Diabetologi
Repetition av fysiologin
Diabetessjukdomen
Antidiabetika
Fredrik Hieronymus
1
Introduktion
• Diabetes mellitus
• Två huvudsakliga undergrupper
– typ 1- och typ 2-diabetes
• Banting & MacLeod:
pankreasextrakt verksamt mot
diabetes; Nobelpris 1923
2
Diabetes i världen…
3
… och i Sverige
7% av männen, 5 % av kvinnorna
Typ 1-diabetesprevalens näst högst i världen:
1/10 av svenska diabetiker har typ 1-diabetes
Kopplat till i Norden särskilt vanliga HLAsubtyper (även kopplade till celiaki)
4
Kort fysiologirepetition
5
6
7
Insulin
• Vanligtvis förknippad med glukosmetabolism, i.e.,
med blodsockret, men styr likväl fett- och
proteinmetabolismen.
• Utsöndras vid höga blodsockerhalter och ger:
– Ökad intransport av glukos i lever, fettväv och muskler
(i princip i alla celler utom hjärnan).
– Ökad glykogenbildning i lever och muskler.
– Ökad ombildning av ”överflödigt” glukos till fettsyror i
levern.
– Ökad proteinsyntes.
8
Insulin
• Utsöndras vid höga blodsockerhalter och ger
(forts):
• Minskad glukoneogenes.
• Minskad fettkatabolism (inhiberar hormonkänsligt lipas) ->
mindre cirkulerande fria fettsyror.
• Minskad proteinkatabolism.
• I.e., vid god tillgång på glukos: ta tillvara på den
och nedreglera andra vägar för att få energi.
•
En viktig del av detta är att mobilisera glukostransportörer i
diverse celler. Vid funktionell insulinbrist kan det finnas mycket
glukos i blodet, men lite glukos tillgängligt för cellerna.
9
10
Metabol reglering
Relativt få mekanismer för att sänka blodsockret
Insulin
CCK
Arbete i skelettmuskulatur
11
Metabol reglering
Men tämligen många processer för att höja
Sympatikuspåslag
Cirkulerande adrenalin
Glukagon
Thyroideahormon
GH
Kortisol
12
Metabol reglering
Glukagon är till sina effekter väsentligen ett antiinsulin:
Ökar glykogenolysen
Ökar glukoneogenesen
Ökar fettkatabolismen (aktiverar
hormonkänsligt lipas)
13
14
Glukostransport
Tretton transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar
passivt, koncentrationsberoende glukosupptag
• GLUT1 – uttrycks av många celltyper; erytrocyter, m.m.
• GLUT2 – främst i tunntarm, njure, pankreas och lever
• GLUT3 – framförallt i neuron och i placenta,
• GLUT4 – insulinstyrd! Höguttryckt i tvärstrimmig muskulatur
och i fettväv
ATP-beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från
tarmlumen. Glukos-natriumkotransportörer viktiga för
glukosåterupptag i njuren
15
Hur glukos påverkar insulinsekretionen
i β-celler
Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Glukos-6-fosfat
Oxidation
ATP
K+
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Depolarisation
Ca++
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
16
Insulinreceptorn
Insulin
Glukos
S-S-
β
α - -S-S- - α
-S-S
β
Tyrosinkinas
Insulinreceptorsubstrat (IRS),
fosforylering av enzymer
Glykogensyntes
Proteinsyntes
Glukostransportörer
rekryteras
Fettsyntes
Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster
17
Diabetessjukdomen
18
Två huvudtyper: dels typ I
• T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna
• Debuterar tidigt; mycket ovanligt efter 35
• Stark ärftlighet; prevalensen är 0,5% risken om
1:agradssläkting sjuk 7%
Kopplat till genetisk variation i HLA-systemet
Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar
• Korsreaktivitet troligen viktigt för patogenes
Vissa virusinfektioner
19
… och så typ 2
• Minskad känslighet för insulin hos
målcellerna, mekanismerna dock osäkra
• Ännu starkare ärftlighet (för möjlighet att
drabbas, dock samtidigt mer beroende av
livsstilsfaktorer).
