Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner

Profylax och behandling av invasiva
svampinfektioner
Rekommendationer från workshop jan 2005
Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen
för antimykotika).
Definitioner
• Jästsvamp = encelliga svamporganismer.
– Förökning via knoppning.
– Ex. candidaarter, (kryptokocker ”jästliknande”).
• Mögelsvamp (trådsvamp) = grenade hyfer
– Förökning via sporer.
– Ex. aspergillusarter, zygomyceter.
• Dimorfa svampar = mögelform i naturen (25 C),
patogen jästsvamp i värdorganism (37 C).
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
2
Epidemiologi
• Ökad incidens invasiva svampinfektioner.
• Majoriteten svampisolat utgörs av:
– Candida
– Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii)
– Aspergillus
• Vanligaste jästsvamparna i blododling i Skandinavien:
– Candida albicans (ca 70%)
– Candida glabrata (ca 15 %)
• Relativ ökning av candidaarter med naturligt nedsatt
känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
3
Epidemiologi (forts.)
• Candidainfektioner är endogena. Vanligen ursprung i
gastrointestinalkanalen. Kroppsfrämmande material kan
koloniseras – risk för kateterinfektion.
• Pneumocystis jiroveci ses uteslutande som opportunistinfektion hos immundefekta patienter.
• Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är
exogena patogener. Kan ge svåra infektioner, fr. a. hos
immunsupprimerade.
• Dimorfa mykoser, t.ex. histoplasmos, coccidioidomykos,
blastomykos, förekommer som importsmitta fr. a. från Nordoch Sydamerika samt Sydostasien.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
4
Epidemiologi (forts.) – Viktiga riskfaktorer
• Relativ betydelse av kända riskfaktorer varierar
– mellan olika svamparter
– i olika patientgrupper
• Kolonisering med jäst- eller mögelsvamp föregår i de flesta
fall en invasiv infektion  additiv riskfaktor
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
5
Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.)
Riskfaktorer
Svamp
Neutropeni
Candida, Aspergillus, Zygomycetes
HIV-relaterad immunsvikt
Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus
Glukokortikoider
Candida, Aspergillus, Cryptococcus,
Pneumocystis, Zygomycetes
GVHD/kronisk rejektion
Aspergillus, Pneumocystis
Cytostatika
Candida, Pneumocystis, Cryptococcus
Immunosuppressiv medicinering
Candida, Cryptococcus, Aspergillus,
Pneumocystis
CMV-sjukdom
Aspergillus, Candida
Forts. nästa bild.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
6
Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.)
Riskfaktorer
Svamp
Omfattande kirurgi (abdominal, thorax) Candida
Centrala venkatetrar
Candida
Total parenteral nutrition
Candida
Bredspektrum antibiotika-terapi
Candida
Prematuritet (<1000g)
Candida
Defekt NADPH-oxidas
Aspergillus
Omfattande brännskada
Candida, Aspergillus
Njursvikt
Candida
Ketoacidos
Zygomycetes
Deferoxaminterapi
Zygomycetes
Malnutrition
Candida
Byggnadsarbete i omgivningen
Aspergillus
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
7
Mikrobiologisk diagnostik
• Identifiering på artnivå är väsentlig, pga. varierande
känslighet för olika antimykotika.
• Metoder
–
–
–
–
–
Odling, i första hand
Direktmikroskopi
Histopatologiska metoder
Antigen/cellväggskomponenter el. metaboliter
Molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering)
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
8
Mikrobiologisk diagnostik (forts.)
Testmetoder och svamp de kan påvisa
• Antigentest – Aspergillus, Cryptococcus neoformans.
• Antikroppstest – Aspergillus.
• Kombinerade antikropp-antigentester – Candida.
• D/L-arabinitolkvot – Candida.
• B-1,3-D-glucan (cellväggskomponent) – Candida, Aspergillus,
Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon, Acremonium m.fl.
– skiljer dock ej mellan de olika svamparna.
• Molekylärbiologiska metoder – under utvärdering.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
9
Klinik och diagnostik – Candidos
Invasiv candidos – definitioner
A) Lokala infektioner
- Ex. bukhåla, pleura, urinvägar, skelett
B) Hematogent disseminerade infektioner
- Candidemi
- Akut disseminerad candidos (ADC)
- Kronisk disseminerad candidos (CDC)
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
10
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
• Candida (fr.a. C. albicans) – naturligt på slemhinnor.
• Orofaryngeal och esofageal candidos – vanligen ej invasiv.
• Candida kan passera tarmepitel
– särskilt vid skadad slemhinna och vid tarmperforation.
