Läkemedelsinteraktioner
Doc. Carl-Olav Stiller
Avd för Klinisk Farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset-Solna
Många läkemedel ökar risken för
1. Biverkningar
•
Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn
•
Risken ökar exponentiellt med antalet preparat.
2. Läkemedelsinteraktioner
•
Ökad, minskad eller utebliven effekt
3. Nedsatt compliance
•
Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat.
Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Läkemedelsbehandling av äldre på
medicinklinik
Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel
1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p.g.a. interaktion
Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007
20 äldsta pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter
Läkemedelsinteraktioner
oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a.
kombination av minst två läkemedel
Farmakokinetisk interaktion:
• Det ena läkemedlet ökar eller minskar
plasmakoncentrationen av det andra.
Farmakodynamisk interaktion:
• Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar
effekten av det andra.
Farmakokinetiska interaktioner
Absorption
• Ökat gastrointestinalt pH
– Antacida, PPI, H2-blockerare
• Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten
• Exempel:
– Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol,
– ökad absorption av digoxin
• Minskad GI motilitet, ventrikeltömning
– Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel
Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel
• Komplexbindning
– Antacida, kalcium (obs! mjölk)
Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
Farmakokinetiska interaktioner
Absorption
• Absorption
• Tex: Kolestyramin
– Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin,
pravastatin
• Påverkan på tarmflora
• Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner)
– Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av
p-piller
• Toxiska effekter på tarmslemhinnan
• Tex: Cytostatika
– Sämre upptag av pga minskad upptagsyta
Farmakokinetiska interaktioner
Absorption
• Hämning/induktion av transportproteinet Pglykoprotein (”PGP”) PGP
Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångar,
njurtubuli, BBB och placenta
”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna
• PGP hämning:
– t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå
• PGP induktion:
– t.ex. rifampicin, johannesört
sänkt digoxinnivå
Farmakokinetiska interaktioner Plasmaproteinbindning
• Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.
• Bortträngning/”displacement”
• Kompensationsmekanismer:
fri fraktion
clearance konstant fri konc.
• Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad
• Observandum vid
– Läkemedel med snäv terapeutisk bredd
– Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)
– Liten distributionsvolym
• Ex: fenytoin och valproat
Farmakokinetiska interaktioner metabolism
• Bäst dokumenterat för oxidativa processer som
katalyseras av cytokrom P450-systemet
• Individuell variation
– Interaktioner
– Omgivningsfaktorer
– Monogen kontroll (polymorfism)
• CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI,
flera beta-blockerare)
• CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)
• CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
Proportion of drugs metabolised
by the different CYPs
CYP2D6
19%
CYP3A4
36%
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
CYP2E1
CYP2B6
CYP2A6
Viktigaste läkemedelsmetaboliserande
CYP-enzymer
CYP1A2
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
Polymorf
Polymorf
Polymorf
Induceras av
Induceras
rökning
CYP3A4
av antiepileptika
Polymorf läkemedelsmetabolism
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
7% långsamma
1% långsamma
3% långsamma
antidepressiva
antipsykotika
opiater
vissa antiarytmika
tolterodin
tamoxifen
S-warfarin
flera NSAID
fenytoin
tolbutamid
losartan
omeprazol
citalopram
vissa TCA
proguanil
diazepam
CYP2D6-polymorfism
CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita
befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd
• indelning av populationen
– långsamma metaboliserare (7%)
– snabba metaboliserare (ca 90%)
– ultrasnabba metaboliserare (1-2%)
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012
FDA warns of risk of death from codeine use in some children following
surgeries
Population
UM Genotypes/Phenotypes
(↑ Activity)
Prevalence %
(UM/Total n)
African/Ethiopian4
UM (active duplicate genes)
29% (35/122)
African American5, 6
UM (three duplicate genes)
Asian7, 8, 9
UM (active duplicate genes)
Caucasian5, 6
UM (three duplicate genes)
CYP2D6 * 2xN/UM
3.4% (3/87)
6.5% (60/919)
1.2% (5/400)
2%
3.6% (33/919) 6.5%
(18/275)
6.0% (17/283)
Hungarian11
UM (active duplicate genes)
1.9%
Northern European10, 12
UM (active duplicate genes)
1-2%
Greek10
Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations
UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6
Läkemedel som metaboliseras av
CYP2D6
Antidepressiva
Antipsykotika
amitriptylin
klomipramin
imipramin
nortriptylin
desipramin
fluoxetin
fluvoxamin
paroxetin
mianserin
venlafaxin
haloperidol
perfenazin
tioridazin
zuklopentixol
risperidon
Betablockare
Antiarytmika
Övriga
alprenolol
metoprolol
propranolol
timolol
enkainid
flekainid
propafenon
kodein
dextrometorfan
etylmorfin
tropisetron
tolterodin
Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt
•
•
•
•
•
•
•
•
Fenobarbital- fenemal (2B)
Dexametason
Karbamazepin - Tegretol
Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)
Johannesört
Kolgrillad mat
Tobaksrök (1A2)
Kroniskt alkoholintag (2E1)
Enzymhämmare, t.ex.
• Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin
• Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol;
(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag.
• Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)
• Paroxetin (2D6)
Farmakokinetiska interaktioner Utsöndring
Renal utsöndring:
• Spironolakton (Aldactone)
–
tubulär sekretion av digoxin
• Probenecid (Probecid)
–
tubulär sekretion av penicillin
• salicylater –
–
tubulär sekretion av metotrexat
• NSAID – litium, metotrexat m.fl.
–
utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till
minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
TDM -Therapeutic Drug Monitoring
Läkemedelsanalys för terapikontroll
• När kan det vara aktuellt att mäta?
– Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt
att patienten ”ligger rätt”
– Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera
med enkla och robusta kliniska metoder
– Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid
immunosuppression efter transplantation
TDM
• Läkemedel som ofta analyseras i plasma
– Immunosuppressiva
– Digoxin
– Antiepileptika
– Litium
– Antipsykotiska läkemedel
– Antidepressiva
– Teofyllin
TDM - förutsättningar
• Vedertaget terapeutiskt konc. intervall
fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar
• Provet taget vid koncentrationsjämvikt
– Nås efter 4-5 halveringstider
• Provet taget som ”dalvärde”
– Precis före nästa dos
Farmakodynamiska interaktioner
Antikolinerga biverkningar
• Antipsykotika (fentiaziner):
– perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)
• Atypiska antipsykotika:
– klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)
• Tricykliska antidepressiva:
– amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)
• Antihistaminer:
– klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin
(Lergigan)
Farmakodynamiska interaktioner
GI-blödning & ulceration
• Cytostatika o. likn.
– Fluorouracil, metotrexat m.fl.
• ASA, NSAID, warfarin, SSRI
• Immunsuppressiva medel:
– Kortikosteroider, t.ex.
Farmakodynamiska interaktioner
Läkemedel som kan ge hypotension
–Antidepressiva
–Nitrater
–Antihypertensiva
–Antipsykotika
–Antiparkinson-medel
Farmakodynamiska interaktioner
• Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi
– ökad risk för digitalis-intox
• Hyperkalemi:
ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika
• Hypoglykemi:
Alkohol – p.o. antidiabetika
• diuretisk, blodtryckssänkande effekt:
NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare
Läkemedelsanamnesen – ett
arbetsverktyg
Graviditet
Läkemedel/naturläkemedel
Överkänslighet
Missbruk
INTEraktioner
Klassificering av interaktioners kliniska
betydelse
(Sjöqvist 1997)
•
•
•
•
A. sannolikt ingen klinisk betydelse
B. klinisk betydelse ännu ej fastställd
C. ….Kombinationen kan kräva dosanpassning.
D…..Kombinationen bör undvikas.
(risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)
Hur undvika interaktioner?
•
•
•
•
Kunskap om de viktigaste mekanismerna
Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se
Minimera antalet läkemedel
Se över och ompröva terapin fortlöpande
www.janusinfo.se
