KOM P END IU M I I MM UN O LO GI
FÖR R 3
Camilla Svensson,
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap,
avdelningen för toxikologi
[email protected]
Reviderad jaunari 2007
2003-12-17
rev 2007-01-14
GRUNDLÄGGANDE IMMUNOLOGI
Camilla Svensson
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, avdelningen för toxikologi
Vi exponeras kontinuerligt för mer eller mindre farliga mikroorganismer som om
de trängde in i kroppen skulle kunna göra oss så sjuka att vi inte överlever. Som
skydd mot detta har det under årmiljonernas lopp utvecklats en rad finurliga
skyddsmekanismer som vi kallar immunsystem. Immunsystemet består av olika
organ, ett flertal olika celltyper och cellulära produkter som genom samverkan
kan ta hand om i stort sett alla tänkbara varianter av mikroorganismer.
Egentligen är det inte så svårt för immunsystemet att bekämpa en
invaderande mikroorganism, det svåra är i stället att samtidigt undvika att skada
kroppens egna celler. Därför har immunsystemet begåvats med förmågan att
kunna skilja mellan ”själv” och ”icke-själv”: det känner t ex igen och angriper
objekt som uttrycker proteiner och sockerföreningar som skiljer sig från
individens. Detta innebär att det inte är enbart mikroorganismer som
immunsystemet kan reagera emot. Under vissa omständigheter kan även
molekyler från andra källor t ex från pollen eller från ett transplanterat organ
aktivera celler i immunsystemet. I dessa fall kan allergiska respektive
avstötningsreaktioner uppstå. Immunologer kallar alla dessa ämnen som kan ge
upphov till en immunreaktion för antigen (≈ struktur som genererar
antikroppar).
Vårt totala skydd mot infektioner kan enkelt beskrivas som ett försvar
uppbyggt av tre olika försvarslinjer. Det absolut första hindret för en
invanderande mikroorganism utgörs av fysiologiska barriärer t ex hud och
slemhinnor samt enzymer som utsöndras på dessa ytor. Om en mikroorganism
lyckas ta sig förbi dessa hinder så attackeras den ommedelbart av en grupp olika
celler och lösliga produkter som ingår i vad som kallas det ospecifika försvaret
(även inneboende eller medfött försvar, jmf eng. innate immunity). Denna
försvarslinje försöker eliminera mikroorganismerna genom att antingen äta upp
dem (sk fagocytos) eller utsöndra skadliga ämnen mot dem. Det ospecifika
försvaret kan dock inte upptäcka och ta hand om alla antigen och kan inte heller
göra oss immuna mot framtida infektioner av samma mikroorganism. Därför har
alla ryggradsdjur ytterligare en försvarslinje: det specifika immunförsvaret
(förvärvad eller adaptiv immunitet, eng. acquired/adaptive immunity) vars
viktigaste komponenter är en grupp celler som kallas lymfocyter. Dessa celler
karakteriseras av att de har förmåga att känna igen och skilja på ett närmast
oändligt antal olika antigen och starta ett skräddarsytt immunsvar mot vart och
ett av dessa. Det finns två huvudgrupper av lymfocyter med distinkta funktioner:
B-lymfocyterna (även kallade B-celler) som producerar antikroppar och Tlymfocyter (T-celler) som har reglerande funktion samt förmåga att direkt döda
virusinfekterade celler.
2
2003-12-17
rev 2007-01-14
Vi ska nu titta närmare på de olika försvarslinjerna, vilka celler och andra
komponenter som ingår och hur de attackerar en invaderande mikrorganism.
FYSIOLOGISKA BARRIÄRER:
För att en mikroorganism ska kunna orsaka sjukdom så måste den först ta sig in i
kroppen. Detta försvåras genom olika anatomiska, kemiska och mikrobiologiska
barriärer som täcker utsidan och insidan av kroppen:
1) Hud och slemhinnor: Tätt sittande epitelceller i huden utgör en
svårgenomtränglig mekanisk barriär för mikroorganismer och andra
främmande objekt. Talgkörtlar i huden utsöndrar mjölksyra vars låga pH (3-5)
förhindrar tillväxt av de flesta mikroorganismer. Epitelcellerna i våra
slemhinnor, skyddar på motsvarande sätt ögonen och insidan av kroppen:
luftvägarna, mag-tarm kanalen och urogenitalia. Slemhinnorna är dessutom
täckta av ett sekret (mucus) vilket försvårar för mikroorganismerna att få fäste
i epitelet. I sekretet finns dessutom olika enzymer (t ex lysozym i tårvätskan)
som bryter ned bakterier. Sekretet med mikroorganismer sköljs därefter bort
och utsöndras t ex med tårar/saliv/urin. De nedre luftvägarna är även täckta
av cilier som hjälper till att föra det som fastnat där uppåt mot matstrupen.
