1
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
2010-06-11
Meddelad i
Stockholm
Mål nr
T 16665-04, T 252-05.
T 15175-05
T 7337-05, T 15141-05
T 30912-05
T 13939-05
PARTER
I (T 16665-04, T 252-05 och T 15175-05)
KÄRANDE
1. Teva Pharmaceutical Industries Limited, 5 Basel st., Petach Tikva 49131,
Israel
2. Teva Sweden Aktiebolag, 556654-0653, Box 1070, 251 10 Helsingborg
Ombud: advokaterna Richard Lewinson och Sara Ulfsdotter, Bird & Bird Advokat
KB, Box 7714, 103 95 Stockholm
SVARANDE
1. Istituto Gentili SpA, 112 Via Mazzini, Pisa, Italien
2. MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland), c/o ombuden
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg,
Advokatfirman Lindahl KB, Box 1065, 101 39 Stockholm
KÄRANDE
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
SVARANDE
Teva Sweden Aktiebolag
Ombud: advokaterna Richard Lewinson och Sara Ulfsdotter
KÄRANDE
Merck Sharp & Dome Sweden Aktiebolag, 556187-0014, Box 7125,
192 07 Sollentuna
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
SVARANDE
Teva Sweden Aktiebolag
Ombud: advokaterna Richard Lewinson och Sara Ulfsdotter
Dok.Id 814621
Postadress
Box 8307
104 20 Stockholm
Besöksadress
Scheelegatan 7
Telefon
Telefax
08-561 654 70
08-561 650 05
E-post:
[email protected]
www.stockholmstingsratt.se
Expeditionstid
måndag – fredag
09:00-12:00
13:00-15:00
2
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
II (T 7337-05, T 15141-05 och T 30912-05)
KÄRANDE
Arrow Läkemedel Aktiebolag, 556561-4046, Box 55546, 102 04 Stockholm
Ombud: jur. kand. Göran Starkebo, Nihlmark & Zacharoff Advokatbyrå, Box 7701,
103 95 Stockholm
SVARANDE
1. Istituto Gentili SpA
2. MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
KÄRANDE
Arrow Generics Ltd, c/o ombudet
Ombud: jur. kand. Göran Starkebo
SVARANDE
1. Istituto Gentili SpA
2. MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
3. Merck Sharp & Dome Sweden Aktiebolag
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
KÄRANDE
1. MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland),
2. Merck Sharp & Dome Sweden AB
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
SVARANDE
1. Arrow Läkemedel Aktiebolag
2. Arrow Generics Ltd
III (T 13939-05)
KÄRANDE
1. ratiopharm AB, 556562-7048, Box 1265, 251 12 Helsingborg
2. ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, D-89079, Ulm, Tyskland
Ombud: advokaterna Lennart Arvidson och Martin Levinsohn, Setterwalls Advokatbyrå, Stortorget 23, 211 34 Malmö
SVARANDE
1. Istituto Gentili SpA
2. MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
3
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Ombud: advokaterna Håkan Borgenhäll och Cathrine Blomhammar Sandberg
_____________________
DOMSLUT
1. Tingsrätten lämnar Teva-, Arrow- och ratiopharm-bolagens talan om ogiltighet av
tilläggsskyddet 9590019-7 utan bifall.
2. Tingsrätten förklarar att MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck
Sharp & Dohme (Sweden) Aktiebolag på grund av tilläggsskyddet 9590019-7 under
tilläggsskyddets giltighetstid åtnjutit skydd mot att
a) Teva Sweden Aktiebolag tillverkat, bjudit ut, fört ut på marknaden eller använt läkemedlet Alendronat Teva eller andra läkemedel som innehåller föreningen alendronat
(4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra) som aktiv substans till användning för att
hämma benresorption eller till Sverige fört in eller innehaft nämnda läkemedel för ändamål som angetts, samt att
b) Arrow Läkemedel Aktiebolag och Arrow Generics Limited tillverkat, bjudit ut, fört
ut på marknaden eller använt läkemedlet Alenat eller andra läkemedel som innehåller
föreningen alendronat (4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra) som aktiv substans
till användning för att hämma benresorption eller till Sverige fört in eller innehaft
nämnda läkemedel för ändamål som angetts.
3. Tingsrätten förklarar att Teva Sweden Aktiebolag är skyldigt att till MSD Overseas
Manufacturing Co (Ireland) betala skälig ersättning för utnyttjandet av uppfinningen
samt ersättning för ytterligare skada.
4. a) Teva Pharmaceutical Industries Limited och Teva Sweden Aktiebolag ska solidariskt ersätta Istituto Gentili SpA och MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) för
rättegångskostnader i mål om ogiltighet med sammanlagt 4 082 439 kr, varav
3 271 531 kr för ombudsarvode, jämte ränta enligt 6 § räntelagen (1975:635) från dagen för denna dom till dess betalning sker.
4
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
b) Teva Sweden Aktiebolag ska ersätta MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
och Merck Sharp & Dohme Sweden för rättegångskostnader i mål om intrång med
sammanlagt 1 221 494 kr, varav 1 111 274 kr för ombudsarvode, jämte ränta som sagts
i p. 4 a).
5. a) Arrow Läkemedel Aktiebolag och Arrow Generics Ltd ska solidariskt ersätta Istituto Gentili SpA och MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) för rättegångskostnader i mål om ogiltighet med sammanlagt 3 391 680 kr, varav 2 490 990 kr för ombudsarvode, jämte ränta som sagts i p. 4 a).
b) Arrow Läkemedel Aktiebolag och Arrow Generics Ltd ska solidariskt ersätta MSD
Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck Sharp & Dohme Sweden Aktiebolag
för rättegångskostnader i mål om intrång med sammanlagt 682 028 kr, varav 516 623
kr för ombudsarvode, jämte ränta som sagts i p. 4 a).
6. ratiopharm AB och ratiopharm GmbH ska solidariskt ersätta Istituto Gentili SpA
och MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) för rättegångskostnader i mål om ogiltighet med sammanlagt 2 646 647 kr, varav 2 209 269 kr för ombudsarvode, jämte
ränta som sagts i p. 4 a).
5
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
SAKEN ............................................................................................................... 8
YRKANDEN M.M. ............................................................................................ 12
Målen om ogiltighet .................................................................................................. 12
Målen om intrång ...................................................................................................... 13
OGILTIGHETSMÅLEN .................................................................................... 16
Ogiltighetskärandena (Teva- , Arrow- och ratiopharm-bolagen) ............................. 16
Otillåten omformulering........................................................................................ 16
Inledning och bakgrund till frågan om bristande nyhet och uppfinningshöjd ...... 18
Grundpatentet .................................................................................................... 18
Teknisk bakgrund .............................................................................................. 18
Fackmannens allmänna kunskap ....................................................................... 20
Fackmannen ...................................................................................................... 27
Bristande nyhet...................................................................................................... 27
Nyhetsbedömningen av ändamålsrelaterade produktkrav ................................ 27
Bristande nyhet i förhållande till Blum I........................................................... 28
Bristande nyhet i förhållande till Kabachnik .................................................... 31
Bristande uppfinningshöjd .................................................................................... 33
Det objektiva tekniska problemet...................................................................... 33
Bristande uppfinningshöjd i förhållande till Fleisch (1981) ............................. 36
Bemötande av vissa invändningar ..................................................................... 44
Bristande uppfinningshöjd i förhållande till Blum I ......................................... 52
Förbättrad effekt inte relevant för frågan om uppfinningshöjd ......................... 54
Påstådd överraskande förbättrad effekt ............................................................. 58
Implicita tekniska bestämningar ....................................................................... 61
Could/would-distinktionen ................................................................................ 77
Sammanfattning om bristande uppfinningshöjd ............................................... 78
Ogiltighetssvarandena (Istituto Gentili och Merck-bolagen) .................................... 80
Omformuleringen .................................................................................................. 80
Inledning och bakgrund......................................................................................... 82
Grundpatentet .................................................................................................... 82
Fackmannen ...................................................................................................... 83
Medicinsk och teknisk bakgrund ...................................................................... 84
6
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Användningsrelaterat produktkrav .................................................................... 92
Nyhet ..................................................................................................................... 95
Patentet uppfyller kravet på nyhet .................................................................... 95
Nyhet i förhållande till Blum I .......................................................................... 96
Nyhet i förhållande till Kabachnik .................................................................. 100
Uppfinningshöjd .................................................................................................. 104
Det objektiva tekniska problemet.................................................................... 104
Fackmannens allmänna kunskaper .................................................................. 109
Närmare om etidronat, klodronat och pamidronat .......................................... 123
Patentet har uppfinningshöjd .......................................................................... 133
Ytterligare indikatorer för uppfinningshöjd .................................................... 145
INTRÅNGSMÅLEN ........................................................................................ 153
Merck (MSD Overeas Manufacturing Co. (Ireland) och Merck Sharp & Dohme
(Sweden) ................................................................................................................. 153
Inledning ............................................................................................................. 153
Intrångstalan mot Teva Sweden .......................................................................... 154
Intrångsgärning ............................................................................................... 154
Intrångsprodukten ........................................................................................... 155
Intrångsprodukten faller inom tilläggsskyddets skyddsomfång ...................... 156
Intrångstalan mot Arrow-bolagen ....................................................................... 157
Intrångsgärning ............................................................................................... 157
Intrångsprodukten m.m. .................................................................................. 158
Teva ......................................................................................................................... 158
Användning i god tro före den 1 juli 2007 ...................................................... 159
Utformningen av motparternas fastställeseyrkande ........................................ 161
Arrow-bolagen ........................................................................................................ 161
Användning i god tro m.m. ............................................................................. 162
BEVISNING .................................................................................................... 162
DOMSKÄL ..................................................................................................... 162
Inledning ................................................................................................................. 162
Målen om ogiltighet ................................................................................................ 165
Är Mercks begränsning av grundpatentet möjlig och tillåten? ........................... 165
Nyhet och uppfinningshöjd? ............................................................................... 169
7
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Inledning ......................................................................................................... 169
Var uppfinningen enligt det ändrade patentkravet ny? ................................... 171
Hade uppfinningen enligt det ändrade patentkravet uppfinningshöjd?........... 175
Målen om intrång .................................................................................................... 183
Inledning ............................................................................................................. 183
Fastställande av skydd......................................................................................... 184
Teva Sweden och Arrow Läkemedel .............................................................. 184
Arrow Generics ............................................................................................... 187
Användning i god tro före den 1 juli 2007? .................................................... 188
Sammanfattning och yrkandenas utformning ................................................. 189
Rätt till skadestånd .......................................................................................... 190
Rättegångskostnader ............................................................................................... 190
8
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
SAKEN
Istituto Gentili SpA innehade det svenska patentet 8302130-3 (med publiceringsnr
463 239). Ansökan om patentet gjordes den 15 april 1983, med prioritet från den 15
april 1982. Det benämndes ”Farmaceutiskt aktiva bifosfonater samt farmaceutiska
kompositioner innehållande desamma”.
Uppfinningen enligt patentet avsåg farmaceutisk komposition användbar för behandling av urinsten och för att hämma benåterabsorption. Den farmaceutiska kompositionen innehöll som aktiv komponent en bisfosfonsyra enligt en allmän formel. Patentet
hade fyra krav varav de tre första avsåg förening med formeln till användning för behandling av urinsten och för att hämma benvävnadsåterabsorption. Det fjärde kravet
avsåg en farmaceutisk beredning för de nämnda användningarna innehållande en förening med formeln.
För patentkravens utformning liksom för beskrivningen av uppfinningen enligt patentet hänvisas till patentskriften, som finns som bilaga 1 till denna dom.
Den förening som framgår av patentkrav 3 benämns alendronat.
Den farmaceutiska produkt som, till följd av patentet, godkändes som läkemedel benämndes Fosamax. Produkten, som godkändes för behandling av olika typer av osteoporos (benskörhet), marknadsfördes av bolag i Merck-koncernen.
Patent- och registreringsverket (PRV) meddelade den 14 april 1997 – på grundval av
patentet (grundpatentet) – tilläggsskydd på produkten Alendronat, 4-amino-1hydroxibutan-1,1difosfonsyra, som skyddades av patentet. Tilläggsskyddet – med nr
9590019-7 – inträdde den 16 april 2003 och upphörde den 15 april 2008. En kopia av
beviset om tilläggsskydd finns som bilaga 2 till domen.
--------
9
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Teva Pharmaceutical Industries och Teva Sweden Aktiebolag väckte i oktober 2004
talan (mål nr T 16665-04) mot Istituto Gentili och yrkade att tilläggsskyddet ska förklaras ogiltigt. Teva-bolagen gjorde gällande att uppfinningen enligt grundpatentet
saknade teknisk effekt, inte var ny eller inte hade uppfinningshöjd.
Istituto Gentili och – som intervenient – MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
bestred bifall till Tevas-bolagens ogiltighetstalan.
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) väckte därefter i januari 2005 talan (T 25205) mot Teva Sweden för intrång i tilläggskyddet. MSD Overseas yrkade att Teva
Sweden, även för tiden till dess frågan avgjordes (interimistiskt), skulle förbjudas vid
vite att marknadsföra läkemedlet Alendronat Teva eller andra läkemedel som innehöll
den förening som angavs i tilläggsskyddet samt betala skadestånd.
Teva Sweden bestred bifall till intrångstalan.
Merck & Sharp & Dohme (Sweden) Aktiebolag väckte därefter talan (T 15175-05)
mot Teva Sweden för intrång i tilläggsskyddet. Bolaget yrkade att motparten, även
interimistiskt, skulle förbjudas vid vite att marknadsföra läkemedlet Alendronat Teva
eller andra läkemedel som innehöll den förening som angavs i tilläggsskyddet och att
läkemedel av angivet slag fick förstöras.
Teva Sweden bestred bifall även till denna intrångstalan.
-------Arrow Läkemedel Aktiebolag väckte i februari 2005 talan (T 7337-05) mot Istituto
Gentili och yrkade att tilläggsskyddet ska förklaras ogiltigt. Arrow Läkemedel gjorde
gällande att uppfinningen enligt grundpatentet inte var ny eller hade uppfinningshöjd.
10
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Istituto Gentili och – som intervenient – MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
bestred bifall till Arrow Läkemedels ogiltighetstalan.
Arrow Generics Ltd väckte därefter talan (T 30912-05) mot Istituto Gentili, MSD
Overseas Manufacturing Co. (Ireland) och Merck Sharp & Dohme (Sweden) och yrkade att tilläggsskyddet ska förklara ogiltigt. Bolaget gjorde gällande att uppfinningen
enligt grundpatentet inte var ny eller hade uppfinningshöjd.
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck Sharp & Dohme Sweden väckte därefter talan (T 15141-05) mot Arrow Läkemedel och Arrow Generics för intrång i
tilläggsskyddet och yrkade att motparterna, även interimistiskt, skulle förbjudas vid
vite att marknadsföra läkemedlet Alenat, Alendronat Arrow eller andra läkemedel som
innehöll den förening som angavs i tilläggsskyddet.
Arrow-bolagen bestred bifall till intrångstalan.
-------ratiopharm AB och ratiopharm GmbH väckte talan (T 13939-05) mot Istituto Gentili
och yrkade att tilläggsskyddet ska förklaras ogiltigt. Bolaget gjorde gällande att uppfinningen enligt grundpatentet saknade teknisk effekt, inte var ny eller inte hade uppfinningshöjd.
Istituto Gentili och – som intervenient – MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland)
bestred bifall till ratiopharm-bolagens ogiltighetstalan.
---I beslut den 6 februari 2006 förbjöd tingsrätten interimistiskt vid vite, så länge tilläggsskyddet var gällande, Teva Sweden respektive Arrow Läkemedel och Arrow Generics
att tillverka, marknadsföra och använda läkemedlen Alendronat Teva respektive Ale-
11
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
nat, Alendronat Arrow eller andra läkemedel som innehöll föreningen alendronat till
användning för att hämma benresorption. Tingsrättens beslut gjordes efter en bedömning vid vilken det framstod som sannolikt att grundpatentet var giltigt.
I beslut den 13 oktober 2006 upphävde hovrätten (Svea hovrätt mål nr Ö 1708-06 och
1674-06) tingsrättens interimistiska förbudsbeslut. Enligt hovrätten gav utredningen
inte vid handen att det, på grund av bristande uppfinningshöjd, framstod som sannolikt
att grundpatentet var giltigt och därmed inte heller att tilläggsskyddet var giltigt.
---Istituto Gentili, MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck Sharp & Dohme (Sweden) bestred inledningsvis under förberedelsen av dessa mål bifall till motparternas ogiltighetstalan under åberopande av att grundpatentet var giltigt. Merckbolagen medgav, i andra hand att grundpatentet var ogiltigt till en viss del och yrkade
att det skulle begränsas (omformuleras) genom en ändring av patentkraven till att avse
- Föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av
benvävnadsåterabsorption
till följd varav tilläggsskyddet, enligt bolagen, var giltigt. Begränsningen innebar att
kraven 2 och 4 i grundpatentet utgick och kraven 1 och 3 slogs ihop med strykande av
”behandling av urinsten”.
Merck-bolagen anförde härefter att man inte avsåg att föra bevisning om att föreningarna i grundpatentet kunde ha effekt på urinsten på grund av deras förmåga att hämma
mineralisering eftersom det inte är av intresse att försvara patentet i den delen. Merckbolagen anförde att tingsrättens prövning av tilläggsskyddets giltighet således skulle
utgå enbart från grundpatentets lydelse enligt den begränsning (omformulering) som
Merck-bolagen angett och som korresponderar mot tilläggsskyddet.
--------
12
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Målen har handlagts i en rättegång. Parterna och rätten har enats om följande förutsättningar för målens prövning:
Ogiltighetsmålen prövas efter gemensamt utförd talan.
Om grundpatentet efter begärd begränsning (omformulering) och därmed tilläggsskyddet bedöms vara giltigt ska Merck-bolagens numera förda fastställelsetalan enligt 63 §
första stycket patentlagen (1967:837) och MSD Overseas Manufacturings fastställelsetalan om ersättningsskyldighet prövas på vanligt sätt.
Är grundpatentet och därmed tilläggsskyddet enligt tingsrätten ogiltigt prövas likväl
förd fastställelsetalan eftersom ogiltighetsfrågan inte vunnit laga kraft. Prövningen sker
under den hypotetiska förutsättningen att grundpatentet och tilläggsskyddet är giltigt
YRKANDEN M.M.
Målen om ogiltighet
Teva Pharmaceutical Industries m.fl., Arrow Läkemedel Aktiebolag m.fl. samt ratiopharm AB m.fl. (ogiltighetskärandena) har yrkat att tingsrätten förklarar att tilläggsskyddet var ogiltigt under dess löptid.
Ogiltighetskärandena har gjort gällande att uppfinningen enligt det begränsade (omformulerade) grundpatentet inte är en möjlig och tillåten omformulering av grundpatentet. Merck-bolagens begärda omformulering av patentkraven innebär att den begränsande bestämningen ”för behandling av urinsten” stryks. Omformuleringen hade
inte varit tillåten eftersom grundpatentet har upphört att gälla och den skulle innebära
en utvidgning av skyddsomfånget av grundpatentet. Uppfinningen enligt begränsningen var i vart fall inte ny eller hade uppfinningshöjd.
