyter i blodet
börjar stiga, bör föranleda misstanke på denna infektion.
Symtombilden vid akut invasiv aspergillos i lungan är initialt ofta beskedlig. Feber har nästan alla medan hosta saknas
hos en del. Pleural smärta och hemoptys är symtom som
särskilt bör leda tanken mot aspergillusinfektion. Om ingångsporten är sinus utgör feber, rinnsnuva, näsblod och
frontal huvudvärk vanliga debutsymtom. Graden av neutropeni spelar sedan stor roll för hur snabbt infektionen progredierar. Aspergillus växer in mot kärlen och ger av denna anledning upphov till infarkter och vävnadsnekros, vilka delvis
då präglar den kliniska bilden. Vid infektion i lungorna sker
en progressiv andningspåverkan och vid infektion utgående
från sinus ses en ansiktssvullnad oftast kring ögonen. Från
den lokala infektionen kan sedan Aspergillus spridas hematogent, varvid tillståndet övergår i en disseminerad aspergillus
och samtliga organ kan drabbas. Någon gång kan infektionen utgå från sår i huden och oftast ser man då nekroser i
såret. Hos patienter med neutrofila granulocyter men med
huvudsakligen defekt T-cellsfunktion är symtomen likartade
men progressen sker inte lika snabbt.
Andra mögelsvampar som zygomyceter, Fusarium och
Scedosporium ger liknande bilder som Aspergillus. Zygmycetinfektioner är relativt vanligare i sinus och i gastrointestinalkanalen och vid fusariuminfektioner ses ofta septiska
metastaser huden i form av papulösa förändringar med eller
utan central nekros.
Vid den disseminerade formen av mögelsvampinfektion ses
inte sällan infektion i CNS. Fokal cerebrit som utvecklas till
hjärnabscess med kramper och bortfallssymtom är den vanligaste kliniska bilden medan meningit endast ses i undantagsfall. Meningit hos en immunsupprimerad patient bör leda till
misstanke om kryptokockinfektion, som i detta sammanhang
är den vanligaste invasiva svampsjukdomen och som måste
övervägas tillsammans med andra tänkbara agens.
Vid misstänkt nedre luftvägsinfektion hos patienter med
defekt T-cellsfunktion bör möjligheten av pneumocystispneumoni (PCP) övervägas. Hos patienter med blodmaligniteter
är förloppet i de flesta fall snabbare än hos AIDS-patienter
och den kliniska bilden skiljer sig mindre från andra typer av
lunginflammation.
Diagnostik
Diagnostiken vid invasiv svampsjukdom hos patienter med
hematologiska sjukdomar är svår. Vid akut candidainfektion
erhålls diagnosen vid växt av Candida i blododling och
någon gång från annat sterilt provmaterial. Översiktsodlingar från olika lokaler, framför allt faeces, kan ge information om kolonisationsgraden och ingå i bedömningen av
vilken risk patienten har för att utveckla en invasiv candidainfektion. Fynd av Candida i BAL eller sinusaspirat är ej
bevisande för infektion utan indikerar endast kolonisation.
Vid kronisk disseminerad candidainfektion i lever och mjälte
ser man på CT, MR och ultraljud multipla abscesser av varierande storlek. Jästceller eller hyfer kan ofta ses vid direktmikroskopi av en biopsi medan odlingen i de flesta fall utfaller
negativt. Negativ biopsi utesluter dock inte en kronisk disseminerad candidainfektion.
I diagnostiken av infektioner orsakade av mögelsvampar
intar CT-undersökningar en central plats. Vid akut invasiv
mögelinfektion i lunga ser man en eller flera nodulära förändringar, ofta lokaliserade perifert med omgivande halo,
orsakad av blödningar. Vanlig lungröntgen kan i detta skede
vara negativ. När granulocyterna sedan återkommer kan man
på CT se en kavitering med en månskäreformad luftspalt av
typiskt utseende (”air-crescent sign”). Vid kronisk nekrotiserande pneumoni är bilden ofta okaraktäristisk och liknar
mer den man ser vid infektioner med andra agens. Vid infektioner i sinus ser man förtätade bihålor och en infektion som
eroderar skelettet och som kan växa vidare in i omgivande
strukturer som orbita eller CNS. Vid infektioner i CNS ger
MR den bästa upplösningen.
Växt av Aspergillus och andra mögelsvampar i BAL eller
sinusaspirat har stort diagnostiskt värde. Blododlingar är
negativa vid infektioner orsakade av Aspergillus och Zygomyces. Vid fusariuminfektioner är det däremot inte ovanligt att
den är positiv.
Under senare år har nyare tester utvecklats – D-arabinitol
i urin, antigen tester, β-D-glukantest och PCR. Arabinitoltestet används på vissa håll i landet och har visats kunna vara
av värde i en del fall med invasiv candidainfektion (1,2).
Analys av galactomannanantigen är ett väsentligt tillskott
till den diagnostiska arsenalen vid misstanke om aspergillusinfektion (3,4). Testet kan utföras på serum, BAL-vätska och
cerebrospinalvätska. Sensitivitet och specificitet varierar beroende på undersökt patientgrupp. Förekomst av aspergillusantigen i serum har visats vara bättre markör för aspergillusinfektion hos patienter med blodmalignitet eller som genomgått
stamcellstransplantation (SCT) än hos dem som genomgått
organtransplantation (5). För diagnostik av kryptokockinfektion finns sedan många år en antigentest på cerebrospinalvätska
och serum med hög sensitivitet och specificitet och av högt
kliniskt värde. Förhöjda nivåer av β-D-glukan har påvisats vid
candidida- och aspergillusinfektioner men inte vid infektioner
orsakade av zygomyceter eller kryptokocker (6). Denna test
har ännu inte fått någon större utbredning i Sverige. Andelen
falskt positiva resultat hos patienter med hematologiska maligniteter förefaller vara hög (7), vilket tillsammans med
höga analyskostnader kan komma att utgöra en begränsning.
Flera olika PCR-tekniker har utvecklats för diagnostik av
invasiva svampinfektioner. De har hittills varit lokalt utvecklade och kommersiellt tillgängliga test saknas. En del tester
har rapporterats ha god känslighet för diagnostik av aspergillusinfektioner medan data avseende candidainfektioner är
mer begränsade (8–10). För närvarande pågår omfattande
internationellt arbete för att ta fram en standardiserad och
väl validerad PCR-metod.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
67
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
klinisk infektion från kolonisation (12). Möjligen kan kvantifiering med realtids-PCR lösa detta problem och i framtiden öka värdet av PCR vid PCP (13). Ett negativt PCR-resultat på prov från BAL-vätska har dock ett högt negativt
prediktivt värde. Pneumocystisinfektioner leder i hög frekvens till positivt utfall i β-D-glukantesten och det negativa
prediktiva värdet har i en studie varit så högt att man föreslagit att analys av β-D-glukan skulle kunna användas som ett
preliminärt test innan man gör en BAL (14).
På grund av de diagnostiska svårigheterna vid främst mögelinfektioner har internationella rekommendationer för
diagnostik av invasiva svampinfektioner tagits fram, främst
för att på standardiserat sätt kunna användas i kliniska studier (11). I dessa tar man hänsyn till såväl värdfaktorer som
mikrobiologisk och radiologisk diagnostik och infektionen
graderas som verifierad, sannolik eller möjlig. Särskilt vid
mögelinfektioner kan man ha nytta av denna gradering även
i klinisk sjukvård. En modifierad version av värdfaktorer,
mikrobiologiska faktorer och radiologiska kriterier vid
misstänkt mögelsvampsinfektion framgår av Tabell I och en
gradering av diagnosen invasiv mögelinfektion av Tabell II.
Vid diagnostik av PCP ger påvisande av cystor eller trophozoiter med immunfluorscens i BAL-vätska säkra resultat
och är sedan många år den mest beprövade metoden som
konfirmerar diagnosen. Påvisande av svampen i sputum eller
munsköljvätska är alternativ med lägre känslighet än i BAL.
Analys av prov från samtliga provmaterial har dock lägre
känslighet än vid motsvarande prov från HIV-patienter.
Under senaste decenniet har PCR-tekniker med högre
känslighet utvecklats men dessa metoder har svårt att skilja
Behandling
Då diagnostiken av invasiv svampsjukdom hos patienter
med blodmaligniteter är så pass svår och prognosen allvarlig vid etablerad infektion, får behandling oftast inledas på
basen av olika grader av misstanke om en sådan. Detta har
lett till tre strategier: empirisk behandling, preemptiv behandling och behandling av starkt misstänkt eller verifierad
svampinfektion.
Tabell I. Värdfaktorer, mikrobiologiska faktorer och CT/MR-diagnostik vid misstänkt invasiv mögelinfektion.
Värdfaktorer
Neutropeni med neutrofila granulocyter < 0,5 × 109 /L i > 10 dagar.
Allogen stamcellstransplantation.
T-cellsfunktionsnedsättande behandling, t.ex. med ciclosporin, monoklonala antikroppar som alemtuzumab eller nukleosidanaloger under de föregående 90 dagarna.
Kortikosteroider > 20 mg prednisolon i > 3 veckor under de föregående 60 dagarna.
Mikrobiologiska faktorer
Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från sinusaspirat, sputum, bronkialsekret eller
BAL.
Positiv aspergillusantigen i BAL × 1 eller serum × 2.
Positiv β-D-glukan i serum.
CT/MR-diagnostik
Lungor
Välavgränsad lesion med eller utan halo-tecken.
Air crescent sign.
Kavitet.
Sinus
Sinuit med tecken på skeletterosion.
CNS
Cerebrit eller cerebral abscess.
Modifierad efter referens 11.
Tabell II. Diagnostisk gradering av invasiv mögelinfektion.
Verifierad infektion
Positiv odling, histopatologi eller cytologi från steril lokal.
Sannolik infektion
1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1 klinisk/radiologisk faktor.
Möjlig infektion
1 värdfaktor + 1 radiologisk faktor.
Referens 11.
68
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Empirisk behandling
Empirisk behandling av invasiv svampsjukdom innebär att
patienter med neutropeni och långdragen feber som inte
svarar på empirisk antibiotikabehandling ges antimykotika.
Bakgrunden till denna behandling är att man vid obduktion
sett att många patienter avlidit i svampsjukdom trots att odlingar varit negativa samt resultaten från två mindre randomiserade studier från 1980-talet som visat effekt i form av
minskat antal genombrottsinfektioner och minskad dödlighet i svampsjukdom (15,16). På indikationen empirisk
svampbehandling vid antibiotikarefraktär neutropen feber
finns de i särklass största randomiserade studierna avseende
antifungal behandling, Tabell III (17–19). I dessa jämförs
olika behandlingar med varandra. Det finns dock ingen
modern studie som utvärderar effekten av empirisk svampbehandling mot ingen behandling alls. Studierna har varit
upplagda på ett likartat sätt och primär endpoint har varit ett
komplext och sammansatt svar, som bestått i fem kriterier
som samtliga ska ha uppfyllts, Tabell III. I en första studie
jämfördes AmBisome 3 mg/kg med konventionellt amfotericin B 0,6 mg/kg. Likartad effekt men färre infusionsrelaterade biverkningar och mindre nefrotoxicitet i AmBisomegruppen ledde till att AmBisome godkändes på indikationen
empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. I nästa studie jämfördes vorikonazol mot AmBisome. Mindre genombrottsinfektioner och
mindre nefrotoxicitet och infusionsrelaterade biverkningar
men tendens till sämre globalt svar i vorikonazolgruppen,
vilket gjorde att vorikonazol inte fick indikationen empirisk
behandling. I den tredje studien jämfördes caspofungin med
AmBisome. Inte heller i denna studie sågs någon skillnad i
globalt svar men i vissa parametrar bättre effekt och mindre
biverkningar hos dem som behandlades med caspofungin.
Caspofungin är godkänt på indikationen empirisk svampbehandling hos neutropena patienter.
Även om evidensen är måttlig, används empirisk svampbehandling i stor omfattning och mot bakgrund av studierna
är såväl caspofungin som AmBisome att anse som väldokumenterade alternativ. Vorikonazol är inte godkänt på denna
indikation men effekten är troligen likvärdig och vorikonazol
torde därmed också kunna vara ett alternativ, särskilt om det
föreligger viss misstanke på infektion i luftvägarna och aspergillusetiologi. Biverkningar och kostnader är andra faktorer som bör vägas in vid valet av antimykotikum. Fortfarande
används på enstaka sjukhus i landet, där man är bra på att
minimera och hantera biverkningarna, konventionellt amfotericin B.
I studierna i Tabell III insattes behandlingen efter fyra
dagar. Under senare år har man ofta väntat fem till sju dagar,
ibland längre, innan behandling startas. Tidpunkten för
empirisk behandling och i viss mån valet av antimykotikum
styrs av graden av neutropeni, durationen av neutropeni,
allmäntillstånd, eventuell kolonisation med svamp och inte
minst om patienten fått profylax eller inte och i så fall om
profylaxen är riktad mot Candida eller om den också är aktiv
mot mögel.
Redan i en av studierna på åttiotalet framkom betydelsen
av profylax för effekten av den empiriska behandlingen och
vinsterna med empirisk behandling var avsevärt större hos
patienter utan profylax än hos dem med. Bland neutropena
patienter med antibiotikarefraktär feber som är utan profylax
torde en större andel ha svampinfektion än hos patienter som
står på flukonazol. Flukonazolprofylax reducerar effektivt
antalet flukonazolkänsliga candidainfektioner medan risken
för mögelinfektioner och icke flukonazolkänsliga candidastammar i stort sett är densamma. Om patienten står på en
profylax som är aktiv även mot mögel och flukonazolresistenta
stammar minskar sannolikheten än mer för att det är en
svampinfektion som döljer sig bakom den antibiotikarefraktära febern.
För patienter utan profylax, med flukonazolprofylax eller
som för exempelvis en mukosit står på flukonazol är det
rimligt att rekommendera empirisk behandling. Om patienter står på mögelaktiv profylax har nyttan av empirisk behandling med annat antimykotikum vid antibiotikarefraktär
feber inte studerats och kan ifrågasättas (20).
Preemptiv behandling
Empirisk behandling innebär att många patienter behandlas
i onödan samtidigt som man i vissa fall riskerar att starta
behandlingen för sent. Av denna anledning vore det mycket
värdefullt om det fanns känsliga test som indikerar invasiv
svampsjukdom i tidigt skede och helst innan debut av kliniska symtom. Lika värdefullt vore det om man vid negativt
utfall i det närmaste skulle kunna utesluta denna diagnos. Detta
har lett fram till konceptet preemptiv behandling. Medan empirisk behandling fokuserar på ett tidigt symtom, baseras preemptiv behandling på monitorering med känsliga diagnostiska test.
Denna strategi har med framgång använts för behandling av
virusinfektioner hos transplanterade patienter.