2) Kroppstemperaturen- Immunförsvaret kan stimulera hypotalamus att höja
kroppstemperaturen - feber. Feber förhindrar tillväxt av vissa patogener och
vissa av immunförsvarets celler jobbar också bättre vid högre temperaturer.
3) Magsyra – Lågt pH i magsäcken dödar de flesta mikroorganismer som hamnat
där.
4) Normalfloran: Förekomst av icke-patogena bakterier sk kommensalier i magtarmkanalen ger patogenerna konkurrens om föda och plats.
5) Kontroll av den fria järnpoolen: Innanför ovan beskrivna barriärer försvåras
bakterietillväxt genom att tillgången av fritt järn är begränsad. De starkt
järnbindande proteinerna transferrin och laktoferrin, i kombination med
annan bindning av järnjoner gör att den fria halten av järn endast är 10-18 M,
medan den totala halten är ca 20 µM. Bakterier har därför svårt att förvärva
för dem nödvändig mängd. Borrelia-bakterier behöver nästan inget järn utan
kan ersätta järnet med mangan.
DET OSPECIFIKA FÖRSVARET
CELLTYPER SOM INGÅR I DET OSPECIFIKA FÖRSVARET:
Makrofager hittar man i vävnader runt om i hela kroppen. De bildas från
monocyter, ett förstadium till bl a makrofager och dendritiska celler, när dessa
tränger ut i vävnaden från blodet. Makrofagerna är långlivade celler med tre
viktiga förmågor:
3
2003-12-17
rev 2007-01-14
1) De kan fagocytera, dvs äta upp främmande material t ex mikroorganismer och
bryta ned detta. Vid fagocytos skickar cellen ut utskott av cellmembranet som
omringar det som ska fagocyteras. Materialet tas upp i vesiklar i makrofagen
som kallas fagosomer. Fagosomerna sammansmälter därefter med en annan
typ av vesiklar, s.k. lysosomer, som innehåller en cocktail av olika lyserande
enzymer och syreradikaler som bryter ner mikroorganismen.
2) De fungerar som antigenpresenterande cell (APC). Detta innebär att de kan
föra upp peptider från den nedbrutna mikroorganismen till cellytan med
hjälp av en speciell receptor kallad MHC (se nedan) och presentera dessa
peptider för T-celler som då stimuleras att agera mot den invaderade
mikroorganismen.
3) De utsöndrar olika cytokiner, en typ av signalproteiner som stimulerar och
reglerar immunsvaret. Makrofager bildar t ex cytokinerna IL-1 (IL=
interleukin), TNF-α och IL-6 vilka bl a bidrar till att locka andra leukocyter
och faktorer till området och gör blodkärlen mer genomsläppliga för dessa.
Vissa cytokiner gör också att vi får feber.
Dendritisk cell: Kan precis som makrofagen fagocytera mikroorganismer och
dessutom ta upp molekyler från omgivningen genom receptoroberoende
mekanismer. Dendritiska celler är de viktigaste antigenpresenterande cellerna.
När de tagit upp antigen vandrar de iväg till närliggande lymfnoder där de
presenterar antigenet för T celler som också de passerar igenom denna vävnad.
Mastceller är lokaliserade nära blodkärl och slemhinnor runt om i hela kroppen.
De kan vid infektion frigöra substanser såsom histamin som vidgar blodkärlen
och gör dem mer genomsläppliga vilket underlättar för rekrytering av andra
leukocyter till platsen. Histamin stimulerar också till kontraktion av glatt
muskulatur i tarmar och luftvägar vilket bidrar till att patogenet ”kastas ut”. De
anses ha en viktig roll för att skydda slemhinnorna mot parasitinfektioner. I
övrigt är mastcellen kanske mest (ö)känd för att medverka i direkta
överkänslighetsreaktioner (Typ 1).
Granulocyterna är en samling olika celler som karakteriseras av att de har
granula som innehåller olika lyserande enzymer och antibakteriella substanser.
De har en multilobulär cellkärna och kallas därför också polymorfonukleära
leukocyter. Den viktigaste av dessa celltyper och också den viktigaste celltypen
inom det ospecifika försvaret är Neutrofilen. Den är den mest förekommande
leukocyten (utgör 50-70% av alla leukocyter ) och cirkulerar i blodet till dess att
de rekryteras till en infektionsplats. Dess funktion är att snabbt fagocytera och
bryta ned antigen genom att fusera sina granula med fagosomen. Däremot saknar
den antigenpresenterande förmåga vilket beror på att neutrofilen, till skillnad
från andra fagocyterande celler, har kort överlevnadstid (ett par timmar - ett par
dagar). Döda neutrofiler utgör en huvudkomponent av det var som bildas vid
vissa infektioner.