• I sig viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom
• Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut
20
Apropå typ 2
• Nedsatt glukostolerans/insulinresistens
Lägre insulineffekt i målcellerna men ingen
direkt hyperglykemi. Förstadium till
diabetes typ 2.
• Graviditetsdiabetes – nedsatt glukostolerans
vid graviditet
Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige
Försvinner vanl. postpartum; c:a 30%
utvecklar senare typ 2-diabetes
21
Två mindre vanliga typer
• MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young
Autosomalt dominant; många olika enzym kan
vara drabbade
Progredierar inte
Mild klinisk blid
• LADA – LAte onset Diabetes of the Adult
Autoimmun (som typ 1)
Progredierar långsamt
Kan skötas som en typ 2 i början
22
Hur ställs diagnosen?
• Glukosnivån hos friska: ≈3,5 mmol/l i fasta, ≈6,5
mmol/l efter måltid
• Fasteglukos på över 6,1 mmol/l: ett av kriterierna
för det metabola syndromet
• För diabetesdiagnos symptom samt…
Fasteglukos över 7 mmol/l (eller 7 mmol/l x2
oavsett symptom)
• Om mellan 6,1 och 6,9…
Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos
mäts efter två timmar vid två tillfällen
23
Vad händer?
• Kronisk hyperglykemi – glukos kvar i blodet!
• Ökat kolloidosmotiskt tryck i blodet ger…
Stora urinmängder
Törst
• Avmagring – cellerna svälter, beror också på…
Ökad fettnedbrytning (lipolys)
Minskad nybildning av fett
• Trötthet – energibrist men också
Intorkning
Elektrolytrubbningar
24
Vad händer?
• Myopi (närsynthet) – glukos &
glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt
sig vatten & sväller
• UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av
glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier
25
Senkomplikationer
• Glukos reagerar med andra kolhydrater &
proteiner, glykering; stör funktionen
Små blodkärl särskilt utsatta
Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver,
retina
• Även stora kärl störs
Ökad risk för ateroskleros & plackbildning
… och därigenom hjärtinfarkt & stroke
26
Senkomplikationer
• Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom…
Nedsatt syn
Nedsatt njurfunktion; mikroalbuminuri
Nedsatt sårläkningsförmåga
Nedsatt känsel
Potensproblem
Störning av autonom reglering av ex. hjärta
och GI-kanal (gastropares; dyspepsi)
27
Akuta tillstånd
Huvudsakligen två
Ketoacidos
Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom
28
Ketoacidos
• Debuterande typ 1-diabetiker framförallt!
• Inträffar vid kraftig insulinbrist:
– Metabolismen omregleras som vid svält. Olika
lipas som hämmas av insulin & aktiveras av
glukagon drar igång – triglycerider bryts ned till
glycerol & fria fettsyror.
– Fettsyrorna görs i levern om till ketoner (aceton,
acetoacetat, β-hydroxybutyrat) som är sura!
29
Ketoacidos
• Njurens förmåga att kompensera är störd
(intorkning; elektrolytrubbningar)
• Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn
(timmar!)
• Presenterar ofta med buksmärtor, slöhet,
medvetandepåverkan
• Behandlas med insulin, volymtillförsel, kalium
• Livsfarligt!
30
31
32
Hyperglykemiskt hyperosmolärt
syndrom
• Drabbar ffa äldre typ 2-diabetiker
• Typiskt förlopp: infektion, infarkt, annan
sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte
kompensera)
• Extremt högt blodsocker (uppemot 60
mmol/mol) följden inom några dagar
• Livsfarligt; sköra patienter!