– GI-kanal oftast ingångsport vid disseminerad candidainfektion hos
immundefekta patienter.
• Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv candidos.
Kolonisering kan dock förekomma, främst i samband med KAD.
• Positiv odling vid blåspunktion hos nyfödda anses bero på hematogent
spridd infektion – indikerar invasiv candidos.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
11
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Akut disseminerad candidos (ADC)
• Vanligen ospecifika symtom:
– antibiotikarefraktär feber
– ev. svår sepsis, ev. med chock
• Flera organ kan drabbas, t.ex.:
–
–
–
–
–
–
–
ögon (endoftalmit/chorioretinit)
hud
njurar
lungor
hjärta (endokardit)
skelett
CNS
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
12
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Akut disseminerad candidos (ADC), forts.
• Diagnostik
–
–
–
–
–
–
upprepade blododlingar
ultraljud
CT (computed tomography)
MR (magnetic resonance imaging tomography)
biopsi
ögonundersökning
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
13
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Akut disseminerad candidos (ADC), forts.
•
Sensitivitet vid blododling är låg, men förbättras m.h.a. särskilda odlingsmedier
och/eller större provtagningsvolymer.
•
Vid organaffektion är ultraljud, CT och MR vanligen negativa i tidigt skede.
•
Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik histologisk och/eller
immunhistologisk detektion kan ev. verifiera diagnosen.
•
Endoftalmit/chorioretinit – ledtråd hos icke-neutropena patienter.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
14
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Kronisk disseminerad candidos (CDC)
•
Abscesser i lever och mjälte. Kan även drabba t.ex. njurar, lungor.
•
Låggradig feber.
•
Sjukdomskänsla.
•
Buksmärtor.
•
Stegring av alkaliska fosfataser i serum.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
15
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts.
•
Diagnostik
– Ultraljud, CT, MR – för påvisande av abscesser.
– Odlingar från blod och biopsier – oftast negativ.
– Direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat.
– PCR på abscess/biopsimaterial.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
16
Klinik och diagnostik – Candidos (forts.)
Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts.
•
Diagnostik, forts.
• Antikroppstest – litet värde vid ADC och CDC.
• Antigentester, PCR – under utveckling och utvärdering.
• Test för D/L-arabinitol i urin – otillräckligt utvärderat.
• Kolonisationsodlingar – i vissa riskgrupper (bedöma risk + hitta ev.
resistenta stammar).
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
17
Klinik och diagnostik – Aspergillos
Invasiv aspergillos – definitioner
A) Akut invasiv aspergillos
- Invasiv pulmonell aspergillos
- Sinuit
- Tracheobronkit
- Disseminerad aspergillos
B) Subakut / kronisk aspergillos
- Vanligen pulmonell infektion
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
18
Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.)
Akut invasiv aspergillos
•
Lokalisation:
– Lungor, sinus eller tracheobronkialträd.
– Dissemination till andra organ. Hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNSsymtom, kan förekomma.
– Tracheobronkit med ulcerationer och pseudomembranbildning
förekommer hos lungtransplanterade.
•
Tromboser i infekterad vävnad viktig patofysiologisk komponent.
•
Ospecifik klinik vid lunginfektioner
– Antibiotikarefraktär feber, ibland som enda symtom.
– Övrigt: hosta, hemoptys, andningskorrelerade bröstsmärtor m.m.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
19
Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.)
Diagnostik
• Konventionell lungröntgen – ofta negativ i tidigt skede 
CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör
utföras vid klinisk misstanke.
• ”Halo”-tecken – endast tidigt.
• ”Air crescent sign” – senare.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
20
Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.)
Diagnostik, forts.
• Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller liquor.
• Odling: positiv odling från BAL
– kan i förening med misstänkta lungförändringar stödja diagnosen.
– kan vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation 
fyndet måste ställas i relation till övrig klinik.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
21
Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.)
Diagnostik, forts.
•
Histopatologi: Negativ odling vanligt förekommande  riktad biopsi
med histopatologi krävs ofta. Möjliggör differentialdiagnostik mot andra
mögelsvampar med bl. a. immunhistokemiska metoder.
•
Antigentest (galactomannan) har visst värde.
•
PCR-metoder är under utvärdering.
•
Antikroppar: kan vara av värde vid subakut/kronisk aspergillusinfektion
hos icke-neutropena patienter.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
22
Klinik och diagnostik
– Infektion med Pneumocystis jiroveci
Pneumoni (PCP).
• Hiv-patienter med immundefekt
– Långsam symtomutveckling med tilltagande torrhosta, låggradig
feber, gradvis ökande dyspné.