4
2003-12-17
rev 2007-01-14
HEMATOPOIES
Hematopoies:
De celler som deltar i immunförvaret, de vita blodkropparna eller leukocyterna som de kallas på
fackspråk, bildas från en gemensam precursor kallad hematopoietisk stamcell under en process
som fått namnet hematopoies. Hos embryot sker hematopoiesen bl a i levern men från födseln är
benmärgen det huvudsakliga blodbildande organet. Den hematopoietiska stamcellen delar sig
kontinuerligt och differentierar därefter till två nya typer av stamceller: en myeloid och en
lymfoid stamcell. Den myeloida stamcellen ger upphov till de celler som ingår i det ospecifika
försvaret: makrofager, dendritiska celler, granulocyter och mastceller, samt också till röda
blodkroppar (erytrocyter) och trombocyter. Den lymfoida stamcellen bildar det specifika
immunsystemets celler dvs B-celler och T-celler. NK-celler bildas visserligen också från den
lymfoida stamcellen men räknas in i det ospecifika immunsystemet. Differentieringen till olika
celltyper regleras av tillgången av olika tillväxtfaktorer (t ex cytokiner) som produceras av celler
i benmärgens mikromiljö och andra celler ute i kroppen t ex av aktiverade immun celler.
Stamcellerna i benmärgen har en hög delningshastighet, en förutsättning för att benmärgen
ska kunna förse oss med ca 4x1011 celler vita blodkroppar/dag. Detta gör stamcellerna känsliga
för påverkan av joniserande strålning, vissa kemikalier och läkemedel som påverkar snabbt
delande celler (t ex cytostatika). Lyckligtvis är hematopoiesen en mycket flexibel process och
produktionen av olika blodceller kan snabbt öka som svar på blödning, infektion eller om
benmärgen slås ut.
5
2003-12-17
rev 2007-01-14
Antalet neutrofiler ökar snabbt i mängd vid en infektion och detta kan mätas med
ett enkelt blodprov. Att neutrofilen har en viktig roll i skyddet mot infektioner
bevisas också av att en minskning i antalet neutrofiler ger en kraftigt ökad risk
för infektion.
Två andra typer av granulocyter är Eosinofilen och Basofilen1. Eosinofilen
kan fagocytera samt även utsöndra aktiva substanser från sina granula och
förmodas ha en viktig roll vid parasitinfektioner. Basofilen är en ickefagocyterande granulocyt, men kan utsöndra sina granula. Dess funktion i
immunsystemet är oklar, men är troligtvis komplementär till mastcellens, dvs
den bidrar till att skydda slemhinnor och deltar vid allergiska reaktioner.
NK-cellen: Utgör ett mycket viktigt tidigt skydd vid virusinfektioner eftersom
den kan detektera och döda virusinfekterade celler. Den kan också attackera
tumörceller. NK-celler bildas från lymfoida stamceller precis som T och Blymfocyterna. NK-celler innehåller en speciell typ av granula som även en viss
typ av T-celler har (se cytotoxiska T-celler). Dessa granula innehåller enzym som
om de utsöndras mot en virusinfekterad cell får denna cell att begå självmord. En
viktig skillnad mot T och B-lymfocyter är att NK-celler saknar de
antigenreceptorer som B och T celler är utrustade med. NK cellerna använder
istället andra typer av receptorer för att identifiera det som ska attackeras
KOMPLEMENTSYSTEMET
Komplementsystemet består av en grupp plasmaproteiner som kan aktiveras i
närvaro av vissa patogener, antingen direkt genom att binda till komponenter på
patogenets yta eller indirekt genom att binda till antikroppar som i sin tur bundit
till patogenet. Detta leder till en kaskad av reaktioner på patogenets yta där
komplementproteinerna klyvs till aktiva komponenter. Komplementsystemet är
fr a viktigt i försvaret mot bakterier men bidrar också till att städa bort komplex
av antikroppar och antigen från blodet.
De klyvningsprodukter som bildas när komplementsystemet aktiveras har
flera olika funktioner: större klyvningsprodukter binder ofta kovalent till
komponenter på ytan av bakterien och bidrar även till aktivering av nästa
komplementfaktor. En av dessa större klyvningsprodukter kallad C3b har
dessutom en annan mycket viktig roll i ett immunsvar. Den fungerar som en
signalflagga för immunförsvaret genom att göra patogener synligt för
fagocyterande celler som utrycker receptorer för C3b. Detta fenomen kallas för
opsonisering och C3b kallas därför också för ett opsonin.
Mindre klyvningsprodukter av vissa komplementproteiner utsöndras och
fungerar som kemotaktiska faktorer, dvs de kan rekrytera fagocyter till
infektionsplatsen och aktivera dessa celler. De kan också inducera vidgning av
lokala blodkärl.
1
De olika granulocyterna har fått sina namn efter hur de olika cellerna färgas i kliniska tester. Neutrofiler
färgas både av sur (eosin) och basisk (metylenblått) färg, eosinofiler enbart av eosin och basofiler enbart av
metylenblått.