I en studie på 136 neutropena patienter med hög risk att
utveckla svampinfektion använde man sig av daglig monitorering av aspergillusantigen i serum och därtill lungröntgen
samt översiktsodlingar från munhåla, faeces, urin och i förekommande fall luftvägssekret en gång per vecka (21). Om
feber > 5 dagar, infiltrat på lungröntgen eller påvisande av
mögel i översiktsodlingarna gjordes CT torax/sinus. Om
CT-undersökningen visade misstänkt mögelinfektion och
mögel kunde påvisas med odling eller direktmikroskopi
startades behandling. Behandling startades också om positiv
aspergillusantigentest konstaterats i två prov. Jämfört med
en empirisk behandlingsstrategi minskades antimykotikaanvändningen från 35 % till 8 % och i de flesta fall initierades
behandlingen tidigare. När detta koncept testades i en delvis
annan tappning i en randomiserad studie på 293 neutropena
patienter med antibiotikarefraktär feber och jämfördes med
empirisk behandling, blev konklusionen att antimykotikaanvändningen reducerades men incidensen av sannolik/verifierad svampinfektion ökade, dock utan att signifikant påverka
mortaliteten (22). Mortaliteten var låg i bägge grupperna,
2,7 % i gruppen som fick empirisk behandling och 4,9 % i
gruppen som fick preemptiv behandling. Samtliga tre patienter som bedömdes ha avlidit i sin svampinfektion hade
fått preemptiv behandling. I den här studien startade emellertid den preemptiva regimen först efter fyra dygns antibiotikarefraktär feber med aspergillusantigen i serum två gånger
per vecka och behandling gavs sedan om vissa kliniska, radiologiska eller mykologiska kriterier uppfylldes.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
69
70
•
687
837
1 095
Amfotericin B vs AmBisome
AmBisome vs vorikonazol
AmBisome vs caspofungin
34,2 % p = ns
33,9 %
30,6 % p = ns
26 %
49,4 % p = ns
50,1 %
Globalt svar
41,4 % p = ns
41,2 %
36,5 % p = ns
32,5 %
58,1 % p = ns
58 %
Feberfrihet under
den neutropena
perioden
95,5 % p = ns
94,8 %
95 % p < .05
98,1 %
89,2 % p = ns
90,1 %
Ingen genombrottsinfektion
7/27 p < .05
14/27
4/6 p = ns
6/13
8/11 p = ns
9/11
Oupptäckt svampinfektion vid behandlingsstart
framgångsrikt behandlad
Kriterier som tillsammans ingår i det globala svaret
89,2 % p = .05
92,6 %
94,1 % p = ns
92 %
89,5 % p = ns
92,7 %
Överlevnad sju
dygn efter avslutad
behandling
85,5 % p < .05
89,7 %
93,4 % p = ns
90,1 %
81,4 % p = ns
85,7 %
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Micafungin vs caspofungin
Micafungin vs AmBisome
Caspofungin vs amfotericin B
118/161 (73 %)
caspofungin
micafungin
249/331 (75 %)
172/247 (70 %)
AmBisome
micafungin
183/247 (74 %)
71/115 (62 %)
80/109 (73 %)
27/39 (70 %)
micafungin
19/32 (59 %)
micafungin
7/14 (50 %)
7/11 (64 %)
caspofungin
14/25 (56 %)
AmBisome
4/10 (40 %)
amfotericin B
caspofungin
caspofungin
amfotericin B
Behandlingssvar hos neutropena patienter
Behandlingssvar hos samtliga patienter
19
18
17
Referens
28
27
26
Referens
Inget behandlingsavbrott
på grund av biverkningar
eller bristande effekt
Tabell IV. Jämförande prospektiva randomiserade studier av behandling av candidemi. Behandlingssvaret hos samtliga inkluderade patienter
och hos dem med neutropeni.
Antal
patienter
Jämförelse
Primär
endpoint
Tabell III. Jämförande studier av empirisk behandling av neutropena patienter med antibiotikarefraktär feber.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Preemptiv behandling, forts.
Även PCR-baserad preemptiv behandling har studerats. I en
studie på 409 patienter som genomgått allo-SCT randomiserades patienterna före transplantation till antingen traditionell empirisk behandling eller till PCR-baserad behandling (23). PCR-metoden var designad att upptäcka och
identifiera kliniskt relevanta candida- och aspergillusarter.
Behandling insattes efter fem dygns antibiotikarefraktär
feber och i PCR-gruppen också om PCR-testen utföll positivt. I PCR-gruppen behandlades 58 % och i gruppen med
enbart empirisk behandling 37 % utan att detta ledde till
någon skillnad i frekvensen sannolik/verifierad invasiv
svampsjukdom eller i mortalitet dag 100. Dag 30 var mortaliteten lägre i PCR-gruppen, 1,5 % jämfört med 6,3 %, vilket
möjligen kan tillskrivas det faktum att det därefter blev svårare att praktiskt ordna provtagning två gånger per vecka.
Sammanfattningsvis är preemptiv behandling ett tilltalande
koncept men ytterligare studier och utveckling av metoder
behövs innan denna strategi kan användas mer allmänt.
Behandling av bekräftad svampinfektion
Bekräftad invasiv svampsjukdom är fortfarande associerad
med hög mortalitet och tidpunkten för insättande av behandling spelar en avgörande roll (24,25). Vidare är patientens underliggande defekt i infektionsförsvaret och förloppet
av denna av stor betydelse för utgången. Risken för dödligt
förlöpande infektion är således avsevärt högre hos patienter
som inte stiger i antalet neutrofila granulocyter än hos dem
vars neutrofiler gör det. Det är därför viktigt att om möjligt
försöka förbättra patientens immunologiska status genom
att till exempel minska på immunsuppressionen. Andra alternativ som kan bli aktuella är granulocytstimulerande läkemedel och granulocyttransfusioner även om dokumentationen för dessa åtgärder är bristfällig.
Behandling av invasiv candidainfektion
Neutrofila granulocyter spelar en avgörande roll i infektionsförsvaret mot Candida och candidemi hos neutropena
patienter är ett allvarligare tillstånd än hos icke-neutropena
patienter.
Dokumentationen vad avser behandling av detta tillstånd
är dock begränsad. I de stora candidemistudierna som publicerats under senare år, har ett antal neutropena patienter
inkluderats och resultatet har trots allt varit ganska uppmuntrande, se Tabell IV (26–28). En retrospektiv studie
rapporterar ett liknande utfall för flukonazol och amfotericin B (29). Utan att det finns kliniska data som stöder, anser
många att det torde vara en fördel att använda fungicida
antimykotika vid behandling av neutropena patienter (30).
Visst stöd för detta kan man hämta från en studie, som dock
inkluderade ytterst få neutropena patienter, där det visades
att anidulafungin, som har fungicid effekt mot Candida,
ledde till bättre resultat än flukonazol som har fungistatisk
effekt (31). Eftersom känsligheten för olika antimykotika
varierar är det viktigt att alltid bestämma vilken candidaart
det är frågan om.
Vid candidemi hos patienter som är neutropena eller eljest har ett nedsatt infektionsförsvar är det rimligt att starta
behandlingen med en echinocandin eller en amfotericin Blipidberedning. Dessa preparat har fungicid effekt och det
antimykotiska spektrat omfattar de allra flesta candidaarterna. Echinocandinerna synes dock ha en något sämre effekt mot C. parapsilosis medan amfotericin B kan ha nedsatt
effekt mot vissa stammar tillhörande C. lusitaniae och C.
guillermondii. Amfotericin B-lipidberedningar ger mindre
risk för njurpåverkan än konventionellt amfotericin B och
AmBisome, som är den lipidberedning som i Sverige används mest, orsakar även mindre infusionsrelaterade biverkningar. Abelcet är en annan amfotericin B-lipidberedning
som har indikationen candidemi men som under senare år
inte använts i nämnvärd grad i vårt land.
Eftersom non-albicansstammar kan vara mer frekvent
förekommande och många patienter har fått flukonazol för
en mukosit eller som profylax, är flukonazol ett i många fall
sämre alternativ än echinocandiner och amfotericin B-lipidberedningar. Flukonazol är emellertid ett förstahandsalternativ om det rör sig om C. parapsilosis och kan sedan vara
aktuellt som uppföljande behandling när tillståndet stabiliserats om det är frågan om en flukonazolkänslig stam. Dokumentationen för behandling av candidemi hos neutropena
patienter med vorikonazol är mycket begränsad. I en stor
candidemistudie, där vorikonazol visade jämförbar effekt
med amfotericin B följt av flukonazol, exkluderades neutropena patienter och i den empiriska behandlingsstudien särredovisas inte behandlingsresultatet hos patienter med verifierad candidainfektion vid behandlingsstart (18,32). Till
detta kommer att effekten mot C. glabrata och C. krusei är
cirka 20 % sämre än mot andra candidaarter, kliniskt resultat
går inte att prognostisera utifrån erhållna MIC-värden och
genombrottsinfektioner med C. glabrata har noterats under
pågående vorikonazolbehandling (33,34).
Vid candidemi är det viktigt att ta ställning till om eventuella infarter ska avlägsnas eller bytas. Eftersom tarmen
ofta är källa till candidemi hos neutropena patienter anser
många att det inte är lika viktigt att byta CVK som hos ickeneutropena. Även vad avser den senare gruppen kan resultaten från en nyligen publicerad studie ifrågasätta rutinmässigt
byte av CVK (35). Om candidemin persisterar eller vid recidiv är det dock vikigt att i möjligaste mån byta intravaskulära katetrar.
Resultaten från de randomiserade studierna med få komplikationer och relapser indikerar att det räcker med en behandlingstid på 14 dagar efter att kliniska symtom försvunnit
och blododlingarna blivit negativa under förutsättning att
antalet neutrofila granulocyter då har normaliserats.
Behandlingen av kronisk disseminerad candidiasis är
många gånger en utmaning och baseras endast på fallbeskrivningar och mindre fallsammanställningar. I första
hand har konventionellt amfotericin B och lipidberedningar
av amfotericin B använts (36,37) men även för flukonazol
har det rapporterats goda resultat (38). Enstaka fallbeskrivningar finns även med caspofungin, micafungin och vorikonazol. Den oftast rekommenderade behandlingen innebär
att man startar med ett amfotericin B-preparat i en till två
veckor för att sedan fortsätta med flukonazol i ett antal månader tills förändringarna försvunnit eller förkalkats. Innan
man går över på flukonazol bör möjligheten av att infektionen kan ha orsakats av candidastammar med nedsatt käns-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
71
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
lighet eller av mögelsvamp övervägas. Steroidbehandling
har prövats med tanken att det till en del kan vara frågan om
ett immunrekonstitutionssyndrom (39) men ytterligare
studier lär krävas för att väga eventuella vinster mot riskerna
med en sådan behandling.
Behandling av invasiv aspergillusinfektion
Bland aspergillusarterna är Aspergillus fumigatus vanligast
men även andra arter kan ge upphov till infektion hos immunsupprimerade patienter. Då dessa på samma sätt som
candidaarterna kan ha olika känslighet för antimykotika är
artbestämning viktig. Under många år var amfotericin B
enda alternativet men efter det att vorikonazol i en prospektiv randomiserad studie visade bättre effekt och förbättrad
överlevnad i kombination med färre allvarliga biverkningar
har vorikonazol blivit ett förstahandsalternativ (40). Vorikonazol metaboliseras i levern med varierande hastighet,
vilket leder till stora variationer i plasmakoncentration. Låga
nivåer under 1–2 mg/L har associerats med sämre kliniskt
svar och högre nivåer över 5 mg/L med ökad risk för biverkningar (41). Att kontroll av vorikonazolkoncentrationen
och korrigering av dosen skulle förbättra läkning och överlevnad har inte visats i studier men är med stor sannolikhet
av värde, särskilt i början av behandlingen.
Hos patienter med överkänslighet, intolerans, påverkad
leverfunktion eller som står på vorikonazolinteragerande
läkemedel är liposomalt amfotericin B ett alternativ. Liposomalt amfotericin B har visats ha effekt vid aspergillusinfektioner (42,43) men det är oklart vilken dos som är optimal.
En randomiserad studie har jämfört dosen 1 mg/kg med 4
mg/kg och dygn utan att finna någon skillnad i effekt (44)
och en annan doserna 3 mg/kg och 10 mg/kg med samma
resultat (45). Vanligtvis rekommenderas 3–5 mg/kg. Även
Abelcet har i öppna studier visat en effekt av samma storleksgrad (46).
Caspofungin är ett annat alternativ som har visat effekt i
en studie, där det insattes som andrahandsalternativ till patienter som inte svarat eller som var intoleranta mot amfotericin B (47). Nyligen publicerades en studie där caspofungin
gavs som primärbehandling till patienter med hematologisk
malignitet och då sågs en svarsfrekvens på endast 33 % (48),
vilket är lägre än vad som rapporterats för vorikonazol och
amfotericin B. Viktigare för överlevnad efter tolv veckor än
given behandling var i den studien underliggande sjukdom,
allvarlighetsgrad av sjukdomen mätt med Karnofsky score
och kvarstående neutropeni. Skälen till det sämre behandlingssvaret är troligen att kraven på ”sannolik aspergillusinfektion” var högre än i tidigare studier och att behandlingseffekten avlästes tidigare. I en annan liknande men mindre
studie på stamcellstransplanterade patienter sågs en något
bättre effekt (49) liksom i ytterligare en där caspofungin
gavs som andrahandsmedel och jämfördes med historiska
kontroller (50). Sammanfattningsvis kan konstateras att det
är svårt att bedöma effekten i öppna studier med eller utan
historiska kontroller men att caspofungin och lipidberedningar av amfotericin B har en effekt av samma storleksgrad
och att de kan utgöra andrahandsmedel vid behandling av
aspergillusinfektioner.
Posakonazol, som är den senast registrerade azolen, har
visats ha effekt mot Aspergillus vid behandlingsresistent
72
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
sjukdom (51). I den studien bestod den initiala behandlingen huvudsakligen av amfotericin B. Med tanke på posakonazols och vorikonazols likartade mekanismer är posakonazol knappast något alternativ vid terapisvikt på
vorikonazol. Däremot kan posakonazol vara ett peroralt
alternativ vid intolerans mot vorikonazol. Itrakonazol, som
är den först registrerade azolen med effekt vid aspergillusinfektioner (52), är ytterligare ett peroralt alternativ, som
kan användas vid intolerans mot vorikonazol, men absorptionen är varierande och koncentrationsbestämningar
måste göras för att säkerställa absorptionen. Även för posakonazol är absorptionen ett begränsande problem, varför
det i utvalda fall kan vara av värde att kontrollera plasmanivåerna. Posakonazol och itrakonazol har ingen plats i primärbehandlingen av en aspergillusinfektion.