13
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Merck-bolagen har bestritt bifall till ogiltighetstalan.
Tilläggskyddet svarar mot en möjlig och tillåten begränsning (omformulering) av patentkraven. Uppfinningen enligt begränsningen var ny och hade uppfinningshöjd.
Målen om intrång
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck Sharp & Dohme (Sweden) har,
mot Teva Sweden, yrkat att tingsrätten
-
fastställer att Merck-bolagen på grund av tilläggsskyddet under tilläggsskyddets giltighetstid åtnjutit skydd mot att Teva Sweden tillverkat, bjudit ut, fört ut
på marknaden eller använt läkemedlet Alendronat Teva eller andra läkemedel
som innehåller föreningen alendronat (4-amino-1hydroxibutan-1,1difosfonsyra) till användning för att hämma benresorption eller till Sverige fört
in eller innehaft nämnda läkemedel för ändamål som nu sagts.
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) har yrkat att tingsrätten
-
fastställer att Teva Sweden är skyldigt att betala skälig ersättning för utnyttjandet av uppfinningen samt ersättning för ytterligare skada.
Merck-bolagen har gjort gällande att Teva Sweden av oaktsamhet gjort intrång i
tilläggskyddet genom att utbjuda och sälja produkten Alendronat Teva innehållande
föreningen alendronat (4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra) till användning för
osteoporos. Teva Swedens intrång förringade värdet av Mercks ensamrätt.
Teva Sweden har bestritt bifall till intrångsyrkandena.
Bolaget har gjort gällande – förutom att tilläggskyddet var ogiltigt –
-
att något utbjudande i patentlagens mening inte förekommit och, såvitt avser
det andra fastställelseyrkandet,
14
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
-
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
att det inte är visat att MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) har kvar någon fordran på intrångsersättning mot Teva Sweden.
Teva Sweden har vidare gjort gällande att bolaget i god tro börjat att yrkesmässigt utnyttja en uppfinning för vilken meddelats ett patent vars skyddsomfång nu kan ha begränsats och att utnyttjandet nu gör intrång i patentet till följd av att det ändrade patentkravet tillförts uppgifter som inte framgick av kraven i dess lydelse före begränsningen. Teva Sweden har därför rätt att fortsätta utnyttjandet.
Teva Sweden har slutligen gjort gällande att fastställeseyrkandet om åtnjutande av
skydd inte kan omfatta ”eller andra läkemedel som innehåller föreningen alendronat
(4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra) till användning för att hämma benvävnadsåteraborption” eftersom det skulle ha förhindrat Teva Sweden att använda alendronat
som tillsatsmedel i ett läkemedel mot osteoporos där den aktiva substansen är en annan
än alendronat.
---Merck-bolagen har, mot Arrow Läkemedel och mot Arrow Generics, yrkat att tingsrätten
-
fastställer att Merck-bolagen på grund av tilläggsskyddet under tilläggsskyddets giltighetstid åtnjutit skydd mot att Arrow-bolagen tillverkat, bjudit ut, fört
ut på marknaden eller använt läkemedlen Alenat, Alendronat Arrow eller andra
läkemedel som innehåller föreningen alendronat (4-amino-1-hydroxibutan-1,1difosfonsyra) till användning för att hämma benvävnadsåterabsorption eller till
Sverige fört in eller innehaft nämnda läkemedel för ändamål som nu sagts.
Merck-bolagen har gjort gällande att Arrow-bolagen av oaktsamhet gjort intrång i
tilläggskyddet genom att utbjuda och sälja produkten Alenat, Alendronat Arrow innehållande föreningen alendronat (4-amino-1hydroxibutan-1,1 difosfonsyra) till användning för osteoporos. Bolagens intrång förringade värdet av Mercks ensamrätt.
15
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Arrow-bolagen har bestritt bifall till intrångsyrkandet.
Bolagen har gjort gällande – förutom att tilläggskyddet var ogiltigt -
att något utnyttjande i patentlagens mening inte förekommit och
-
att Arrow Generics inte i Sverige marknadsfört eller sålt Alendronat Arrow.
Arrow-bolagen har vidare gjort gällande att bolagen i god tro börjat att yrkesmässigt
utnyttja en uppfinning för vilken meddelats ett patent vars skyddsomfång nu begränsats och att utnyttjandet nugör intrång i patentet till följd av att det ändrade patentkravet tillförts uppgifter som inte framgick av kraven i dess lydelse före begränsningen.
Teva har därför rätt att fortsätta utnyttjandet.
Bolagen har slutligen gjort gällande att fastställelseyrkandet om åtnjutande av skydd
inte kan omfatta ”eller andra läkemedel som innehåller föreningen alendronat (4 amino-1hydroxibutan-1,1 difosfonsyra) till användning för att hämma benvävnadsåteraborption” eftersom det skulle ha förhindrat Arrow-bolagen att använda alendronat som
tillsatsmedel i ett läkemedel mot osteoporos där den aktiva substansen är en annan än
alendronat.
-------Parterna har yrkat ersättning för sina rättegångskostnader.
16
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
OGILTIGHETSMÅLEN
Ogiltighetskärandena (Teva- , Arrow- och ratiopharm-bolagen)
Otillåten omformulering
Historiska patent, d.v.s. patent vars löptid gått ut, kan inte retroaktivt omformuleras.
En sådan möjlighet är inte avsedd av lagstiftaren. Ett tillåtande av omformulering av
historiska patent är fullständigt orimligt redan med hänsyn till tredje mans intresse av
förutsebarhet. Det kan inte heller anses föreligga något samhällsintresse att tillåta omformulering av historiska patent.
Med avseende på patentkrav 3 kan noteras att föreningen kallas 4-amino-1hydroxibutan-1,2-disfosfonsyra, medan tilläggsskyddet avser föreningen 4-amino-1hydroxibutan-1,1-disfosfonsyra. Det förefaller således vara fråga om olika föreningar.
Det kan härvid noteras att 4-amino-1-hydroxibutan-1,2-disfosfonsyra inte faller under
formeln enligt patentkrav 1. Kärandena noterar vidare att det inte synes vara fråga om
ett skrivfel, eftersom krav 3 ändrades från ”1,1” till ”1,2” under ansökningsförfaradet.
Grundpatentets krav 1 föreskriver att föreningen med den där angivna formeln ska vara
till användning för behandling av urinsten och för att hämma benvävnadsåterabsorption (kärandenas understrykning).
Det är otvetydigt att grunddpatentets skyddsomfång före i målen begärd omformulering avsåg en förening avsedd för behandling av både urinsten och benresorption.
Kärandena gjorde tidigare gällande att grundpatentet i dess beviljade form saknade
teknisk effekt med avseende på behandling av urinsten. En sådan teknisk effekt saknade i vart fall stöd i grundhandlingarna. Svarandena (Merck) medgav därefter partiell
ogiltighet och yrkade att patentets skyddsomfång ska begränsas till att avse alendronat
till användning för att hämma benresorption.
17
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Krav 1 i det beviljade grundpatentet angav att föreningen skulle vara lämplig för användning avseende både behandling av urinsten och hämmande av benresorption.
Det är väl känt att i det svenska språket kan ”eller” logiskt sett betyda ”och/eller”.
”Och” däremot, kan aldrig betyda ”och/eller”, utan betyder alltid ”både och”. Att förhållandet är det samma även inom det patenträttsliga fackspråket framgår av Patentverkets riktlinjer (del B7, punkt 1.2) där det anges:
”Begränsning sker också när alternativ stryks, t.ex. när ’och/eller’ ersätts med ’och’.”
Mercks omformulering av patentkrav 3 innebär i allt väsentligt att orden ”för behandling av urinsten och” tas bort. Omformuleringen innebär därmed att föreningen efter
omformulering endast behöver vara lämplig för hämmande av benresorption.
Innebörden av omformuleringen är således att en begränsande faktor tagits bort, vilket
innebär att patentets skyddsomfång genom omformuleringen kommit att bli bredare
jämfört med den ursprungligen beviljade lydelsen. Med den ursprungliga lydelsen av
patentkraven kunde andra företag utan hinder av grundpatentet marknadsföra läkemedel som innehöll alendronat, förutsatt att alendronat enbart var lämpligt/avsett för att
hämma benresorption. Endast om alendronat var avsett/lämpligt för både behandling
av urinsten och att hämma benresorption skulle grundpatentet kränkas. Med den omformulerade lydelsen av grundpatentet kommer alendronatläkemedel att falla under
skyddsomfånget oavsett om de är avsedda/lämpliga för behandling av urinsten.
Tredje man har också ett befogat skyddsintresse vilket bl.a. manifesteras genom ett
krav på tydlighet och förutsebarhet avseende skyddsomfång för beviljade patent. För
tredje man, inklusive kärandena, vore ett tillåtande av nu yrkad omformulering en negativ överraskning i det att ett gammalt och numera utgånget patent retroaktivt skulle
tillerkännas ett utvidgat skyddsomfång. Omformuleringen kan inte tillåtas.
18
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Med beaktande av att svarandena de facto har medgivit partiell ogiltighet är konsekvensen av den begärda omformuleringens otillåtlighet att grundpatentet i dess helhet
är ogiltigt.
Inledning och bakgrund till frågan om bristande nyhet och uppfinningshöjd
Grundpatentet
I grundpatentet fanns fyra krav. Den förening som omnämns i tilläggsskyddet kommer
fortsättningsvis att benämnas med sin International Nonproprietary Names-beteckning
(INN), ”alendronat”. Föreningen enligt krav 2 saknar INN-beteckning och kommer
fortsättningsvis att benämnas ”C5-föreningen”.
Teknisk bakgrund
Bisfosfonaternas kemi
Bisfosfonaterna utgör en grupp kemiska föreningar som karakteriseras av att de består
av två fosfonatgrupper (H2PO3) som binder till en kolatom. Det kan noteras att bisfosfonaterna är bisfosfonsyrornas salter samt att substanserna vanligtvis administreras i
form av salter.
De bisfosfonater som är aktuella i förevarande mål har följande allmänna strukturformel:
19
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
De två sidokedjorna R1 och R2 bestämmer respektive molekyls kemiska och farmakologiska egenskaper. Tre olika bisfosfonater hade studerats kliniskt år 1982, bl.a. med
avseende på hämmande av benresorption, vilket framgår av en artikel av Fleisch och
Felix, Diphosphonates, från 1979 (Fleisch och Felix (1979)), vilkas struktur och INNbeteckningar är följande:
Etidronat
Klodronat
Pamidronat
Från bl.a. den amerikanska patentskriften US 4 304 734 (Jary) och en artikel av Felix,
The Effect of 6-Amino-1-Hydoxyhexane-1,1-Diphosphonate on Calvaria Cells in Vitro and Calcium Metabolism in vivo från 1982 (Felix (1982)), som offentliggjordes vid
ett symposium i Schweiz den 1–4 november 1981, var även ett ytterligare bisfosfonat,
nämligen neridronat känt för att hämma benresorption. Neridronat, vars kolkedja består av sex kolatomer, har följande strukturformel:
Neridronat
20
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Alendronat, som skiljer sig från pamidronat och neridronat endast med avseende på
antalet kolatomer i R1-kedjan, syntetiserades redan 1978 och har följande strukturformel:
Alendronat
Av standardverket Chemical Abstracts (1978) ”abstract” 88:170246u framgår att
fackmannen på prioritetsdagen kunde syntetisera alendronat.
Fackmannens allmänna kunskap
Bisfosfonaters verkningssätt vid behandling mot bensjukdomar
Bisfosfonater syntetiserades för första gången redan för 100 år sedan i Tyskland, vilket
framgår t.ex. av det amerikanska patentet US 3 366 675 (kolumn 1, rad 25 – 28). Ett
stort antal bisfosfonater var kända på prioritetsdagen och en av dessa kända bisfosfonater var, som ovan sagts alendronat.
Redan före prioritetsdagen användes bisfosfonsyror (ibland refererade till såsom difosfonsyror) och deras salter för hämmande av benresorption. Nedbrytning av benmassa eller benresorption orsakas av endogena celler (osteoklaster). Hos friska människor
balanseras osteoklasternas benresorberande effekt av osteogenesen (uppbyggnad av
benvävnad), vilken orsakas av andra celler (osteoblaster). Vid sjukdomar som Pagets
21
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
sjukdom och osteoporos rubbas balansen mellan osteogenes och nedbrytningen av
benmassa. Av denna anledning är det önskvärt att nedbrytningen av benmassan (benresorptionen) hämmas vid dessa tillstånd. Kärandenas expert dr Graham Russell, professor i musculoskeletal sciences vid universitetet i Oxford, har redogjort närmare för
kunskapen om bisfosfonaternas verkningssätt i sitt expertutlåtande (Russell UK 1).
I sammanhanget kan hänvisning göras till den tyska patentskriften DE 1 813 659 som
publicerades redan 1969. Patentskriften hänför sjukdomar som har samband med nedbrytning av benmassa till kategori (1):
”(1) Fenomen som karakteriseras av en abnorm mobilisering av kalcium och fosfat och
leder till en allmän eller specifik nedbrytning av benvävnad eller till överdrivet höga
nivåer av kalcium och fosfat i kroppsvätskorna. Dessa fenomen benämns här emellanåt
patologisk demineralisering av hård vävnad” (s. 1, kärandenas översättning).
Beträffande nämnda kategori (1) anför patentskriften vidare:
”Den första kategorin innefattar osteoporos, ett tillstånd vid vilket hård benvävnad förloras i högre utsträckning än ny hård vävnad bildas. Benmärgen och benhåligheterna
ökar, de sammanhållande fibrerna minskar och de kompakta benen blir porösa och
bräckliga. Osteoporos kan delas in i menopausal, senil, drogrelaterad (…) och sjukdomsrelaterad (…) osteoporos. Den kliniska bilden är dock alltid densamma i allt väsentligt. Ett annat exempel på den första kategorin är Pagets sjukdom (osteitis deformans) som också karakteriseras av förlust av benvävnad. Vid denna sjukdom förloras
vanlig benvävnad, vilken därefter ersätts med mjuk vävnad med lågt mineralinnehåll.
Därigenom deformeras benen (särskilt skenbenet och lårbenet) av den vikt som de
måste bära upp.” (s. 2).
Bisfosfonater hämmar osteoklasternas aktivitet och blockerar därigenom frisläppandet
av kalcium från benvävnad. På så vis hämmas nedbrytning av benmassan. Till följd av
denna egenskap används bisfosfonaterna för att hämma benresorption vid de patologiska tillstånd som har beskrivits, nämligen särskilt osteoporos och Pagets sjukdom.
Teknikens ståndpunkt vid prioritetstidpunkten
De moderna bisfosfonaterna var av stort intresse med hänsyn till deras förmånliga aktivitetsprofil, särskilt deras terapeutiska index och effektivitet. På prioritetsdagen hade
22
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ett flertal bisfosfonater testats för behandling av bensjukdomar. Användningen var inte
begränsad till experimentell användning, utan t.ex. etidronat hade i flera länder redan
godkänts som läkemedel bl.a. för behandling av förhöjd benresorption.
Den forskning som gjordes beträffande bisfosfonaternas verkningssätt, aktivitetsprofil
och struktur/aktivitets-samband, har beskrivits av Fleisch och Felix (1979). I en senare
sammanfattande artikel av Fleisch, Diphosphonates: History and Mechanisms of Action från 1981, (Fleisch (1981)), redogörs också utförligt för forskningen på området.
Ett antal andra publikationer som publicerats långt före prioritetsdagen behandlar också bisfosfonaters användning för behandling av bensjukdomar. Professor Russell har
till ett av sina sakkunnigutlåtanden (Russell UK1) bifogat en omfattande lista med dokument och artiklar som handlar om den kliniska användningen av bisfosfonater och
som framstående forskare hade publicerat fram till prioritetstidpunkten. Smith,
Diphosphonates and Paget’s Disease of Bone (The Lancet) beskrev redan 1971 användandet av etidronsyrans natriumsalt för behandling av Pagets sjukdom. Etidronsyrans
natriumsalt (eller etidronat) används även idag för behandling av osteoporos och Pagets sjukdom. Detta följer bl.a. av Mutschler, Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der
Pharmakologie und Toxikologie” från 2001, (s. 396–398).
Douglas, Biochemical and Clinical Responses to Dichloromethylen Diphosphonate
(Cl2MDP) in Paget’s Disease of Bone, nämner dessutom att etidronat i vissa länder
redan 1980 användes som ett läkemedel under namnen DIDRONEL eller ETIDRON.
Även i Altman, Influence of Disodium Etidronate on Clinical and Laboratory Manifestations of Pagets’s Disease of Bone (Osteitis Deformans) från 1973, beskrivs användningen av etidronat för behandling av Pagets sjukdom.
Russell and Fleisch nämner i en artikel, Pyrophosphate and Diphosphonates in Skeletal
Metabolism, från 1975 att bisfosfonater används för behandling bensjukdomar och
sjukdomar orsakade av dysfunktion i kalciumomsättningen.
23
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Likaledes var användandet av pamidronat för behandling av Pagets sjukdom känt. Frijlink, Treatment of Paget’s Disease with (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1,1biphosphonate (A.P.D), (Frijlink 1979) beskrev redan år 1979 att APD (pamidronat)
hade en bättre hämmande effekt på osteoklaster än EHDP (etidronat) och Cl2MDP
(klodronat). I artikeln beskrivs pamidronat som ett exempel på en ny generation bisfosfonater vilka specifikt hämmar osteoklaster. Eftersom osteoklaster förstör benmassan,
innebär hämmandet av osteoklaster även att nedbrytningen av benmassan hämmas.
Frijlink framhåller explicit att ett terapeutiskt användande av den här typen av bisfosfonater skulle kunna förenkla behandlingen av Pagets sjukdom eller osteoporos:
“APD [d.v.s. pamidronat,] is, however, a clear example of a new generation of
bisphosphonates that selectively inhibit osteoclast activation without disturbing mineralization. The possible therapeutic uses of such bisphosphonates include the simplification of the management of Paget's disease and the management of conditions in
which inhibition of osteoclast is desirable - for example, osteolytic bone disease with
or without hypercalcemia, or osteoporosis of immobilisation.” (s. 803, vänstra kolumnen)
Det ska vidare framhållas att pamidronat fortfarande används vid behandling av Pagets
sjukdom. Detta följer av Mutschler (s. 398) som nämner att pamidronat administreras
vid Pagets sjukdom och vid tumörrelaterad hyperkalcemi, d.v.s. för sjukdomar som
kan behandlas med agenter för hämmande av benresorption.
Därtill ska det nämnas att även användningen av klodronat var känd på grundpatentets
prioritetsdag, vilket framgår av Douglas (s. 1185, högra kolumnen), som anger att intresset för klodronat vid behandling av Pagets sjukdom är baserat på det faktum att
klodronat hämmar benresorption. Även klodronat används alltjämt, särskilt för behandling av hyperkalcemi samt för osteolysterapi (Mutschler, s. 398).