• Insulin, korrigera elektrolytrubbningar
33
Parametrar att följa
• Blodglukos – för att justera insulindos i
vardagen
• HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos
- bättre långtidsmarkör (Friska: c:a 20 – 40
mmol/mol)
• Dessutom blodfetter, blodtryck, samt (längre
fram), ögonbottensstatus och njurstatus
(mikroalbuminuri)
34
Antidiabetika
35
Diabetesbehandling
• Typ 1 behandlas alltid med insulin
• Typ 2 behandlas med po-farmaka men till slut
oftast även med insulin
• MODY behöver ofta inte behandlas; lågdos
insulin om behov
• LADA behandlas med po-farmaka men till slut
även med insulin
36
Behandling vid typ 2-diabetes
• Nedsatt insulinkänslighet måste inte bli
diabetes!
Kost
Rökstopp
Motion
• Orala antidiabetika är nästa steg; syftar
till att
Öka insulinets effekter perifert
Öka insulinfrisättning
Öka glukosutsöndringen
Minska glukosproduktion/-upptag
• Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till,
och insulin måste tillföras
Knowler et al., N. Engl. J. Med., 2002
37
Behandling vid typ 2-diabetes
Rekommenderat målvärde är ett HbA1c under
52 mmol/mol för yngre patienter samt ett
fastesocker på 4-6 mmol/l, efter måltid högst 89 mml/l
Kan sättas högre (≈60 mmol/mol) för äldre;
HbA1c över 70 mmol/mol bör oftast bli åtgärd
för ganska snabba försök att sänka
38
Livsstilsförändringar
• Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall
erbjudas
Typ I: kostråd för att undvika hypoglykemier samt
uppnå ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta
önskvärt.
Typ II: fokus på energireduktion och en mer
gynnsam fettprofil; uppnå ett gott HbA1C
• Fokus på lågfettkost under de senaste
årtiondena; måttligt god effekt på HbA1c och
vikt
39
Livsstilsförändringar
• Liknande effekt av högfettskost;
lågkolhydratkost, extrem dito (’LCHF’) är
svårvärderad, små och rätt korta studier
• Även medelhavskost bra
• Ändrat aktivitetsmönster viktigt (en del
träningsstudier: HbA1c-sänkning på ≈10
mmol/mol)
• Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål
• Alkohol är inte uteslutet, men måtta!
40
Orala antidiabetika - sulfonureider
Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn
(SUR1) på β-celler: ATP-känsliga kaliumkanaler
stängs, med högre kalcium- och
insulinfrisättning som följd
41
Verkningsmekanism, SU-preparat
Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Glukos-6-fosfat
SU-preparat
Oxidation
ATP
K+
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Depolarisation
Ca++
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
42
Orala antidiabetika - sulfonureider
• Metaboliseras snabbt
• Dock glukossänkande effekt uppemot ett dygn; ges
en eller två gånger om dagen
• Sänker HbA1c med ≈5-10 mmol/mol
• Vanliga biverkningar
GI-besvär
Viktökning
Hjärtpåverkan?
• Kontroversiella i viss mån – bränner ut β-celler?
• Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid,
glizipid och glimeperid
43
Meglitinider
• Repaglinid, nateglinid; sänker också
plasmaglukos via samma ATP-känsliga
kaliumkanaler i pankreas, dock annat
bindningsställe än för sulfonureider.
• Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag
och kortare duration
44
Metformin
• Läkemedelsklass som heter biguanider; enda
reg. preparatet
• Hög glukoneogenes hos typ 2-diabetikers
hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av
kroppen upplevd svält!
• Metformin minskar denna kraftigt -> sänkt
blodglukos
45
Metformin
• Även effekt på musklers och fettvävens glukosupptag
(minskar insulinbehov m. ≈20%)
• Biverkningar:
Illamående
GI-besvär
Mildras vanligen med tiden, mildras om lkm tas
med föda
• Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan;
Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga
väg att göra sig av med laktat; problem följer om
njurens buffrande kapacitet är nedsatt
46
Metformin
• Väldokumenterat god effekt, såväl mikro- som
makrovaskulärt.
• Positiv effekt på kardiovaskulär morbiditet och
mortalitet: förstahandsval!