6
2003-12-17
rev 2007-01-14
Till
sist
så
kan
komplementfaktorn
C3b
aktivera
ytterligare
komplementkomponenter vilka grupperar ihop sig till en por (även kallat
membran-attack-komplex)
i
bakteriens
membran
som
då
lyseras.
Porbildningsmekanismen är framför allt effektiv mot gramnegativa bakterier.
INTEFERONER.
Interferoner är en grupp cytokiner som har som funktion att förhindra virus att
föröka sig i redan infekterade celler och förhindra spridning av viruspartikar till
intilliggande celler. INF-α och β kan bildas av många olika celler i kroppen som
infekterats av virus. INF-α och β påverkar bl a den infekterade cellen att blockera
virusproduktion genom att stimulera cellen att producera enzymer som bryter
ned virus-RNA. INF-α och β bidrar även till att aktivera NK-celler som också
deltar i försvaret mot virus.
En annan interferon, IFN-γ, produceras fr a av vissa typer av lymfocyter (Thjälparceller) och stimulerar bl a makrofager att arbeta bättre.
Hur känner cellerna i det ospecifika försvaret igen mikroorganismer?
Trots att det ospecifika försvaret saknar lymfocyternas förmåga att specfikt
kunna känna igen ett visst antigen så har dessa celler ändå flera olika medel för
att kunna skilja på kroppseget och främmande.
1) Receptorer för strukturer som är typiska för mikroorganismer: Fagocyterande celler
uttrycker bl a receptorer som känner igen vissa mönster av sockermolekyler
som är typiska för mikroorganismer, t ex CD14 och CR3 receptorn som binder
till lipopolysackarider på gramnegativa bakterier samt mannosreceptorn
vilken binder till specifika konformationer av mannos som bl a uttrycks av
vissa virus.
2) Kemokinreceptorer: Neutrofiler uttrycker bl a receptorer för kemokinen IL-8
som utsöndras från makrofager vid infektionsplatsen. När neutrofilens
receptor stimuleras av IL-8 aktiveras neutrofilen att röra sig mot den kemiska
gradient av IL-8 som bildats när IL-8 diffunderar iväg från makrofagen. På så
sätt kan neutrofilerna hitta till infektionsplatsen.
3) Receptorer för komplement och antikroppar: Makrofager, granulocyter och
dendritiska celler uttrycker bl a receptorer för C3b (den komplementprodukt
som fäster sig på patogenets yta) vilket hjälper dessa celler att hitta och
fagocytera patogenet. Alla celler i det ospecifika försvaret har också olika sk
Fc-receptorer som känner olika antikroppar som bundit patogen.
Ett
patogen som är täckt av antikroppar och/eller komplementprodukter är ett
mycket starkt stimuli för en fagocyterande cell att attackera det och på så sätt
förstärks aktiviteten i det ospecifika försvaret när det specifika
immunförsvaret aktiveras och B-cellerna börjar producera antikroppar.
Det ospecifika försvaret kan således effektivt ta hand om otaliga patogena
mikroorganismer, men det finns också många patogener som dessa celler inte
förmår känna igen på egen hand. T ex producerar vissa patogener en skyddande
7
2003-12-17
rev 2007-01-14
kapsel som döljer de markörer som makrofager och neutrofiler har receptorer för
vilket gör att patogenet kan ungå att fagocyteras. Andra patogener t ex virus kan
genom att gömma sig inuti kroppens celler undgå fagocytos. Fortfarande kan
dock både inkapslade bakterier och virus tas upp av dendritiska celler genom
receptoroberoende mekanismer. Därigenom kan dessa antigen presenteras för
lymfocyterna vars igenkänningsmekanismer utvecklats för att känna igen alla
tänkbara varianter på antigen.
DET SPECIFIKA IMMUNFÖRSVARET- LYMFOCYTERNA:
Det specifika immunförsvaret karakteriseras av att celler som känner igen ett
specifikt antigen aktiveras, delar sig och utmognar till effektorceller. Kallas också
adaptivt immunförsvar eftersom det adapterar sig- anpassar sig- allteftersom det
utsätts för olika antigen. Engagering av det specifika immunförsvaret medför
också att minnesceller bildas vilket ger långvarit skydd-immunitet- mot senare
infektioner med samma patogen. Kärnan i det specifika immunförsvaret utgörs
av B-lymfocyterna och T-lymfocyterna men det ska också påpekas att cellerna i
det ospecifika immunförsvaret är viktiga för ett specifikt immunförsvar dels
genom att delta i aktiveringen av lymfocyterna (dendritiska celler och
makrofager) och dels genom att delta i själva oskadliggörandet av
mikroorganismen som effektorceller (makrofager, neutrofiler, NK-celler) som
agerar på uppdrag av lymfocyterna.