Kärandena vill i sammanhanget även lyfta fram de båda patentskrifterna GB 1 435 885
och GB 1 540 238. I GB ’885 från 1974 konstateras att aminobisfosfonsyror med en
allmän formel som bl.a. innefattar pamidronat (pamidronat erhålles när R1 och R2 representerar väteatomer) är lämpliga för behandling av bl.a. osteoporos och Pagets
sjukdom. I GB ‘238 (s. 2, vänstra kolumnen rad 64 till högra kolumnen rad 70) redo-
24
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
görs för olika bisfosfonsyror och deras salter samt uttalas att dessa är ”also suitable as
active substances in pharmaceutical or cosmetic preparations”.
Av ett av referensverken inom kemi ”Chemical Abstracts” framgår, som redan sagts,
att fackmannen enkelt kunde syntetisera alendronat. I samma publikation under posten
för den empiriska formeln för alendronat hänvisar ”Collective Index” endast till en
”abstract” som berör 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-bisfosfonsyra (dvs. alendronsyra).
Denna ”abstract” (88:170246u) återger innehållet i en artikel av Kabachnik, Synthesis
and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted άhydroxyalkylidenediphosphonic acids från 1976 (översättning 1978). ”Collective Index” är som framgår av dokumentet ett samlingsindex för åren 1977-1981. Det gavs
också ut årligt index över ”abstracts”. Att ett sådant årligt index för 1978 samma år
fanns allmänt tillgängligt framgår av biblioteksregister från Universitetsbiblioteket i
Hannover över Chemical Abstracts – Annual Index. Fackmannen kunde alltså enkelt
hitta Kabachnik genom att använda sig av ett allmänt standardverk. På samma sätt fick
fackmannen en hänvisning till det europeiska patentet 0 039 033 A1 (Blum I) genom
”abstract” 96:52503t från Chemical Abstracts.
Bisfosfonaterna etidronat, klodronat och pamidronat var alltså utförligt beskrivna i den
tekniska litteraturen flera år före grundpatentets prioritetsdag. Dessa bisfosfonaters
förmåga att hämma benresorption var också väl dokumenterad i flertalet artiklar och
patent inom forskningsområdet. Etidronat var dessutom godkänt som läkemedel i flera
länder. Alendronat hade långt tidigare syntetiserats och föreningen fanns med i ett
standardverk på det kemiska området. Det ska även framhållas att forskningsområdet
var högst aktuellt under 1981, d.v.s. omedelbart före grundpatentets prioritetsdag, bl.a.
genom den sammanfattande artikeln Fleisch (1981).
Internationella konferenser
I början på 1980-talet hade den kliniska användningen av bisfosfonater för behandling
av onormal bennedbrytning blivit så vedertagen att det hölls konferenser som uteslutande behandlade detta ämne. Som exempel (jfr Russell UK1, stycke 4.3) kan nämnas:
25
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- den första konferensen, sponsrad av Gentili (patenthavaren), hölls i Italien 1979 under temat ”Etidronate: Diphosphonate in Therapy” och ägnades helt åt den kliniska
användningen av etidronat;
- den andra konferensen som hölls i Schweiz 1981, sponsrades av Centre d'Etude des
Maladies Ostéo-articulaires de Genève ”CEMO” och rörde den kliniska användningen
av bisfosfonater under temat ”Diphosphonates and Bone”;
- och den tredje konferensen, sponsrad av Brocades, hölls i New York i april 1981 under temat ”Diphosphonates and Paget’s disease of Bone”.
Tillgängliga testmetoder
Det bör särskilt noteras att fackmannen före prioritetsdagen hade tillgång till ett antal
in vitro- och in vivo-modeller för undersökningar av bisfosfonaters effektivitet vid
behandling av benresorption m.m. Fackmannen hade därför goda förutsättningar för att
kunna genomföra tester i händelse av att nya intressanta bisfosfonater skulle upptäckas.
Således fanns – enligt vad som framgår Russel UK 1 – ”Calvari Test”, som används
för att prova benresorptionaktivitet in vitro, tillgängligt. För samma syfte användes in
vivo-modellen “Parathyroid Hormone Model”. Vidare fanns “Crystal Growth Test”
tillgängligt för att pröva hämmandet av benmineralisering in vitro. Fackmannen hade
också tillgång till “Induced Calcification of blood vessels and other organs” som används för att prova ektopisk mineralisering in vivo och slutligen fanns “Schenk Test”
som genom röntgen mäter förändringar orsakade av bisfosfonater i ben hos växande
råttors extremiteter.
Sammanfattning av fackmannens allmänna kunskap
Fackmannens allmänna kunskap, ”the common general knowledge” vid prioritetstidpunkten kan således sammanfattas i ett antal punkter (jfr Russell UK1, punkten 4.52)
och som även en domstol i England lade till grund för sin dom avseende giltigheten av
den brittiska motsvarigheten till grundpatentet såsom ostridiga fakta i målet (punkten
28 i domen):
26
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
”I have already set out a number of matters forming part of the common general knowledge. The following further matters were agreed, namely that:
(a) There was widespread interest in clinical use of bisphosphonates to treat medical
disorders of excess bone destruction.
(b) The oral administration of etidronate was approved for use for the treatment of
Paget’s disease in the UK and elsewhere.
(c) The oral administration of etidronate, clodronate and pamidronate had been shown
to be clinically effective in treating several medical disorders of excess bone destruction.
(d) The 3 bisphosphonates which had been shown to be clinically effective in treating
medical disorders of excess bone destruction had different efficacies and in particular,
that etidronate had a relatively narrow therapeutic window.
(e) The existing non-bisphosphonate treatments for medical disorders of excess bone
destruction did not satisfy all clinical needs and there was room for a better therapy.
(f) There were established tests which could be used for assessing the potential of a
new therapeutic agent for use in the treatment of medical disorders of excess bone destruction.”
Kärandena hänvisar också till att professor Kalervo Väänänen, professor i anatomi vid
Åbo universitet, i sitt sakkunnigutlåtande (s. 5) uttalat:
“On the basis of my own memory it was already well established at the end of 1970’s
that BPs were generally regarded in the research community to be a group of drugs
with a capacity to inhibit bone resorption. Published clinical data was available already
from three different BPs molecules. But even more importantly various in vitro models
and experimental studies with animals had indicated very clearly that these compounds
are effective inhibitors of bone resorption and osteoclast function. Indeed, this is well
documented in several papers published before 1980. Those medical doctors who were
treating patients with excessive bone resorption disorders clearly understood the potency of this type of compounds early on”.
Mot denna bakgrund gör kärandena gällande att det var en del av den allmänna tekniska kunskapen på prioritetsdagen att ett flertal med alendronat närbesläktade eller homologa föreningar, såsom etidronat, klodronat och pamidronat kunde användas för
hämmande av benresorption. Vidare var det en del av den allmänna tekniska kunskapen att vissa av bisfosfonaterna hade prövats kliniskt och redan användes för behandling av förhöjd benresorption. Fackmannen hade också tillgång till de tester som behövdes för att undersöka effekten hos nya intressanta bisfosfonater. Intresset för bisfosfonater och deras förmåga att hämma benresorption var stort bland forskare och
27
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
inom industrin och det fanns ett uttalat intresse att hitta alternativa bisfosfonater för
läkemedelsutveckling. Det fanns sålunda inte några fördomar gentemot användandet
av bisfosfonater för behandling av ökad benresorption.
Fackmannen
Kärandena anser att fackmannen är en grupp bestående av (i) en medicinsk kemist
(med flera års erfarenhet av framställning och undersökning av läkemedelskandidater),
(ii) en farmakolog (med flera års erfarenhet av undersökningar av läkemedelskandidater, i synnerhet avseende de mekanismer som ligger bakom formering och degenerering av benmaterial) samt (iii) en läkare eller klinisk forskare (med flera års erfarenhet
av behandling av sjukdomar relaterade till störningar i kalcium- och fosfatmetabolismen). Vid behov skulle gruppen konsultera ytterligare specialister.
Kärandena poängterar att den medicinska kemistens medlemskap i gruppen är särskilt
motiverat om uppfinningen enligt grundpatentet ses i ljuset av den kunskap som fanns
om olika bisfosfonater (som t.ex. etidronat, klodronat, pamidronat och neridronat),
eftersom uppfinningstanken ligger i att identifiera ytterligare aminohydroxibisfosfonater för användning som aktiva ingredienser i läkemedel avsedda att hämma benresorption. Detta arbete ligger inom den medicinska kemistens domäner.
Bristande nyhet
Nyhetsbedömningen av ändamålsrelaterade produktkrav
Grundpatentets krav är ett så kallat ändamålsrelaterat produktkrav som avser en förening som redan var känd (alendronat var känd t.ex. genom Blum I). En förening som är
känd kan tillerkännas patentskydd under ett ändamålsrelaterat produktkrav trots att
föreningen i fråga alltså redan är känd. För patent på en redan känd substans krävs
emellertid att den i och för sig kända substansen patentsöks avseende tidigare ej känd
28
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
lämplighet för medicinsk behandling. Det får med andra ord inte tidigare ha varit känt
att substansen ifråga var lämplig för någon som helst medicinsk behandling.
I patentbeskrivningen är det nödvändigt att ange ett specifikt exempel på en medicinsk
användning. Vid nyhetsbedömning av ett ändamålsrelaterat produktkrav är emellertid
– enligt praxis vid det europeiska patentverket (EPO) – all tidigare medicinsk användning av intresse.
Nyhetsbedömningen i detta fall innefattar en bedömning av huruvida den patentsökta
produkten är identisk med teknik som tidigare har gjorts allmänt tillgänglig. Varje tidigare anvisning om medicinsk användning av alendronat är nyhetsförstörande. Grundpatentet brister således i nyhet om det visar sig att det på prioritetsdagen var känt att
alendronat kunde användas eller användes inom det medicinska området och detta oavsett om just den i grundpatentet angivna medicinska användningen var känd.
Alendronat var – till följd av det redan nämnda europeiska patentet Blum I eller den
nämnda artikeln av Kabachnik – på prioritetsdagen redan känt för medicinsk användning. Det var även känt att alendronat var lämpligt för behandling av bensjukdomar,
såsom osteoporos. Följaktligen avsåg grundpatentet en redan känd substans, för redan
känd medicinsk behandling.
Bristande nyhet i förhållande till Blum I
Blum I publicerades den 4 november 1981 och alltså före grundpatentets prioritetsdag.
Blum I hänför sig till en förbättrad metod för framställning av ”ω-amino-1hydroxyalkyliden-1,1-bisphosphonic acid” med formeln (I):
29
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
C4-föreningen,
föreningen, i föreningen med formeln (I) när n=3, motsvarar alendronat.
Användning av dessa föreningar diskuteras på s. 3, rad 10–17,
10 17, i Blum I. Där sägs bl.a.
följande:
”The amino alkanediphosphonic acid described excels by a complexing power towards
multivalent metal ions, particularly towards alkaline-earth
earth ions and heavy metals, like
iron and copper. […].
Owing to their properties they are also suitable for the production of cosmetic and
pharmaceutical preparations.”
preparations. (fetstil tillagd)
Således framgår klart av Blum I att alendronat är användbart i farmacevtiska bere
beredningar. Detta är i sig själv nyhetsskadligt för grundpatentet avseende den första med
medicinska indikationen för alendronat.
Merck har gjort gällande att fackmannen inte skulle ha förstått anvisningen i Blum I
som en anvisning
ng att använda alendronat som en aktiv ingrediens i ett läkemedel. Istä
Istället menar svarandena att fackmannen skulle ha tolkat anvisningen som en anvisning att
använda alendronat som ett komplexbildande medel i läkemedel. Det är otänkbart för
en fackman att använda en medicinskt aktiv förening som hjälpämne i andra läkem
läkemedel. Svarandenas resonemang skulle endast kunna vara relevant under antagande av att
fackmannen av någon oförklarlig anledning skulle ha utgått från att alendronat – till
skillnad från andra kända bisfosfonater – inte hade medicinsk aktivitet.
Begränsningen av grundpatentet till viss användning – ”för att hämma benresorption”
– är inte tillräckligt för att skapa nyhet.
30
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
På prioritetsdagen tillhörde den kliniska användningen av bisfosfonater med samma
grundstruktur, dvs.
för att hämma benresorption redan fackmannens allmänna kunskap. I fackmannens
allmänna kunskap ingår teamfackmannens generella kunskap jämte information ur
läroböcker och uppslagsverk typ Chemical Abstracts.
Användningen
n var även känd genom Fleisch (1981). Den kunskap som redovisas där
tillhörde fackmannens allmänna kunskap på området vid tiden för prioritetsdagen.
Både professor Russell och professor Väänänen bekräftar i sina sakkunnigutlåtanden
att fackmannen utifrån sin allmänna kunskap skulle ha förstått att den citerade anvi
anvisningen i Blum I avsåg användandet av alendronat som aktiv ingrediens i läkemedel
avsedda att hämma benresorption. Således uttalar Russell UK1 (punkt 5.8):
”I have no doubt that the reference to pharmaceutical preparations would be taken by
the notional skilled person as a reference to the potential use of these compounds for
clinical applications to treat medical disorders of excess bone destruction.”
Professor Väänänen ger (s. 6) uttryck för motsvarande uppfattning:
”[I]t looks obvious to me that alendronate was planned to be used as an active agent in
pharmaceuticals for different indications. It looks obvious to me that at the priority
date those indications included diseases and conditions where enhanced bone resor
resorption was a major part of pathophysiology. These diseases included for instance Paget’s
disease, osteoporosis (including postmenopausal osteoporosis), hypercalcemia of m
malignancy and hyperparathyroidism.”
31
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Bristande nyhet i förhållande till Kabachnik
Artikeln av Kabachnik – Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of
Amino-Substituted ά-hydroxyalkylidenediphosphonic acids – är publicerad före
grundpatentets prioritetsdag. Kabachnik hänför sig till metylendifosfonsyra och dess
derivat, såsom hydroxyetylenbisfosfonsyra och aminobenzylidenbisfosfonsyra, och
deras tillgänglighet och förmåga att forma stabila komplex med en serie av metallkatjoner.
I artikeln (s. 374, sista stycket) beskrivs ”amino-substituted α-hydroxyalkylidenediphosphonic acids”, varav en är alendronat (se den generella formeln V, när R=R’=H,
n=3).
Dessutom uttalar Kabachnik (s. 374, första stycket, rad 3) att föreningar av den här
generella klassen har ”various uses” varvid en direktreferens (3) sker till en artikel av
Vel’tishchev m.fl., Some perspectives on the Clinical Study and Therapeutic Use of
Phosphonic Compounds, (Vel’tishchev). Referensen avser inte endast föreningen C4,
alendronat, utan avser användning av föreningar i samma klass eller grupp som alendronat tillhör. Alendronat är på intet sätt exkluderat ur denna sin grupptillhörighet. Det
står därför klart att alendronat ingår i den grupp beträffande vars användbarhet Kabachnik refererar till Vel’tishchev för vidare läsning. Innebörden är således att alendronat anges ha samma användbarhet som andra föreningar ingående i samma grupp.
Enligt praxis utvecklad vid EPO gäller att när ett dokument (det primära dokumentet)
uttryckligen hänvisar till att mera detaljerad information om vissa förhållanden finns i
ett annat dokument, att kunskapen i det senare dokumentet ska anses införlivat i det
primära dokumentet, om det dokument som hänvisas till var allmänt tillgängligt på det
primära dokumentets publiceringsdag.
32
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
I detta fall hänvisar Kabachnik till Vel’tishchev såvitt avser användningen av de föreningar som Kabachnik beskriver. Artiklarna ska således läsas i kombination med varandra. I nyhetsbedömningen utgör Kabachnik/Vel’tishchev ett dokument. Det bör härvid även noteras att Kabachnik är medförfattare till Vel’tishchevs artikel.
Vel’tishchev (s. 458) uttalar:
“It has been shown that diphosphonates can be a very effective tool for treating diseases accompanied by disruption of calcium metabolism, especially in those cases
where there is soft tissue calcification or an increase in bone resorption, leading to loss
of bone mass. Diphosphonates are effective when administered subcutaneously or
orally (HEDP, Cl2MDP) and some of them can be given intravenously (phosphicin).
Treatment of Paget’s disease patents with HEDP reduced bone resorption and total urinary hydroxyproline excretion.”
Det ska noteras att HEDP är etidronat och att Cl2MDP är klodronat.
Vidare framgår av Vel’tishchev (s. 456, tabell 4) att både etidronat och klodronat har
visat sig effektiva vid experimentella studier av
- förebyggande av osteoporos orsakad av kostikosteroider,
- förebyggande av benresorption vid lågkalciumdiet,
- suppression av immobiliserande osteoporos, och
- reduktion av benresorption och syntes.
Alla de nämnda applikationerna relaterar till behandling av ökad benresorption.
Med andra ord lär Kabachnik/Vel’tishchev ut att alendronat kan användas för att
hämma benresorption.
Merck har invänt att Vel’tishchev inte hänför sig till alendronat. Det är korrekt. Om
Vel’tishchev hade hänfört sig till alendronat, så hade det inte funnits anledning att konsultera Kabachnik. I så fall hade Vel’tishchev på egen hand utgjort ett fullgott nyhetshinder. Kärandenas argument är att Kabachnik, genom att hänvisa till Vel’tishchev
såvitt avser föreningarnas användning, lär ut att alendronat kan användas för behandling av benresorption.
33
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Kabachnik/Vel’tishchev identifierar samma substans som grundpatentet och visar på
lämplighet för samma medicinska behandling som patentet. Uppfinningen enligt
grundpatentet föregrips således av Kabachnik/ Vel’tishchev.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis gör kärandena gällande att föreningen alendronat var känd vid
prioritetsdagen. Vid prioritetsdagen var det också känt att alendronat hade medicinsk
användning/effekt. Det var t.o.m. känt att alendronat var lämpligt för behandling av
benskörhet. Uppfinningen saknade nyhet dels i förhållande till Blum I, dels i förhållande till Kabachnik/Vel’tishchev. Tilläggsskyddet var följaktligen också ogiltigt under dess löptid.
Bristande uppfinningshöjd
Det objektiva tekniska problemet
Problem/lösningsmetoden
Vid EPO har utvecklats en metod för bedömningen av uppfinningars uppfinningshöjd
(den s.k. problem/lösningsmetoden). En svensk domstol måste inte tillämpa denna metod, men då Merck har hänfört sig till metoden finner även kärandena skäl att göra det.
Problem/lösningsmetoden innefattar – som bekant – tre steg:
1. bestämning av vad som utgör närmast liggande känd teknik;
2. formulering av det objektiva tekniska problemet; samt
3. bedömning av huruvida uppfinningen är närliggande för en fackman som med utgångspunkt i närmast liggande känd teknik har att lösa det objektiva tekniska problemet.