I de allra flesta kliniska studier har den överväldigande
majoriteten av patienterna sin aspergillusinfektion i lungorna och några har infektionen i sinus. Vid disseminerad
aspergillos kan infektionen sitta i CNS, skelett, lever, mjälte
och andra organ med andra penetrationsförhållanden och
erfarenheterna är avsevärt mindre än vad gäller behandling
av infektioner i lungor och sinus. Vorikonazol har en låg
proteinbindning, vilket torde vara gynnsamt i denna situation. Positivt resultat med en läkningsfrekvens på 35 % har
rapporterats från en retrospektiv studie på hjärnabscesser
som behandlats med vorikonazol med eller utan kirurgi
(53). Hjärnabscess orsakad av Aspergillus har tidigare varit
ett tillstånd som associerats med extremt hög mortalitet. I
den jämförande studien mellan vorikonazol och amfotericin
B fanns bland de fåtaliga fallen en klar tendens till ett bättre
utfall i vorikonazolgruppen (40,54). Med liposomalt amfotericin B kan man dock nå avsevärt högre plasmakoncentrationer än med konventionellt amfotericin B, varför det torde
kunna utgöra ett andrahandsalternativ. Erfarenheterna från
echinocandinbehandling är mer begränsade men innehåller
också rapporter om fall med positiv utgång.
Då behandlingsresultatet vid allvarliga svampinfektioner
inte alltid är så bra och mortaliteten hög, har kombinationsbehandling diskuterats, framför allt till högriskpatienter
och vid behandlingssvikt. I litteraturen finns ett antal fallrapporter och fallsammanställningar med i huvudsak
gynnsamma resultat. In vitro har man vid behandling av
Aspergillus sett såväl synergism, additiv effekt och indifferens som antagonism och djurförsök har gett varierande resultat (54,55).
Den konstellation som mest har varit associerad med negativa resultat är amfotericin B i kombination med en azol,
särskilt itrakonazol och ketokonazol. Framför allt har effekten varit negativ om azolen ges före amfotericin B
(55,56). Möjlig mekanism skulle kunna vara att azolen
hämmar syntesen av ergosterol som bygger upp en väsentlig
del av amfotericin B-receptorn. Det är samma enzymsystem
som är målorgan för azolerna i Aspergillus och i Candida.
Fenomenet, som är mer studerat på Candida, visar att även
flukonazol och vorikonazol hämmar effekten av efterföljande amfotericin B och att denna negativa interaktion sitter
i några dygn (57,58). Fallsammanställningar har gett kliniskt stöd för en negativ interaktion (55) men i en nyligen
publicerad studie kunde man inte visa någon sämre effekt av
amfotericin B vid behandling av mögelinfektioner efter föregående behandling med flukonazol, itrakonazol eller voriko-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
nazol (59). I den studien räckte det dock med att azolerna
hade getts någon gång under den föregående månaden och
det är oklart hur många patienter som i likhet med de experimentella studierna tagit azolen dagarna före start av behandlingen med amfotericin B. Dessutom är det mot bakgrund av det komplexa interaktionsmönstret (60) och
betydelsen av andra viktiga faktorer som påverkar utfallet
(48) svårt att förvänta sig att man ska kunna se detta i kliniska studier av den storlek som man hittills lyckats genomföra. Det faktum att itra- och vorikonazol har fungicid effekt
mot Aspergillus kan också spela roll i sammanhanget.
Sammanfattningsvis behövs kontrollerade studier för att
undersöka om eventuella vinster uppväger risken för ökade
biverkningar. Om man i avsaknad av sådana studier ändå
väljer att pröva kombinationsbehandling vid en svår aspergillusinfektion utgör troligen konstellationerna caspofungin
plus vorikonazol eller caspofungin plus amfotericin B de
minst osäkra alternativen.
Behandlingstidens längd vid aspergillos har inte studerats
närmare. I den studie där vorikonazol jämfördes med amfotericin B var den planerade behandlingstiden tolv veckor
(40). Rimligt är att ha den tiden som utgångspunkt och
sedan modifiera behandlingstidens längd efter läkningsförlopp och utveckling av det underliggande infektionsförsvaret. Läkningsförloppet följs med regress av symtom, inflammatoriska parametrar och radiologi. Det är väsentligt att
känna till att volymen av en lesion kan öka de första sju till tio
dagarna utan att terapisvikt föreligger (61). Upprepade analyser av galactomannan-antigennivåer kan i många fall ge
information om läkningsförloppet (62). Om infektionsförsvaret förbättras är det viktigt att komma ihåg att ge sekundärprofylax om infektionsförsvaret i ett senare skede försämras, till exempel i samband med ökad immunsuppression
eller nya cytostatikakurer.
Behandling av andra mögelsvampar
Behandling av zygomykosinfektioner grundar sig på fallbeskrivningar och fallsammanställningar. Zygomyceter är resistenta mot vorikonazol och echinocandiner. Liposomalt
amfotericin B i hög dosering rekommenderas oftast som initialbehandling (63). Av azolerna har posakonazol effekt in
vitro. Även kliniska data indikerar att posakonazol har effekt
och posakonazol utgör därmed ett peroralt alternativ till
amfotericin B (64). Intressant är en nyligen publicerad fallsammanställning där caspofungin adderats till amfotericin
B-behandlingen med lovande resultat (65). Det är dock
tveksamt om data är överförbara till hematologipatienter, då
patienterna i den studien huvudsakligen hade diabetes som
underliggande sjukdom. Zygomyceter är starkt beroende av
järn för sin tillväxt, varför deferasirox som chelatbinder järn
har prövats med viss framgång (66).
Fusariuminfektioner är om möjligt än mer svårbehandlade
och associerade med dålig prognos hos patienter med hematologisk sjukdom (67). Inte sällan föreligger nedsatt känslighet mot amfotericin B. Trots detta är amfotericin B oftast
rekommenderad terapi. Vorikonazol och posakonazol kan
ibland ha effekt och utgör därför alternativ eller tillägg
(67–69). Även vid de ofta helt amfotericin B-resistenta scedosporiuminfektionerna kan vorikonazol och posakonazol
erbjuda ett alternativ (70).
Då effekten av antimykotika vid zygomycet- och fusariuminfektioner är sämre än vid aspergillusinfektioner är det än
viktigare att tidigt överväga kirurgi och i möjligaste mån
förbättra infektionsförsvaret.
Behandling av kryptokockinfektioner
De flesta studier avseende behandling av kryptokockinfektioner är gjorda på AIDS-patienter men viss erfarenhet finns
även från transplanterade patienter. Den rekommenderade
behandlingen till den sistnämnda gruppen består av liposomalt amfotericin B, 3–4 mg/kg × 1, i kombination med
5-flucytosin, 25 mg/kg × 4, i minst två veckor följt av flukonazol (71). Ett särskilt problem hos patienter med hematologisk sjukdom är 5-flucytosins benmärgstoxicitet, vilket kräver
täta koncentrationsanalyser. Ett alternativ, om 5-flucytosin
anses vara kontraindicerat, är att behandla med enbart liposomalt amfotericin B men behandlingstiden måste då ofta
utsträckas till fyra till sex veckor. Om det kliniska svaret inte
är tillfredsställande kan dosen av liposomalt amfotericin B
höjas till 6 mg/kg × 1. Efterföljande behandling med flukonazol inleds ofta med 400–800 mg × 1 i två månader, varefter dosen kan halveras. Konsolideringsbehandlingens längd
är beroende på underliggande infektionsförsvar men får i de
flesta fall utsträckas till sex till tolv månader.
Behandling av pneumocystisinfektioner
Trimetoprimsulfa i hög dosering är sedan många år förstahandsmedel vid PCP (72). Vid de svåraste formerna rekommenderas upp till 20 mg trimetoprim/100 mg sulfametoxazol per kg och dygn fördelat på två till fyra doser. Vid mindre
svåra former eller där patienten klarar peroral behandling,
ges 320 mg trimetoprim/1 600 mg sulfametoxazol × 3.
Liksom vid andra svampsjukdomar är tidigt insatt behandling av stor betydelse för prognosen (73). Den höga doseringen vid behandling av pneumocystis måste alltid ställas i
relation till njurfunktionen. En trimetoprimkoncentration i
serum på minst 5 mg/L bör eftersträvas. Alternativt analyseras totala mängden sulfametoxazol i plasma och den bör
före dos vara 450–550 µmol/L. Vid värden över 600
µmol/L bör dosen sänkas. Vid höga koncentrationer ökar
risken för gastrointestinala symtom, hudreaktioner, leverpåverkan och elektrolytrubbningar. Risken för benmärgspåverkan är särskilt påtaglig vid förekomst av samverkande
faktorer, varför det är extra viktigt att följa koncentrationen
hos patienter med blodmaligniteter. Alternativ vid intolerans
är trimetoprim + dapson eller pentamidin. Clindamycin +
primaquin är också en möjlighet, som dock är associerad
med högre risk för neutropeni och trombocytopeni än övriga
alternativ (74). I lindrigare fall kan atovkon prövas.
Hos AIDS-patienter med allvarlig infektion och andningspåverkan har man visat att en kortare prednisolonkur
på cirka tre veckor kan reducera mortaliteten (75). Troligen
har även andra immunsupprimerade patienter nytta av en
sådan behandling. Vid behandling av pneumocystispneumoni bör patienter som inte svarat tillfredsställande efter sju
dagars behandling bli föremål för en ny bedömning. Den
vanligaste orsaken är en samtidig infektion med andra agens
medan resistens mot trimetoprimsulfa är ovanligt.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
73
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
1.
Lehtonen L, Anttila VJ, Ruutu T, et al. Diagnosis of disseminated
candidiasis by measurement of urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio.
J Clin Microbiol 1996;34:2175–9.
Arendrup MC, Bergmann OJ, Larsson L, et al. Detection of candidaemia in patients with and without underlying haematological disease.
Clin Microbiol Infect 2010;16:855–62.
Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H, et al. Autopsy-controlled
prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol
1999;37:3223–8.
Klont RR, Mennink-Kersten MA, Verweij PE. Utility of Aspergillus
antigen detection in specimens other than serum specimens. Clin Infect Dis 2004;39:1467–74.
Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis
using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis
2006,42:1417–27.
Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter
clinical evaluation of the (1-->3) beta-D-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis
2005;41:654–9.
Racil Z, Kocmanova I, Lengerova M, et al. Difficulties in using 1,3{beta}-D-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive
fungal infections in patients with haematological malignancies--high
frequency of false-positive results and their analysis. J Med Microbiol
2010;59:1016–22.
Einsele H, Hebart H, Roller G, et al. Detection and identification of
fungal pathogens in blood by using molecular probes. J Clin Microbiol 1997;35(6):1353–60.
Hebart H, Löffler J, Reitze H, et al. Prospective screening by a panfungal polymerase chain reaction assay in patients at risk for fungal
infections: implications for the management of febrile neutropenia. Br
J Haematol 2000;111:635–40.
White PL, Linton CJ, Perry MD, et al. The evolution and evaluation
of a whole blood polymerase chain reaction assay for the detection of
invasive aspergillosis in hematology patients in a routine clinical setting. Clin Infect Dis 2006;42:479–86.
De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and
Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group
and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses
Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis.
2008;46:1813–21.
Kovacs JA, Gill VJ, Meshnick S, et al. New insights into transmission,
diagnosis, and drug treatment of Pneumocystis carinii pneumonia.
JAMA 2001;286:2450–60.
Alanio A, Desoubeaux G, Sarfati C, et al. Real-time PCR assay-based
strategy for differentiation between active Pneumocystis jirovecii
pneumonia and colonization in immunocompromised patients. Clin
Microbiol Infect 2010 Oct 14 (Epub ahead of print).
Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1-->3)-beta-D-Glucan measurement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and
evaluation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect 2010 Jul 29
(Epub ahead of print).
Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982;72:101–11.
EORTC international antimicrobial therapy cooperative group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J
Med 1989;86:668–72.
Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for
empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia.
National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study
Group. N Engl J Med 1999;340:764–71.
Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients
with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225–
34.
Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with
persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391–402.
Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla, et al. Prevention and early
treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and
neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer
broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect
Dis 2007;44:402–9.
Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and
computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005;41:1242–50.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
74
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
22. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive
antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009;48:1042-51.
23. Hebart H, Klingspor L, Klingebiel T, et al. A prospective randomized
controlled trial comparing PCR-based and empirical treatment with liposomal amphotericin B in patients after allo-SCT. Bone Marrow Transplant
2009;43:553–61.
24. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Efficacy outcomes in a randomised trial of liposomal amphotericin B based on revised EORTC/MSG
2008 definitions of invasive mould disease. Mycoses 2010 Oct 11 (Epub
ahead of print).
25. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of
candida bloodstream infection until positive blood culture results are
obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents
Chemother 2005;49:3640–5.
26. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin
and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med
2002;347:2020–9.
27. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase
III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519–27.
28. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin
for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin
Infect Dis 2007;45:883–93.
29. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort
study. Am J Med 1996;101:170-6.
30. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for
the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503–35.
31. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356:2472–82.
32. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of
amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005;366:1435–
42.
33. Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing (AFST) of the ESCMID European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST). EUCAST Technical Note on voriconazole. Clin Microbiol
Infect 2008;14:985–7.
34. Imhof A, Balajee SA, Fredricks DN, et al. Breakthrough fungal infections
in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis
2004;39:743–6.
35. Nucci M, Anaissie E, Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: analysis of
842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect Dis
2010;51:295–303.
36. Walsh TJ, Whitcomb PO, Revankar SG, et al. Successful treatment of
hepatosplenic candidiasis through repeated cycles of chemotherapy and
neutropenia. Cancer 1995;76:2357–62.
37. Gokhale PC, Barapatre RJ, Advani SH, et al. Successful treatment of
disseminated candidiasis resistant to amphotericin B by liposomal amphotericin B: a case report. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:569–71.
38. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med 1991;91:142–50.
39. Legrand F, Lecuit M, Dupont B, et al. Adjuvant corticosteroid therapy
for chronic disseminated candidiasis. Clin Infect Dis 2008;46:696–
702.
40. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J
Med 2002;347:408–15.
41. Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug
monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety
outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:201–11.
42. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, et al. Liposomal amphotericin B
compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections.
Br J Haematol 1998;103:205–12.
43. Cordonnier C, Bresnik M, Ebrahimi R. Liposomal amphotericin B
(AmBisome) efficacy in confirmed invasive aspergillosis and other filamentous fungal infections in immunocompromised hosts: a pooled analysis. Mycoses 2007;50:205–9.
44. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter
randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of
liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin
Infect Dis 1998;27:1406–12.
45. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as
initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing
a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial).
Clin Infect Dis 2007;44:1289–97.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
46. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, et al. Amphotericin B lipid complex
for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556
cases. Clin Infect Dis 1998;26:1383–96.
47. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or
intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis
2004;39(11):1563–71.
48. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, et al. An EORTC Phase II study of
caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother 2009;64:1274–81.
49. Herbrecht R, Maertens J, Baila L, et al. Caspofungin first-line therapy
for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment
of Cancer study. Bone Marrow Transplant 2010;45:1227–33.
50. Hiemenz JW, Raad II, Maertens JA, et al. Efficacy of caspofungin as
salvage therapy for invasive aspergillosis compared to standard therapy
in a historical cohort. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1387–
94.
51. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant
of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis
2007;44:2–12.
52. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Mycoses Study
Group Multicenter Trial of Oral Itraconazole Therapy for Invasive
Aspergillosis. Am J Med 1994;97:135–44.
53. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, et al. Improved outcome in central
nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood
2005;106:2641–5.
54. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis:
clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:327–60.
55. Steinbach WJ, Stevens DA, Denning DW. Combination and sequential
antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in
vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1966 to
2001. Clin Infect Dis 2003;37(Suppl 3):188–224.
56. Lewis RE, Prince R A, Chi J, et al. Itraconazole preexposure attenuates
the efficacy of subsequent amphotericin B therapy in a murine model of
acute invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother
2002;46:3208–14.
57. Louie A, Kaw P, Banerjee P, et al. Impact of the order of initiation of
fluconazole and amphotericin B in sequential or combination therapy
on killing of Candida albicans in vitro and in a rabbit model of endocarditis and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother
2001;45:485–94.
58. Lignell A, Löwdin E, Cars O, et al. Characterization of the inhibitory
effect of voriconazole on the fungicidal activity of amphotericin B
against Candida albicans in an in vitro kinetic model. J Antimicrob
Chemother 2008;62:142–8.
59. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Treatment outcome of invasive mould disease after sequential exposure to azoles and liposomal
amphotericin B. J Antimicrob Chemother 2010;65:114–7.
60. Meletiadis J, te Dorsthorst DT, Verweij PE. The concentration-dependent nature of in vitro amphotericin B-itraconazole interaction against
Aspergillus fumigatus: isobolographic and response surface analysis of
complex pharmacodynamic interactions. Int J Antimicrob Agents
2006;28:439–49.
61. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and
changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia.
J Clin Oncol 2001;19:253–9.
62. Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, et al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases:
Mycoses Study Group and European Organization for Research and
Treatment of Cancer consensus criteria. Clin Infect Dis 2008;47:674–
83.
63. Rogers TR. Treatment of zygomycosis: current and new options. J
Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):35–40.
64. van Burik JA, Hare RS, Solomon HF, et al. Posaconazole is effective as
salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases.
Clin Infect Dis 2006;42:61–5.
65. Reed C, Bryant R, Ibrahim AS, et al. Combination polyene-caspofungin treatment of rhino-orbital-cerebral mucormycosis. Clin Infect
Dis 2008;47:364–71.
66. Reed C, Ibrahim A, Edwards JE Jr, et al. Deferasirox, an iron-chelating
agent, as salvage therapy for rhinocerebral mucormycosis. Antimicrob
Agents Chemother 2006;50:3968–9.
67. Campo M, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Invasive fusariosis in patients
with hematologic malignancies at a cancer center: 1998–2009. J Infect
2010;60:331–7.
68. Perfect JR, Marr K A, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for lesscommon, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis
2003;36:1122–31.
69. Nucci M, Marr K A, Queiroz-Telles F, et al. Fusarium infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis
2004;38:1237–42.
70. Rodríguez MM, Pastor FJ, Salas V, et al. Experimental murine scedosporiosis: histopathology and azole treatment. Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:3980–4.
71. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines
for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291–
322.
72. Hughes WT, Kuhn S, Chaudhary S, et al. Successful chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N Engl J Med
1977;297:1419–26.
73. Davey RT Jr, Masur H. Recent advances in the diagnosis, treatment,
and prevention of Pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob
Agents Chemother 1990;34:499–504.
74. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. A double-blind, randomized, trial of oral
trimethoprim-sulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycin-primaquine. ACTG 108 Study Group. Ann Intern Med
1996;124:792–802.
75. Gagnon S, Boota AM, Fischl MA, et al. Corticosteroids as adjunctive
therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired
immunodeficiency syndrome. A double-blind, placebo-controlled
trial. N Engl J Med 1990;323:1444–50.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
75
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Profylax mot invasiva svampinfektioner hos
patienter med hematologisk malign sjukdom
eller som genomgått hematopoetisk
stamcellstransplantation
Per Ljungman
Bakgrund
Svampinfektioner har under de senaste decennierna varit
viktiga orsaker till svåra och inte sällan dödliga infektioner
hos patienter som genomgått intensiv kemoterapi mot hematologiska maligniteter och efter stamcellstransplantation
– i första hand allogen. Olika strategier har prövats för att
förhindra, diagnostisera och behandla svampinfektioner.
En sådan är profylax. Profylax kan antingen rikta sig mot
symtomatisk icke invasiv infektion, t.ex. orala infektioner,
eller mot invasiva infektioner. Denna sammanställning behandlar endast profylax mot invasiv infektion. Profylax kan
vara primär eller sekundär. Det senare definieras som profylax given till patienter som utvecklat en bevisad eller sannolik
invasiv infektion efter tidigare givna behandlingar.
De läkemedel som kan komma ifråga för profylax är antingen från azolgruppen, ekinokandiner, eller polyener, i
första hand amfotericin B.
En viktig fråga att beakta är om profylax skall ges till alla
patienter som genomgår en viss behandling eller riktas till
patienter som bedöms ha en ökad risk. Riskfaktorer kan vara
vilken behandling som ges t.ex. baserat på typ av läkemedel,
förväntad längd av neutropeni eller svårighetsgrad av förväntad immunhämning såsom vid akut eller kronisk graftversus-host-sjukdom (GVHD). Andra möjliga faktorer att
beakta är kolonisering med svamp, exponering i miljön, t.
ex. vid byggnadsarbeten i hem- eller sjukhusmiljö
Primärprofylax
Allogen stamcellstransplantation (HSCT). Gott stöd i litteraturen finns för profylax med flukonazol till allogent
stamcellstransplanterade patienter i det tidiga efterförloppet
till transplantationen. Detta baseras på en dubbelblind randomiserad studie som visade att 400 mg flukonazol reducerade risken för invasiva svampinfektioner, svamprelaterad
dödlighet och total transplantationsrelaterad dödlighet
(1,2). Lägre doser av flukonazol har också använts men har
inte visat motsvarande effekter.
Itrakonazollösning har använts i två öppna randomiserade studier jämfört med flukonazol hos allogena HSCTpatienter (3,4). Bägge studierna visar en lägre risk för invasiv
svampinfektion men ingen effekt på svamprelaterad död
eller transplantationsrelaterad död. I bägge studierna var
itrakonazol förenat med en högre risk för biverkningar.
En dubbelblind, randomiserad studie inkluderande 600
patienter har publicerats jämförande flukonazol 400 mg/
dag med vorikonazol 200 mg dag (5). Studien visade ingen
skillnad i den primära utvärderingsvariabeln ”fungal-free
76
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
survival” (78 % vs. 75 %) vid sex månader efter HSCT. Antalet patienter med bevisad eller sannolik aspergillos var
lägre i vorikonazolgruppen (7 vs. 16; p = .05) medan det
inte var någon signifikant skillnad i totala antalet svampinfektioner (13 vs. 23; p = .11). Bägge läkemedlen hade jämförbar risk för biverkningar.
Posakonazol har studerats i en dubbelblind, randomiserad studie inkluderande patienter med akut eller kronisk
GVHD som fick intensiv immunosuppressiv behandling
(6). Kontrollgruppen kunde få antingen flukonazol 400
mg/dag eller itrakonazollösning 200 mg/dag. Patienter
som fick posakonazol hade en lägre total risk för invasiv
svampinfektion under pågående behandling (2 % vs 8 %;
p = .004) men inte under den totala studieperioden av 112
dagar (5 % vs 9 %; p =. 07). Antalet patienter med aspergillos
var lägre vid bägge tidpunkterna. Patienter som fick posakonazol hade lägre svamprelaterad dödlighet men det var ingen
skillnad i överlevnad mellan grupperna.
Två randomiserade studier jämförande liposomalt amfotericin B med placebo har rapporterats (7,8). Dessa har
analyserats tillsammans i en metaanalys och ingen effekt på
bevisade invasiva svampinfektioner, misstänkta infektioner
eller på överlevnad kunde påvisas (9).
Van Burik, et al. jämförde i en randomiserad dubbelblindstudie mikafungin 50 mg/dag med flukonazol 400
mg/dag under neutropen fas hos patienter som genomgått
allogen eller autolog HSCT (10). Primär utvärderingsvariabel var avsaknad av bevisad, sannolik eller möjlig svampinfektion under behandlingen och därpå följande fyra veckor.
Med denna definition var mikafungin mer effektivt än flukonazol (80 % vs. 73,5 % ”success”; p = .03). Det var dock
ingen skillnad i antalet bevisade eller sannolika genombrottsinfektioner.
Ingen kontrollerad studie har genomförts gällande profylax mot Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) efter allogen HSCT. Data från okontrollerade studier, historiska
kontroller och genombrott av PCP efter avslutad profylax
eller hos patienter som ej tolererat eller tagit ordinerad profylax är dock sådana att det kan anses ytterst sannolikt att
profylax är av värde och indicerat under minst sex må­nader
hos alla patienter som genomgått allogen HSCT och längre
hos patienter med kronisk GVHD eller pågående immunosuppression (11). Standardprofylax är trimetoprimsulfa.
Alternativ, som dock ej är studerade specifikt efter allogen
HSCT, är pentamidininhalationer eller Dapsone.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Patienter med akut leukemi, efter autolog
HSCT och patienter med andra hematologiska maligniteter
Hos patienter med hematologiska maligniteter, då främst
akuta leukemier, har studier med flukonazol givit motsägelsefulla resultat beträffande skydd mot invasiva svampinfektioner. Två studier hos patienter med akut myeloisk leukemi
(AML) med flukonazol i dos 400 mg/dag visade en reducerad
risk för invasiva svampinfektioner (12,13). Studierna gav divergerande resultat när det gällde svamprelaterad mortalitet
men ingen av studierna hade någon effekt på överlevnad. I en
metaanalys fann man att flukonazolprofylax minskade risken
för dokumenterade invasiva svampinfektioner och svampassocierad mortalitet (14). Ingen studie har analyserat effekten
enbart hos autologa stamcellstransplantationspatienter och
den som finns publicerad gjordes på autolog benmärgstransplantation och har därmed idag begränsad relevans (15). När
det gäller patienter med andra hematologiska maligniteter
finns det inga tillräckligt stora randomiserade studier för att
man skall kunna dra några slutsatser. Ett flertal studier har
dock studerat lägre doser flukonazol och visat effekt på
svampkolonisering och orala svampinfektioner.
Itrakonazollösning har använts i flera randomiserade studier inkluderande olika patientgrupper och jämförelsesubstanser. Menichetti et al fann i en randomiserad, placebokontrollerad studie vars patientpopulation bestod till cirka 75 % av
patienter med akut leukemi en lägre risk för bevisad och misstänkt invasiv svampinfektion (24 % vs. 33 %; p = .035) med
itrakonazollösning 400 mg/dag (16). Det var dock ingen effekt på bevisad svampinfektion, svampassocierad dödlighet
eller total dödlighet. Itrakonazollösning har vidare i flera
metaanalyser visats minska risken för invasiv svampinfektion
men har associerats med en högre risk för biverkningar
(14,17–19). Koncentrationsmätningar är också nödvändiga
eftersom upptaget varierar mellan olika individer.
Posakonazol har i en randomiserad enkelblind studie jämförts med flukonazol 400 mg/dag eller itrakonazollösning
200 mg/dag hos patienter med AML eller MDS. Patienter
som fick posakonazol utvecklade färre invasiva svampinfektioner (5 % vs. 11 %; p = .003), invasiv aspergillos (1 % vs. 9 %;
p < 0001) och längre överlevnad (20). Posakonazol var associerat med en högre risk för allvarliga biverkningar.
Micafungin har studerats jämfört med flukonazol hos
patienter efter autolog HSCT (se ovan) (10).
Inhalerat amfotericin B eller liposomalt amfotericin B har
studerats hos patienter bedömda som högrisk för invasiv aspergillos. Rijnders et al. jämförde inhalerat liposomalt amfotericin B med placebo i en dubbelblind studie inkluderande
en blandad grupp patienter (huvudsakligen patienter som
behandlats med kemoterapi men även autologa och allogena
HSCT-patienter) (21). Bägge grupperna gavs också flukonazol. Patienterna som inhalerade liposomalt amfotericin B
hade lägre risk för bevisad och sannolik invasiv aspergillos
(p = .002) men en tredjedel av patienterna måste göra uppehåll med inhalationerna av tekniska eller toleransskäl.
Inga kontrollerade studier av PCP-profylax har genomförts men existerande icke kontrollerade data stödjer att
profylax bör ges till patienter som genomgått autolog HSCT,
till patienter med akut lymfoblastleukemi (ALL), patienter
med lymfoproliferativa sjukdomar, inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och multipelt myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel (t.ex. fludarabin,
alemtuzumab) eller högdos steroider.
Sekundärprofylax
Historiska data talar för att patienter med genomgången invasiv svampinfektion som antingen skall få ny intensiv kemoterapi eller genomgå stamcellstransplantation har en hög risk
för recidiv av infektionen (22,23). Ingen kontrollerad studie
har genomförts med sekundärprofylax men data har förelegat från okontrollerade huvudsakligen retrospektiva studier
(23–25). Nyligen har en prospektiv studie publicerats där
sekundärprofylax med vorikonazol gavs under minst 100
dagar till 45 patienter med bevisad eller sannolik invasiv
svampinfektion som skulle genomgå allogen HSCT (26).
Risken för genombrottsinfektion under första året efter
HSCT var 6,7 %.
Patienter som har haft en sannolik eller bevisad aspergillos och som skall genomgå allogen HSCT eller få ytterligare
kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundärprofylax i första hand med vorikonazol (Rekommendationsgrad B). Posakonazol, liposomalt amfotericin B eller
en ekinokandin är möjliga alternativ.
Inga data föreligger beträffande risken för återfall i PCP
eller hur lång tid sekundärprofylax bör ges. Expertuppfattning är dock att profylax bör ges i minst sex månader eller till
dess att den underliggande immundefekten har bedömts ha
återställts i tillräcklig utsträckning.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Marr K A, Seidel K, Slavin MA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related
death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up
of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000;96(6):2055–
61.
Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a
prospective, randomized, double-blind study. The Journal of infectious
diseases 1995;171(6):1545–52.
Marr K A, Crippa F, Leisenring W, et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic
stem cell transplants. Blood 2004;103(4):1527–33.
Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and
oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term
antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant
recipients. A multicenter, randomized trial. Annals of internal medicine
2003;138(9):705–13.
Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al. Randomized double-blind
trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive
fungal infection (IFI) after allo hematopoietic cell transplantation
(HCT). Blood 2010 Sep 8.
Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole
for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. The New England
journal of medicine 2007 Jan 25;356(4):335–47.
Tollemar J, Ringdén O, Andersson S, et al. Randomized double-blind
study of liposomal amphotericin B (Ambisome) prophylaxis of invasive
fungal infections in bone marrow transplant recipients. Bone marrow
transplantation 1993;12(6):577–82.
Kelsey SM, Goldman JM, McCann S, et al. Liposomal amphotericin
(AmBisome) in the prophylaxis of fungal infections in neutropenic patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Bone
marrow transplantation 1999 Jan;23(2):163–8.
Falagas ME, Vardakas KZ. Liposomal amphotericin B as antifungal
prophylaxis in bone marrow transplant patients. Am J Hematol
2006;81(4):299–300.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
77
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
10. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections
during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell
transplantation. Clin Infect Dis 2004;39(10):1407–16.
11. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications Among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective 2009.
12. Schaffner A, Schaffner M. Effect of prophylactic fluconazole on the
frequency of fungal infections, amphotericin B use, and health care
costs in patients undergoing intensive chemotherapy for hematologic
neoplasias. The Journal of infectious diseases. 1995;172(4):1035–41.
13. Rotstein C, Bow EJ, Laverdiere M, et al. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic cancer patients:
benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. The Canadian Fluconazole Prophylaxis Study Group. Clin Infect Dis
1999;28(2):331–40.
14. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell
transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol
2007;25(34):5471–89.
15. Goodman J, Winston D, Greenfield R, al e. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow
transplantation. The New England journal of medicine 1992;326:845–
51.
16. Menichetti F, Del Favero A, Martino P, et al. Itraconazole oral solution
as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind,
multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’ Adulto. Clin Infect Dis 1999;28(2):250–5.
17. Glasmacher A, Prentice A, Gorschluter M, et al. Itraconazole prevents
invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J
Clin Oncol 2003;21(24):4615–26.
18. Vardakas KZ, Michalopoulos A, Falagas ME. Fluconazole versus
itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with
haematological malignancies: a meta-analysis of randomised-controlled trials. British journal of haematology 2005;131(1):22–8.
19. Wang J, Zhan P, Zhou R, et al. Prophylaxis with itraconazole is more
effective than prophylaxis with fluconazole in neutropenic patients
with hematological malignancies: a meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Medical oncology (Northwood, London, England)
2009 Oct 30.
20. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. The
New England journal of medicine 2007;356(4):348–59.
21. Rijnders BJ, Cornelissen JJ, Slobbe L, et al. Aerosolized liposomal
amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis
during prolonged neutropenia: a randomized, placebo-controlled
trial. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401–8.
22. Fukuda T, Boeckh M, Guthrie K A, et al. Invasive aspergillosis before
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 10-year experience at a single transplant center. Biol Blood Marrow Transplant
2004;10(7):494–503.
23. Bjerke JW, Meyers JD, Bowden R A. Hepatosplenic candidiasis--a contraindication to marrow transplantation? Blood 1994;84(8):2811–4.
24. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, Prentice HG, Engelhard D, De
Bacquer D, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of
bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998;26(5):1098–103.
25. Martino R, Parody R, Fukuda T, et al. Impact of the intensity of the
pretransplantation conditioning regimen in patients with prior invasive
aspergillosis undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective survey of the Infectious Diseases Working
Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Blood 2006;108(9):2928–36.
26. Cordonnier C, Rovira M, Maertens J, et al. Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell
transplant recipients: results of the VOSIFI study. Haematologica
2010;95(10):1762–8.
Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på
www.lakemedelsverket.se
78
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Profylax och behandling av svampinfektioner
hos barn med hematologisk sjukdom och efter
stamcellstransplantation
Jacek Winiarski
Bakgrund
Diagnostik
Epidemiologin och riskfaktorerna vid invasiva svampinfektioner hos barn skiljer sig inte väsentligt från situationen hos
vuxna patienter. Utvecklingen av en alltmer avancerad och
intensiv vård inom neonatologi, hematologi/onkologi och
transplantation som tagit en allt större andel av den pediatriska slutenvården är troligen den främsta anledningen till
att antalet svåra svampinfektioner totalt ökat. Samtidigt har
incidensen av svåra svampinfektioner inom vissa definierade
patientgrupper, till exempel inom neonatal intensivvård,
istället minskat enligt vissa rapporter, kanske ett resultat av
hygienrutiner, restriktiv antibiotikapolicy samt antifungal
profylax.
Särskilt hög risk att insjukna i svåra svampinfektioner inklusive Pneumocystis jiroveci, till och med innan de blivit föremål för sjukvård, har barn med medfödda immundefekter
eller granulocytfunktionsdefekter, till exempel SCID och
CGD. Dessutom drabbas gravt underburna nyfödda och de
allra tyngst behandlade och sjukaste barnen inom hematologi/onkologi, särskilt de som fått intensiv kemoterapi, immunosuppressiva, kortikosteroider eller som stamcellstransplanterats. Tydliga riskfaktorer utöver immnosuppression är
centralvenösa infarter, intubation, långvarig neutropeni, en
centereffekt relaterad till frekvent exposition för bredspektrumantibiotika, svampkolonisering, TPN och diabetes.
Risken är också flerfaldigt större vid allogen än vid autolog
stamcellstransplantation, i synnerhet vid obesläktad eller
HLA-mismatchad givare och GVHD.
Frekvensen av svåra candidainfektioner varierar internationellt från under 0,4 % hos barn vårdade inom generell
pediatrisk intensivvård upp till 5–10 % bland leukemifall och
stamcellstransplanterade. Incidensen varierar dock mycket
kraftigt mellan centra och såväl betydligt lägre som högre
incidens (omkring 20 %) har rapporterats. C. albicans står
vanligen för mer än hälften av alla candidadinfektioner,
medan C. parapsilosis är den näst vanligaste varianten i barnmaterial. C. glabrata och C. tropicalis som ses oftare hos
vuxna, har dock ökat i frekvens även hos barn. Incidensen av
invasiv aspergillos brukar ligga kring ett fåtal procent hos
barnonkologiska fall, men kan under senare faser av intensiv
AML-behandling eller efter transplantation närma sig eller
överstiga incidensnivån för Candida spp. Aspergillus kan då
också vara vanligaste agens vid infektionsassocierad mortalitet. Även Zygomycetes, Fusarium och andra sällsynta agens
har blivit vanligare hos tungt behandlade barn. Invasiva
svampinfektioner är en markör för dålig prognos och är associerade med en kraftigt ökad mortalitet, även när de inte är
primär dödsorsak. Upprepade positiva blododlingar med
fynd av Candida hos barn med kvarlämnad central infart
predikterar en hög risk för disseminerad candidos. Att dröja
med att avlägsna en svampinfekterad CVK ökar statistiskt
sett också signifikant mortalitetsrisken.
Diagnostiken av svampinfektioner hos barn följer i huvudsak
samma principer som hos vuxna. De kliniska tecknen på invasiv infektion är diffusa och ospecifika, varför man alltid
måste räkna med möjligheten av invasiv svampinfektion vid
oklar infektionsbild hos patienter med en ansamling av ovan
nämnda riskfaktorer. Lungan följt av levern är de främsta
målorganen och hos barn med lunginfiltrat efter stamcellstransplantation är svamp, främst Aspergillus ett vanligt fynd
i bronchoalveolarlavage. Fynd av Candida eller Aspergillus i
BAL kan indikera kolonisation, men risken för faktisk infektion vid aspergillusfynd är högre. Vid lungsymtom som debuterar före SCT påträffas även PCP hos patienter som inte
fått profylax.”Halo sign” på CT som hos vuxna är ett tidigt
tecken på invasiv aspergillus saknas till exempel oftast hos
barn som istället kan ha en blandad bild av olika perihilära,
lobära och nodulära infiltrat. I neutropen fas kan lungförändringar dessutom saknas helt i synnerhet på lungröntgen,
men kan upptäckas tidigare på högupplöst CT. Värdet av
öppen lungbiopsi är omdiskuterat, det diagnostiska utbytet
är visserligen högre, men det är troligen på grund av negativ
selektion till de mest komplicerade fallen. Vidare föreligger
en viss komplikationsrisk men det är inte visat att prognosen
förbättras. Ultraljudsledd punktion kan vara ett alternativ.
Profylax
Principerna för profylax och behandling överensstämmer i
huvudsak med dem som tillämpas för vuxna, men hänsyn
måste tas till att farmakokinetiken är annorlunda för flera
preparat, i synnerhet hos spädbarn. Idag finns klinisk erfarenhet från pediatriken av praktiskt taget alla tillgängliga
antifungala medel även om dokumentationen och indikationerna för användning hos spädbarn har vissa begränsningar
när det gäller echinocandinerna och azolpreparaten förutom
flukonazol. Enligt internationell konsensus används främst
flukonazol som profylax mot Candida hos riskfall vid långvarig neutropeni eller vid allogen SCT, vanligen i samband
med att konditionering startas, eller inför själva transplantationen om interaktion befaras. Studier på blandade barn/
vuxenmaterial har visat att profylax med flukonazol och övriga azolpreparat reducerar frekvensen av invasiva candidainfektioner och generell mortalitet särskilt vid SCT och i viss
mån hos leukemipatienter. Hur länge profylax skall ges får
baseras på individuell riskbedömning och normalt avslutas
den då patienten inte längre är neutropen eller har höga
kortisondoser. Vanliga doser vid profylax är 3–6 mg/kg/
dag. In- och utsättning och dosändringar av azolpreparat
kräver normalt koncentrationbestämning och dosjustering
av cyklosporin och takrolimus. De ökar risken för neurotoxicitet av vinkristin som ingår bland annat i kemoterapin
vid akut lymfatisk leukemi. Där stor risk för flukonazolresi-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
79
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
stens eller mögelinfektion finns har profylax med AmBisome
två till tre gånger per vecka föreslagits då underlaget för
användning av itrakonazol och posakonazol för profylax hos
barn är otillräckligt. Micafungin är dokumenterat effektivare än flukonazol som profylax mot invasiv svampinfektion
men behöver ges iv och användningen har tillsvidare begränsats av potentiell risk för levertumörer.
Behandling
Vid empirisk behandling är amfotericin B och den liposomkopplade varianten AmBisome de mest beprövade alternativen till barn i alla åldrar där misstanke om annat än infektion
med Candida albicans föreligger. Byte till eller komplettering med övriga antifungala medel vid påvisad infektion sker
utifrån infektionens sannolika eller konstaterade resistensmönster. Med utgångspunkt från erfarenheter i vuxenstudier
och begränsade barnstudier anses vorikonazol vara förstahandsmedel framför amfotericin B vid invasiv aspergillos
särskilt vid CNS-engagemang, på grund av högre vävnadspenetration. Vorikonazol kräver högre dos (7 mg/kg × 2/
dag) hos barn än hos vuxna. Då farmakokinetiken inte är väl
kartlagd hos nyfödda och underburna tillråds här försiktighet bland annat på grund av risken för retinaskador. Vid invasiva infektioner med för flukonazol känsliga candidastammar kan flukonazol användas i dosering 12 mg/kg/dag,
sannolikt även på spädbarn och underburna barn enligt
nyare data. I dessa senare fall kan koncentrationsbestämning
vara motiverad. Av echinocandinerna som kliniskt anses
ungefär jämbördiga har micafungin bäst kartlagd farmkokinetik hos barn, där en högre dos än hos vuxna behövs (> 3
mg/kg/dag till barn och upp till 10 mg/kg/dag för prematura) för att få CNS-penetration. Preparatet är tills vidare
ett andrahandsalternativ hos barn då levertumörer observerats hos försöksdjur.
Frågan om en CVK behöver avlägsnas vid upprepad positiv
blododling med Candida är ofta svår. Det finns stöd i litteraturen och konsensusstöd för att ta bort CVK hos icke-neutropena patienter, medan det är mer kontroversiellt hos en neutropen patient. Men även i den gruppen är dröjsmål med
dragning av katetern statistiskt förenat med ökad mortalitet.
Tabell I. Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn.
Vanligen känsliga arter
Kommentar/dos
Flukonazol
Candida spp., utom C. krusei och
C.glabrata, Cryptococcus spp.
Godkänt för behandling av barn med Candida i alla åldrar. Kortare halveringstid
än hos vuxna kräver högre dosering, enl nya data inklusive nyfödda/prematurer,
12 mg/kg/d vid invasiv candida. FASS-dos således troligen inaktuell för barn
< 1 mån. Koncentrationsbestämning därför motiverad hos dessa.
Profylax 3–6 mg/kg/d.
Itrakonazol
Candida spp., Aspergillus spp.,
Cryptococcus spp.
Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad.
Högre doser/kg behövs än till vuxna. Behandling följs med konc.-bestämning. GIbiverkningar vanligare än hos vuxna, risk för interaktion och neurotoxicitet av
vinkristin. 5 mg/kg × 2 dag 1, sedan 2,5 mg/kg /d.
Vorikonazol
Aspergillus spp., Candida spp.,
Fusarium, Malassezia spp.,
Scedosporium
Godkänt för behandling av barn i åldern > 2 år. Rek. som förstahandsmedel vid
invasiv aspergillos hos barn, i synnerhet vid CNS-infektion. Utvärdering saknas
för barn < 2 år. Dos 7 mg/kg × 2/d för barn < 12 år. Risk för interaktion och neurotoxicitet av vinkristin.
Posakonazol
Candida spp., Aspergillus spp.,
Zygomycetes, Fusarium
Utvärdering/godkännande saknas för barn, begränsad klinisk användning finns
rapporterad. För barn över tre år tycks vuxendosering 400 mg × 2/dag eller cirka
20 mg/kg/d ge få biverkningar och adekvat koncentration. Interaktion med
vinkristin med neurotoxicitet rapporterat.
Amfotericin B
Candida spp., Aspergillus spp.,
Zygomycetes, Fusarium
Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla
åldrar. Något gynnsammare biverkningsprofil än hos vuxna, men har i stor utsträckning ersatts av AmBisomedos 1 mg/kg/dag.
AmBisome och
Abelcet
Candida spp., Aspergillus spp.,
Zygomycetes, Fusarium
Godkänt för behandling av barn äldre än 1 månad, begränsad klinisk erfarenhet
och publicerade data finns för nyfödda och underburna. Dosering: AmBisome
1–5 mg/kg/dag efter indikation. Abelcet 5 mg/kg/dag.
Caspofungin
Candida spp., Aspergillus spp.