• Även goda effekter på glukosstatus vid minskad
glukostolerans
• Positiva effekter vid graviditetsdiabetes, dock
begränsat kunskapsläge
• Kontraindicerat hos bl.a. gravt lever- och
njursjuka
47
Alfaglukosidashämmare
• Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga
kolhydrater i tarmen
• Tilläggsbehandling antingen till
livsstilsbehandling eller till annan
farmakologisk behandling
• Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet
• Effekt på prediabetes
• Problem med GI-biverkningar, främst flatulens
48
Tiazolidindioner/glitazoner
• Agonister till PPARγ; transkriptionsfaktor viktig
för bl.a. fettcellsfunktion & glukosmetabolism i
muskel
• Ökar insulinkänsligheten långsamt;
uppreglerar GLUT4-uttrycket
• Minskar insulinbehovet med upp till 1/3
• Även effekter på HDL/LDL-kvot,
glukosfrisättning från levern, aptit (inducerar
leptin)
49
Tiazolidindioner/glitazoner
• God effekt på kardiovaskulär sjuklighet,
HbA1c, skyddar mot typ 2-utveckling i
insulinresistenta
• Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige
• Biverkningar:
Ödemtendens
Viktökning (mest p.g.a ödemen)
Kardiovaskulära händelser &
leverpåverkan – enb. andra glitazoner?
50
Inkretiner
Liten familj hormoner som…
Inkluderar GLP-1 och GIP
Utsöndras från celler i tunntarmen
Höjer insulinutsöndringen
Minskar glukagonsekretionen
Bidrar till mättnadskänsla
Minskar syrasekretion i och tömning av
magsäcken
Bryts ned av enzymet DPP-4
Blivit mål för läkemedel (DPP-4 med)!
51
DPP4-hämmare, GLP-analoger
Insulinfrisättning
stimuleras
GIP, GLP-1
Blodglukos
sänks
Glukagonfrisättning
inhiberas
52
DPP4-hämmare, GLP-analoger
DPP-4
inaktiverar
GLP-1
DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar
därigenom blodglukosnivån
Insulinfrisättning
stimuleras
GIP, GLP-1
Blodglukos
sänks
Glukagonfrisättning
inhiberas
53
DPP-4-hämmare, GLP-analoger
• Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), GIPexenatid (GIP1-analog). Som tillägg till
metformin eller SU-prep.
• Biverkningar
Hypoglykemi
GI-biverkningar
Huvudvärk och yrsel
54
SGLT2-hämmare
• Ett preparat – dapagliflozin (Forxiga), nyligen
godkänt
• Hämmar återupptag av glukos i proximala
tubuli
• Godkänt för beh. av typ 2-diabetes
• God effekt på HbA1c, inga skillnader mot
andra tillägg i stor metaanalys (Goring et al.,
2013), dock större viktminskning
• Mild biverkningsprofil; hypoglykemier,
urinvägsinfektioner
55
Vad använder man då?
56
Nya antidiabetika – C-peptid
• C-peptid – klyvs av proinsulinet, mäts för att
skilja typ 1- och 2-diabetes
• Egeneffekt: stimulerar en G-proteinkopplad
receptor, påverkar nivåer av bl.a. eNOS
• Skyddseffekter på perifera nerver, njurar. Goda
effekter på nervledningshastighet om givet till
typ 1:or
57
Nya antidiabetika – Piragliatin
• Glukokinaset omvandlar glukos till glukos-6fosfat, kan sedan omvandlas till glykogen eller
användas i glykolysen
• I betaceller verkar glukoskänsligheten till stor
del bero på omvandlingstakten hos glukos
• Många aktivatorer har testats, problem med
hypoglykemi, tendens till fettlever
• Förefaller dock som att den
blodsockersänkande effekten inte är
bestående.