34
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Närmast liggande känd teknik
Fleisch (1981) sammanfattar forskningsläget strax före prioritetsdagen för grundpatentet och anger bl.a. att pamidronat, klodronat, etidronat och andra bisfosfonater är
mycket potenta hämmare av benresorption. Fleisch (1981) anvisar således användandet
av bisfosfonater för hämmande av benresorption. Fackmannen skulle tveklöst ha tagit
denna då aktuella och sammanfattande artikel av en av de ledande på området som
utgångspunkt för sitt arbete varför den utgör en naturlig utgångspunkt för bedömning
av om lösningen av problemet är närliggande.
Kärandenas sakkunnige, professor Roger Newton (medicinsk kemist vid universitetet i
Cambridge), förklarar i sitt utlåtande (Newton UK1, s. 8):
”If I were looking for new compounds […] for use in a pharmaceutical composition
for inhibiting bone resorption in April 1982, the Fleisch review would have been an
excellent introduction to the literature and, along with the references cited, suggests a
logical direction for a medicinal chemistry programme.”
Att med utgångspunkt från anvisningen i Fleisch (1981) om pamidronat (C3) nå fram
till alendronat (C4) för samma användning kräver endast ett minimum av strukturella
förändringar och inga funktionella förändringar alls. Kärandena gör således gällande
att Fleisch (1981) bör betraktas som närmast liggande känd teknik.
Alternativt gör kärandena gällande att Blum I, som anvisar användningen av alendronat för framställning av farmacevtiska beredningar, bör betraktas som närmast liggande känd teknik, eftersom denna patentskrift också är en naturlig utgångspunkt för den
fackman som är intresserad av bisfosfonaternas användningsområde.
Det objektiva tekniska problemet
Riktlinjer för formuleringen av det objektiva tekniska problemet ges också i EPO:s
Guidelines. Där framhålls att man vid formuleringen av det objektiva tekniska problemet först ska studera patentet och den närmast liggande kända tekniken i syfte att fastställa skillnaderna dem emellan (dvs. uppfinningens särdrag). Det tekniska problemet
35
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
utgörs av uppgiften att modifiera eller anpassa den närmast liggande kända tekniken på
så vis att man erhåller den tekniska effekt som särskiljer uppfinningen från den närmast liggande kända tekniken. I riktlinjerna framhålls vidare att det objektiva tekniska
problemet kan vara ett annat är det problem som uppfinnaren har beskrivit som problemet i patentet samt att begreppet ”tekniskt problem” inte nödvändigtvis innebär att
lösningen på det objektiva tekniska problemet är en förbättring jämfört med känd teknik. Således framhålls att ”…the problem could be simply to seek an alternative to a
known device or process providing the same or similar effects…”.
Nästa steg är således att identifiera de särdrag som särskiljer uppfinningen från närmast liggande känd teknik. Fleisch (1981) anvisar användning av pamidronat och
andra bisfosfonater som t.ex. klodronat och etidronat för hämning av benresorption.
Följaktligen är den enda skillnaden mellan Fleisch anvisningar och patentkravets anvisningar att de senare såvitt avser hämning av benresorption anvisar användandet av
alendronat istället för användandet av pamidronat eller andra bisfosfonater. Den tekniska effekt som särskiljer grundpatentet från närmast liggande känd teknik består således i att patentet i förhållande till närmast liggande känd teknik ställer en alternativ
förening till förfogande för användande till hämning av benresorption.
Mot denna bakgrund kan konstateras att det objektiva tekniska problemet, i linje med
vad hovrätten fann vid den interimistiska prövningen, utgörs av problemet att finna en
alternativ aminohydroxibisfosfonat för användande till hämmande av benresorption.
Om alendronat var en för fackmannen närliggande lösning på detta problem så brister
patentet i uppfinningshöjd.
Kärandena understryker att det objektiva tekniska problemet inte avser framskaffandet
av en mer effektiv förening eller en förening med någon viss ”godtagbar avvägning av
egenskaper”. Huruvida alendronat är bättre eller sämre i dessa avseenden jämfört med
andra bisfosfonater, liksom huruvida detta förhållande var närliggande för fackmannen
eller inte, spelar således inte någon som helst roll vid bedömningen av om grundpatentet hade uppfinningshöjd.
36
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Kärandebolagen har nyss gjort gällande att Blum I, som ett alternativ till Fleisch
(1981), utgör närmast liggande känd teknik. Vid denna utgångspunkt utgörs det objektiva tekniska problemet av att inse/påvisa att alendronat hämmar benresorption. Inte
heller detta alternativa tekniska problem omfattar frågor om effekt eller avvägning av
egenskaper.
Bristande uppfinningshöjd i förhållande till Fleisch (1981)
Fleisch (1981)
Kärandena gör gällande att fackmannen på basis av närmast liggande kända teknik –
dvs. Fleisch översiktsartikel från 1981 – skulle ha velat testa alendronat och C5föreningen med en rimlig förväntan om att alendronat och C5 skulle hämma benresorption. Det var alltså närliggande för fackmannen att utifrån Fleisch (1981) lösa det
objektiva tekniska problemet att finna en alternativ aminohydroxibisfosfonat för användande till hämmande av benresorption genom att välja alendronat för detta ändamål.
Fleisch (1981) är som nämnts en sammanfattande översiktsartikel som redogör för
forskningsläget strax före prioritetsdagen för grundpatentet med avseende på användningen av bisfosfonater vid behandling av olika sjukdomar relaterade till benmetabolismen. Fleisch var som också nämnts ansedd som en auktoritet på området.
Fleisch (1981) ger en klar anvisning att testa alendronat och C5-föreningen med en god
förväntan om framgång i det att den med auktoriteten hos Fleisch fastslår (s. 281) följande:
“In contrast to pyrophosphates, diphosphonates are extremely active in inhibiting bone
resorption.”
Fleisch anger (s. 282) vidare:
37
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
T 16665-04 m.fl.
DOM
2010-06-11
”It appears that increasing the chain length of the C backbone [se formel 1 nedan] increases activity until a length of about 9 carbon atoms is reached.”
Fleisch anger (s. 282) också:
“Adding a hydroxyl group at position 1 [X=OH i formel 1] also increases the effect.”
Fleisch anger (s. 282) slutligen även:
“The amino-derivatives, such as the 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate
(AHPDP) [pamidronat, formel 2 nedan] are also very active.”
Hela det aktuella avsnittet under rubriken ”Effect on bone resorption” (s. 281-282)
lyder:
“In contrast to pyrophosphates, diphosphonates are extremely active in inhibiting bone
resorption.”
[…]
A great number of diphosphonates have been investigated for their inhibitory effect of
bone resorption. It appears that increasing the chain length of the C-backbone
[Formel 1]
OH
X
OH
|
|
|
O=P — C — P=O
|
|
|
OH (CH2)n OH
|
CH3
long chain
diphosphonates
X = H, OH
38
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
T 16665-04 m.fl.
DOM
2010-06-11
increases activity until a length of about 9 carbon atoms is reached (Shinoda et al.,
1979). Adding a hydroxyl group at position 1 also increases the effect (Shinoda et al.,
1979). The amino-derivatives such as the 3-amino-1-hydroxypropane-1,1diphosphonate (AHPDP)
[Formel 2]
OH
OH
OH
|
|
|
O=P — C — P=O
|
|
|
OH
CH2 OH
|
CH2
|
NH2
AHPDP
are also very active (Lempkes et al., 1978; (Shinoda et al., 1979; Reitsma et al., 1980).
The relative activity of the diphosphonates tested is as follows:
AHPDP > long chain 1-hydroxydiphosphonates > Cl2MDP > EHDP (Shinoda et al.,
1979).”
(Med AHPDP avses pamidronat, med Cl2MDP avses klodronat, och med EHDP avses
etidronat. Kärandenas understrykning.)
På prioritetsdagen för grundpatentet stod det alltså klart för fackmannen att kemiska
studier av farmakologiskt aktiva bisfosfonater hade gett vid handen
(a) att bisfosfonater är extremt aktiva i hämmande av benresorption,
(b) att aktiviteten ökar i närvaro av en hydroxylgrupp vid C1,
(c) att aktivitet ökar då alkylkedjan ökas upp till C9,
(d) att aminobisfosfonater såsom pamidronat också är väldigt aktiva,
(e) och att pamidronat är det mest effektiva kända bisfosfonatet.
Fackmannen visste alltså på prioritetsdagen att den bästa kliniskt undersökta föreningen för behandling av sjukdomar på grund av överdriven benförstöring var aminobisfosfonatet pamidronat (C3-föreningen). Han hade genom Fleisch artikel en tydlig anvisning att söka efter andra liknande aminohydroxibisfosfonater genom att öka alkylkedjans längd. Fleisch avslutade artikeln (s. 284) med följande ord:
39
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
“It would not be surprising if the first compounds are by no means optimal and that a
further exploration of other types of diphosphonates could lead to a fruitful future development of these novel compounds.”
Ett uttalande i samma riktning gavs för övrigt redan i Fleisch och Felix (1979) s. 94:
“Firstly, it is more than likely that the diphosphonates described and tested up to now
will not be the most efficacious. In animals, indeed, recent investigations have shown
that AHPDP [pamidronate] and long-chain diphosphonates are more active than
Cl2MDP in inhibiting bone resorption. /.../ A search for new compounds in this direction might be rewarding.”
Den enklaste och mest uppenbara åtgärden för fackmannen var att följa Fleisch anvisningar och undersöka föreningarna alendronat och C5 vilka är strukturellt mest näraliggande med C3-föreningen pamidronat, vilken av Fleisch identifierats som det mest
aktiva bisfosfonatet. Både alendronat och C5 var dessutom kända bl.a. genom Blum I.
Eftersom Blum I även anvisade en syntetiseringsmetod och då effektiva testmetoder
var tillgängliga fanns det ingenting som skulle ha avhållit fackmannen från att testa
alendronat för hämmande av benresorption med god förväntan om framgång.
Struktur-aktivitetssamband utifrån Fleisch (1981)
Strukturellt är den enda skillnaden mellan den vid prioritetsdagen kända C3-föreningen
(pamidronat) och den patentskyddade homologa C4-föreningen (alendronat) den att
längden av kolkedjan ökas med en kolatom. I alla andra avseenden är strukturen identisk.
40
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Fackmannen skulle genom att testa alendronat och C5 fullt ut följa Fleisch anvisning
att behålla amino- och hydroxylgrupperna från pamidronat och att förlänga kolkedjan
för att hitta en aminohydroxibisfosfonat som var än mer aktiv mot benresorption än
pamidronat. För god ordnings skull önskar kärandena påpeka att fackmannen enligt det
objektiva tekniska problemet inte ens hade att söka efter en mer effektiv bisfosfonat
utan endast efter en alternativ aminohydroxibisfosfonat för hämmande av benresorption.
I uppfinningshöjdsfrågan kan konstateras att homologer är typexempel på föreningar
där det nära strukturella släktskapet med stor sannolikhet innebär ett hinder för uppfinningshöjd (Domeij, Läkemedelspatent, s. 374 punkt 2.)
I standardverket Grubb, Patents in Chemistry and Biotechnology, 1999, s. 195, anges
vidare:
“It is thus particularly difficult to patent compounds which, while new, are very closely
structurally related to known compounds. Among the closest structural relationships
are (in descending order): salts of acids and bases, geometrical isomers, positional
isomers, homologues (for example, within the alkyl series), and adjacent halogen compounds, as in the example above. If the structural similarities are less close, then the
new compound may be patentable and non-obvious irrespective of whether they have
improved properties.” (kärandenas understrykning).
Även av Grubb framgår det således med klarhet att förlängningen av alkylkedjan i pamidronat med en kolatom inte motiverar uppfinningshöjd. Kärandebolagen noterar
också, med avseende på både Domeij och Grubb, att de på prioritetsdagen identifierade
aminohydroxibisfosfonaterna pamidronat och neridronat båda hade samma användning
som alendronat, dvs. i läkemedel för hämmande av benresorption.
Kombinationen av Fleisch (1981) och Felix (1982)
Vid det fjärde CEMO-symposiet den 1-4 november 1981, dvs. ca sex månader före
prioritetsdagen och efter publiceringen av Fleisch (1981), redovisades innehållet i Felix (1982) avseende bl.a. aktiviteten hos C6-föreningen neridronat (6-amino-1-
41
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
hydroxihexan-1,1-bisfosfonsyra). Neridronat är identiskt med pamidronat, alendronat
och C5-föreningen med den skillnaden att den centrala alkylkedjan innehåller 6
kolatomer. Föreningen var vid tiden för symposiet redan känd genom Jary.
Neridronat
Felix (1982) innebar att den anvisning som lämnades av Fleisch (1981) de facto togs
upp av fackmannen redan före prioritetsdagen. Det ska särskilt noteras att Fleisch själv
var medförfattare till Felix (1982) och att Fleisch därmed personligen följde sina tidigare anvisningar, bl.a. den att förlänga kolkedjan och att testa andra aminobisfosfonater än pamidronat.
Felix (1982) undersöker aktiviteten hos bl.a. neridronat och sammanfattade (s. 370)
under rubriken ”Results” resultaten av sina undersökningar enligt följande:
”In its efficacy on bone resorption AHHexDP [dvs. neridronat] is thus similar to dichloromethanediphosphonate [dvs. klodronat], more effective than ethane-1-hydroxy1,1-diphosphonate [dvs. etidronat], but less effective than 1-hydroxy-pentane-1,1diphosphonate and 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate [dvs. pamidronat]”.
Därtill konstaterar Felix (1982) under rubriken ”Summary” (samma sida) att
42
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
”AHHexDP [dvs. neridronat], a new diphosphonate, is characterised by the relatively
low cellular toxicity in vitro, and a conspicuous inhibitory effect on bone turnover in
vivo. It might thus have therapeutic applications in diseases with increased bone turnover”.
Felix (1982) presenterar således en aktivitetssekvens som motsvarar den som Fleisch
(1981) presenterat. Pamidronat är alltjämt en av de mest effektiva föreningarna. Neridronat, som har en liknande struktur, är också en effektiv hämmare av benresorption om
än något mindre effektiv än pamidronat, men väl lika effektiv som klodronat. Fackmannen skulle då omedelbart vilja veta var i den homologa serien av pamidronat C3,
alendronat C4, C5-föreningen och neridronat C6 som den maximala effekten på benresorption kunde förväntas. Att fackmannen skulle ha undersökt aminobisfosfonater som
liknade pamidronat, men som hade längre kolkedjor, är uppenbart redan av det skälet
att Felix (och Fleisch personligen) valde att undersöka just neridronat. Med utgångspunkt från Fleisch (1981) som beskriver C3 pamidronat som den mest aktiva föreningen (artikeln pekar mot aminobisfosfonater, en OH-grupp i C1-ställningen och en längre
kedja än C3), och med kunskapen om C6-föreningen från Felix (1982), var den enda
logiska vägen framåt just att testa de strukturellt mest närliggande föreningarna alendronat C4 och C5. Efter publiceringen av Fleisch (1981) och Felix (1982) återstod alltså
för fackmannen endast att undersöka alendronat och C5-föreningen. Merck har mycket
riktigt också patenterat just de två föreningar (alendronat och C5) som ligger mellan de
två föreningar i kedjan C3 – C6 som testats på prioritetsdagen. En av dem (alendronat)
ligger till grund för tilläggsskyddet och den begärda omformuleringen av grundpatentet. Det bör i sammanhanget tydligt påpekas igen att fackmannen för att lösa det objektiva tekniska problemet inte hade att finna en mer effektiv aminobisfosfonat, utan endast en alternativ hämmare av benresorption.
Sammantaget utgör kombinationen av Fleisch (1981) och Felix (1982) en så tydlig
anvisning att fackmannen på prioritetsdagen för grundpatentet skulle ha testat alendronat med rimlig förväntan om framgång.
43
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Russell och Newton har i sina respektive expertutlåtanden i detalj förklarat varför
fackmannen omedelbart skulle ha intresserat sig för C4- och C5-föreningarna. Russell
förklarar i ett utlåtande (Russell SE1, s. 12):
”In the knowledge that pamidronate and neridronate were active, the latter less so than
the former, it would be entirely obvious to the skilled person to synthesize and test the
intervening C4 and C5 amino alkyl compounds. Evidence from Shinoda 1979 on the
corresponding alkyl compounds was that activity peaked at the C9 compound before
dropping off. In the context of the aminoalkyl series of compounds, the skilled person
would understand that the peak could be at C3 or may equally be at C4 or C5. Both
compounds were therefore obvious to test. Thus, by testing the series of C4-C6 aminoalkyl derivatives, the skilled person would confidently expect them all to possess
activity and that for one of them to represent the ‘peak’ of activity for this series of
compounds.”
Newton uttrycker saken på följande sätt (Newton SE1, s. 3):
“in this case, he [fackmannen] is provided with the three parameters that influence the
activity by Fleisch 1981 and told that within the amino alkyl bisphosphonate series, the
C3 compound is the most active compound. Further, from Felix (1981) the medicinal
chemist learns that neridronate (C6-compound) is, as expected also active, although
less active than pamidronate. Felix thus confirms that the three parameters as identified
by Fleisch (1981) indeed play an important role in producing active (aminoalkyl)
bisphosphonates. A chemist searching for other active compounds would thus expect
that the intermediate compounds, i.e. C4- and C5-compound, are also active. Such an
expectation only requires an experimental confirmation. Moreover, the skilled person
already knows from the publications of Blum and Kabachnik how to synthesize these
compounds and it is thus relatively easy for him to test these compounds. During the
testing a medicinal chemist would inevitably find that the C4-compound is active and
has a higher activity than pamidronate.”
Väänänen kommer i sitt expertutlåtande (s. 6 – 8) till samma slutsatser vid en läsning
av Fleisch (1981) och Felix (1982. Så gör även dr Lars Kloo, professor i oorganisk
kemi vid Kungliga Tekniska Högskolan, i sin expertrapport (s. 2).
44
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Bemötande av vissa invändningar
Merck har gjort ett antal invändningar med avseende på kärandenas argumentation om
bristande uppfinningshöjd vilka uteslutande eller delvis har bäring på Fleisch (1981)
och kombinationen av Fleisch (1981) och Felix (1982).
Fleisch källor
Merck har genom sin sakkunnige Fleisch framfört kritik mot artikeln Fleisch (1981) på
så sätt att Fleisch hävdat att referenser till artikeln Shinoda, Structure-Activity Relationsship of Diphosponates with Alkyl Groups of Various Length (Shinoda 1981) varit
felaktiga och att slutsatser om struktur-aktivitetssambandet för aminobisfosfonater
därigenom var svåra att dra för fackmannen.
Inledningsvis kan konstateras att Fleisch vid prioritetstidpunkten för grundpatentet var
en, eller möjligen den, ledande och helt centrala personen på forskningsområdet för
bisfosfonater. Redan av denna anledning saknades all anledning för fackmannen att
särskilt kontrollera källorna i Fleisch (1981) varför fackmannen inte heller skulle ha
uppmärksammat den påstått felaktiga referensen. Fleisch (1981) är alltså även i denna
fråga del av den kända teknik som ska användas mot uppfinningshöjd.