Godkänt för behandling av barn i alla åldrar, men fortfarande begränsad erfarenhet för barn < 1 år. Snabbare elimination hos barn < 12 år. Dos 70 mg/m2 dag 1,
sedan 50 mg/m2/dag. Nyfödda och < 3 mån 25 mg/m2
Micafungin
Candida spp., Aspergillus spp.
Godkänt för barn. På grund av risk för bland annat leverbiverkningar, ev. levertumör enligt djurförsök, bör det enligt EMA användas endast där andra antifungala
medel inte kan tillämpas. Dos 2 mg/kg/dag, profylax 1 mg/kg/dag. Barn under två
år kräver högre dos 3mg/kg, prematurer upp till 10 mg/kg/d.
Anidulafungin
Candida spp., Aspergillus spp.
Utvärdering/godkännande saknas för barn, klinisk användning finns rapporterad.
Flucytosin
Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp.
Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar.
Preparatet används dock normalt inte inom pediatrisk hematologi på grund av
benmärgstoxicitet. Koncentrationsbestämningar obligatoriska.
Dos 100–200 mg/kg/dag.
80
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
Blyth C, Palasanthiran P, O’Brien T. Antifungal therapy in children with
Invasive fungal infections: A systematic review. Pediatrics 2007;119;772–
84.
Blyth C, Hale K, Palasanthiran P, et al.Antifungal therapy in infants and
children with proven, probable or suspected invasive fungal infections (Review) . Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 2. Art. No.:
CD006343 http://www.thecochranelibrary.com.
Pyrgos V, Shoham S, Roilides E, et al. Pneumocystis pneumonia in children,
Paediatric respiratory reviews 2009;10:192–8.
Robenshtok E, Gafter-Gvili A, GoldbergE, et al. Prophylaxis in cancer patients after chemotherapyor hematopoietic stem-cell transplantation: Systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25;5471–89.
Sung L, Lange B, Gerbing R, et al. Microbiologically documented infections
and infection-related mortality in children with acute myeloid leukemia.
Blood 2007;110:3532–9.
Castagnola E, Bagnasco F, Faraci M, et al. Incidence of bacteremias and invasive mycoses in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation: a single center. Experience. Bone Marrow Transplantation
2008;41;339–47.
Tomblyn M, Chiller T, Einsele H,et al. Guidelines for Preventing Infectious
Complications among hematopoietic cell transplantation recipients:A global
perspective biol blood marrow transplant 2009;15:1143–1238.
Cohen-Wolkowiez M, Moran C, Benjamin Jr D, et al. Pediatric antifungal
agents. Current opinion in infectious diseases 2009;22;553–8.
Zaoutis T. Review candidemia in children. Current medical research & opinion 2010;26:1761–8.
Dehority W, Willert J, Pong A. Zygomycetes infections in pediatric hematology oncology patients. A case series and review of the literature. J Pediatr
Hematol Oncol 2009;31;911–9.
Zaoutis T, Prasad P, Russell Localio A, et a.l Risk factors and predictors for
candidemia in pediatric intensive care unit patients: Implications for prevention. Clinical Infectious Diseases 2010;51:38–45.
Lass-Flörl C. Invasive fungal infections in pediatric patients: a review focusing on antifungal therapy. Expert Rev. Anti Infect Ther 2010;8:127–35.
Lehrnbecher T, Mousset S, Sorensen J, et al. Current practice of antifungal
prophylaxis and treatment in immunocompromised children and adults with
malignancies: a single centre approach. Mycoses 2008;52:107–17.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2011 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
81
monogr afier
Veterinärmedicinska läkemedel
Startvac
ATC-kod: QI02AB
Injektionsvätska, emulsion
Laboratorios Hipra, S.A/Nordvacc AB
Sammanfattning
Startvac är ett vaccin avsett att användas som ett komplement till andra förebyggande åtgärder i besättningar med hög incidens av mastit för att reducera förekomsten av subklinisk och klinisk mastit samt lindra de kliniska symtomen vid klinisk
mastit orsakad av Staphylococcus aureus, koagulasnegativa stafylokocker (KNS) och koliformer. Vaccinet innehåller inaktiverad E. coli J5 samt S. aureus av en stam som är bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC), och
det ska ges två gånger före och en gång efter kalvningen. I studier där vaccinerade förstakalvare utsatts för experimentell
infektion med olika stammar av E. coli och S. aureus har man vad gäller S. aureus påvisat något snabbare eliminering av infektionsämnet hos vaccinerade djur, medan man vid experimentell infektion med E. coli endast sett en positiv effekt vad
gäller mjölkproduktionen. I en placebokontrollerad fältstudie omfattande sex spanska besättningar och totalt 386 kvigor och
äldre kor sågs dock tydligare effekter av vaccinationen. Hos dem vaccinerade djuren var risken för klinisk och subklinisk mastit
orsakad av S. aureus, KNS och koliformer mindre jämfört med placebo. Hos de som drabbades av klinisk mastit var symtomen
dessutom lindrigare. Det genomsnittliga celltalet var lägre hos vaccinerade kor som under uppföljningstiden drabbades av
juverinfektion med någon av de aktuella bakterierna. Färre kor i den vaccinerade gruppen behandlades för klinisk mastit
jämfört med placebogruppen. Immuniteten kvarstår bara 2,5 månader efter sista vaccination vilket innebär att vaccinet inte
ger något skydd efter nästkommande kalvning. Den kliniska studien inkluderade endast kor utan juversjukdom i slutet av den
laktationsperiod som föregick vaccineringen (bakterienegativa, lågt celltal samt avsaknad av lokala kliniska förändringar) och
därmed ska användningen begränsas till friska kor. Vaccinet innehåller mineralolja och kan därför orsaka smärta och lokal
vävnadsretning på injektionsstället samt hos en del djur en tillfällig stegring av kroppstemperaturen.
Godkännandedatum: 2009-02-11 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Detta är det första kombinationsvaccinet i Europa avsett att immunisera nötkreatur mot S. aureus och E. coli i syfte att
minska risken för masit orsakad av S. aureus, KNS och koliformer, samt lindra kliniska mastitsymtom. Behandlingen kan vara
av värde som en tillfällig insats i ett kontrollprogram förutsatt att andra förebyggande åtgärder samtidigt vidtas då detta är
en förutsättning för en bestående förbättring av juverhälsan. Den praktiska användbarheten begränsas ur ett praktiskt perspektiv av det faktum att tre injektioner krävs för att uppnå avsedd effekt och att effektdurationen är kort. Eftersom effekt
bara visats hos kor med friska juver vid föregående sinläggning ska endast sådana kor vaccineras vilket förutsätter att användningen kombineras med goda diagnostiska rutiner. I ett svenskt perspektiv är behovet av ett kombinationsvaccin begränsat
då mastit orsakad av E. coli sällan utgör ett besättningsproblem och då det sällan föreligger samtidig hög incidens av mastit
orsakad av E. coli respektive stafylokocker.
Indikation
Dosering
För besättningsimmunisering av friska kor och kvigor i
mjölkkobesättningar med återkommande juverinflammationer, för att reducera förekomst av subklinisk juverinflammation samt förekomst av, och svårighetsgrad av kliniska
tecken på, klinisk juverinflammation orsakad av Staphylococcus aureus, koliformer och koagulasnegativa stafylokocker.
Det fullständiga immuniseringsschemat inducerar immunitet från ungefär dag 13 efter första injektionen till ungefär dag 78 efter tredje injektionen (motsvarande 130
dagar efter kalvning).
Intramuskulär användning. Injektionerna ska helst ges växelvis på halsen. Administrera en dos (2 mL) genom djup intramuskulär injektion i halsmusklerna och enligt följande
schema:
• Första injektionen 45 dagar före förväntat kalvningsdatum.
• Andra injektionen 35 dagar därefter (motsvarande tio
dagar före förväntat kalvningsdatum).
• Tredje injektionen 62 dagar efter andra injektionen
(motsvarande 52 dagar efter kalvning).
Hela immuniseringsprogrammet ska upprepas vid varje
dräktighet.
82
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
monogr afier
Klinik
Effekt
Experimentell infektion
För att värdera den kliniska effekten genomfördes experimentella infektionsstudier med virulenta stammar av aktuella bakterier. Stammarnas patogenicitet verifierades i studier
där förmågan att framkalla kliniska mastitsymtom testades i
förstakalvare. Korna inokulerades i juvret med två olika
stammar av vardera species (E. coli respektive S. aureus) varav
den ena stammen av S. aureus var bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC). Tjugofyra
timmar efter inokulation sågs hos de kor som fått S. aureus
en stegring av kroppstemperaturen och ökat celltal i samtliga
inokulerade juverdelar. Båda stammarna gav tillfredsställande
kliniskt svar men stammen med SAAC valdes för vidare studier då denna anses kunna ge upphov till korsimmunitet mot
de stammar av koagulasnegativa stafylokocker som producerar samma exopolysackarid. Vid inokulation med E. coli sågs
inga allmänna sjukdomssymtom men mjölkförändringar
och ökat celltal i mjölken.
I en mindre studie värderades vaccinets effekt vid administrering enligt rekommendation och experimentell infektion
med en heterolog stam av S. aureus 23 dagar efter kalvning.
Tolv kvigor delades in i tre grupper och gavs ett prototypvaccin innehållande E. coli J5 (5 × 109 bakterier/mL) och S.
aureus (1 × 1010 bakterier/mL) med antingen låg (Vaccin A)
eller hög (Vaccin B) nivå av SAAC. Den tredje gruppen fick
endast adjuvans (Vaccin C). Antikroppstitern avseende
SAAC (S. aureus) nådde maximalt värde 56 dagar efter inokulation och titern var signifikant högre för Vaccin B jämfört
med Vaccin A (p = 0,048) och Vaccin C (p = 0,014). Serokonvertering avseende E. coli J5 sågs i alla djur i båda grupperna (Vaccin A och B) och maximala titrar uppmättes 49
dagar efter vaccination. Resultaten indikerade vidare att hög
titer anti-SAAC i serum var relaterat till lågt bakterietal i
mjölk direkt efter att djuren utsattes för experimentell infektion och mildare kliniska mastitsymtom efter inokulationen.
I en liknande placebokontrollerad experimentell infektionsstudie (S. aureus) sågs ingen signifikant skillnad avseende antalet S. aureus i mjölk från infekterade juverdelar hos
vaccinerade djur (n = 10) efter de tre uppföljningsveckorna
jämfört med placebogruppen (n = 10) men andelen juverdelar där S. aureus kunde återisoleras var signifikant (p < 0,05)
lägre hos de vaccinerade djuren nio timmar efter inokulering
(placebo: 53 %, Startvac: 18 %) samt under dag ett (placebo:
84 %, Startvac: 35 %) och två (placebo: 100 %, Startvac:
65 %) efter infektion. Celltalet i mjölk var högre nio timmar
efter infektion – möjligen beroende på att vaccinet stimulerat
immunsystemet – men celltalet skilde sig därefter inte mellan
grupperna under uppföljningstiden. Endast en ko i placebogruppen visade tecken på klinisk mastit. Studien gav ett
blygsamt stöd för att vaccination bidrar till en något påskyndad eliminering av infektionen.
I en tredje studie vaccinerades 20 dräktiga kvigor med
Startvac (n = 10) eller placebo (n = 10) och inokulerades
därefter med E. coli. Inga allmänna sjukdomssymtom uppkom förutom ökad kroppstemperatur cirka åtta timmar efter
infektion. Högsta antalet E. coli i mjölken sågs 4–24 timmar
efter infektion. Inga signifikanta skillnader i celltal, bakteriekoncentration i mjölk eller kliniska symtom noterades
mellan grupperna. Den enda skillnaden som sågs var en signifikant (p < 0,05) högre mjölkproduktion hos vaccinerade
djur jämfört med placebo dag 2 (placebo: 14,1 ± 6,2 liter,
Startvac: 20,5 ± 4,3 liter), dag 7 (placebo: 19,5 ± 5,9, Startvac: 24,1 ± 3,5) och dag 12 (placebo: 21,1 ± 5,8, Startvac:
25,7 ± 2,6) dagarna efter infektion. Studien visar således att
den skyddande effekten avseende infektion med E. coli är
mycket begränsad.
Resultaten från två av de ovan nämnda studierna användes
för att fastställa det gränsvärde för antikroppstiter som indikerar skyddande immunitet. För S. aureus fastställdes värdet
28,6 och för E. coli 60,8 (Index Relative Percentage Conversion, IRPC).
Naturlig infektion
För att värdera effekt och säkerhet under fältförhållanden
genomfördes i sex spanska besättningar med varierande
skötselsystem en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som omfattade totalt 386 kvigor och
äldre kor. Incidensen mastit orsakad av S. aureus och/eller
koliformer var förhöjd i dessa besättningar under året före
studiens start. Det genomsnittliga celltalet (celler/mL)
under de tre månader som föregick studien var i dessa besättningar 204 × 103, 227 × 103, 250 × 103, 280 × 103, 317 × 103,
350 × 103. Korna undersöktes en gång per vecka avseende
kliniska symtom, celltal och bakterieväxt i mjölk under observationsperioden som sträckte sig till 130 dagar efter
kalvning. Korna vaccinerades före och efter kalvningen
(Startvac eller placebo) enligt rekommendation. De kor som
inkluderades hade ett genomsnittligt celltal på maximalt
300 000 celler/mL under de sista två veckorna av föregående
laktation. De saknade dessutom palpatoriska förändringar i
juvret och testades negativt för S. aureus och E. coli i mjölkprover tagna upprepade gånger före sinläggning.
I Tabell I redovisas incidensen subklinisk respektive klinisk mastit under den 130 dagar långa uppföljningsperioden
efter kalvning.
Klinisk masit definierades som förekomst av kliniska
juver- eller mjölkförändringar samt isolering av aktuella
bakterier i påverkad juverdel i två på varandra följande prover.
Subklinisk mastit definierades som förekomst av aktuella
bakterier i två på varande följande mjölkprover med eller
utan förhöjt celltal (> 200 000 celler/mL) eller minskad
mjölkproduktion utöver en viss gräns. Förekomst av mastit
enligt dessa kriterier undersöktes en gång per vecka.
Resultat avseende sekundära effektmarkörer framgår av
Tabell II. Även om en försämrad mjölkproduktion till följd
av mastit var vanligare i den ovaccinerade gruppen sågs ingen
skillnad i genomsnittlig mjölkproduktion mellan de två
grupperna.
Effektduration och tid till skyddande immunitet
Några studier som entydigt fastställt tidpunkten för skyddande
immunitet i förhållande till vaccinering och immunitetens duration föreligger inte. Resultaten från fältstudien, där upprepade
blodprover togs från cirka hälften av de vaccinerade korna till
och med dag 167 efter kalvning (se Tabell III–IV), anses stödja
att immunitet induceras under perioden 13 dagar efter första
injektion till 78 dagar efter den sista (3:e) injektionen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
83
monogr afier
Tabell I. Incidens (%) mastit under den 130 dagar långa uppföljningstiden efter kalvning.
