Läkemedelsbiverkningar
Ylva Böttiger, leg läk
Klin farm avd, Karolinska Univ.sjukhuset
Vad ni skall ha med er till lunchen
(och kanske längre...)
• Biverkningar är ett stort problem inom vården!
• Vi läkare kan göra mycket för att påverka
detta problem
både för den
enskilda
patienten...
...och beträffande olika
läkemedel
Jag skall därför prata om:
Är biverkningar vanliga? Farliga?
Vad är en biverkan?
Klassificering/mekanismer.
Biverkningsrapportering – varför och hur.
Risker med läkemedel
Otillräcklig effekt
Biverkningar
Förgiftning vid överdos
Tillvänjning och missbruk
Missbildningar
Hanteringsskador
Biverkningar är vanliga!
5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i
Västvärlden kan relateras till någon form av
läkemedelsbiverkan.
* 3/4 av dessa är av typ A och
skulle ofta kunna undvikas.
* 1/4 är av typ B.
En svensk läkare rapporterar
en biverkan var 6:e år
20 000 personer läggs in på sjukhus
i Sverige årligen pga läkemedelsbiverkan.
Totalt rapporteras ca 5000 biv. årligen i Sverige.
Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta
Årlig risk att
dö i Sverige
Nivå
1
Risk för biverkningar bland
exponerade
Farmakolog. biverkn., placeboeffekter
Hjärt/kärlsjd
1/10
Exantem av antibiotika
Cancer
1/100
Ventrikelerosion av NSAID
Bilolycka
1/1000
P-pillertrombos
Mord
1/10 000
Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa
Flygolycka
1/100 000
Neurologiska komplik. av vaccin
Blixtnedslag
1/1000 000
Varför så viktigt med
läkemedlens säkerhet?
Kirurgisk behandling
Förhållandevis hög risk för
den enskilda patienten.
Läkemedelsbehandling
Hög säkerhet men om det
smäller kan många drabbas.
Läkemedelsscenariot i EU
Nya läkemedel godkänns snabbare.
Nya läkem. sprids till en stor befolkning snabbare.
Läkemedelsverket får acceptera produkter som ej
skulle ha godkänts tidigare.
Fler läkemedel, speciellt fler kombinationer.
Ökar vikten av lokalt urval.
Kräver bättre biverkningsövervakning.
Biverkning=
Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel
som uppkommer vid doser vilka normalt ges i
terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte.
(WHO-definition 1970)
Eller enklare:
Varje
oönskad effekt av ett
läkemedel givet i normal dos.
Olika orsaker till biverkningar
Typ A - farmakologiska effekter
Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper,
kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende.
Typ B - idiosynkratiska effekter
Ffa allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert
dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara.
Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet
som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.
Typ B / Allmänt
TYP A
TYP B
• relaterade till
farmakologiska effekter
• dos/koncentrationsberoende
• vanliga
• ofta kända vid registrering
• kan reproduceras i
försöksdjur
• ofta tydligt tidssamband
• ofta toleransutveckling
• förutsebara
• ej relaterade till
farmakologiska effekter
• ingen uppenbar koppling till
dos/koncentration
• ovanliga
• okända vid registrering
• inga välfungerande
djurmodeller
• ofta fördröjt insjuknande
• ofta sensitisering
• oväntade
Typ B / Allmänt
TYP A
TYP B
Riskreduktion med
patientfokus (kliniska
behandlingsriktlinjer)
Riskreduktion med
preparatfokus (varningar,
tillbakadragning)
Hanteras i kliniken med
dosjustering och information
Hanteras i kliniken med
utsättning och ”cave” i
journalen
Typ A
Farmakodynamisk effekt
Ex tolterodin, ett antikolinergt
läkemedel mot urininkontinens:
Farmakokinetisk effekt
Ex läkemedelsinteraktion
muntorrhet
palpitationer
förstoppning
minskade
urinträngningar
Doseringseffekt...
SAMMA DOS
ELLER?