Alldeles oavsett detta förhållande talar Shinoda (1981) inte emot de anvisningar som
lämnas i Fleisch (1981). Det är ostridigt att övriga aktuella referenser i Fleisch (1981)
– artiklarna Lemkes, A New Diphosphonate etc och Reitsma, Kinetic Studies of Bone
and Mineral Metabolism During Treatment with [ .. ] (APD) – är korrekta och avser
aminobisfosfonatet pamidronat. I nämnda artiklar beskrivs pamidronat som det mest
effektiva bisfosfonatet vad gäller hämmande av benresorption. Inte heller andra delar
av Shinoda strider mot anvisningarna i Fleisch (1981). Enligt Shinoda (s. 268 - 269)
ökar bisfosfonaternas aktivitet med ökande längd på kedjan:
”Inhibition of crystal dissolution, (…) was increased with increasing chain length…”
45
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Vidare anger följande citat från Shinoda (s. 269) att aktiviteten minskar från och med
en kolkedjelängd om nio atomer:
”In the growing rat, diphosphonates with the alkyl groups C4H9 to C8H17 inhibited
bone resorption very strongly, especially when an OH group was on the C-1 position.
Longer chain lengths were less active”.
Fleischs uppgift om att en förlängning av kolkedjan upp till cirka nio kolatomer medför en ökad aktivitet understöds således av Shinoda.
Shinoda (s. 269) anger vidare att
”[t]he presence of an OH-group at the C-1 position increased the inhibition of (…)
crystal (…) dissolution”.
Även Fleisch uppgift om att en hydroxylgrupp i position 1 ökade effekten är således
riktig.
Sammanfattningsvis leder ingen av de källor som anges i Fleisch (1981) – dvs. Reitsma, Lemkes samt Shinoda – fackmannen bort från Fleisch förslag om att med utgångspunkt från det mest effektiva bisfosfonatet, vilken var en aminohydroxibisfosfonat, öka
längden på kolkedjan och undersöka de erhållna bisfosfonaterna med avseende på deras aktivitet. Russell anger i sitt utlåtande (Russell SE1 s. 9) följande:
”Turning to Fleisch comments on his own article (Expert report section 6.7), I find
some of his comments surprising and do not believe it represents the manner in which
a skilled person would have understood the article in 1981. In particular, Fleisch has
criticized his own referencing in the section on page 282 of this paper. Although the
specific referencing may be inaccurate, it is clear to the skilled reader that the referenced papers, Lemkes et al (1981), Reitsma (1980) and Shinoda (1979) between them,
support the described trends in bisphosphonate activity.”
Som framgått av vad som sagts om kombinationen mellan Fleisch (1981) och Felix
(1982) tog Fleisch själv upp sin egen anvisning i Fleisch (1981) och prövade med
framgång en förlängning av kolkedjan i pamidronat genom att testa effekten hos neridronat. Resonemanget att en eventuell felreferens i Shinoda skulle ha avhållit fackman-
46
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
nen från att pröva anvisningarna i Fleisch (1981) är därför svårförståeligt. Eller som
Russell (Russel SE2, s. 7) uttrycker det:
”I find this very strange. If Fleisch truly believed that amino-bisphosphonates with an
increased C-backbone compared to pamidronate would not lead to compounds with an
increased activity, it is hard to understand why his research group continued to research this specific group of compounds from the large number of other bisphosphonates.”
Felix (1982) motsäger inte Fleisch (1981)
Merck gör gällande att Felix (1982) motsäger Fleisch (1981) eftersom Felix (1982)
visar att neridronat (C6) är en mindre aktiv hämmare av benresorption än pamidronat
(C3).
Felix (1982) anger att neridronat är mindre aktiv än pamidronat men mer aktiv än etidronat och lika aktiv som klodronat. Detta förhållande är dock bara en bekräftelse på
vad fackmannen redan visste på prioritetsdagen, nämligen att homologa serier av aminobisfosfonater och des-aminobisfosfonater har olika optimala längder vad avser effekt
på benresorption. Eftersom neridronat befanns vara något mindre effektiv än pamidronat var det uppenbart för fackmannen att den maximala effekten mot benresorption i
serien av aminobisfosfonater måste återfinnas hos antingen pamidronat (C3), alendronat (C4) eller hos C5-föreningen. Detta gäller i synnerhet då fackmannen t.o.m. gavs
uttryckliga anvisningar i mothållen att testa föreningar med en längre kolkedja än C3
eftersom dessa kunde förväntas ge bättre aktivitet (Fleisch 1981).
Newton förklarar, i en kommentar till Mercks sakkunnige dr Thomas Högberg, förhållandet på följande sätt i ett utlåtande (Newton SE3, p. 21–23):
”Dr Hogberg then goes on to say in paragraph 56 that ’The ranking indicates, however,
that an amine (NH2) function in a longer side chain reduces the effect on bone resorption’., Since Fleisch tells us that the longer chain compounds without an amino group
are more active than clodronate and Felix teaches that neridronate is only as active as
clodronate, Dr Hogberg’s statement is clearly correct. However this simply reinforces
what the skilled person would have expected. The optimum length of side-chain in the
amino series is different from that of the other series. From Fleisch we know that the
optimum chain length for the non-hydroxylated and hydroxylated bisphosphonates is a
47
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
nine carbon atom chain. We also know that the amino substituted compound pamidronate […] is more active than any of these compounds. Since the amino substituted
compound neridronate […] has similar activity to clodronate the optimum length of
side chain in the amino series must be less than this.
The obvious conclusion to draw is that in the amino series the C6 length of side chain
is longer than the optimum value and in the amino series therefore the optimum must
be either C3, C4 or C5.
Graphically the QSAR curves for the two series may be represented as shown below
with the amino series of formula 1 containing the most active compounds.”
formula 1
formula 3
Biological
activity
formula 2
Length of side chain
(increasing lipophilicity (log P)
Formula 1 motsvarar i grafen den homologa serien av aminobisfosfonater, formula 2
motsvarar den homologa serien av des-amino des-hydroxi bisfosfonater, och formula 3
motsvarar den homologa serien av des-amino bisfosfonater.
Under alla omständigheter utgörs dock inte det objektiva tekniska problemet av problemet att skaffa fram mer aktiva föreningar, utan av problemet att skaffa fram alternativa aktiva föreningar. Det för fackmannen intressanta i Felix (1982) resultat var att
den med alendronat homologa föreningen neridronat visat sig vara aktiv mot benresorption. Denna nya kunskap kunde fackmannen således lägga till den tidigare kunskap som förmedlats av bl.a. Fleisch (1981), dvs. att en annan med alendronat homolog förening (pamidronat) var aktiv för hämning av benresorption. Felix (1982) resultat
48
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
bekräftade således det som Fleisch (1981) redan lärt fackmannen och för denne var det
med utgångspunkt i Fleisch (1981) och Felix (1982) uppenbart att alendronat och C5
skulle visa sig vara effektiva för hämmande av benresorption.
Aminogruppens placering
Merck har påstått att fackmannen inte skulle ha givits någon ledning gällande på vilken
kolatom som den av Fleisch (1981) anvisade aminogruppen skulle placeras. Måhända
är det korrekt att Fleisch (1981) inte uttryckligen säger att aminogruppen ska placeras i
ändposition. Däremot är aminogruppen placerad i ändposition hos de båda föreningar
som på prioritetsdagen visat sig vara mest lämpade för hämmande av benresorption,
dvs. pamidronat anvisad av Fleisch (1981) och neridronat anvisad av Felix (1982).
Fackmannen hade således ingen som helst anledning att utgå från annat än att aminogruppen skulle placeras på samma kolatom som i dessa föreningar.
Inga fördomar
Merck har anfört att det på prioritetsdagen fanns ett antal fördomar mot användningen
av bisfosfonater för hämmande av benresorption. Som tidigare sagts i frågan om fackmannens allmänna kunskap och som senare kommer att beröras förelåg inte några sådana fördomar.
Shinoda (1983), Gennari och Benedict m.fl. publikationer
Merck har – under förberedelsen av målen – anfört ett antal publikationer som påstås
leda fackmannen iväg från att följa de anvisningar som lämnas i Fleisch (1981), d.v.s.
iväg från kunskapen att aktiviteten hos bisfosfonater ökar då alkylkedjan förlängs upp
till nio kolatomer, att aktiviteten ökar i närvaro av en hydroxylgrupp vid C1, samt att
aminobisfosfonater såsom pamidronat också är väldigt aktiva. De aktuella publikationerna är Shinoda (1981), Shinoda, Structure-Activity Relationsships of Various
Bisphosphonartes (Shinoda 1983), Felix (1982), Gennari, Diphosphonates and prostaglandins, Benedict, The Physical Chemistry of the Diphosponates – Its Relationsship
to Their Medical Activity samt Francispatentet GB 1 254 465. Mercks argumentation
synes sammanfattningsvis vara att nämnda publikationer ger motsägande anvisningar
49
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
avseende sambandet mellan effekt på benresorption och kolkedjans längd hos olika
bisfosfonater.
Att Shinoda otvetydigt visar att effekten på hämmande av benresorption ökar vid
ökande längd av den centrala kolkedjan upp till ett maximum framgår av vad som redan sagts om Fleisch källor. Vad gäller des-aminobisfosfonater visar Shinoda också att
maximum uppnås vid en kolkedjelängd om nio atomer.
Felix (1982) bekräftar vad fackmannen kände till om struktur-aktivitetssambandet,
nämligen att var serie av homologa föreningar har sitt eget maximum och att serien av
homologa aminohydroxibisfosfonat har sitt maximum antingen hos pamidronat, alendronat eller C5. Mercks påståenden om den relativa effekten på benresorption hos respektive pamidronat och neridronat kommer att beröras senare.
Shinoda (1983) kan inte läggas till grund för vad fackmannen visste på prioritetsdagen
i april 1982. Artikeln är från tiden därefter och kan därför inte göras gällande i sig. Vad
gäller den tveksamhet till ett struktur-aktivitetssamband som eventuellt kan utläsas ur
artikeln omfattades denna påstådda tveksamhet förvisso inte av den allmänna fackkunskapen på prioritetsdagen. Som Russell anger i ett sakkunnigutlåtande (Russell SE2, s.
5) var det tvärt om Fleisch (1981) och Felix (1982) som var den centrala utgångspunkten för fackmannen som sökte ett alternativt bisfosfonat för användning mot benresorption.
Gennari visar att neridronat vid samma dos som etidronat och klodronat åstadkommer
en reducering av benresorption, f.ö. utan att nämnvärt påverka benmineraliseringen.
Gennari bekräftar därigenom Felix (1982) slutsats att neridronat är effektivt för hindrande av benresorption. Fackmannen, som kände till effekten hos pamidronat, skulle
därför i sitt sökande efter en alternativ aminohydroxibisfosfonat ha velat undersöka de
näraliggande föreningarna C5 och alendronat för deras effekt på benresorption med en
mycket god förväntan om framgång. Mercks påståenden om den relativa effekten på
benresorption hos respektive pamidronat och neridronat behandlas senare.
50
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Merck har gjort gällande att Benedict antydde en mindre klar trend avseende ökat aktivitet vid ökad kolkedjelängd. Hela artikeln får sägas vara en vetenskaplig hypotes som
senare visat sig vara felaktig på sätt som förklaras av Russell i ett utlåtande (Russell
SE1, s. 10). Redan av denna anledning kan artikeln inte sägas ha varit allmän fackkunskap på prioritetsdagen. Under alla omständigheter pekar även Benedict (s. 14, andra
stycket) på en trend av ökad aktivitet:
”The same series of hydroxydiphosphonates was evaluated by Schenk in an in vivo
model for inhibition of bone resorption and showed increasing activity with increasing
chain length (lipophilicity), Figure 11 (22).”
Francis-patentet (GB 1 254 465) från sent 60-tal beskriver sammansättningar för att
inhibera deponering och mobilisering av kalciumfosfat i människor. Sammansättningarna inkluderar bl.a. olika bisfosfonater. Ur de försöksdata som presenteras kan knappast slutsatser dras om förväntad effekt och påverkan av kedjelängd för föreningarna i
den homologa serien där alendronat och C5 ingår. Med hänsyn till patentets ålder och
begränsade undersökningar skulle det inte heller ha varit ett dokument från vilket
fackmannen hämtat kunskap på prioritetsdagen.
Mercks resonemang med avseende på anförda publikationer är således felaktigt. Dessa
skulle, i den mån de överhuvudtaget ingick i fackmannens kunskap på prioritetsdagen
för grundpatentet, inte alls ha avhållit denne från att med utgångspunkt i kunskapen om
effekten hos pamidronat och neridronat samt anvisningarna hos Fleisch (1981) testa
alendronat och C5-föreningen med god förväntan om att de skulle visa sig vara effektiva hämmare av benresorption.
Ej förbättrad effekt
Merck har gjort gällande att grundpatentet uppvisar uppfinningshöjd under påstående
av att alendronat överraskande befanns ha en högre effekt vid behandling av osteoporos än vissa andra bisfosfonater. Senare kommer att förklaras varför Mercks argumen-
51
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
tation avseende en eventuellt högre effekt i sig inte är relevant för bedömningen av
uppfinningshöjd.
Ej oväntat bättre effekt
Eftersom de av Merck påstådda skillnaderna i effekt vid behandling av osteoporos var
såväl små som uppenbara för fackmannen motiverar de inte uppfinningshöjd hos
grundpatentet.
Klinisk lämplighet
Merck har gjort gällande att grundpatentet visar uppfinningshöjd över bl.a. Fleisch
(1981) och Felix genom påstående att vissa bestämningar avseende vad svarandena
kallar klinisk lämplighet ska läsas in i patentet. Påståendet är felaktigt och kommer att
bemötas senare.
Andra forskningsvägar var ej relevanta
Merck har med stöd av professor Sverkers Ljunghalls och dr Thomas Högbergs utlåtanden sökt göra gällande att fackmannen i sitt sökande skulle ha valt att gå andra vägar än att testa alendronat och C5.
Bl.a. har med hjälp av Ljunghall gjorts gällande att på prioritetsdagen ansågs behandlingar som inte involverade bisfosfonater ha bättre utsikter, t.ex. behandling med kalcitonin. Redan intensiteten i forskningen avseende bisfosfonater vid tidpunkten för
grundpatentet motsäger påståendet enligt vad som sagts i frågan om teknisk bakgrund.
Alldeles oavsett detta förhållande så saknar påståendet all relevans i målen. Det objektiva tekniska problem som fackmannen hade att lösa utgjordes av uppgiften att hitta
alternativa aminohydroxibisfosfonater för användande till hämning av benresorption.
Alla påståenden om forskningsinriktning mot andra områden är därför irrelevanta.
Merck har också, med stöd av Högberg, hävdat att fackmannen – trots att han kände
till effekten hos de med alendronat homologa aminohydroxibisfosfonaterna pamidronat och neridronat – skulle ha valt att inte undersöka just de två mellanliggande homo-
52
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
logerna alendronat och C5-föreningen. Högberg hävdar istället att fackmannen skulle
ha angripit problemet att hitta alternativa aminohydroxibisfosfonater genom att söka
dessa bland ett stort antal komplexa föreningar. Newton påpekar dock i ett utlåtande
(Newton SE3, p. 5) det rimliga i att först testa de mest näraliggande föreningarna
alendronat och C5:
”In general I agree that a medicinal chemist could [kärandenas markering] construct a
large and complex research programme around the bisphosphonates however I believe
that the simplest and most obvious first experiments are to make and test the C4 and
C5 analogues […]. The skilled person would expect that both of these compounds
would have activity and might well be more active than pamidronate […]. There is
nothing in Dr Hogberg’s report that persuades me otherwise.”
Enligt Newton (Newton SE3, p. 18) skulle i stället:
”The first experiments that I would have carried out are the simple ones.”
Slutsatsen är således den att en fackman möjligen skulle ha kunnat önska att undersöka
ett stort antal bisfosfonater, men att fackmannen skulle ha valt att börja med de mest
närliggande föreningarna alendronat och C5.
Bristande uppfinningshöjd i förhållande till Blum I
Kärandena har tidigare – i anslutning till frågan (avsnittet) om Bristande nyhet i förhållande till Blum I – redogjort för Blum I. Om tingsrätten inte delar kärandenas uppfattning att Blum I föregriper grundpatentet med avseende på nyhet, görs i andra hand
gällande att uppfinningen enligt grundpatentet i vart fall brister i uppfinningshöjd jämfört med Blum I självständigt eller i kombination med patentskriften US 4,054,598
(Blum II), Felix (1982) eller Fleisch (1981).
Blum I anger en metod för framställning av bl.a. alendronat (C4), C5-föreningen och
neridronat (C6). Exempel 1 i Blum I avser just alendronat. Med avseende på föreningarnas användningsområde anger Blum I att de är ”suitable for the production of …
53
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
pharmaceutical preparations.” Fackmannen skulle mot bakgrund av sin allmänna kunskap om andra bisfosfonater ha förstått den citerade anvisningen i Blum I som en anvisning att använda alendronat som aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma
benresorption.
Det är under alla omständigheter ostridigt att Blum I anger att alendronat kan användas
för framställning av farmacevtiska preparat. Skillnaden mot uppfinningen enligt
grundpatentet utgörs av att Blum I inte explicit anger att alendronat kan användas som
aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma benresorption. Det objektiva tekniska
problemet kan i denna del således formuleras som uppgiften att inse eller påvisa att
alendronat hämmar benresorption. Fackmannen skulle i vart fall ha velat testa alendronats effekt mot benresorption (och därvid haft en rimlig förväntan om framgång) efter
att ha tagit del av Blum II, Felix (1982) eller Fleisch (1981).
Blum II är ett äldre amerikanskt patent med samma uppfinnare (Blum och Worms) och
samma sökande (Henkel) som Blum I. Blum II beskriver pamidronat (C3) och en isomer till alendronat (C4) samt anger att dessa föreningar är ”suitable for use in pharmaceutical or cosmetic preparations” (kolumn 4, rad 31–32). Till skillnad från Blum I
utvecklar Blum II att härmed avses terapeutisk eller profylaktisk användning mot sjukdomar relaterade till störningar i kalcium- eller fosfatmetabolismen, innefattande bl.a.
osteoporos och Pagets sjukdom (kolumn 4, rad 32–50). Den fackman som tar del av
både Blum I och Blum II förstår således att Blum I:s uttalande att alendronat är lämpligt för framställning av farmacevtiska preparat avser användningen av alendronat som
aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma benresorption.
Som har redogjorts för tidigare i frågan om Kombinationen av Fleish 1981 och Felix
(1982) redogör Felix (1982) för en undersökning avseende neridronat (C6). Felix
(1982) konstaterar att neridronat hämmar benresorption och att föreningen skulle kunna användas som läkemedel för behandling av bensjukdomar. Neridronat är en av de
tre aminobisfosfonater som beskrivs i Blum I. Den fackman som tar del av både Blum
I och Felix (1982) skulle således utan svårighet inse att även övriga i Blum I beskrivna
54
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
aminobisfosfonater (d.v.s. alendronat (C4) och C5-föreningen) var lämpliga för samma
ändamål som neridronat (C6). Fackmannen skulle därför ha testat alendronat med en
rimlig förväntan om framgång.