Antigenreceptorerna: Immunglobulinreceptorn och T-cellsreceptorn
Nyckeln till det specifika immunförsvarets egenskaper ligger i de
antigenreceptorer som lymfocyterna uttrycker på sin cellyta. Antigenreceptorerna
på B-och T-celler liknar varandra till viss del i strukturen, men det finns också
distinkta skillnader i receptorerna mellan dessa celltyper som gör att B-celler och
T-celler skiljer sig åt i hur de upptäcker och attackerar antigenet.
T-cellens receptor kallas logiskt för T-cellsantigenreceptor (TCR) medan B-cellens
receptor oftast kallas för immunglobulinreceptor. Immunglobulinerna och Tcellsreceptorn är uppbyggda av en kombination av olika proteinkedjor som
bildar en molekyl med en konstant del som bestämmer funktionen hos molekylen
och en variabel, antigenbindande del (se bild 2). Centralt är att den variabla delen i
respektive receptor varierar från cell till cell. Variationen i den antigenbindande
delen genereras genom att det i varje lymfocyt sker en slumpvis omlagring, sk
rearrangering (eller rekombination), av de gensegment som kodar för de variabla
delarna av receptorn. Olika kombinationer av gensegment ger upphov till
variationer i aminosyresekvensen i den variabla delen av receptorn. Detta i sin
tur ger varje lymfocyt en unik antigenspecificitet. Varje lymfocyt känner alltså
bara igen ett specifikt antigen, men tillsammans kan lymfocyterna känna igen
miljarder olika antigen. Rearrangeringen av receptorgeneran äger rum under B
och T cellernas utveckling i benmärg respektive tymus och kontrolleras noggrant
så att endast celler som lyckas producera en receptor som förmår att skilja på
kroppseget och främmande överlever och släpps ut i cirkulationen (bild 2B).
8
2003-12-17
rev 2007-01-14
Antigenreceptorererna: struktur och funktion
Antigenbindande
site
antigen
IMMUNGLOBULINRECEPTORN
(ANTIKROPP)
Immunglobuliner
som receptor…...
B-cell
Tung kedja
Variabeldel
Lätt kedja
plasmacell
Konstant del
Fc-del
….och som utsöndrade
antikroppar
Antigenbindande
site
T-CELLS RECEPTORN
Antigenpresenterande cell
Variabeldel
Konstant del
antigen
MHC klass II
TCR
T-CELL
T-cell
T-cellsaktivering
Bild 2 A
Bild 2B: Schematisk översikt av hur generna för den tunga kedjan i B cells
receptorn rearrangeras
B-cellerna och dess antikroppar:
9
2003-12-17
rev 2007-01-14
B-cellerna kan genom att utsöndra antikroppar attackera extracellulära patogener:
B-cellens immunglobulinmolekyl består av fyra proteinkedjor: två identiska korta
”lätta” kedjor och två identiska “tunga” kedjor- som bildar en flexibel Y-struktur
(se bild 2). Antigenbindning sker ute i ändarna och varje antikropp har alltså två
bindningställen för antigen. Den andra, konstanta delen styr som tidigare nämnts
funktionen hos antikroppen bl a om den ska vara membranbunden eller
utsöndras samt även vilka specialfunktioner de utsöndrade antikropparna ska
ha. Genom att variera den konstanta regionen på den tunga kedjan så kan en Bcell bilda fem olika huvudklasser av antikroppar: IgM, IgG, IgA, IgE och IgD.
Varje antikroppsklass kan med sina skilda konstanta delar aktivera olika
effektorfunktioner genom att rekrytera olika typer av celler och molekyler. IgM
och IgG fungerar bl a som opsoniner för makrofager och neutrofiler, IgE är viktig
för mastcellsaktivering och IgA kan utsöndras till slemhinnorna.
Den membranbundna immunglobulinen, som oftast är av typen IgM,
fungerar som en traditionell receptor som vid bindning av antigen förmedlar
signaler till insidan av B-cellen. Denna signalering stimulerar B-cellen att ta upp
antigen-receptorkomplexet vilket är ett viktigt steg för att B-cellen ska kunna
aktiveras och differentiera till en sk. plasmaceller som producerar och utsöndrar
stora mängder av antikroppar. Antikropparna är enormt viktiga för
immunsystemet eftersom de kan sprida ut sig i kroppsvätskorna (på latin humor)
och där ta hand om extracellulära patogener och toxiner. Därav sägs B cellerna
och dess antikroppar stå för den humorala immuniteten i immunsystemet. Bcellerna är beroende av aktiverade T-celler för att själva kunna aktiveras.
B-cellerna/Antikropparna fyller tre viktiga funktioner:
1) Neutralisering: antikroppar kan binda till patogener och toxiner som cirkulerar
i kroppsvätskorna och därigenom förhindras access till celler som annars
skulle infekteras eller förstöras.
2) Opsonisering Bindningen av antikropp till ett patogen stimulerar
fagocyterande celler (som har Fc-receptorer för antikroppen) att ta upp och
bryta ned komplexet. Det här är mycket viktigt då många fagocyterande
celler inte direkt kan känna igen patogenet.