• Andra immundefekta patienter
– Mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
23
Klinik och diagnostik
– Infektion med Pneumocystis jiroveci (forts.)
• Lungröntgen
– ev. negativ i tidigt skede – HR-CT av värde.
• Immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum
– kan konfirmera diagnos, fr.a. hos hiv-patienter.
• PCR-diagnostik
– Tolkning av positiva resultat vansklig (asymtomatisk kolonisation
vanlig).
– Negativt PCR-svar på BAL – högt negativt prediktivt värde.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
24
Klinik och diagnostik - Kryptokockos
• Ingångsport = lungorna.
• Nedsatt infektionsförsvar  lungsymtom.
• Spridning vanligt, främst till CNS  subakut meningit med feber,
långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt tryck,
personlighetsförändring.
• Även andra organ kan drabbas: skelett, hud, urogenitalorgan m.fl.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
25
Klinik och diagnostik – Kryptokockos (forts.)
Diagnostik
• Direktmikroskopi.
• Odling (likvor, blod).
• Antigenpåvisning i likvor.
– Mycket känslig och specifik metod.
– Kan även användas på serum, men specificiteten är då lägre.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
26
Klinik och diagnostik
– Sällan förekommande svampinfektioner
• Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium spp. 
aspergillosliknande invasiv sjukdom.
– Riskfaktorer huvudsakligen desamma som för Aspergillus spp.
• Saccharomyces  candidos-liknande infektioner.
• Malassezia  kateterrelaterade infektioner hos små barn.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
27
Klinik och diagnostik – Importerade
endemiska mykoser (dimorfa svampar)
• Kan drabba individer med normalt infektionsförsvar. Efter
genomgången infektion kan risk för reaktivering finnas vid försämrat
infektionsförsvar.
• Smitta via mögelsporer i naturen. Omvandling i lunga  patogen
jästsvamp.
• Långdragna symtom med hosta, feber och lunginfiltrat  Efterfråga
utlandsvistelse!
• Vanligast är histoplasmos.
• Diagnos ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi.
Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
28
Klinik och diagnostik – Importerade
endemiska mykoser (dimorfa svampar) (forts.)
• Coccidioidomykos
– Sputumodling och ev. biopsi rekommenderas.
– Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige.
• Penicilliosis marneffei
– Främst hos immunsupprimerade (vanligast hiv-patienter).
– Blododlingar, luftvägsprov, lymfkörtelbiopsier ofta positiva.
– Serologisk diagnostik finns, men utförs inte i Sverige.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
29
Farmakologisk översikt
Tabell 1: Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner
Klass/Läkemedel
Verkningsmekanism
Påverkan på svampens cellmembran
Polyener
Amfotericin B (Fungizone®)
Lipidformuleringar av amfotericin B (AmBisome®, Abelcet®)
Interaktion med ergosterolsyntesen,
bildande av vattenkanaler/porer, ökad
membranpermeabilitet, celldöd
Triazoler
Flukonazol (Diflucan®, Fluconazol + företagsnamn)
Itrakonazol (Sporanox®)
Vorikonazol (Vfend®)
Posakonazol (Noxafil®)
Interaktion med cytokrom P450; hämning
av 14-demetylering av lanosterol, vilket
leder till brist på ergosterol och ansamling
av aberranta toxiska steroler i
cellmembranet.
Påverkan på svampens cellvägg
Echinocandiner
Caspofungin (Candidas®)
Hämning av syntesen av -1,3-D-glukan,
vilket leder till brist på cellväggsglukan
innebärande osmotisk instabilitet, lys och
celldöd
Inverkan på svampens RNA-syntes
Nukleosidanalog
5-Flucytosin (5-FC) (Ancotil®)
Intracellulär konversion till 5-fluorouracil;
interferens med RNA-syntes/funktion
30
Farmakologisk översikt – Triazoler
Triazoler:
• Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol.
• Fungistatisk effekt genom hämning av olika cytokrom P450-isoenzym.
Graden av hämning varierar mellan triazolerna.
• Cytokrom P450 betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel 
interaktionsrisk!
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
31
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Flukonazol
• Förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum.
• Effekt mot C. albicans, andra candidaarter (ej C. krusei, C. norvegensis,
C. inconspicua) och cryptococcusarter.
• Nedsatt känslighet/resistens hos vissa non-albicans candidaarter (ex.
C. glabrata).
• Ingen effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
32
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Flukonazol, forts.
• Hög biotillgänglighet efter oral tillförsel. Kan även ges intravenöst.
• Utsöndras huvudsakligen oförändrat via njurarna.
• Halveringstid: ca 30 timmar.