Ett antal artiklar publicerade före prioritetsdagen anger att bisfosfonater som är mer
eller mindre nära besläktade med alendronat kan användas för att hämma benresorption. Bland dessa artiklar kan särskilt framhållas Fleischs översiktsartikel från 1981.
Fleisch (1981) anger bl.a. att pamidronat (C3) – alendronats mest närliggande homolog
– hämmar benresorption och uttalar att aminobisfosfonater är väldigt aktiva. Den
fackman som tar del av både Blum I och Fleisch (1981) skulle utan tvivel ha tolkat
Blum I:s uttalande i ljuset av de kunskaper som förmedlas av Fleisch (1981) och därför
ha gått vidare med tester av alendronat med en rimlig förväntan om framgång.
Sammanfattningsvis kan konstateras att Blum I självständigt eller i kombination med
antingen Blum II, Felix (1982) eller Fleisch (1981) omedelbart leder fackmannen till
slutsatsen att alendronat (C4) är lämpligt för användning som aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma benresorption.
Förbättrad effekt inte relevant för frågan om uppfinningshöjd
Merck har gjort gällande att grundpatentet uppvisar uppfinningshöjd under påstående
att alendronat överraskande befanns ha en högre effekt vid behandling av osteoporos
än vissa andra bisfosfonater. Av följande anledningar är argumentationen om förbättrad effekt inte relevant för bedömningen av uppfinningshöjd.
Det objektiva tekniska problemet
Det objektiva tekniska problem som fackmannen hade att lösa vid prioritetstidpunkten
för grundpatentet var att finna en alternativ aminohydroxibisfosfonat för användande
till hämning av benresorption. Redan av denna anledning står det klart att alla påståenden om förbättrad hämningseffekt saknar relevans i målen.
55
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Grundpatentet avser inte osteoporos
Mercks resonemang om att alendronat uppvisat överraskande bättre effekt tar sin utgångspunkt i vissa data som avser behandling av osteoporos. Det bör därför understrykas att grundpatentet inte anvisar användandet av alendronat för behandling av osteoporos. Grundpatentet anvisar användandet av alendronat för hämmande av benresorption. Mercks resonemang om alendronats överlägsna effekt vid behandling av osteoporos är således irrelevant. Kärandena hänvisar i denna del till EPO-praxis där det uttryckts:
”[A] technical effect which does not manifest itself over the whole area of the claimed
subject-matter cannot be relied upon to demonstrate an inventive step” (T 583/93,
punkt 7.5 i beslutsmotiveringen).
De data avseende osteoporos som Merck åberopar för sitt resonemang kan därför inte
läggas till grund för ett påstående om bättre effekt för styrkande av uppfinningshöjd.
Förhållandet understryks för övrigt av det faktum att den enda indikation för vilken
alendronat har godkänts som läkemedel i Sverige är just osteoporos (se produktresumé
från FASS.se avseende svarandebolagens läkemedel Fosamax®). Övriga indikationer
som torde omfattas av grundpatentets lydelse i beviljat skick, t.ex. Pagets sjukdom i
ben (osteitis deformans), faller alltså utanför det behandlingsområde som Mercks Fosamax-produkt, och därigenom svarandebolagens effektdata, avser.
Grundpatentet visar inte att alendronat är kliniskt effektivt
Grundpatentet saknar förvånansvärt nog helt data från kliniska studier utan redovisar
endast resultat från vissa studier in vitro och på djur. Fackmannen kan alltså inte med
stöd av patentet utläsa något alls beträffande den effekt som alendronat har på hämmande av benresorption i människan. Det är därför inte möjligt att som Meerck hävda
att alendronats effekt hos människan, jämfört med andra bisfosfonater, var överraskande för fackmannen.
56
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Grundpatentet anger inte att alendronat är mer effektivt än pamidronat
I patentet jämförs alendronats (”AHBUBP” i patentskriften) och C5-föreningens hämmande effekt på benresorption endast med den hämmande effekten hos två andra föreningar som beskrivits i tidigare litteratur, nämligen klodronat (”Cl2MBP” i patentskriften) och neridronat (”AHHEXBP” i patentskriften). Däremot jämförs alendronat inte
med pamidronat, dvs. den förening som Fleisch (1981) beskrivit som den ditintills
mest aktiva föreningen. Eftersom Merck valt att jämföra uppfinningen enligt grundpatentet med sämre teknik än den kända och närmast liggande (pamidronat) kan en förment överraskande bättre effekt i förhållande till klodronat och etidronat inte få läggas
till grund för ett uppfinningshöjdsresonemang.
För att läka avsaknaden av relevanta data gav svarandena under ansökningsförfarandet
(efter föreläggande från patentverket) in den s.k. Versuchsbericht. Som kommer att
framgå senare var dessa data felaktiga vad gäller effekten hos alendronat jämfört med
pamidronat. Även av denna anledning kan svarandena inte tillåtas lägga en förment
överraskande bättre effekt till grund för ett uppfinningshöjdsresonemang.
Senare publicerade data är irrelevanta
De data som Merck har hänvisat till avseende påstått överraskande bättre effekt hos
alendronat publicerades efter prioritetsdagen. Av EPO-praxis följer att sådana data
inte beaktas vid bedömningen av uppfinningshöjd:
”[E]ven if supplementary post-published evidence may in the proper circumstances
also be taken into consideration, it may not serve as the sole basis to establish that the
application solves indeed the problem it purports to solve” (T 1329/04, p. 12).
Med andra ord, senare publicerade data kan endast beaktas om de ger stöd åt något
som redan framgår av patentskriften. I förevarande fall anger patentskriften ingenting
om alendronats bättre effekt vare sig jämfört med pamidronat eller med avseende på
användning i människor. Senare publicerade data om alendronats bättre effekt saknar
därmed relevans.
57
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Trots detta tycks Merck hänvisa just till alendronats effekt vid behandling av osteoporos hos människor för att underbygga sitt påstående om att alendronat uppvisade en
överraskande förbättrad effekt.
Kärandena vill därför hänvisa till ett fall från EPO-praxis, där patenthavaren hävdade
att användandet av en viss förening vid diagnos var förenat med vissa överraskande
fördelar. I fallet uttalades:
”Unfortunately, the application makes no mention of this specific use for which evidence was seemingly obtained some eight years after the priority date. (…) In fact the
only passage in the patent specification relating to use consists in a very general statement (…) Here, the appellants are reminded of the case law of the Boards of Appeal
(…) relating to the unsuitability, when assessing inventive step, of taking postpublished documents into consideration if the effect taught in these documents is not
made at least plausible in the patent application per se” (T 1306/04, p. 13 i beslutsmotiveringen).
I likhet med den patentansökan som bedömdes i det nämnda EPO-fallet innehåller
grundpatentet endast allmänna uttalanden om att alendronat kan användas för hämmande av benresorption. Grundpatentet innehåller inga anvisningar om att alendronat
är särskilt lämpligt till användning för behandling av osteoporos. Inte heller görs några
jämförelser med pamidronat och kliniska data saknas. Merck kan därför inte åberopa
senare bevisning om en teknisk effekt på osteoporos eftersom en sådan teknisk effekt
inte gjordes sannolik i patentansökan.
Sammanfattningsvis är det av ett flertal objektiva skäl inte möjligt att göra gällande
uppfinningshöjd hos grundpatentet med hänvisning till bättre effekt. Bland dessa skäl
märks särskilt det förhållandet att det tekniska problem som fackmannen hade att lösa
inte berör graden av effektivitet, samt att de data som svarandena anfört avseende effekt inte kan åberopas eller saknar värde för att belysa den påstådda effekten. Till detta
kommer att de data svarandebolagen åberopat i sig inte alls visar någon överraskande
bättre effekt.
58
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Påstådd överraskande förbättrad effekt
Mercks påstående att alendronat uppvisat en överraskande bättre effekt saknar relevans
i målen av skäl som nyss nämnts. Kärandena gör dessutom gällande att alendronat de
facto inte har uppvisat några överraskande bättre effekter med avseende på hämmande
av benresorption. De av Merck påstådda skillnaderna i effekt mellan olika bisfosfonater vid behandling av osteoporos var såväl små som uppenbara för fackmannen varför
de inte motiverar uppfinningshöjd hos grundpatentet.
Kärandena noterar inledningsvis att överraskande förbättrad effekt är ett andrahandskriterium vid bedömning av uppfinningshöjd som aldrig i sig kan grunda uppfinningshöjd. Om uppfinningen är närliggande för fackmannen, så är den närliggande oavsett
den relativa graden av effekt.
Uppenbara åtgärder
Enligt etablerad EPO-praxis kan en överraskande effekt inte bevisa uppfinningshöjd
om effekten ofrånkomligen erhålls av fackmannen på grund av uppenbara åtgärder
enligt känd teknik (T 506/92 och T 365/86). Om en oväntad effekt endast är den ofrånkomliga konsekvensen av den uppenbara åtgärd som framgår av känd teknik (benämnd
”bonuseffekt” vid EPO), kan den alltså inte medföra att uppfinningshöjd föreligger.
Kärandena menar att det i detta fall var uppenbart för fackmannen att testa alendronat
och C5-föreningen av alla de skäl som anförts ovan i avsnitten om bristande uppfinningshöjd i ljuset av Fleisch (1981) och Blum I. Den omständigheten att alendronat
visade sig ha en i vissa avseenden begränsat bättre effekt kan därför inte medföra uppfinningshöjd.
Små skillnader
De av Merck påstådda skillnaderna i effekt mellan alendronat och andra bisfosfonater
är så små att de inte kan anföras som ett andrahandskriterium vid bedömning av om
uppfinningen enligt grundpatentet besitter uppfinningshöjd.
59
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
För det första visar inte undersökningarna i beskrivningen i grundpatentet att effekten
på benresorption hos alendronat är överraskande överlägsen den hos den närmast liggande tekniken – pamidronat. I grundpatentet jämförs effekten endast med den hos
neridronat och klodronat (samt hos den difluormetanbisfosfonat Merck strök ur ansökningen under ansökningsförfarandet).
För det andra uppvisar resultatet av undersökningarna i tabell 5 i grundpatentet inga
anmärkningsvärda skillnader vid samma dos (1). På s. 25 beskriver Merck resultatet
som att C5-föreningen är mest aktiv när det gäller benresorption (märk väl – inte
alendronat som omfattades av tilläggsskyddet) och att alendronat och neridronat visserligen också är verksamma men endast något bättre än klodronat.
För det tredje anges i stycket som överbryggar s. 2 och 3 i patentskriften inte att effekten hos alendronat är överraskande, utan det anges att ett stort antal bisfosfonater, definierade i den allmänna formeln I, överraskande har befunnits lämpa sig bra för behandling av urinsten och som inhibitorer för återupptagning i ben, eftersom de har hög aktivitet, som inte åtföljs av angivna biverkningar hos pyrofosfatet. Det är med andra ord
inte alendronat som sägs ha en ”överraskande” effekt, utan ett antal bisfosfonater, inklusive de kända och testade aminobisfosfonaterna pamidronat och neridronat. Denna
påstådda effekt kan därför inte underbygga uppfinningshöjd hos alendronat.
Som tidigare sagts gav sökanden, efter föreläggande, in en kompletterande undersökning till PRV i syfte att påvisa uppfinningshöjd. Denna s.k. Versuchsbericht visar i
tabell 7, trots påståenden om motsatsen, inte någon kraftig överlägsenhet i biologisk
aktivitet hos alendronat, vare sig jämfört med närmast liggande kända teknik (pamidronat) eller neridronat. Försöksresultaten enligt rapporten är bristfälliga och med så
stora felmarginaler angivna i tabell 7 att säkra slutsatser avseende aktivitetsförhållanden för alendronat relativt övriga testade substanser överhuvud taget inte kan dras.
Sökandens påstående i sammanfattningen av försöksrapporten om en hundrafalt högre
aktivitet hos alendronat bekräftas således inte av innehållet i rapporten. Vidare noterar
60
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
kärandena att eftersom resultaten inte inkluderades i den ursprungliga ansökningen kan
dessa inte läggas till grund för bedömningen av uppfinningshöjd och teknisk effekt.
Efterföljande publikationer motsäger de påståenden om effekt som görs i patentskriften
och i Versuchsbericht. Merck har därför senare hävdat, med hänvisning till Fleisch
utlåtande SE1, att alendronat endast är tio gånger mer effektivt vid hämning av benresorption än dess två strukturellt mest likartade grannar. Resultatet av den undersökning
på vilken Fleisch stöder sig har sammanfattats i den s.k. råttstudien.
Redan en skillnad i relativ effekt på tio är för liten för att stödja ett resonemang om
överraskande förbättrad effekt. Kvoten motsvarar den relativa skillnaden mellan de på
prioritetsdagen kända bisfosfonaterna etidronat och klodronat, samt mellan pamidronat
och klodronat, varför effektskillnaden inte var överraskande för fackmannen utan snarare var förväntad. Det ska också observeras att Fleisch i sakkunnigutlåtande (Fleisch
SE1, s 25) uppgivit att resultatet av studierna på råttor visserligen är likartat för människor men att skalan mellan effekten av etidronat och alendronat är en tiopotens lägre
beroende på vilken sjukdom som undersöks. En slutsats av Fleisch uttalande är att
även skillnaden i effekt mellan alendronat och pamidronat på människa måste vara
lägre än den skillnad om en faktor tio som uppmätts vid råttförsök.
I själva verket är alendronat inte ens tio gånger mer potent än pamidronat. I en artikel
av Fleisch, Biphosponsates: Mechanisms of Action 1998 (i Endocrine Reviews) sammanfattas den relativa effekten hos olika bisfosfonater i förhållande till etidronat (som
i jämförelsen har effekten 1). Enligt denna jämförelse är den relativa potensen för pamidronat ungefär 100, medan den för alendronat är >100 - <1000. Detta visar att potensen hos alendronat är ungefär lika stor som den hos pamidronat och i vart fall mindre än 10 gånger så stor (tabell 1 i artikeln).
I en sammanställning Zoledronic Acid Has a High Therapeutic Ratio for Inhibition of
Resorption to Mineralization gjord av företaget Novartis redovisas också en marginell
skillnad i biologisk aktivitet – alendronat uppges vara endast fyra gånger så effektivt
61
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
mot benresorption som pamidronat. Undersökningarna som denna sammanställning
avser genomfördes för övrigt med samma testmetoder som användes i testerna i
grundpatentet.
Sammanfattningsvis är skillnaden i effekt på benresorption mellan alendronat och pamidronat, om någon, så liten att den inte kan anses utgöra en överraskande teknisk
effekt varför den inte heller kan grunda uppfinningshöjd hos uppfinningen enligt
grundpatentet.
Implicita tekniska bestämningar
Inledning
Det patentkrav som denna tvist handlar om har i nu relevanta delar lydelsen ”[Alendronat] att användas för hämmande benvävnadsåterabsorption.” Kravet innehåller inte
några ytterligare bestämningar. Inte desto mindre har Merck hävdat att kravet även
innefattar följande implicita tekniska bestämning: ”utan att samtidigt hämma benmineraliseringen eller uppvisa andra biverkningar.” Enligt svarandena sökte fackmannen
efter en förening som uppfyllde samtliga dessa bestämningar, d.v.s. en förening som
hade – med Mercks ord – en ”godtagbar avvägning av egenskaper.”
Kärandena gör gällande att den påstådda implicita tekniska bestämningen inte ska tillmätas någon betydelse i målen. För det första strider det mot etablerad praxis att tolka
in någon implicit teknisk bestämning i patentkravet. För det andra är det verklighetsfrämmande att fackmannen skulle ha begränsat sitt sökande till föreningar utan biverkningar. För det tredje spelar den påstådda implicita tekniska bestämningen ingen roll
för formuleringen av det objektiva tekniska problemet, eftersom alendronat inte skiljde
sig (eller i vart fall inte visats skilja sig) från närmast liggande känd teknik med avseende på de egenskaper som utgör den påstådda implicita tekniska bestämningen. Med
andra ord: grundpatentet erbjuder ingen lösning på de påstådda problemen med mineraliseringseffekten, toxicitet eller andra biverkningar.
62
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Inget rättsligt stöd för implicit teknisk bestämning
Patentkraven ska innefatta det som är väsentligt och nytt och som således utgör uppfinningen. Genom patentkraven avgränsas patenthavarens ensamrätt. Härigenom får
tredje man information om vad som är förbehållet patenthavaren och vad som står var
och en fritt att göra. Det är en grundläggande princip inom patenträtten att patentkraven måste ges en tydlig utformning och inte får tolkas extensivt.
Frågan om implicita tekniska bestämningar har varit föremål för Högsta domstolens
bedömning i rättsfallet NJA 2000 s. 497. HD hade att bedöma huruvida det var möjligt
att tolkningsvis beakta särdrag som inte fanns med i patentkraven, utan endast framgick av patentbeskrivningen. HD slog fast följande:
”[O]m det i beskrivningen anges att en viss bestämning är absolut nödvändig för uppfinningen, [är det] möjligt att betrakta denna bestämning som ett väsentligt särdrag i
uppfinningen, trots att den inte uttryckligen nämns i patentkravet. (…) Av hänsyn till
tredje man bör det förutsättas, att bestämningen tydligt framgår av beskrivningen, att
den är helt grundläggande samt att det för en fackman som tar del av patentskriften
framstår som uppenbart hur patentkravet måste förstås.” (fetstil här)
HD fann att förhållandena i det fallet var sådana att någon implicit bestämning inte
kunde tolkas in i patentkravet. Den av svarandena påstådda implicita tekniska bestämningen uppfyller inte något av de krav som HD ställt upp.
Merck har påstått att EPO-avgörandet G 6/88 ger stöd för tolka in implicita tekniska
bestämningar. Svarandena drar emellertid felaktiga eller i vart fall alltför långtgående
slutsatser av G 6/88.
I G 6/88 hade stora besvärskammaren att bedöma ett patentkrav av typen ”användning
av X för ändamål Y”. Användningen av X var känd sedan tidigare, varför ändamål Y
redan tidigare omedvetet uppnåtts. Besvärskammaren slog därvid fast att patentkravet
skulle tolkas som innefattande den implicita bestämningen att X faktiskt åstadkom den
tekniska effekt som låg till grund för uppnåendet av ändamål Y.
63
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
G 6/88 slår fast att ett nytt ändamål som angivits i patentkravet kan medföra nyhet
även om såväl föreningen som användandet av densamma var kända. Det är uppenbart
att det nya ändamålet måste framgå explicit av själva patentkravet:
“[T]he claims of a European patent should clearly define the technical features of
the subject invention and thus its technical subject-matter, in order that the protection
conferred by the patent can be determined and a comparison can be made with the state
of the art to ensure that the claimed invention is inter alia novel” (p. 6; fetstil här).