Janus Telefarmakologi
www.janusinfo.org
Typ B-biverkningar, typer:
Allergiska reaktioner 1-4
Pseudoallergiska reaktioner
Helt okända mekanismer
Cancerutveckling
Exempel på allvarliga biverkningar
Hud:
Blod:
Mage:
Hjärta:
toxisk epidermal nekrolys
aplastisk anemi, agranulocytos
blödning
Torsade de point
Exempel på allvarliga biverkningar
Lungor: anafylaxi, astma
Lever: akut fulminant hepatit
Njurar: tubulär nekros, akut svikt
Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre
Typ B / Allmänt
Exempel på indragna läkemedel
Cerivastatin (Lipobay®)
Cisaprid (Propulsid®)
Dexfenfluramin (Redux®)
Grepafloxacin (Raxar®)
Nefazodon (Nefadar®)
Celecoxib (Vioxx®)
Need, Motulsky, Goldstein
Nature Genetics 2005;37:671-81
rhabdomyolys
QT-förlängning, TdP
hjärtklafftoxicitet
QT-förlängning, TdP
hepatotoxicitet
kardiovaskulär risk
Typ B-biverkningar, mekanismer:
toxikologi / immunologi / genetik
Reaktiva metaboliter
unik metabolism och toxicitet
Hapten-hypotesen
Danger-hypotesen
Genetiska markörer
unika eller kroppsfrämmande
immunologiska strukturer
unik risk som varierar över
tiden för en enskild patient
unik predisposition / medfödd risk
Paracetamol
UGT
Paracetamolglukuronid
CYP2E1
N-acetyl-parabensoquinonimin
Etanol
Paracetamol
inducerar
UGT
Paracetamolglukuronid
CYP2E1
N-acetyl-parabensoquinonimin
Etanol
Paracetamol
inducerar
CYP2E1
UGT
Paracetamolglukuronid
Acetylcystein
N-acetyl-parabensoquinonimin
Glutation
GlutationNAPQI
Typ B / Immunologi
Hapten-hypotesen
uppkomsten av potentiellt immunogena addukter
spontant
A A
A
A
A
genom metabolism och bioaktivering
B B
B
CYP
C*
C*
C
C
Typ B / Immunologi
Danger-hypotesen (Uetrecht, 1999)
Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se
Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig
fara-signal – leder till T-cellsaktivering
En typisk fara-signal är
– nekrotiskt cellsönderfall
– frisättning av endotoxiner från bakterier
Typ B / Immunologi
Ampicillin-utlöst
exantem hos
>90% av alla
patienter med
mononukleos
Två exempel på typ B-biverkningar som
kan undvikas genom risk-diagnostik
Benmärgstoxicitet av azatioprin
(Imurel®, immunhämmande)
Allvarliga hud- och feberreaktion mot
abakavir (Ziagen® mot HIV-infektion)
Typ B / Toxikologi
azatioprin
merkaptopurin
cytotoxiska
metaboliter
XO xantinoxidas
TPMTtiopurin-metyltransferas
inaktiva metaboliter
Typ B / Genetik
Abakavir-reaktion associerad
till HLA-typ
5% av behandlade patienter får feber, utslag,
luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter
behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid reexp.
Dock endast hos patienter med HLA B*5701
Genotypning rutinmässigt innan behandling
Typ B / Allmänt
Sammanfattning Typ B-biverkningar
Oftast oförklarade mekanismer
Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet
Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering
och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada /
inflammation
Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna
högriskpatienter
Varför skall
man rapportera
läkemedelsbiverkningar?
Kliniska prövningar
500-5000 patienter
endast de vanligaste biverkningarna upptäcks
4-8 veckors studier - ej långtidseffekter
unga, friska män, ofta läkarstudenter
3-regeln
För att med 95% sannolikhet kunna hitta en
biverkan som förekommer i en viss frekvens,
måste man studera 3 gånger så många människor.
Sann frekvens
1/10
1/100
Studiegrupp
ca 30 pers
ca 300 pers
1/1000
ca 3000 pers
Spontanrapportering
Fördelar
* fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar
* relativt billigt
Nackdelar
* informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig
- svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet
* ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej
* selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A)
* ger ej information om den behandlade populationen
- riskbedömning kan ej göras
Vad du kan göra som läkare
För din patient
* undvik onödig läkemedelsbehandling
* undvik polyfarmaci
* informera om vanliga biverkningar
* när en misstänkt biverkan dyker upp:
-vilken typ? Skall lm sättas ut?
Kan dosen minskas?
Interaktion?
* använd konc.bestämning om möjligt
Beträffande läkemedlet
* Anmäl inträffade / misstänkta biverkningar till det
regionala biverkningscentret
om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller
om läkemedlet är nyligen registrerat.
Var noga med tidsambanden i anmälan!
* Förtrogenhet med preparaten.
* Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka
mycket
Detta ska rapporteras
enligt LVFS 2012:14, 19§
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och
sjukvården ska snarast rapportera samtliga
misstänkta biverkningar av läkemedel till
Läkemedelsverket.
Misstänkta biverkningar som har samband med
exponering i arbetet.
Förgiftningar med och missbruk av nya
läkemedel.
Vad skall rapporteras?
Rimligen liksom tidigare:
- dödsfall
- sjukhusvård
-permanent skada
- livshotande reaktioner
- nya, oväntade reaktioner
- i övrigt allvarliga händelser
OBS fokus på nya läkemedel!
Svenska läkare är bäst
i Europa!
Vi rapporterar
>450 biverkningar per
miljon invånare och år
”Always remember how little
we know.
Don´t give strange medicines
to your patients.”
Sir William Osler