– Förlängd halveringstid vid njurinsufficiens  dosminskning vid
kreatininclearance < 50 ml/min.
– Lång halveringstid  dubbel startdos för att förkorta tiden till ”steady state”.
• Tolereras i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma.
• Ev. kontroll av koncentration i serum vid dialysbehandling.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
33
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Itrakonazol
• Bredare antimykotiskt spektrum än flukonazol.
• Effekt mot candidaarter och vissa mögelsvampar, inkl. Aspergillus spp.
• Ingen effekt mot Zygomycetes.
• Nedsatt känslighet hos vissa non-albicans candidaarter (ex. C. glabrata).
• Flukonazol-resistenta candidaarter i allmänhet inte känsliga.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
34
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Itrakonazol, forts.
• Kapslar: stor inter- och intraindividuell variabilitet i biotillgänglighet.
• Oral lösning: förbättrad biotillgänglighet  rekommenderas i första hand.
• Intravenös beredning ej godkänd i Sverige.
• Halveringstid: 24-36 timmar.
• Leverpåverkan kan förekomma. Hjärtsvikt har rapporterats.
• Vid behandling av allvarliga infektioner bör serumkonc. kontrolleras, p.g.a.
den variabla biotillgängligheten.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
35
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Vorikonazol
• Bredare spektrum än tidigare azoler:
– Flertalet candidaarter, inkl. flukonazol-resistenta stammar.
• Kliniska isolat med nedsatt känslighet har identifierats.
• Korsresistens mellan triazolerna förekommer.
– Mögelsvampar såsom aspergillus-, scedosporium- och
fusariumarter.
• In vitro-aktivitet mot vissa endemiska mykoser.
• Ingen effekt mot Zygomycetes.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
36
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Vorikonazol, forts.
• Läkemedelsformer: tabletter, oral suspension, infusionslösning.
• Vuxna: Laddningsdos första dygnet.
• Barn 2 - <12 år: Nyligen godkänd dosering. Ingen laddningsdos första
dygnet.
• Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min)  ackumulering
av vehikeln i infusionslösningen  peroral behandling rekommenderas.
• Nedsatt leverfunktion  ev. dosjustering.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
37
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Vorikonazol, forts.
• Absorberas snabbt och nästan fullständigt.
• God penetration till CNS (djurstudier).
• Eliminering via levern.
• Terminal halveringstid dosberoende: ca 6 timmar vid 200 mg.
• Fyra ggr. högre exponering hos långsamma metaboliserare (CYP2C19,
prevalens 3-5%).
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
38
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Vorikonazol, forts.
• Mer biverkningar än med flukonazol:
–
–
–
–
Synstörningar - dimsyn, förändrat färgseende, fotofobi
Leverfunktionspåverkan
Hudreaktioner inkl. fototoxicitet.
Yrsel, hallucinationer, psykiska reaktioner och påverkan på
blodbilden, kan förekomma.
• Koncentrationsbestämning – intressant främst vid
interaktionsfrågeställningar och nedsatt leverfunktion.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
39
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Posakonazol
Indikationer
• Invasiv aspergillos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot
amfotericin B elelr itrakonazol.
• Fusarios hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot
amfotericin B.
• Kromoblastomykos och mycetom hos patienter med terapiresistens eller
intolerans mot itrakonazol.
• Coccidioidomykos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot
amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
40
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Posakonazol, forts.
• Endast oral suspension (40 mg/ml).
• Absorption ökar med föda.
• Dosering: 400 mg (10 ml) 2 ggr dagligen, med föda/nutritionstillskott.
– Vid lågt eller försvårat födointag 200 mg (5 ml) 4 ggr dagligen.
• Metaboliseras via levern.
• Nedsatt leverfunktion  försiktighet!
• Nedsatt njurfunktion  ingen dosjustering.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
41
Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.)
Posakonazol, forts.
• Hämmar CYP3A4 och P-gp  interaktionsrisk!
• Begränsad säkerhetsdatabas
– GI-biverkningar, huvudvärk, synstörningar (6%).
– QTc/QT-förlängning rapporterat.
– Leverfunktionspåverkan  patienter m. förhöjda levervärden bör
följas noggrant.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
42
Farmakologisk översikt – Echinocandiner
Echinocandiner
• Caspofungin
• Verkningsmekanism: Hämning av cellväggssyntes.
• Ingen korsresistens med triazoler pga. skilda
verkningsmekanismer.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
43
Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.)
Caspofungin
• Fungistatisk effekt mot:
– Aspergillus spp
– vissa dimorfa mögelsvampar
• Fungicid effekt mot:
– C. albicans
– andra candidaarter inkluderande azol-resistenta isolat
• Ingen effekt mot kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och
Zygomycetes spp.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
44
Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.)