“In relation to a claim whose wording clearly defines a new use of a known compound, depending upon its particular wording in the context of the remainder of the
patent, the proper interpretation of the claim will normally be such that the attaining of
a new technical effect which underlies the new use is a technical feature of the
claimed invention. (…) Thus with such a claim, where a particular technical effect
which underlies such use is described in the patent (…) the proper interpretation of
the claim will require that a functional feature should be implied into the claim, as a
technical feature; for example, that the compound actually achieves the particular effect” (punkt 7; fetstil här).
”[A] claim to the ‘use of a compound A for purpose B’ …” (p. 7.1; fetstil här).
Om ett nytt ändamål (eller en ny användning) anvisas i själva patentkravet, är det på
grundval av G 6/88 möjligt att – där så är lämpligt – tolka in den tekniska effekt som
ligger till grund för det nya ändamålet som en funktionell teknisk bestämning i kravet,
under förutsättning att denna tekniska effekt beskrivs i patentet.
Den tekniska effekt som svarandebolagen påstår ska impliceras i detta fall – d.v.s.
”utan att samtidigt hämma benmineralisering eller uppvisa andra biverkningar” – är
inte en teknisk effekt som ligger till grund för någon ny användning av alendronat. Det
enda ändamål som nämns i patentkravet är användandet av alendronat ”för att hämma
benvävnadsåterabsorption.” Varken icke-hämning av benmineralisering eller frånvaro
av biverkningar är tekniska effekter som ligger till grund för uppnåendet av detta ändamål. Hämning av benresorption uppnås inte genom icke-hämning av benmineralisering eller genom frånvaro av biverkningar. Möjligen kunde det ha funnits visst fog för
Mercks resonemang om patentkravet hade avsett användandet av alendronat ”för behandling av bensjukdomar” eller motsvarande. Så är emellertid inte fallet, utan patentkravet avser användandet av alendronat för att hämma benresorption.
64
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
I G 6/88 har EPO klargjort att det i vissa fall är möjligt att tolkningsvis lyfta fram en
implicit teknisk bestämning. Mercks resonemang i detta mål syftar inte till att lyfta
fram någon implicit teknisk bestämning, utan till att föra in ytterligare tekniska bestämningar i patentkravet. Sådana ”tolkningar” av patentkrav godtas varken av stora
besvärskammaren eller HD.
Merck har vidare åberopat EPO-avgörandet T 7/86 till stöd för sin formulering av det
objektiva tekniska problemet. Kärandena noterar att det avgörandet helt saknar bäring i
förevarande mål. I T 7/86 angav närmast liggande känd teknik att den aktuella substansen gav upphov till ”certain serious side effects” (p. 3 i beslutsmotiveringen), varför
det var motiverat att tolka det sökta patentkravet såsom innefattande som en implicit
bestämning att sådana biverkningar var frånvarande.
Beträffande bisfosfonater förelåg på prioritetsdagen inte några sådana kända allvarliga
biverkningar – vilka inte också återfanns hos alendronat – som skulle kunna motivera
en tillämpning av de principer som framgår av T 7/86. Tvärtom kan noteras att Fleisch
i sitt inledningsanförande vid CEMO-symposiet i Schweiz 1981 framhöll att ”[t]he
lack of side-effects has led to the trial of various bisphosphonates in human diseases”.
Sammanfattningsvis saknas det rättsligt stöd för att tolka in den påstådda implicita tekniska bestämningen i patentkravet.
Fackmannen söker efter aktiva föreningar
Mercks resonemang om den påstådda implicita tekniska bestämningen förutsätter att
fackmannen skulle söka efter föreningar som (i) är aktiva och som (ii) har godtagbar
toxicitet och saknar allvarliga biverkningar.
Synsättet är verklighetsfrämmande. En fackman börjar med att söka efter föreningar
som är medicinskt aktiva (och som inte besitter akut toxicitet). Patentering sker normalt sett redan när en positiv medicinsk effekt har påvisats. Först därefter går fack-
65
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
mannen vidare för att närmare undersöka om den aktuella föreningen har biverkningar
och hur dessa biverkningar i så fall påverkar utvecklingen av ett läkemedel.
I förlängningen av Mercks resonemang synes ligga att en medicinskt aktiv förening
med allvarliga biverkningar (d.v.s. en förening som inte har en ”godtagbar avvägning
av egenskaper”) inte bör kunna patenteras. I annat fall saknas skäl att implicera bestämningar av typen ”föreningen saknar allvarliga biverkningar”.
Synsättet är varken korrekt eller lämpligt. De flesta medicinskt aktiva föreningar ger
upphov till biverkningar av olika slag. Huruvida dessa biverkningar är godtagbara eller
inte beror på ett antal olika faktorer (sannolikheten för att biverkningarna ska uppträda,
hur allvarliga biverkningarna är, hur effektiv föreningen är, hur allvarlig den sjukdom
som ska behandlas är m.m.). Denna typ av frågor ska inte avgöras inom ramen för patentansökningsärenden, utan istället inom ramen för den prövning som sker inför beslut om marknadsföringstillstånd enligt läkemedelslagstiftningen.
Inget stöd för att alendronat besitter de egenskaper som utgör den implicita tekniska
bestämningen
Utöver vad som har anförts ovan noterar kärandena att den påstådda implicita tekniska
bestämningen under alla omständigheter måste bortses ifrån på grund av att det saknas
stöd för att alendronat besitter de egenskaper som utgör den implicita tekniska bestämningen. Det finns inget stöd i grundpatentet eller i på prioritetsdagen känd teknik för
att alendronat (C4) medför några relevanta skillnader gentemot t.ex. pamidronat (C3)
såvitt avser mineraliseringseffekt eller andra biverkningar.
Kärandena understryker att patentskriften är av låg kvalitet. Det bör noteras att grundpatentet ursprungligen avsåg samtliga föreningar C2–C6 (inklusive pamidronat (C3)
och neridronat (C6) (se t.ex. grundpatentet, stycket som överbryggar sidorna 2–3, där
det framgår att det ”överraskande befunnits” att några bisfosfonsyror med den allmänna formeln I med ”1–5 kolatomer” i kedjan lämpar sig mycket bra som inhibitorer
mot benresorption). Under ansökningsfasen kom patentskyddet att begränsas till alend-
66
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ronat (C4) och C5-föreningen, eftersom övriga föreningar redan var kända för behandling av bl.a. benresorption.
Möjligen som en konsekvens av ovannämnda faktorer är grundpatentets redogörelser
för och jämförelser med känd teknik mycket bristfälliga. Alendronat (C4) jämförs inte
med det kända aminohydroxibisfosfonatet pamidronat (C3), utan istället lyfts de mer
perifera pyrofosfatföreningarna fram som närmaste liggande känd teknik. Så anförs
t.ex. i grundpatentet följande:
”…de hittills för behandling av bensjukdomar använda många bisfosfonaterna har några helt allvarliga olägenheter i fråga om toxicitet hos djur och toleransen eller framkallning av negativa biverkningar på människor” (s. 2, rad 20–24).
I följande stycke av patentets beskrivning (s. 2, rad 25 – s. 3, rad 8) anges att det överraskande befunnits att några bisfosfonsyror med viss angiven allmän formel (innefattande såväl alendronat och C5-föreningen som pamidronat och neridronat) lämpar sig
mycket bra som inhibitorer för återupptagning i benen, eftersom
”de har hög aktivitet, som icke åtföljes av de ovan angivna biverkningarna hos pyrofosfatet” (s. 3, rad 7–8, fetstil här).
Grundpatentets beskrivning jämför således hela gruppen av aminobisfosfonater (C2–
C6) med pyrofosfat, istället för att redogöra för den betydligt mer relevanta jämförelsen mellan alendronat, å ena sidan, och pamidronat, å andra sidan. Fackmannen – som
skulle ha känt till pamidronat och neridronat – hade inte haft anledning att beakta
grundpatentets uttalanden gällande toxicitet och biverkningar. Till denna slutsats kom
för övrigt även Svea hovrätt inom ramen för den interimistiska delen av förevarande
mål.
Grundpatentet misslyckas således med att korrekt återge närmast liggande känd teknik
och beskrivningen är därför helt irrelevant som utgångspunkt för formuleringen av det
objektiva tekniska problemet och bedömningen av uppfinningshöjd.
67
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Benmineraliseringseffekten
Merck har hävdat att den benmineraliseringseffekt som hade observerats hos vissa bisfosfonater skulle ha avhållit fackmannen från att undersöka alendronat vid tiden för
prioritetsdagen. Enligt svarandena utgör ”icke-hämning av benmineralisering” en del
av den påstådda implicita tekniska bestämningen.
Kärandena bestrider att benmineraliseringseffekten skulle ha avhållit fackmannen från
att vilja undersöka alendronat. Mineraliseringseffekten betraktades inte som ett problem (särskilt inte i relation till aminobisfosfonater), eftersom det var känt att effekten
var dosberoende och inte uppträdde vid de doser som effektivt hämmade benresorption. Dessutom visar grundpatentet inte på något sätt att alendronat skulle vara att föredra framför pamidronat i aktuellt hänseende.
Problemet med hämning av benmineralisering var på prioritetsdagen framför allt förknippat med användningen av etidronat. Det bör dock noteras att inte ens med avseende på etidronat betraktades benmineraliseringseffekten som något oöverstigligt hinder.
Tvärtom var etidronat redan på prioritetsdagen godkänt som läkemedel och etidronat
(Didronate®) används ännu idag – enligt vad som framgår av FASS – för att hämma
benresorption.
Beträffande andra bisfosfonater var det på prioritetsdagen känt att de inte gav upphov
till hämning av benmineraliseringen vid de doser som krävdes för hämning av benresorption. Kärandena kan härvid hänvisa till följande artiklar:
Bijvoet, Bisphosphonates and Paget’s Disease, (1980), s. 1416, högra kolumnen:
”…(APD) [pamidronat], a bisphosphonate that, like Cl2MDB [klodronat], does not
disturb mineralization at doses effective in inhibiting bone resorption.”
Reitsma, s. 155–156, “Conclusions”:
68
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
“[T]he previous data allow the conclusion that APD [pamidronat] is an effective inhibitor of bone and cartilage resorption in the rat. Maximal inhibition of resorption
requires doses that do not affect growth and mineralization. /…/ Subsequent observations in patients with osteoporosis or Paget’s disease treated with APD showed identical patterns. The present model has therefore predictive value for clinical studies. The
direct effect on bone resorption at relatively low doses makes APD a promising compound for treatment of diseases characterized by increased bone resorption /…/.”
Heynen, Clinical and Biological Effects of Low Doses of (3 aminohydroxypropylidene)-1,1-bisphosphonate (APD) in Paget’s Disease of Bone, 1982, s.
29, högra kolumnen):
“Both APD [pamidronat] and Cl2MDB [klodronat] have little inhibitory effect on mineralization of bone at doses which inhibit bone resorption.”
Frijlink (1979), s. 803:
“A.P.D. [pamidronat] is, however, a clear example of a new generation of bisphosphonates that selectively inhibit osteoclast activation without disturbing mineralization.”
Med avseende på citatet ur artikeln av Frijlink kan noteras att osteoklasterna är de celler som ansvarar för benresorptionen och att hämning av deras aktivering således innebär hämning av benresorption. Det är vidare värt att understryka att Frijlinks uttalande
inte endast avser pamidronat (C3), utan tar sikte på den nya generationen av bisfosfonater (d.v.s. aminobisfosfonaterna). Uttalandets riktighet bekräftades bl.a. av Gennari,
som i ett anförande som hölls före men publicerades efter prioritetsdagen framhöll att
neridronat (C6) inte uppvisade någon betydande mineraliseringseffekt i jämförelse
med etidronat och klodronat:
”The simultaneous evaluation of the effects of the 3 different treatments on both parameters (AP and HOP), shows in patients treated with EHDP [etidronat] and Cl2MDP
[klodronat] a suppression of bone turnover (fall in plasma AP and urinary HOP excretion), reflecting not only a reduction of bone resorption but also of bone formation; in
this respect AHEDP [neridronat] – at the same dose – produced a reduction in bone
resorption without significantly affecting bone formation” (s 290; AP står för “alkaline
phosphatase” och HOP för “urinary hydroxyproline”).
69
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Novartis sammanställning – vilken berörts tidigare – bekräftar också att hämmande av
benmineraliseringen i praktiken inte utgör ett problem vid behandling med pamidronat.
Kärandena önskar i sammanhanget även uppmärksamma följande uttalande av professor Maximilian A. Dambacher i Praktische Osteologie (en lärobok) publicerad 1982
s. 96):
”Diphosphonates (EHDP) are used in the treatment of Osteodystrophia Deformans
Paget. It has however been seen that they inhibit mineralization and thus enhance the
high-turnover osteomalacia, which already exists in Osteodystrophia Deformans Paget.
It appears however, not to come to this disturbance of mineralization at a dose of less
than 20 mg/kg bodyweight daily. It can surely be avoided at a dose of below 10 mg/kg
bodyweight daily. Of late dichloromethylene-disphosphonate compounds are used
which do not cause osteomalacia (Douglas and co-workers 1980, Meunier and coworkers 1979); further amino-hydroxy-propylidene-biphosphonate compounds. In
these, the dose causing osteomalacia lies 500 times higher than the one reducing bone
resorption and in animal tests the bone resorption inhibiting effect appears to be 10
times higher than in the dichloro-diphosphonate compounds (Bijvoet and co-workers
1980, Frijlink and co-workers 1979).”
Läroboken publicerades kort efter prioritetsdagen och utgör därmed inte i sig känd
teknik. Det citerade stycket är emellertid baserat på och hänvisar till artiklar publicerade före prioritetsdagen, varför citatet ger en relevant sammanfattning av hur fackmannen såg på benmineraliseringseffekten på prioritetsdagen.
Slutligen kan konstateras att tabell 5 i grundpatentet (s. 24) bekräftar att alendronat –
liksom C5-föreningen och neridronat – hämmar benresorption redan vid doser där ingen hämning av benmineraliseringen uppkommer. Som sagts var det redan känt att pamidronat uppträdde på motsvarande sätt. Benmineraliseringseffekten särskiljer således
inte alendronat från känd teknik och kan därför inte vara en del av det objektiva tekniska problemet.
Toxicitet
Merck har hävdat att ”godtagbar toxicitet” utgör en del av den påstådda implicita tekniska bestämningen.
70
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Kärandena bestrider att toxicitet skulle ha avhållit fackmannen från att vilja undersöka
alendronat. Fackmannen hade ingen anledning att räkna med att toxicitet skulle vara ett
hinder för att utveckla alendronat till ett läkemedel mot benresorption. Som har sagts
behäftade de toxicitetsproblem som omnämns i grundpatentet pyrofosfatföreningar –
inte aminobisfosfonater eller ens andra bisfosfonater. Som också har noterats ovan
vore det dessutom verklighetsfrämmande för fackmannen att i det aktuella skedet av
utvecklingsprocessen fokusera på toxicitet.
Det finns i detta sammanhang anledning att referera till Fleisch inledande anförande
vid CEMO-symposiet i Schweiz 1981, publicerat 1982. Efter att ha berört bisfosfonaterna etidronat, klodronat och pamidronat samt bekräftat sina uttalanden i översiktsartikeln från 1981, framhåller Fleisch följande:
”The acute and chronic toxicological studies in several animal species have revealed
little toxicity at least for HEBP [neridronat] and Cl2MDP [klodronat]. The first abnormal effect is the inhibition of bone and cartilage mineralization. The lack of sideeffects has led to the trial of various bisphosphonates in human diseases” (fetstil
här).
Fleisch avslutar anförandet med att upprepa den uppfattning han redan i tidigare publicerade artiklar givit uttryck för:
”The results obtained so far show that the bisphosphonates represent an exciting class
of new compounds of which we have witnessed only the first development.”
Kärandena bestrider även att alendronat på något relevant sätt särskiljer sig från de
aminobisfosfonater som var kända på prioritetsdagen såvitt avser toxicitet. I vart fall
saknas det stöd för motsatsen i grundpatentet. I och med att patentet inte erbjuder någon lösning på det påstådda toxicitetsproblemet, kan ”godtagbar toxicitet” under inga
omständigheter vara en del av det objektiva tekniska problemet.
De toxicitetsdata som redovisas i grundpatentet visar inte att alendronat skulle vara att
föredra framför andra bisfosfonater med avseende på toxicitet. De enda egentliga toxi-
71
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
T 16665-04 m.fl.
DOM
2010-06-11
citetsdata som redovisas i patentet återfinns i tabell 1 på s. 13. Tabell 1 redovisar
”DL50” för ett antal substanser vid djurförsök. ”DL50” utläses ”Lethal dose, 50 %”
och anger den dos av en viss substans som krävs för att döda femtio procent av testpopulationen. Tabell 1 innehåller tre kolumner: ”os” står för ”oral administration”, ”i.p.”
för ”intraperitoneal administration” (bukhinna) och ”i.v.” för ”intravenous administration”. I syfte att underlätta framställningen återges tabell, varvid testsubstanserna har
identifierats med deras generiska namn:
TABELL 1 – DL50 för schweiziska möss i mg/kg
Oral adm.
Bukhinneadm.
Intravenös adm.
Alendronat > 2,000
-
85
C5-föreningen1,500
75
85
Neridronat
125
75
bisfosfonsyra > 2,000
450
70
Klodronat
750
130
> 2,000
Difluormetan> 2,000
Det kan noteras att toxicitetsdata inte är kompletta för alendronat. De data som redovisas med avseende på oral respektive intravenös administration visar inte att alendronat
är att föredra framför andra bisfosfonater med avseende på toxicitet. Alendronat är vid
oral administration inte mindre toxisk än t.ex. neridronat eller klodronat och vid intravenös administration inte mindre toxisk än C5-föreningen eller klodronat.
Av tabellen kan utläsas att C5-föreningen är mest toxisk av de testade föreningarna vid
oral administration. Det krävs 1,500 mg/kg av C5-föreningen för att döda halva testpopulationen, medan det krävs mer än 2,000 mg/kg av övriga föreningar (inklusive
alendronat). Ingen av föreningarna är emellertid särskilt toxisk. Det kan t.ex. noteras
att DL50-värdet för vanlig acetylsalicylsyra är 255 mg/kg. Acetylsalicylsyra, som är
den aktiva beståndsdelen i flera vanliga huvudvärkstabletter, är alltså vid oral administration nästan sex gånger så toxiskt som C5-föreningen och nästan åtta gånger så
toxiskt som alendronat, neridronat och klodronat.
72
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Utöver tabell 1 – som alltså inte ger stöd för att alendronat är mindre toxisk än andra
bisfosfonater – innehåller grundpatentet inga uppgifter om toxicitet som är av något
värde. Det kan noteras att i tabell 5 på s. 24 anges att ett försök med C5-föreningen
(AHPEBP) vid den högsta dosen om 10 mg avbrutits på grund av akut toxicitet. Det
anges inte vad denna toxicitet bestod i. Däremot kan noteras att försöken med C5föreningen visade att föreningen var extremt effektiv mot benresorption redan vid så
låga doser som 0,1 mg respektive 1 mg samt att dessa tester inte stoppades. Tabell 5
ger hur som helst inte någon ytterligare information om toxicitet som är av något värde.