58
Insulin vid typ 2-diabetes
• Medelglukoset ökar med 1 mmol/4 år; sämre
och sämre β-cellsfunktion
• Insulin krävs nästan alltid till slut
• Indikation – försämrad metabol kontroll
HbA1c och blodglukos stiger eller
Komplikationer från njurar, fötter eller
ögon uppkommer
59
Insulin vid typ 2-diabetes
• Perorala läkemedel sätts alltid ut när insulin
sätts in
• Kan läggas till senare
• Endosbehandling räcker ofta
• Gäller också (vanligen) vid graviditetsdiabetes
60
Behandling vid typ 1-diabetes
• Insulin!
• Kroppseget hormon, metaboliseras i leven,
utsöndras med urinen
• Alla typ 1:or insulinbehandlas
• Produceras med rekombinant DNA-teknik
• Modiferade varianter finns med
snabbare/långsammare verkan
61
Behandling vid typ 1-diabetes
• Målet är att ge patienten en lägre basalnivå
med toppar kring måltider
• Åstadkoms genom att man kombinerar kortoch långverkande insulin
• Olika dosregimer, vanligast med 4-dosregim
med tre doser kortverkande vid de stora
målen och långverkande på kvällen
• HbA1c-mål även här 52 mmol/mol
62
Kortverkande insulin
• ’Måltidsinsulin’. En klar lösning som ges i.v.,
s.c. eller i.m.
• Actrapid, ex.; börjar verka efter 30-45 minuter
vid s.c. injektion, verkar under 5-8 h.
• Extra kortverkande insulinanalog, Insulin lispro
(Humalog), absorberas & metaboliseras
snabbare, verkar efter cirka 15 minuter
63
Medel- och långverkande insulin
• NPH-insulin, insulin ges tillsammans med
mjölkeproteinet protamin
• Komplexet bildar kristaller; ges som en
suspension s.c., kristallerna upplöses &
absorberas successivt till cirkulationen
• Verkar efter 60-75 minuter (Insulatard,
Humilin NPH, exempelvis)
64
Medel- och långverkande insulin
• Insulin glargin (Lantus) – insulinanalog; ges i
en svagt sur lösning som kristalliseras i
kroppen. Upplösningen sker långsamt och
jämnt; verkar uppemot 24 timmar.
65
Medel- och långverkande insulin
• Insulin determir (Levemir): kopplats till en
fettsyra som binder till serumalbumin; släpper
långsamt, verkar uppemot 24 timmar
66
Medel- och långverkande insulin, forts.
Insulin
Börjar verka
Maxeffekt
Verkningstid (h)
Kortverkande humaninsulin
Kortverkande insulinanalog
Insulin NPH
Insulin glargin
Insulin determir
Komb. humaninsulin/NPH
(30/70)
Komb. insulinanalog/NPH
0,5
0,25
1-1.25
2-3
1,5
0,5
1-4
0,5-3
4-12
Inget tydligt max
3-16
2-12
5-7
2-5
24
24
24
24
0,25
0,5-1,2
10-14
67
Insulinpump
• För många, inte minst barn är en subkutant
implanterad insulinpump ett bra alternativ
• Ketosbenägenhet, frekventa känningar,
diabetes hos spädbarn, stickrädsla
• Innehåller alltid kortverkande insulin
(Actrapid, NovoRapid, Humalog)
• Erbjuder generellt bättre glukoskontroll och
minskad mortalitet; fler och fler får pump
68
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen,
och förekommer även vid en del perorala
behandlingar
• Kroppens fysiologiska svar, som är sympatikusoch glukagonmedierat är otillräckligt, p.g.a.
försämrad metabol kontroll
69
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• ’Känningar’, hypoglykemisymptom beroende dels på
aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på
grund av en näringsbrist i hjärnan.
• Kan innebära:
Svettning
Tremor, stickningar
Koncentrationssvårigheter, ilska
Hungerkänsla
Illamående
Palpitationer
Huvudvärk
70
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att
många med tiden får försämrad förmåga att
uppfatta hypoglykemi
• Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker något
sött att äta/dricka.
• Om medvetslös/inte kan få i sig något måste
pat. få en glukagoninjektion; många har
speciella sprutor
71
Tack!
72