Caspofungin, forts.
• Endast intravenös formulering.
• Doseras med laddningsdos.
• Måttligt nedsatt leverfunktion  reducerad dos.
• Eliminering via kemisk degradering.
• Terminal halveringstid: ca 45 timmar.
• Endast liten del utsöndras oförändrat i urinen.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
45
Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.)
Caspofungin, forts.
• Låg risk för interaktion med andra läkemedel.
• Interaktion vid kombination med:
– Ciklosporin  leverenzymstegringar
– Takrolimus  takrolimuskonc. ↓
– Inducerare av transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz 
caspofunginkonc. ↓ (doshöjning bör övervägas).
• Säkerhetsprofilen verkar fördelaktig, men klinisk erfarenhet begränsad.
• Histaminmedierade symtom kan förekomma, inklusive anafylaxi.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
46
Farmakologisk översikt – Polyener
Amfotericin B
• Brett antimykotiskt spektrum.
• Fungicid effekt mot de flesta patogena jäst- och mögelsvampar av
kliniskt intresse:
– Candida
– Cryptococcus neoformans
– Aspergillus (de vanligaste).
• Mindre känsliga: vissa non-albicans candidaarter, såsom C. lusitaniae.
• Primärt resistenta: Aspergillus terreus, scedosporium- och
fusariumarter.
• Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
47
Farmakologisk översikt – Polyener (forts.)
Amfotericin B, forts.
• God vävnadsdistribution.
• Dålig penetration till CNS.
• Halveringstiden i plasma: 15 dagar i eliminationsfasen.
• Metaboliseras sannolikt inte  vävnadskonc. kvarstår i veckor.
• Endast mindre del elimineras via njurarna (2-5%).
• Få farmakokinetiska interaktioner.
• Koncentrationsbestämning i serum görs ej i klinisk praxis.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
48
Farmakologisk översikt – Polyener (forts.)
Amfotericin B, forts.
• Biverkningar vanliga.
• Infusionsrelaterat: feber, muskel- och ledvärk, illamående, huvudvärk.
• Dosrelaterade toxiska effekter på njurarna vanliga:
– minskad glomerulär filtration
– kreatininstegring
– hypokalemi
• Extra tillförsel av kalium (ofta höga doser), natrium och magnesium ofta
nödvändig.
• Njurtox. i regel reversibel, men totaldoser ≥ 5 g medför påtaglig risk för
permanenta njurskador.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
49
Farmakologisk översikt – Polyener (forts.)
Amfotericin B, forts.
• Behandling inleds vanligen med testdos: 1-5 mg under 20-30 min.
Därefter ges, efter eventuell premedicinering, resterande dos upp till
0,5 mg/kg, vanligen under 1-2 timmar.
• Fulldos 0,6-1,0 mg/kg bör helst nås inom 1-2 dygn.
• Infusionsrelaterade biverkningar reduceras med ökat antal doser och
symtomatisk behandling.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
50
Farmakologisk översikt – Polyener (forts.)
Lipidberedningar av amfotericin B
• AmBisome® = amfotericin B inkapslat i liposomer.
• Abelcet® = amfotericin B i komplex med fosfolipider.
• Godkända för behandling av invasiva svampinfektioner
– vid refraktär infektion.
– vid intolerans av konventionellt amfotericin B.
– där kontraindikationer bedöms föreligga pga. nedsatt njurfunktion eller
samtidig administrering av andra njurtoxiska läkemedel.
• AmBisome även godkänt för empirisk behandling av förmodad
svampinfektion hos neutropena patienter med feber.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
51
Farmakologisk översikt – Polyener (forts.)
Lipidberedningar av amfotericin B, forts.
• Farmakokinetiska skillnader mellan preparaten.
• Lägre toxicitet än konventionellt amfotericin B, men biverkningarna
fortfarande dosberoende.
• Infusionsrelaterade biverkningar är färre och mindre uttalade med
AmBisome än Abelcet.
• Nackdel - högt pris.
• I Sverige finns störst klinisk erfarenhet med AmBisome.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
52
Farmakologisk översikt – Nukleosidanaloger
Flucytosin (5-FC)
• Används sällan. Kan vara komplement till amfotericin B vid mycket
svåra invasiva candidainfektioner.
• Risk för resistensutveckling  ges enbart i kombination med andra
svampmedel.
• Fungicid effekt, men begränsat antimykotiskt spektrum:
– huvudsakligen jästsvampar inkl. Cryptococcus neoformans.
• Mycket god absorption från tarmen.