3) Aktivering av komplementsystemet En antikropp som bundit till ett ag kan
attrahera komplementfaktorer till en bakterieyta vilket leder till aktivering av
komplementsystemet.
T-cellerna och deras funktion:
Det är inte alla antigen/mikroorganismer som cirkulerar i kroppsvätskorna.
Många patogener tex virus, parasiter och vissa typer av bakterier, förökar sig
inuti cellerna och är därför oåtkomliga för direkt igenkänning av antikroppar. En
oerhört viktig del av T-cellernas funktion är just att bekämpa intracellulära
patogen och en specialiserad grupp T-celler som kallas cytotoxiska T-celler har
förmåga att ta hand om infekterade kroppsegna celler. En annan grupp T-celler
som benämns T-hjälpar celler har den viktiga uppgiften att styra och reglera hela
det adaptiva immunsvaret.
10
2003-12-17
rev 2007-01-14
Alla T-celler utövar sina effekter genom sk cellmedierad immunitet dvs de verkar
genom direktkontakt med dels infekterade celler som dödas, dels med andra
celler i immunförsvaret som aktiveras.
Hur känner T-cellerna igen främmande ämnen i vår kropp?
T-cellens antigenreceptor kan till skillnad från immunglobulinerna inte känna
igen fritt antigen. Först måste patogenet brytas ned i mindre delar av enzymer
inuti andra celler. Därefter förs peptidfragment av patogenet upp till ytan på
dessa celler med hjälp av en speciell molekyl som kallas major histocompatibility
complex (MHC). Det T-cellsreceptorn känner igen och binder till är alltså en unik
kombination av främmande peptid och MHC-molekyl på ytan av en annan cell.
Det finns två MHC-klasser: MHC I och MHC II2. MHC I uttrycks av alla
kärnbärande celler i kroppen och presenterar peptider som härör från sådant som
producerats inuti cellen t ex virusprodukter. MHC klass II däremot uttrycks
enbart av specialiserade antigenpresenterande celler (=makrofager, dendritiska
celler och B-celler) och presenterar peptider som kommer från patogener som
fagocyterats eller som lever i vesiklar inuti dessa antigenpresenterande celler.
Olika subtyper av T celler har olika funktioner:
T-cellerna utbildas i tymus att med sina respektive T-cellsreceptorer känna igen
de MHC-varianter som invididen uttrycker och att enbart aktiveras av
kombinationen främmande peptid+kroppseget MHC. Samtidigt som T-cellerna
genomgår denna läroprocess så sker det en funktionell uppdelning av T-cellerna
efter vilken MHC klass T cellernas TCR känner igen. T-celler vars receptor binder
till peptid + MHC I kommer att mogna till CD8+ T-celler och de T-celler vars
receptor binder till peptid+MHC II mognar till CD4+ T-celler. (CD4 och CD8 är
benämningen på två molekyler som hjälper TCR att binda till MHC II respektive
MHC I). Ute i cirkulationen så kommer CD4+ och CD8+ T-celler att olika
funktioner:
CD4+ T-celler/T-hjälpar celler:
Dessa celler har en oerhört viktig regulatorisk roll i immunsystemet och
aktiveringen av dessa celler är kanske den enskilt viktigaste händelsen för att ett
effektivt immunsvar ska dras igång. En CD4+ T-cell kan enbart aktiveras av
specialiserade antigenpresenterande celler fr a dendritiska celler som uppvisar
rätt peptid i kombination med MHC klass II. T cellen aktiveras då att dela sig och
ge upphov till många dotterceller med samma TCR-specificitet (sk klonal
expansion). Därefter differentierar dessa dotterceller till sk T-hjälpar celler som
2
MHC molekylerna kodas för av en ansamling gener på kromosom 6. De är de mest polymorfa gener man
känner till i människans genom vilket innebär att det är stora skillnader mellan olika individer i sekvensen för
en gen. Förutom denna polymorfism så finns det hos en och samma människa många olika gener som kodar
för MHCI klass I resp MHC klass II. Genom att kunna uttrycka flera olika MHC molekyler så ökar vår
möjlighetet att kunna uppvisa så många olika antigen som möjligt och aktivera ett immunsvar mot dessa.
Nackdelen med detta system är att det försvårar transplantering av organ mellan individer (såvida de inte är
enäggstvillingar) eftersom T-cellerna utbildas att känna igen enbart de olika varianter av MHC molekyler som
den egna inviden uttrycker. När T-cellerna stöter på ett främmande MHC på ett transplanterat organ så
reagerar T-cellerna genom att starta ett immunsvar mot detta och transplantatet avstöts.
11
2003-12-17
rev 2007-01-14
dirigerar immunsvaret mot den invaderande patogenen bl a genom att aktivera
och stimulera andra celler såsom B-celler och makrofager.