Klinisk manifestation
Agens
Population
Placebo
(n = 188)
Startvac
(n = 198)
p-värde
Klinisk eller
subklinisk mastit
S. aureus
Samtliga
10,3
1,2
0,001
Förstakalvare
8,3
1,1
0,023
Äldre
12,2
1,3
0,006
Samtliga
17,8
4,1
0,001
Förstakalvare
13,1
2,2
0,01
Äldre
21,1
5,1
0,002
Samtliga
32,2
16,6
0,001
Förstakalvare
35,7
17,8
0,007
Äldre
28,9
15,2
0,03
Samtliga
2,9
0
0,032
Förstakalvare
2,4
0
0,14
Äldre
3,3
0
0,10
Samtliga
6,9
1,8
0,02
Förstakalvare
1,2
1,2
0,96
Äldre
12,2
2,53
0,018
Samtliga
6,9
2,4
0,047
Förstakalvare
8,3
2,2
0,069
Äldre
5,6
2,5
0,33
Samtliga
9,8
1,2
0,001
Förstakalvare
8,3
1,1
0,023
Äldre
11,1
1,3
0,01
Samtliga
13,2
2,4
0,001
Förstakalvare
13,1
2,2
0,006
Äldre
13,3
2,5
0,011
Samtliga
40,0
16,0
0,002
Förstakalvare
34,5
17,8
0,01
Äldre
25,5
13,9
0,058
Koliformer
Koagulasnegativa stafylokocker
Endast klinisk mastit
S. aureus
Koliformer
Koagulasnegativa stafylokocker
Endast subklinisk mastit
S. aureus
Koliformer
Koagulasnegativa stafylokocker
Tabell II. Sekundära effektmarkörer från klinisk fältstudie omfattande 386 kvigor och kor kontinuerligt undersökta
under 130 dagar från kalvning.
Placebo (n = 188)
Vaccinerade (n = 198)
p-värde
Genomsnittligt celltal i mjölk under uppföljningstiden
hos de kor där någon av aktuella bakterier isolerats under
uppföljningstiden
548 000/mL
328 000/mL
< 0,001
Andel kor med lokala juverförändringar (inflammation,
induration, smärta vid palpation)
24 %
14 %
0,026
Andel kor med mjölkförändring
20 %
11 %
0,031
Antal kor behandlade för klinisk mastit
40 kor
24 kor
0,020
Spontan avläkning (= bakterienegativa samt celltal
< 200 000/mL) av kor med klinisk eller subklinisk mastit
(= kor infekterade med någon av aktuella bakterier, med
eller utan kliniska symtom)
32 %
50 %
< 0,05
84
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
monogr afier
Effektduration och tid till skyddande immunitet, forts.
Det ska dock poängteras att dessa data inte möjliggör åtskillnad mellan antikroppssvar orsakat av infektion respektive
vaccination vilket gör skattningen av effektduration och insättande av immunitet något osäker.
dagar efter injektion. För hela den vaccinerade gruppen sågs
en signifikant stegring av kroppstemperaturen i förhållande
till placebogruppen, fyra timmar efter varje injektion. Hos
enstaka djur sågs en temperaturstegring på upp till 2ºC
under ett dygn efter injektion. Vaccinationen hade ingen
påverkan på dräktighet eller mjölkproduktion. Vaccinet
innehåller mineralolja som är vävnadsretande vilket kan förklara de 2–5 cm stora lokala svullnader och smärtreaktioner
som noterades hos många vaccinerade djur. Dessa försvann
dock spontant inom några dagar. Eftersom mineraloljan kan
ge upphov till allvarlig vävnadsskada ska läkare kontaktas vid
accidentell självinjektion.
Säkerhet
Säkerheten värderades i fyra mindre laboratoriestudier och i
den ovan nämnda fältstudien. Säkerhetsmönstret som sågs i
laboratoriestudierna bekräftades i fältstudien. Hos enstaka
djur sågs lindriga allmänna sjukdomssymtom en eller flera
Tabell III. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende SAAC från S. aureus (Index Relative Percentage
Conversion [IRPC]/ELISA) i serum från omedelbart före första vaccindos till dag 167 efter första dos.
Dag efter vaccination
0*
+14 (1)
+35*(1)
+49 (1)
+97*(1)
+111(1)
+132 (1)
+167(1)
Startvac
7,0 ± 0,9
29,2 ± 2,5
25,3 ± 2,3
41,3 ± 2,3
39,5 ± 2,2
51,9 ± 2,1
47,8 ± 2,0
40,9 ± 1,9
Placebo
8,0 ± 1,1
8,0 ± 1,0
6,6 ± 1,1
6,3 ± 1,0
7,5 ± 0,7
7,8 ± 0,8
8,8 ± 1,3
8,8 ± 1,0
SE: standard error.
*
Vaccinationsdag, provet taget strax före vaccinering.
(1)
Signifikant skillnad mellan grupperna (p < 0,05).
Tabell IV. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende slem från S. aureus (Index Relative Percentage
Conversion [IRPC]/ELISA) i mjölk från omedelbart före den tredje vaccindosen till dag 167 efter första dos.
Dag efter vaccination
+97*
+111
+132
+167
Startvac
52,5 ± 7,5
51,5 ± 7,8
63,4 ± 6,9
24,6 ± 3,1
Placebo
16,4 ± 2,7
20,8 ± 2,8
15,4 ± 4,5
10,7 ± 3,1
SE: standard error.
*
Prov taget omedelbart före 3:e vaccination.
Tabell V. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende E. coli J5 (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/
ELISA) i serum från omedelbart före första vaccindos till dag 167 efter första dos.
Dag efter vaccination
0*
+14 (1)
+35* (1)
+49 (1)
Startvac
17,2 ± 2,9
80,1 ± 5,0
41,9 ± 4,4
65,8 ±5,2
Placebo
24,6 ± 2,7
23,7 ± 3,2
20,9 ± 3,3
30,6 ± 3,8
+97* (1)
+111(1)
+132 (1)
+167
50,9 ± 5,8
105,6 ± 5,5
63,1 ± 5,1
41,1 ± 3,9
29,7 ± 3,1
29,4 ± 3,3
30,0 ± 3,5
32,6 ± 4,0
SE: standard error.
Vaccinationsdag, provet taget strax före vaccinering.
(1)
Signifikant skillnad mellan grupperna (p < 0,05).
*
Tabell VI. Genomsnittlig antikroppstiter ± SE avseende E. coli J5 (Index Relative Percentage Conversion [IRPC]/
ELISA) i mjölk från omedelbart före den tredje vaccindosen till dag 167 efter första dos.
Dag efter vaccination
+97*
+111
+132
+167
Startvac
21,0 ± 4,0
68,3 ± 7,9
41,1 ± 5,2
19,7 ± 3,1
Placebo
12,9 ± 3,0
26,2 ± 5,2
15,7 ± 4,1
18,1 ± 4,2
SE: standard error.
*
Prov taget omedelbart före 3:e vaccination.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga
studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
85
monogr afier
Trocoxil (mavacoxib)
ATC-kod: QM01AH92
Tuggtablett, 6 mg, 20 mg, 30 mg, 75 mg, 95 mg
Pfizer/OrionPharma
Sammanfattning
Trocoxil är en selektiv COX-2-hämmare som är godkänd för behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom hos hund där längre tids behandling bedömts nödvändig. Kliniska studier har visat att effekten av Trocoxil avseende förmågan att minskar hälta och smärta hos hundar med osteoartros är jämförbar med karprofen. Biverkningar ses framför allt i form av gastrointestinala störningar men påverkan på njur- och leverfunktion kan även uppkomma.
Kliniska studier har visat att biverkningsmönstret och risken för biverkningar under pågående behandling är jämförbar med
karprofen. Trocoxil skiljer sig från tidigare godkända NSAID genom en betydligt längre halveringstid (i genomsnitt 39
dagar) vilket gör att dosering ska ske med en månads intervall. En mindre andel av de hundar som behandlades i kliniska
fältstudier uppvisade en ytterligare förlängd halveringstid (80 dagar). Säkerhetsstudier visar att en relativt stor andel av de
behandlingsrelaterade biverkningarna inte är reversibla. Data saknas dock för att värdera om risken i detta avseende skiljer sig
från tidigare godkända korttidsverkande NSAID. För att undvika ackumulering i hundar med långsam elimineringshastighet
– vilket kan utgöra en säkerhetsrisk – ska behandlingen inte överstiga 6,5 månader. För att ytterligare minska risken för biverkningar ska behandling inte ske av hundar med gastrointestinala störningar, eller nedsatt njur-, lever- eller hjärtsjukdom
och inte heller av hundar som tidigare visat sig inte tåla långvarig behandling med NSAID. Vid byte av behandling från
Trocoxil till annat NSAID ska en månads behandlingsfrihet iakttas för att undvika eventuella interaktioner.
Godkännandedatum: 2008-09-09 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Effekten av Trocoxil vid behandling av smärta och hälta hos hundar med osteoartros är jämförbar med tidigare godkända
NSAID (karprofen). Biverkningsmönstret under pågående behandling är också likartat. Det långa doseringsintervallet kan
ha praktiska fördelar för djurägaren men enligt Läkemedelverkets bedömning är detta en ytterst begränsad fördel jämfört
med den risk som uppkommer i och med att exponeringen för läkemedlet inte kan avbrytas vid eventuell uppkomst av biverkningar. Därför är Trocoxils plats i terapin huvudsakligen djur som av något skäl inte kan behandlas dagligen.
Indikationer
För behandling av smärta och inflammation i samband med
degenerativ ledsjukdom hos hund, där kontinuerlig behandling utöver en månad är indicerad.
Dosering
Oral användning.
Detta är inte ett NSAID som ska ges dagligen. Dosen är
2 mg mavacoxib per kg kroppsvikt, givet omedelbart före
eller tillsammans med hundens huvudmåltid. Det är viktigt
att se till att tabletten verkligen intas. Behandlingen ska
upprepas 14 dagar senare, och därefter är doseringsintervallet en månad. En behandlingscykel ska inte överstiga sju på
varandra följande doser (6,5 månader).
Klinik
Effekt
För att fastställa lämplig dos genomfördes fyra stycken experimentella studier på friska beaglar hos vilka akut synovit
inducerades i femorotibial-, metacarpal- eller hasleden med
hjälp av cytokininnehållande media eller carrageenan. Vid
dosen 4 mg/kg kroppsvikt uppnåddes en signifikant mins-
86
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
kad hälta under 22–28 dagar medan motsvarande effekt
kvarstod under endast sju dagar vid dosen 2 mg/kg. I ytterligare en experimentell studie inducerades artros i en
knäled genom resektion av främre korsbandet. Även i denna
modell visade sig 2 mg/kg kroppsvikt ge signifikant minskad hälta under endast sju dagar, medan effekten kvarstod
under fem veckor vid dosen 8 mg/kg. Från dessa studier
drogs slutsatsen att 4 mg/kg är en lämplig dos och effekten
vid denna dos testades i en klinisk studie inkluderande 450
stycken 1–16 år (medelålder 9 år) gamla hundar med kliniska och röntgenologiska tecken på degenerativ ledsjukdom. I denna studie visade sig plasmakoncentrationen av
mavacoxib bli ungefär dubbelt så hög som i de experimentella dosbestämningsstudierna, vilket skulle kunna förklaras
av ett lägre clearance hos patienthundarna.
På grund av detta genomfördes ytterligare en konfirmerande klinisk fältstudie med dosen 2 mg/kg kroppsvikt. I
denna studie, inkluderande totalt 124 patienthundar med
degenerativ ledsjukdom, jämfördes effekten av Trocoxil med
karprofen. Hundarna behandlades med Trocoxil under 4,5
månader enligt rekommenderad doseringsstrategi, eller med
karprofen (4 mg/kg kroppsvikt) en gång dagligen. Effekten
värderades upprepade gånger under studien omedelbart före
varje behandling med Trocoxil, genom skattning av graden
av hälta, smärta och livskvalitet. Jämförelsen mellan de två
monogr afier
ende och uppkommer i relativt låg frekvens vid dosen 12
mg/kg kroppsvikt.
I de två fältstudierna var biverkningsfrekvensen relativt lika
hos Trocoxil och jämförelseläkemedlet karprofen, och som
väntat var störningar i mag-tarmkanalen såsom kräkningar och
diarré den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen.
I fältstudien där den högre dosen användes (4 mg/kg
kroppsvikt) sågs gastrointestinala biverkningar hos 8–9 % av
hundarna. I den studien sågs också en viss ökning av den genomsnittliga halten urea och kreatinin i blod under behandlingstiden och denna förändring var något mer uttalad i Trocoxilgruppen. Dessutom sågs två allvarliga biverkningar i
Trocoxilgruppen (duodenalulcus samt leverpåverkan) under de
första 1,5 månadernas behandling och ytterligare fem fall under
resterande behandlingsperiod (5 månader). Fyra av de senare
fallen var relaterade till påverkad njurfunktion och ett bestod i
perforerande ulcus i magsäcken.
I fältstudien där den rekommenderade dosen (2 mg/kg
kroppsvikt) utvärderades var incidensen biverkningar lika i de
två behandlingsgrupperna och av samma typ som i den tidigare fältstudien. Förhöjda halter ALAT, urea och kreatinin
sågs hos ett mindre antal hundar i båda behandlingsgrupperna.
Fem hundar i vardera av de två grupperna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. En av dessa hundar som behandlats med Trocoxil dog i sepsis och uppvisade ulcerationer
i mag-tarmkanalen. Två av hundarna i Rimadylgruppen avlivades på grund av leversvikt respektive perforerande sår i
magsäcken.
läkemedlen baserades på djurägarens skattning av behandlingseffekten 28 dagar efter den andra Trocoxildosen. De
hundar som uppvisade förbättring i minst ett av de tre effektmåtten betraktades som ”responder”. Andelen responders fyra veckor efter andra Trocoxildosen var 93 % i Trocoxilgruppen och 89,1 % i karprofengruppen. Den statistiska
jämförelsen visade att skillnaden i behandlingseffekt var
mindre än den förutbestämda acceptansgränsen 15 % (90 %
konfidensintervall för skillnaden mellan produkterna: -4,6–
13,9). Figur 1 illustrerar andelen responders vid de olika
tidpunkterna för effektskattning.
Resultaten visar att effekten av mavacoxib och karprofen
är jämförbar avseende behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom.
Säkerhet
Biverkningsprofilen fastställdes i nio stycken experimentella
toleransstudier inkluderande totalt 252 friska unga hundar
som gavs mavacoxib i överdos upp till 50 mg/kg kroppsvikt.
Studierna visade att toxiska effekter uppkommer framför allt
i gastrointestinalkanalen (diarré, kräkningar) och i njurarna.