• God penetration till CNS.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
53
Farmakologisk översikt – Nukleosidanaloger
Flucytosin, forts.
• Elimineras genom njurarna utan föregående metabolisering.
• Halveringstid: ca 3 timmar. Förlängs vid nedsatt njurfunktion.
• Serumkoncentration måste kontrolleras under behandling.
– Terapeutiskt intervall: vanligen 25-75 mg/L
• Benmärgstoxiskt vid koncentrationer > 100 mg/L.
• Endast i.v.- beredning registrerad i Sverige.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
54
Farmakologisk översikt – Kombinationsbehandling
• Kombinationsbehandling av flucytosin och amfotericin B
– dokumenterad effekt på kryptokockmeningit.
• Annan kombinationsbehandling av preparat med olika
verkningsmekanismer prövas i ökande utsträckning hos
svårt sjuka patienter med terapisvikt, men evidens från
kontrollerade kliniska studier saknas.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
55
Farmakologisk översikt – Doseringsrekommendationer
Tabell 2. Dosering av antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna patienter
Läkemedel
Laddningsdos
Daglig
underhållsdos
Observanda/varningar (se SPC/FASS)
Flukonazol
Intravenös beredning/kapslar
800 mg x 1
dag 1
400 mg x 1
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Itrakonazol
Kapsel/oral lösning
200 mg x 3
- 4 i 4 dagar
200 mg x 2
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Ev. dosjustering vid nedsatt leverfunktion.
Pga. variabel biotillgänglighet bör serum-koncentrationer
bestämmas vid invasiva infektioner.
Vorikonazol
Intravenös beredning
Tabletter/oral suspension
Kroppsvikt >40 kg
Kroppsvikt <40kg
6mg/kg x 2
dag 1
400 mg x 2
dag 1
200 mg x 2
dag 1
4 mg/kg x 2
200 mg x 2
100 mg x 2
Beakta läkemedelsinteraktioner!
IV-beredning bör ej användas vid nedsatt njurfunktion
(kreatininclearence <50 ml/min).
Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion
Vid otillräcklig behandlingseffekt kan underhållsdosen
ökas, se SPC/FASS
Caspofungin
Intravenös beredning
70 mg x 1
dag 1
50 mg x 1
Ökad daglig dos (70 mg) till patient > 80 kg och vid
samtidig behandling med vissa interagerande läkemedel.
Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion.
Interaktion med takrolimus.
Forts. nästa sida 56
Farmakologisk översikt – Doseringsrekommendationer
Forts. Tabell 2.
Läkemedel
Laddningsdos
Daglig underhållsdos
Observanda/varningar (se SPC/FASS)
Flucytosin
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
100-200 mg/kg
(uppdelat på 4
doser)
Koncentrationsbestämningar bör göras
regelbundet (terapeutiskt intervall 25-75 mg/l)
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion
Amfotericin B
Intravenös beredning
Testdos 1-5 mg följt av
dosökning till
fulldos inom 1-2
dagar
0,6-1 mg/kg x1
Infusionsrelaterade biverkningar
Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med andra
nefrotoxiska läkemedel
Regelbunden kontroll av serum-kreatinin och
elektrolyter
AmBisome®
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
3-5 mg/kg x1
Mindre infusionsrelaterade biverkningar och lägre
njurtoxicitet än amfotericin B. Vid invasiv
aspergillos rekommenderas 5 mg/kg.
Abelcet®
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
5 mg/kg x 1
Lägre njurtoxicitet än amfotericin B
Dosen måste ofta anpassas individuellt. Doseringstabellen (Tabell 2) ska ses som en
riktlinje och gäller enbart för invasiva svampinfektioner.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
57
Farmakologisk översikt
Antimykotiska medel utvärderade hos barn – sammanfattning
Tabell 3 Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn
Flukonazol
Godkänt för behandling av barn i alla åldrar.
Itrakonazol
Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad.
Vorikonazol
Godkänt för behandling av barn i åldern 2 till <12 år. Utvärdering saknas för barn yngre
än 2 år.
Amfotericin B
Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar.
AmBisome och
Abelcet
Utvärdering saknas för barn <12 år, men klinisk erfarenhet och publicerade data finns.
Caspofungin
Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad.
Flucytosin
Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
58
Farmakologisk översikt – Resistensförhållanden
• Resistensbestämning av jäst- och mögelsvamp
– Standardiserade metoder finns.
– Förutsägbar känslighet, se Tabell 4.
– Viktigt för:
• identifiering av resistenta stammar.
• påvisning av resistensutveckling under behandling.
• epidemiologisk övervakning.
– Rekommenderas på:
• isolat från sterila lokaler.