T-hjälpar cellerna kan i sin tur indelas i två olika typer, Th1 och Th2 som har
olika regulatoriska roller: Th1 celler är viktiga för att reglera immunsvaret vid
infektioner med intracelluära bakterier. Vissa bakterier har nämligen specialiserat
sig på att leva i vesiklar inuti makrofager och undgå att brytas ned där. Th1
cellerna stimulerar sådana makrofager att bli mer effektiva på smälta samman de
bakterieinnehållande vesiklarna med lysosomen så att dessa bakterier bryts ned.
Th1 celler hjälper också till vid aktiveringen av cytotoxiska T-celler (se nedan).
Th2-celler deltar i aktiveringen av B celler och behövs för att få ett ordentligt
antikroppssvar. Således är Th2 celler viktiga i försvaret mot patogener som
befinner sig utanför kroppens celler.
CD8+ T-celler/Cytotoxiska T-celler:
CD8+ T-celler aktiveras av celler som uppvisar främmande antigen på ytan av
MHC klass I t ex en virusinfekterad cell. CD8+-T-cellen aktiveras då och
omvandlas till en granulaproducerande cytotoxisk T-cell. Den kommer att ge sig
ut i kroppen för att leta reda på infekterade celler. Ute i kroppen sker återigen
identifikation genom att T-cellen upptäcker främmande peptid i kombination
med MHC klass I på cellytan av infekterade celler. Då utsöndrar den cytotoxiska
T-cellen sina granula mot den infekterade cellen som instrueras att begå
självmord.
Funktioner hos olika typer av T-celler efter att de aktiverats
Cytotoxisk T-cell
aktivering
aktivering
dödar
TH1
MHC I
TH2
MHC II
B-cell
Y
Y
Y
En cytotoxisk T-cell identifierar ett komplex
av viruspeptid+MHC I och dödar den
virusinfekterade cellen genom att
utsöndra granula mot den.
En TH1 cell identifierar ett komplex av
bakteriepeptid+MHC II på ytan av en
makrofag och aktiverar denna cellatt bryta ned
den intracellulära bakterien
En TH2 cell identifierar ett komplex av
Främmande peptid+MHC II på ytan av en
B-cell och aktiverar denna cellatt omvandlas till
en antikroppsproducerande plasmacell
Centrala och Perifera lymfoida organ:
Förutom alla olika celltyper så utgörs immunsystemet också av olika typer av
lymfoida organ. Dessa kan delas in i centrala och perifera organ. De centrala
lymfoida organen utgörs av benmärgen och tymus som är de organ där
immunsystemets celler bildas och B respektive T-cellerna utbildas. Till de
perifera lymfoida organ hör bl a mjälten, lymfnoderna och MALT (mucosalassociated lymphoid tissues) dit bl a tonsillerna och blindtarmen räknas. De
perifera lymfoida organen har en miljö som är idealisk för att fånga upp antigen
12
2003-12-17
rev 2007-01-14
samt antigenbärande dendritiska celler som förts dit från infektionsställen ute i
kroppen. Lymfnoderna samlar upp antigen som förts dit via lymfvätskan, medan
mjälten samlar antigen från blodet (till mjälten) och MALT antigen från
slemhinnorna.
Mogna lymfocyter cirkulerar kontinuerligt mellan de perifera lymfoida
organen via blod och lymfa på jakt efter sitt specifika antigen och följaktligen är
det alltså i de perifera lymfoida organen som T- och B-celler kommer att möta
antigenet för första gången och aktiveras för att starta en specifik immunreaktion.
Vid aktiveringen av T-celler och B-celler kommer dessa att dela sig kraftigt och
differentiera till effektorceller. Detta är förklaringen till varför exempelvis
lymfkörtlar svullnar vid en infektion.
Vad händer vid en infektion? - Ett exempel
Aktivering av det ospecifika immunsvaret och inflammatoriskt svar
Låt säga att vi sticker oss på en rostagg och får in en gramnegativ bakterie i såret.
Skadan i huden aktiverar bl a mastceller och makrofager som befinner sig i
området. Makrofagerna upptäcker bakterien via receptorer som känner igen LPS
vilket triggar makrofagen att fagocytera bakterien. Dessutom stimuleras
makrofager och mastceller i området att utsöndra histamin samt olika cytokiner
vilka bl a påverkar blodkärlen så att de vidgar sig och blir genomsläppliga.
Dessutom frisätts kemotaktiska ämnen som kommer att attrahera andra
immunceller till området.
Vätskan som tränger ut i vävnaden för bl a med sig komplementfaktorer som
vid kontakt med bakterien aktiveras. Komplementkaskaden leder dels till att en
del av bakterierna dödas direkt genom att deras membran genomborras av
komplementprodukter. Andra bildade produkter av komplementkaskaden
förstärker de kemotaktiska signalerna medan andra komplementprodukter
fungerar som opsoniner.