Vid dosen 25 mg/kg kroppsvikt uppkommer allvarliga biverkningar i mag-tarmkanalen såsom perforationer. Vid
dosen 15 mg/kg kroppsvikt är frekvensen biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen märkbart högre än placebo men
vid lägre doser är andelen sådana biverkningar relativt låg
och av mildare karaktär. Påverkan på njurarna är dosbero-
Figur 1. Andel hundar med positivt behandlingssvar (responders) vid olika tidpunkter under
behandlingen. Punkterna 2 till 8 motsvarar dag 2, dag 7, dag 14 och dag 28, dag 56, dag 84
och dag 112 efter den andra Trocoxildosen.
100.0
T01 - Mavacoxib
T02 - Rimadyl
90.0
80.0
Response rate (%)
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
OWNER OVERALL IMPROVEMENT
PER-PROTOCOL ANIMALS
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
Assesment point
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
87
monogr afier
Tabell I. Antal hundar med biverkningar, uppdelat på
organsystem, under klinikstudien där dosen 2 mg/
kg administrerades under 4,5 månader, enligt
rekommenderat doseringsintervall. Notera att
eventuell relation till behandlingen inte är fastställd
för dessa händelser.
Trocoxil
N = 62
Karprofen
N = 62
Mag-tarmkanalen
10
5
Organsystem
Systemisk sjukdom
1
3
Hud
9
9
Nervsystem
3
2
Andningsorgan
2
2
Könsorgan
1
2
Skelett/muskler
4
2
Njurar/urinorgan
1
3
Lever
-
1
Beteende
-
1
Totalt
31
27
Samtidig behandling med ACE-hämmare kan medföra en
ökad risk för njurpåverkan vid NSAID-behandling. Studierna var för små för att utvärdera effekten hos hundar som
samtidigt behandlas med ACE. Enligt tidigare erfarenhet
ska dock speciell försiktighet iakttas vid samtidig behandling
med ACE-hämmare.
Sammanfattningsvis visar toleransstudierna och de två
fältstudierna att behandling med Trocoxil är förknippat
med risk för biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen
och i viss utsträckning till njurarnas funktion. Risken under
pågående behandling förefaller jämförbar med den för karprofen.
En speciell riskfaktor för Trocoxil utgör den långa elimineringstiden (halveringstid upp till 80 dagar) som medför
att behandlingen inte omedelbart kan avslutas i det fall biverkningar uppkommer. Mot bakgrund av detta insamlades
ytterligare säkerhetsdata efter godkännandet från en okontrollerad studie och från en fältstudie där 535 hundar gavs
Trocoxil enligt godkänd behandlingsregim (6,5 månader)
och 674 gavs karprofen under motsvarande period. Den senare studien visade att av de hundar som fick Trocoxil dog
4,5 % av hundarna under behandlingstiden och 8,2 % avlivades. Motsvarande siffror för karprofenbehandlade hundar
var 2,8 % och 8,6 %. Andel hundar med biverkningar som
klassificerades som icke allvarlig – oavsett om de var orsakade
av behandlingen eller inte – var 74 % i Trocoxilgruppen och
76 % i Rimadylgruppen.
Förmågan att återhämta sig efter biverkningar utvärderades i denna studie samt i den okontrollerade studien. Av de
43 hundar med biverkningar som bedömts vara relaterade
till behandlingen med Trocoxil och som hade en fullständigt
dokumenterad sjukdomshistoria återhämtade sig 27 (63 %).
Mediantiden till återhämtning var tre dagar. En högre andel
av dem som återhämtade sig hade givits understödjande behandling (24 av 27, 89 %) jämfört med dem som inte återhämtade sig (10 av 16, 62 %). Av 37 Trocoxilbehandlade
88
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
hundar med gastrointestinala biverkningar återhämtade sig
27 (73 %). Av tio Trocoxilbehandlade hundar med biverkningar relaterade till njurfunktion återhämtade sig fyra.
Återhämtningen i dessa fall föreföll vara positivt relaterad
till adekvat stödjande behandling.
Vid jämförelse av andelen dödsfall och avlivade hundar
förefaller behandling med Trocoxil förknippat med likartad
risk som Rimadyl. En relativt stor andel av de Trocoxilbehandlade hundarna som drabbas av biverkningar återhämtar
sig inte. Det saknas motsvarande data från hundar som behandlats med kortverkande NSAID, där behandlingen avbrutits på grund av av biverkningar vilket gör att riskerna med
Trocoxil i detta avseende inte kan bedömas fullständigt.
För att minska riskerna ska hundar som tidigare visat sig
inte tolerera långvarig behandling med NSAID, inte behandlas med Trocoxil. Behandling ska inte heller inledas på hundar
med tecken på gastrointestinala störningar, nedsatt lever-,
njurfunktion eller hjärtsjukdom, och hundarnas hälsotillstånd
bör kontrolleras noggrant i samband med behandlingens insättande och vid den tredje doseringen, en månad senare. Behandlingen ska inte kombineras med andra antiinflammatoriska substanser. Byte till annan NSAID bör inte ske inom en
månad efter avslutad behandling med Trocoxil.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Mavacoxib är en icke-steroid antiinflammatorisk substans
(NSAID) tillhörande gruppen coxiber.
Läkemedlet verkar huvudsakligen genom inhibering av
COX-2-medierad prostaglandinsyntes och uppvisar därför
analgetiska och antiinflammatoriska egenskaper. Resultat
från helblodstester på hund har visat att mavacoxib är en relativt specifik COX-2-hämmare (kvoten COX-2/COX-1 avseende IC50 är 21,2) och har därmed egenskaper som relativt
väl liknar karprofen (COX-2/COX-1-kvot 17,8).
Mavacoxib absorberas väl efter peroral administrering.
Biotillgängligheten var 87 % hos utfodrade hundar och 46 %
vid fasta, och den rekommenderade dosen baseras på administrering tillsammans med foder. Terapeutiska koncentrationer hos utfodrade hundar uppnås snabbt och de högsta
koncentrationerna erhålls inom mindre än 24 timmar efter
dosering. Mavacoxib binds till cirka 98 % till plasmaproteiner. Det distribueras i stor utsträckning i kroppen och nästan
alla mavacoxibrelaterade restmängder i plasma består av
modersubstans. Kroppens clearance av mavacoxib är lågt
och elimineringen sker främst genom utsöndring av modersubstans via gallan.
Farmakokinetiska data från framför allt äldre och tyngre
patienthundar som ingick i en fältstudie visade en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 39 dagar, men en liten
subpopulation (< 5 %) hade en elimineringshalveringstid på
mer än 80 dagar. På motsvarande sätt noterades en ökad exponering hos dessa individer. Orsaken till den längre halveringstiden är okänd. Steady state-farmakokinetik uppnåddes
hos de flesta hundarna efter den fjärde behandlingen.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga
studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu/).
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Azilect ingår även i fortsättningen med
begränsning i högkostnadsskyddet
Azilect (rasagilin) för behandling av Parkinsons sjukdom
ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet med begränsning.
Det innebär att läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet som
tilläggsbehandling till levodopa hos patienter som har ”Onoff”-syndrom och som inte får tillräcklig effekt av enbart
levodopa.
Företaget har ansökt om att Azilect ska ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning, d.v.s. för behandling av Parkinsons
sjukdom utan samtidig behandling med levodopa i de fall det
inte är lämpligt eller när det inte går att ge selegilin.
TLV bedömer att företaget inte har visat att behandling
med Azilect i dessa fall är kostnadseffektiv och avslår därför
ansökan.
Beslutet gäller från och med den 2 mars 2011.
Menopur multidosförpackning ingår
numera i högkostnadsskyddet
Menopur (gonadotropiner) används för att behandla ofrivillig barnlöshet. Läkemedlet ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet med beredningsformen Menopur 75 IE.
Den 1 februari 2011 avslog TLV en ansökan om att Menopur multidosförpackning skulle ingå i högkostnadsskyddet. Nu har företaget sänkt priset. Användning av Menopur
multidosförpackning kommer att medföra en något högre
kostnad än användandet av Menopur 75 IE men har administrativa fördelar, bland annat klarar den färdigblandade
vätskan förvaring i rumstemperatur upp till 28 dagar.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Menopur multidosförpackning ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 31 mars 2011.
CitraFleet ingår i högkostnadsskyddet
samma som för de billigaste läkemedlen som redan finns
inom högkostnadsskyddet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att CitraFleet ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 31 mars 2011.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Menopur multidosförpackning vid ofrivillig barnlöshet
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 31 mars 2011.
CitraFleet för tarmrengöring ingår i högkostnadsskyddet
sedan den 31 mars 2011.
Beslut om begränsad subvention
Azilect för behandling av Parkinsons sjukdom ingår även
fortsättningsvis i högkostnadsskyddet med begränsning för
användning som tilläggsbehandling till levodopa hos patienter som har ”On-off”-syndrom och som inte får tillräcklig
effekt av enbart levodopa.
Utträde ur förmånerna den 1 maj 2011
Actavis AB
Betolvex, Injektionsvätska, suspension, 1 mg/mL, ampull,
1 × 1 mL.
BioPhausia AB
Morfin Special, Injektionsvätska, lösning, 10 mg/mL,
ampull, 10 × 10 mL.
Meda AB
Amimox, Filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk,
4 tabletter.
CitraFleet tarmrengöringsmedel bedöms ha likvärdig effekt
som de behandlingsalternativ som finns inom högkostnadsskyddet. Kostnaden för att behandla med CitraFleet är den-
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
89
t lv
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter
via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
•Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
90
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Anmälan/Rapport
Medicinteknisk avvikelse
Datum
Vårdenhetens dnr
0. Denna rapport har sänts till
□ Tillverkaren/leverantören
□ Läkemedelsverket
□ Socialstyrelsen
Datum: Datum: Datum: 1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård)
eller motsvarande:
Enhetens namn:
Adress och postadress:
Kontaktperson:
E-postadress:
Telefon:
Telefax:
Telefon:
2. Medicinteknisk produkt
Tillverkare/fabrikat:
Produktnamn/
benämning:
Artikelnr/ typbeteck­ ning/ programversion:
Lot nr/ batch nr/
Serienummer:
CE-märkning:
□ Ja
Inköpsår:
□ Nej,
□ Upphandlad innan 1998-06-14
□ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)
□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)
□ Annan → 3. Leverantör
Företag:
Adress och postadress:
Kontaktperson:
E-postadress:
Telefon:
Telefax:
Datum för kontakt:
4. Datum och plats för avvikelsen
Datum:
Plats:
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
91
5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)
6. Aktuell följd av avvikelsen
□ Dödsfall
□ Allvarligt försämrad hälsa
□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa
□ Ingen känd skada
□ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)
□ Produktfel
□ Använd för fel ändamål
□ Bristande information
□ Bristande underhåll
□ Handhavandefel
□ Annan
Kommentarer till ovanstående bedömning:
8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer
9. Rapportör
Namnteckning:
Adress:
Namnförtydligande:
Telefon:
E-postadress:
92
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
Telefax:
Formuläret avsett för:
anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12
anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, eller
kompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen
i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga
med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)
Bilaga
Läkemedelsverket
•
Läkemedelsverket
Medicinteknik
Box 26
751 03 Uppsala
tel 018-17 46 00
fax 018-50 31 15
e-post [email protected]
Internet: www.lakemedelsverket.se
Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter:
•
•
•
•
•
•
Göteborg (för Västra Götalands samt Hallands län)
Socialstyrelsen
Box 53148
400 15 Göteborg
Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30
Besök: Vasagatan 45, 3 tr
Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län)
Socialstyrelsen
Box 2163
550 02 Jönköping
Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79
Besök: Målargatan 3, plan 5
Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm)
Socialstyrelsen
Box 4106
203 12 Malmö
Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98
Besök: Torggatan 4, vån 10
Stockholm (för Stockholms och Gotlands län)
Socialstyrelsen
Regionala tillsynsenheten
106 30 Stockholm
Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62
Besök: Rålambsvägen 3
Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län)
Socialstyrelsen
Box 34
901 02 Umeå
Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39
Besök: Nygatan 18-20
Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län)
Socialstyrelsen
Box 423
701 48 Örebro
Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90
Besök: Olaigatan 15
e-post [email protected]
Internet: www.socialstyrelsen.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 011
•
93
Datum
Uppgift om biverkning
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels­verket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rappor­teras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Perma­nent ska­da eller lån­g­v­arig f­unkt­ion­sne­dsä­ttn­ing
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverknin­gar av äldre läke­medel inte rappor­teras.
-
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt
att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt
sjuksköterskor.
Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
-
blanketthuvudet på blanketten ifylles
-
biverkningens art (diagnos) ifylles
-
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele­vanta daganteckningar
+ annan relevant infor­mation, ex labora­torielistor
-
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska Univeristetssjukhuset
/Huddinge
141 86 STOCKHOLM
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionen
Län AB och I
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Avd för klin farmakologi
Karolinska UniveristetssjukhusetAkademiska sjukhuset
/Solna
751 85 UPPSALA
171 76 STOCKHOLM
Tel 018-611 29 29
Tel 08-51773009
Fax 018-611 42 01
Fax 08-517 715 33
[email protected]
[email protected]
[email protected] [email protected]
Västra regionen
Östra regionen
Södra regionen
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Skånes universitetssjukhus, Lund
205 02 MALMÖ
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansiktsmake-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
B
Tidigare utgivna nummer
Nummer 2: 2011
Nummer 1: 2011
Behandlingsrekommendation:
Behandlingsrekommendation:
Behandling av urinträngningar och
trängningsinkontinens – överaktiv blåsa.
Läkemedelsbehandling av epilepsi.
Monografier:
Lucentis (ranibizumab)
Brilique (ticagrelor)
Efient (prasugrel)
Monografier:
Information från Läkemedelsverket 2011(22)2
Information från Läkemedelsverket 2011(22)1
Nummer 6: 2010
Nummer 5: 2010
Behandlingsrekommendation:
Behandlingsrekommendationer:
Diagnostik, behandling och uppföljning av akut
mediaotit (AOM).
Smärtlindring i livets slutskede.
Monografier:
Behandling av huvudlöss.
Ozurdex (dexametason)
Suiseng vet.
Monografier:
Inga monografier i detta nummer.
Information från Läkemedelsverket 2010(21)6
Information från Läkemedelsverket 2010(21)5
Supplement 1: 2010
Nummer 4: 2010
Behandlingsrekommendation:
Behandlingsrekommendation:
Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk
artrit hos häst.
Monografier:
Ingen rekommendation i detta nummer.
Monografier:
Inga monografier i detta nummer.
Multaq (dronedaron)
Prolia (denosumab)
Victoza (liraglutid)
Information från Läkemedelsverket 2010(21)Supplement 1
Information från Läkemedelsverket 2010(21)4
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]