• isolat från allvarligt sjuka patienter.
– Mögelsvamp: fastställda brytpunkter för antimykotikum saknas 
svårare tolkning av resistensbestämning.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
59
Farmakologisk översikt – Resistensförhållanden (forts.)
Tabell 4. Sannolik in vitro känslighet för olika antimykotika*
Art
Amfotericin B
Flukonazol
Itrakonazol
Vorikonazol
Caspofungin
C. albicans
S
S
S
S
S
C. glabrata
S
I/R
I/R
S
S
C. parapsilosis
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
C. krusei
S
R
I/R
S
S
C. neoformans
S
S/I
S
S
R
C. lusitaniae
R
S
S
S
S
A. fumigatus
S
R
S
S
S
A. flavus
S
R
S
S
S
A. terreus
R
R
S
S
S
Rhizopus spp.
S
R
R
R
R
Mucor spp.
S
R
R
R
R
* Fastställda brytpunkter finns endast för candidaarter för flukonazol och itrakonazol. För amfotericin B, vorikonazol
och caspofungin har arter med MIC ≤1 mg/L ansetts som känsliga. In vitro känslighet anges som S, I och R där S =
sannolikt känslig, R = resistent, I = förhöjt MIC-värde. Vid intermediär (I) känslighet bör dosen höjas om läkemedlet
bedöms vara indicerat alt. annat läkemedel väljas.
60
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi
Profylax
•
Risk för invasiv candidainfektion ökar med antalet riskfaktorer.
•
Flukonazolprofylax till högriskpatienter utan pågående infektionssymtom kan
minska frekvensen av invasiv svampsjukdom, t.ex. vid återkommande
episoder av tarmläckage.
•
Oral lokalbehandling med nystatin minskar inte risken för invasiv
svampsjukdom.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
61
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Behandling
Säkerställd invasiv jästsvampinfektion
• Fynd som indikerar invasiv infektion och alltid bör leda till behandling:
- Växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl el. från CVK.
- Växt av jästsvamp i normalt steril vätska; t ex likvor, led- el. pleuravätska.
- Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från ej dränerad abscess.
- Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit.
- Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
62
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Behandling, forts.
Kliniska infektionssymtom utan säkerställd invasiv jästsvampinfektion
• Behandling bör övervägas vid:
– Växt av jästsvamp på CVK-spets.
– Växt av jästsvamp i peritonealvätska från patient med peritonit.
– Växt av jästsvamp från icke steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion,
t. ex. dränagevätska från en bukabscess.
– Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad patient* med multipla
riskfaktorer** utan annan påtaglig inflammationsorsak.
– Positiv urinodling från patient utan KAD (tecken på disseminerad candidemi).
* se nästa bild.
** se nästa bild.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
63
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Behandling, forts.
Från föregående bild.
* Kolonisering med svamp kan förekomma t.ex. i sår, faeces, urin, dränage och luftvägar.
Risken för invasiv svampinfektion ökar med antalet koloniserade lokaler.
** Riskfaktorer:
-
Föregående större kirurgi - särskilt bukkirurgi
Nekrotiserande pankreatit
Akut eller kronisk njursvikt
Neutropeni
Mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning
CVK (högre risk vid flerlumen CVK)
Total parenteral nutrition och behandling med bredspektrumantibiotika
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
64
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Candidemi och ADC – förstahandsval
• Flukonazol
– C. albicans utan allvarlig septisk bild
• Liposomalt amfotericin B el. caspofungin
– C. albicans vid svår sepsis/septisk chock
– C. glabrata eller C. krusei
• Barn, inklusive nyfödda, kan behandlas med flukonazol,
konventionellt amfotericin B eller liposomalt amfotericin B.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
65
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Candidemi och ADC, forts.
1. Behandling bör inledas intravenöst.
2. Uppföljning med blododlingar
3. Behandling bör pågå minst 2 veckor efter första negativa odlingen.
Negativt utfall av odling ses vanligen inom 2-5 dagar.
4. Oftalmologisk undersökning för att utesluta endoftalmit/chorioretinit
efter 2 veckor (tidigare vid snabb förbättring).
–
•
Vid konstaterad endoftalmit/chorioretinit – antifungal behandling tills
ögonförändringarna försvunnit eller stabiliserats. Vanligen 6-12 veckor.
CVK bör avlägsnas – ny CVK i annat kärl, helst först efter något dygn.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
66
Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos
patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.)