Samtidigt stimuleras endotelceller i blodkärlens väggar att börja uttrycka
adhesionproteiner som hakar tag i förbipasserande neutrofiler. Neutrofilerna kan
då vandrar in i vävnaden guidade av de kemotaktiska ämnena. Väl inne i
vävnaden upptäcker neutrofilerna de komplementtäckta bakterierna och hjälper
makrofagerna att fagocytera dem. Attacken förstärks också av monocyter som
kommer in i området och differentierar till makrofager och dendritiska celler. All
denna aktivitet som vi upplever som värme, smärta, rodnad och svullnad och
kallas för ett lokalt inflammatoriskt svar och huvudsyftet med detta är att
förstöra patogenet. Dessutom fyller inflammationen en annan viktig uppgift
genom att hjälpa till att aktivera det specifika immunsystemet. Genom att vätska
tränger in i infektionsområdet så kommer också dräneringen av vätska via
lymfakärlen öka. Lymfvätskan kommer att föra med sig dendritiska celler som
tagit upp antigen i infektionsområdet till närliggande lymfnoder och där kan
antigenet presenteras för lymfocyterna.
Aktivering av det specifika immunsystemetLymfnoden är fullspäckad med lymfocyter och den dendritiska cellen kommer
att cirkulera omkring där tills den stöter ihop med en CD4+ T-cell som har en
TCR som är specifik för det aktuella antigenet. Genom direkt cell-cellkontakt
aktiveras T-cellen att dela sig och ge upphov till ett stort antal dotterceller med
13
2003-12-17
rev 2007-01-14
samma receptorspecificitet. Därefter differentierar dessa celler ut till Thjälparceller i detta fall i huvudsak till celler av Th2 typ. Dessa Th2 celler kan
därefter i sin tur aktivera B-celler som är specifika för samma patogen och som
också befinner sig i lymfnoden. Detta sker genom att B-cellen i ett tidigare skede
tagit upp patogenet via sin receptor och den visar nu upp fragment av detta på
sitt MHC II för Th2 cellen. B-cellen får då stimuli av Th2 cellen att bilda ett stort
antal dotterceller. Dessa differentierar därefter till plasmaceller som börjar
producera och utsöndra stora mängder av sin receptor (antikroppar).
Antikropparna kommer att guida immunsvaret mot patogenet bla genom att
underlätta för komplementfaktorer och celler från det ospecifika försvaret att
eliminera infektionen.
Om vi istället drabbas av en intracellulär infektion kan Th1 celler aktivera
cytotoxiska T-celler som lyserar infekterade celler. Th1 celler kan ocksåstimulera
makrofager att effektivare bryta ned patogen som tagits upp av makrofagen men
som den har haft svårt att bryta ned.
Bildning av minnesceller
Första gången vi träffar på ett nytt antigen så tar det ca 4-5 dagar innan en T-cell
aktiverats, delat sig och differentierat till effektorcell. Därefter tar det ytterligare
några dagar innan B-cellen differentierat till en ak-producerande plasma cell och
det specifika svaret når full kraft. Under denna väntetidtid får vi ofta mer eller
mindre allvarliga symtom av infektionen. Det specifika immunförsvaret har dock
utvecklats så att vi inte ska träffas “två gånger av samma blixt”. När patogenet är
undanröjt kommer en del av de aktiverade T och B-cellerna att bevaras som
minnesceller, som i händelse av att samma patogen dyker upp senare i livet,
ommedelbart kan reaktiveras och dra igång ett snabbt och effektivt specifikt
immunsvar: vi har blivit immuna.
14
2003-12-17
rev 2007-01-14
Några litteraturtips för dig som vill veta mer om immunologi:
Grundläggande Immunologi. 3:e upplagan. Henrik Brändén och Jan Andersson,
Studentlitteratur ISBN: 91-44-03073-8
Understanding Immunology. Peter Wood. Pearson Education. ISBN: 0-13-1968459
INSTUDERINGSFRÅGOR:
1) Ett flertal fysiologiska barriärer (fysikaliska och kemiska) bidrar till att skydda
oss mot infektioner. Beskriv några av dessa mekanismer/faktorer som
skyddar huden, ögonen,
luftvägarna och mag-tarmkanalen.
2) Vilka leukocyter är de mest talrika i blodet? Beskriv hur denna celltyp känns
igen och vilka funktioner den har.
3) Beskriv hur fagocytos sker och hur cellen vet vad som ska fagocyteras.
4) Förklara begreppet opsonisering och ge exempel på olika ”proteiner” som kan
fungera som opsonisering.
5) Vilka olika typer av interferoner finns hos däggdjur och vilka funktioner har
de?
6) Vilken roll har B-cellerna och deras antikroppar i immunsystemet
7) Vilken funktion har de cytotoxiska T-cellerna respektive T-hjälparcellerna i
immunsystemet
8) Hur känner en T-cell igen sitt antigen?
9) Vad är MHC? Vilka celler uttrycker respektive MHC-klass?
10) Var sker T- och B-cells aktivering?
15