Lokalt invasiv candidainfektion, t.ex. abscess, peritonit
– förstahandsval
• Flukonazol
• Liposomalt amfotericin B
– Ev. förhöjda doseringar vid svåråtkomliga foci.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
67
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation
Profylax
Primärprofylax
• Profylax mot candidainfektioner
– Flukonazol eller liposomalt amfotericin B
• vid förhöjd risk, såsom efter tunntarms- och pancreastransplantation.
• till barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion.
– Flukonazol i tidigt efterförlopp till allogen stamcellstransplantation.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
68
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation
Primärprofylax, forts
• Profylax mot aspergillusinfektioner
– Inhalerat amfotericin B till lungtransplantationspatienter med påvisad
slemhinnekolonisation.
– Itrakonazol till vissa patienter med kronisk granulomatös sjukdom
(CGD).
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
69
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Primärprofylax, forts.
• Profylax mot PCP
– Trimetoprim-sulfa i första hand (vid sulfaallergi pentamidininhalationer).
Minst 6 månader.
•
•
•
•
Efter organtransplantation
Efter allogen stamcellstransplantation (SCT)
Till högriskgrupper såsom vid autolog SCT och ALL
Efter behandling med T-cellssupprimerande medel eller högdos
steroider vid lymfoproliferativa sjukdomar
• Till barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion.
• Vid hematologiska maligniteter
– Generell profylax rekommenderas ej.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
70
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Sekundärprofylax
• Före allogen stamcellstransplantation eller före ytterligare kemoterapi för
hematologisk malignitet
– Om patienten tidigare haft aspergillos.
– Vorikonazol eller liposomalt amfotericin B möjliga alternativ.
• Barn med CGD
– Itrakonazol.
• Efter PCP infektion
– Under minst 6 månader, eller tills underliggande immundefekt restituerats i
tillräcklig utsträckning.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
71
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Empirisk behandling
= neutropena eller andra tungt immunosupprimerade patienter med
långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med
antimykotika.
• Amfotericin B, liposomalt amfotericin B och caspofungin
– Jämförbar effekt. Olika biverknings- och interaktionsprofiler.
• Flukonazol – vid låg risk för aspergillusinfektion.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
72
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Preemptiv behandling
= patienter som har positivt test behandlas utan kliniska symtom.
• Aspergillusantigentest mest använt.
• PCR och arabinitoltest har studerats.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
73
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av invasiv svampsjukdom
• Vid misstanke:
– Mikrobiologisk diagnos.
– Histopatologi för att differentiera mellan olika svampar.
– Bronkoskopi vid misstänkt lungaffektion.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
74
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av invasiv candidainfektion
• Alltid behandling!
– Amfotericin B eller amfotericin B i lipidberedning.
• C. lusitaniae och C. guilliermondii kan vara resistenta.
– Alternativt:
• Flukonazol om flukonazolprofylax ej givits och nedsatt känslighet ej
föreligger.
• Caspofungin.
• Vid candidemi – avlägsna central infart om möjligt.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
75
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av invasiv aspergillusinfektion
• Förstahandsmedel: vorikonazol.
–
–
–
–
Beakta läkemedelsinteraktioner.
Försiktighet vid i.v.-behandling vid nedsatt njurfunktion.
Behandling vanligen under lång tid.
Andrahandsmedel: liposomalt amfotericin B i hög dos, >5 mg/kg och
caspofungin.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
76
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av infektioner orsakade av andra
mögelsvampar än Aspergillus spp
• Svårbehandlat.
• Förstahandsmedel: Liposomalt amfotericin B i hög dos (ej effekt mot
Scedosporium spp.)
– Vorikonazol kan prövas mot Fusarium spp och Scedosporium spp.
– Posakonazol förefaller ha effekt på zygomyceter.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
77
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP)
• Förstahandsmedel: Trimetoprim-sulfa i hög dos
– Klindamycin – primaquin alternativ till trimetoprim-sulfa vid mild till måttligt
svår PCP.
– Vid påverkad andningsfunktion – tillägg av prednisolon.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
78
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Behandling av kryptokockinfektioner
• Amfotericin B + 5-flucytosin följt av flukonazol.
• 5-flucytosin är benmärgstoxiskt – koncentrationsbestämning!
• Kombinationsbehandling vid andra infektioner än kryptokockinfektioner
rekommenderas ej.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
79
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter
med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått
transplantation (forts.)
Icke-medikamentell behandling av invasiv svampinfektion
• Kirurgi bör övervägas vid
–
–
–
–
solitärt aspergillom.
sinusaspergillos.
zygomykos.
ej vid lungaspergillos
• Granulocyttransfusioner från G-CSF stimulerade givare
– kan ha gynnsam effekt hos patienter med långdragen neutropeni och
svårbehandlade svampinfektioner.
Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005
80