I sammanhanget bör det poängteras att grundpatentet inte drar slutsatsen att alendronat
skulle vara mer lämpligt för läkemedelsutveckling än C5-föreningen till följd av lägre
toxicitet. Tvärtom gör grundpatentet ingen åtskillnad mellan substanserna:
”Man drar därför slutsatsen, att de båda substanserna AHBUBP [alendronat] och AHPEBP [C5-föreningen] kan utvecklas till mediciner i stånd att hämma benvävnadsåterabsorptionen” (s. 25, rad 25–27).
Detta innebär att de enda tekniska lärdomar som fackmannen kan dra från grundpatentet är att både alendronat och C5-föreningen kan användas som läkemedel för hämning
av benresorption samt att ingen av föreningarna är särskilt toxisk (tvärtom är de mindre
toxiska än vanliga huvudvärkstabletter).
Det bör särskilt poängteras att de toxicitetsdata som redovisas inte omfattar någon som
helst jämförelse mellan alendronat (C4) och den kända homologen pamidronat (C3).
Även om alendronat hade varit att föredra framför pamidronat med avseende på toxicitet, så hade detta förhållande inte kunnat läggas till grund för en implicit teknisk bestämning eller för formuleringen av det objektiva tekniska problemet. Det är nämligen
inte tillåtet att åberopa särdrag som inte omnämns i grundpatentet:
”Where the inefficacy of a device or process forming part of the prior art is only recognised or alleged after the date of priority or filing, this cannot be cited in formulating
73
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
the problem. (…) The guiding consideration in assessing inventive step is the knowledge of the skilled person before the date of priority or filing” (T 268/89, punkt 5)
“[I]t is not permissible to draw on knowledge acquired only after the date of filing or
priority in identifying the problem. It would indeed be unfair for later acquired knowledge to be used to justify a restricted claim.” (T 867/95, p. 15).
Kärandena poängterar att resonemanget i det föregående främst är av hypotetisk relevans, eftersom pamidronat vid de doser som är verkningsfulla mot benresorption inte
är sämre än alendronat såvitt avser toxicitet. Detta framgår bl.a. av de försök (”Versuchsbericht”) som patenthavaren åberopade inför Patentverket under ansökningsprocessen. De resultat som redovisas i tabell 8 i Versuchsbericht är baserade på nekros vid
injiceringsstället, vilket får anses vara ett osäkert mått på toxiciteten. Med avseende på
de toxicitetsdata som återfinns i Versuchsbericht understryker kärandena även att de
inte inkluderats i grundpatentets beskrivning och därför inte kan läggas till grund för
fastställandet av det objektiva tekniska problemet.
Andra biverkningar
Merck har hävdat att frånvaro av ”andra biverkningar” utgör en del av den påstådda
implicita tekniska bestämningen. Det är oklart om svarandena gör skillnad mellan
benmineraliseringseffekt och toxicitet, å ena sidan, och andra biverkningar, å andra
sidan.
Kärandena framhåller att grundpatentet inte innehåller något stöd för att alendronat är
att föredra framför andra bisfosfonater (som t.ex. pamidronat) p.g.a. frånvaro av andra
biverkningar (vilka dessa nu är). Grundpatentets fåtal uppgifter om biverkningar är av
allmän karaktär och avser den ovannämnda jämförelsen mellan aminobisfosfonater och
de mer perifera pyrofosfatföreningarna. Det finns således inget stöd i patentet för att
hävda att reduktion av andra biverkningar utgjorde en del av det objektiva tekniska
problemet.
En annan sak är att just alendronat har allvarliga negativa biverkningar om läkemedlet
administreras felaktigt. Som framgår av produktresumén avseende Fosamax® Vecko-
74
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
tablett kan alendronat ge följande biverkningar vid felaktig administration: magont,
sura uppstötningar, förstoppning, illamående, bukspänning, huvudvärk, muskelvärk,
ledvärk, benvärk, hudutslag, irritation eller sår i matstrupen, kräkningar, blodig avföring, klåda, hudrodnad, inflammation i ögat, inflammation i iris, allergiska reaktioner
och influensaliknande symptom (såsom muskelvärk och feber). Alendronat har således
inte eliminerat problemet med biverkningar.
I sammanhanget bör även påminnas att fackmannen inte betraktade förekomsten av
biverkningar som ett stort problem på prioritetsdagen. Tvärtom påpekade professor
Fleisch i sitt inledningsanförande vid CEMO-symposiet i Schweiz 1981 att ”[t]he lack
of side-effects has led to the trial of various bisphosphonates in human diseases”. Med
avseende på tester av den mest närliggande homologen (pamidronat), konstaterade van
Breukelen i en artikel, Inhibition of Osteolytic Bone Lesions by [ …. ](APD), 1979, s.
805, att:
”[i]n most respects the drug was well tolerated. Some patients had slight gastric discomfort, though never severe enough to make them wish to discontinue treatment.”
Även Newton bekräftar i ett utlåtande att biverkningar hos kända bisfosfonater inte
skulle ha avhållit fackmannen från att vilja testa alendronat:
”After all these kinds of side effects [e.g. acute phase reaction and gastro-intestinal
discomfort] are quite commonly observed during clinical trials. They would lead to
variations in formulation (different dosage, additives etc.) and to the testing of alternative compounds in the same chemical class, such as alendronate (C4-compound) or
neridronate (C6-compound).” (Newton SE2, p. 15).
Kärandena understryker slutligen att grundpatentet inte innefattar några bestämningar
som anger att alendronat ska administreras på något visst sätt eller att alendronat ska
användas mot någon viss sjukdom. Därmed kan alendronats eventuella fördelar vid
specifika administrationssätt (t.ex. oral administration) eller mot specifika sjukdomar
(t.ex. osteoporos) inte beaktas vid formuleringen av det objektiva tekniska problemet.
75
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Närmare om påstådda fördomar avseende etidronat, klodronat och pamidronat
Merck har baserat sin formulering av det objektiva tekniska problemet på Fleisch påståenden om fördomar mot och biverkningar hos de på prioritetsdagen mest kända bisfosfonaterna – d.v.s. etidronat, klodronat och pamidronat. Som har framgått delar kärandena inte beskrivningen av den allmänna uppfattningen gällande dessa föreningar
på prioritetsdagen. Utöver vad som redan har sagts i frågan om fackmannens allmänna
kunskap och i frågorna om benmineraliseringseffekten, toxiciteten och andra biverkningar framhåller kärandena vad Russell anfört i utlåtanden.
Gällande etidronat sammanfattar Russell uppfattningen på prioritetsdagen enligt följande:
”[E]tidronate had a narrow therapeutic window, but it was one within which it was
possible to obtain a clinical effect with minimal side effects. This was part of the
common general knowledge in April 1982. I would agree with Fleisch that its use was
not ideal but overall it represented the first successfully commercialised bisphosphonate and was the most advanced compound in this class that had been developed at that
time. The fact that it had obtained regulatory approval in the UK was sufficient recognition for the bisphosphonates as a class to be regarded as a clinically useful category
of compounds” (Russell SE 2 (bilaga 35), s. 2–3).
Beträffande klodronat bemöter Russell påståenden av Fleisch på följande sätt:
”Fleisch indicated in his statement that clodronate, at the priority date of the patent,
had been given up by the industry as a drug for use in the treatment of bone diseases.
This is thus not correct. The development of clodronate continued through successful
clinical trials and it continues to be used until the present day. In spite of what Dr
Fleisch says, the momentum within this then relatively small field continued and was
not slowed by the events surrounding clodronate” (Russell SE 2, s. 3).
Med avseende på pamidronat (C3) är Russell mycket tveksam till att det på prioritetsdagen var känt att pamidronat kunde ge upphov till gastrointestinala (GI) biverkningar.
Vidare konstaterar Russell:
”Even if the skilled person was aware of the alleged GI side effects of pamidronate, he
would not have abandoned pamidronate or its derivatives solely on these grounds. This
76
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
type of problem could be readily overcome by a variety of means including the provision of better formulations” (Russell SE 2, s. 4).
Russells uttalanden vinner för övrigt stöd i det faktum att forskning bedrevs i anslutning till prioritetsdagen med avseende på det med pamidronat homologa aminobisfosfonatet neridronat (C6), vilket bl.a. framgår av Felix (1982).
Redan i sitt första sakkunnigutlåtande konstaterade Russell att Fleisch påståenden om
bisfosfonaternas bieffekter var överdrivna och missriktade (varvid bör noteras att Russell använder begreppet ”side effects” som ett samlingsbegrepp för mineraliseringseffekten, toxicitet och andra bieffekter):
”Dr Fleisch has placed great emphasis on certain side effects observed during the clinical trials of etidronate, clodronate and pamidronate. I have explained, in each case,
how each side effect was not considered critical to the drug development specifically
and certainly did not cast a shadow of doubt over bisphosphonates as a class of compounds. These types of side effects were and continue to be the type of observations
clinicians do observe during clinical trials, and, after appropriate investigations, the
trials usually continue and/or an alternative compound in the particular chemical class
is selected as an alternative, with hopefully fewer side effects. In the field of bisphosphonates, while the clinical trials were continuing with etidronate, clodronate and pamidronate, investigators were continuing their efforts to identify more potent and more
effective bisphosphonates compounds for use in treating bone disorders. Having been
involved in this area continually since the 1960s, I cannot recall any time when this
search was not being conducted by at least some members of the scientific community” (Russell SE1, s. 7).
Det finns slutligen anledning att framhålla att samtliga tre föreningar (etidronat, klodronat och pamidronat) fortfarande är godkända som läkemedel i Sverige enligt produktresuméer för Didronate (etidronat), Bonefos (klodronat) och Pamifos (pamidronat).
Sammanfattning
Sammanfattningsvis innehöll känd teknik inte något stöd för att fackmannen skulle ha
avstått från att undersöka alendronat p.g.a. förekomsten av benmineraliseringseffekten,
toxicitet eller andra biverkningar och grundpatentet innehåller inte något stöd för att
alendronat skulle vara att föredra framför andra bisfosfonater (i synnerhet pamidronat)
77
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
med avseende på benmineraliseringseffekt, toxicitet eller andra biverkningar. Det finns
således inte heller stöd för att definiera det objektiva tekniska problemet med beaktande av svarandenas påstådda implicita tekniska bestämning.
Could/would-distinktionen
Merck har hävdat att det inte är tillräckligt för kärandena att visa att det skulle ha varit
”obvious to try” alendronat. För att grundpatentets uppfinningshöjd ska kunna sättas
ifråga måste kärandena dessutom visa att fackmannen skulle ha haft en ”reasonable
expectation of success” med avseende på att alendronat skulle lösa problemet. Kärandena gör gällande att fackmannen skulle ha haft en rimlig förväntan om framgång med
avseende på alendronat och vill därutöver anföra följande.
Grundpatentet redogör inte för några in vivo-tester på människor. Alendronat har endast testats på s.k. schweiziska möss. I T 1045/98 hade EPO att bedöma uppfinningshöjden hos ett andra medicinska indikationen-krav gällande en viss substans. Närmast
liggande känd teknik utgjordes av en in vitro-modell, medan patentet redogjorde för in
vivo-försök på djur. Mot denna bakgrund konstaterade EPO att patentets uppfinningshöjd berodde på om fackmannen på grundval av närmast liggande känd teknik skulle
ha övervägt att utföra ett in vivo-försök på djur (se p. 13 i beslutsmotiveringen).
I T 1045/98 klargjordes därefter att följande krav gällde för uppfinningshöjd:
”The question here is whether the skilled person would have envisaged any obstacles,
difficulties or pitfalls which would have made in vivo experiments either impossible to
carry out or so uncertain in their outcome that any expectation of success would be
abandoned” (punkt 14 i beslutsmotiveringen).
Motsvarande resonemang gör sig gällande i förevarande fall. Frågan är alltså om
fackmannen på grundval av närmast liggande känd teknik skulle ha förutsett sådana
hinder, svårigheter eller fällor som skulle ha medfört att in vivo-försök med alendronat
78
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
på schweiziska möss var omöjliga att utföra eller så osäkra att varje förväntan om
framgång skulle ha övergivits. Svaret på denna fråga är uppenbarligen nej.
Kärandena vill också fästa uppmärksamheten på avgörandet i T 1241/03, där EPO uttalar följande angående bedömningen av uppfinningshöjd (fetstil här):
“Obviousness is not only at hand when the results are clearly predictable but also when
there is a reasonable expectation of success (…). A reasonable expectation of success
does not require certainty (…).
Thus, in spite of the understandable uncertainties which always characterise experiments using bio-logic compounds like proteins, the skilled person had no reason to
adopt a sceptical attitude. He/she would have had either some expectations of success or, at worst, no particular expectations of any sort, but only a "try and see"
attitude, which (…) does not equate with the absence of an reasonable expectation
of success“ (p. 31).
Enligt kärandenas förmenande skulle fackmannens förväntningar avseende alendronats
effekt på hämning av benresorption tveklöst uppfylla de krav som uppställts av EPO.
Sammanfattning om bristande uppfinningshöjd
Fleisch (1981)
Med stöd i närmast liggande kända teknik – Fleisch (1981) respektive Blum I – hade
fackmannen (dvs. den medicinska kemisten, farmakologen och läkaren/den kliniska
forskaren) att lösa problemet att finna en alternativ aminohydroxibisfosfonat för användande till hämmande av benresorption, respektive att inse/påvisa att alendronat
hämmar benresorption. Det objektiva tekniska problemet innehåller inte, och får av
ovan angivna skäl inte heller innehålla, ett krav på att denna alternativa aminohydroxibisfosfonat ska ha en viss avvägning av egenskaper (egenskaper som f.ö. inte heller har
visats).
Fleisch (1981) är en sammanfattande artikel skriven av en ledare på forskningsområdet. Artikeln anvisar fackmannen att bisfosfonater är extremt aktiva för hämmande av
79
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
benresorption, att pamidronat är det mest effektiva bisfosfonatet mot benresorption, att
aktiviteten ökar vid förlängning av alkylkedjan, att aminobisfosfonater är väldigt aktiva samt att aktiviteten ökar i närvaro av en hydroxylgrupp vid C1-position. Det var
därför närliggande för fackmannen att testa de med pamidronat homologa aminohydroxibisfosfonaterna alendronat och C5 med god förväntan om att finna föreningarna
vara aktiva mot benresorption, särskilt i ljuset av att neridronat genom Felix (1982)
befunnits vara effektiv mot benresorption och att såväl Fleisch (1981) som Fleisch och
Felix (1979) angivit att sökandet efter nya föreningar i denna riktning skulle kunna
vara fruktbart.
Mercks ifrågasättande av Fleisch (1981) är felaktig eller saknar relevans i målen på sätt
som redogjorts för. Det förhållandet att Fleisch personligen följt sin egen anmaning i
Fleisch (1981) genom att som medförfattare till Felix (1982) testa och bevisa aktiviteten hos neridronat bekräftar tydligt fackmannens intresse av att testa aminohydroxibisfosfonater som var längre än pamidronat med god förväntan om att även dessa skulle
befinnas vara effektiva mot benresorption.
Blum I
Blum I anger en metod för framställning av bl.a. alendronat och anger även att föreningarna är ”lämpade för framställning av kosmetiska och farmacevtiska preparat”.
Fackmannen skulle mot bakgrund av sin allmänna kunskap om andra bisfosfonater och
deras användningsområden ha förstått den citerade anvisningen i Blum I som en anvisning att använda alendronat som aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma benresorption. Fackmannen skulle i vart fall ha velat testa föreningarnas effekt mot benresorption (och därvid haft en rimlig förväntan om framgång) efter att ha tagit del av
t.ex. Blum II, Felix (1982) eller Fleisch (1981) vilka samtliga anvisar användningen av
aminohydroxibisfosfonater för hämmande av benresorption.
80
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Ogiltighetssvarandena (Istituto Gentili och Merck-bolagen)
Omformuleringen
Grundpatentet och tilläggsskyddet har numera löpt ut och Merck försvarar patentet
endast i den del det korresponderar med tilläggsskyddet, nämligen avseende ”föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av benvävnadsåterabsorption”.
Detta innebär inte att Merck per se begär en omformulering av patentet, som i vilket
fall skulle vara hypotetisk, utan att Merck endast försvarar giltigheten av patentet till
den angivna delen. Juridiskt är det dock ingen skillnad på domstolens bedömning avseende patentlagens möjligheter för patentinnehavaren att begränsa patentskyddets
omfattning (jfr 40 a § och 52 § patentlagen) jämfört med bedömningen av partiell ogiltighet. Det är allmänt accepterat att ett patent som löpt ut kan ogiltigförklaras, även till
viss del. På liknande sätt torde alltså ett patent kunna begränsas (omformuleras) även
efter det att det löpt ut.
Denna hypotetiska omformulering innebär att kraven 2 och 4 i grundpatentet utgår och
att kraven 1 och 3 slås ihop med strykande av ”behandling av urinsten”.
Det är ett uppenbart skrivfel att tidigare kravet 3 kommit att lyda ”Föreningen 4amino-1-hydroxibutan-1,2-difosfonsyra”, vilket är tydligt eftersom detta krav hänvisade till krav 1. Därutöver torde det genom sammanslagningen av krav 1 och 3, dvs. kravet som ska prövas, vara uteslutet att misstolka det skrivfel som uppstått vid handläggningen av patentansökan,
Merck menar att den del – att användas för hämmande av bevävnadsåterabsorption –
som försvaras i grundatentet är en klar begränsning av de ursprungliga patentkraven
och att denna begränsning uppfyller kraven i 52 § första stycket 2-4 patentlagen.
81
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Det synes vara ostridigt att inskränkningen till ” föreningen 4-amino-1-hydroxibutan1,1-difosfonsyra” inte utvidgar patentskyddets omfattning.
Merck menar därtill att inskränkningen till ” att användas för hämmande av benvävnadsåterabsorption” inte heller utvidgar patentskyddets omfattning.
Begränsningen av det senare avser ett funktionellt särdrag, tillika en medicinsk användning, till skillnad från ett tekniskt särdrag, vilket bör tas i beaktande vid tolkningen av om det ska anses utvidga patentskyddets omfattning.
Det torde stå klart, utan någon närmare tolkning av patentkraven, att ”och” i funktionellt hänseende är synonymt med ”både…och…” eller ”eller” i detta sammanhang.
Patentkraven kan rimligtvis inte tolkas att endast avse behandling för en patient som
samtidigt lider av de två angivna tillstånden.
Det framgår i vart fall av patentbeskrivningen att grundpatentet avser substanser som
kan utvecklas till mediciner för att enbart hämma benvävnadsåterabsorption och annan
substans som är användbar enbart för behandling av urinsten (s. 25, rad 25-28 i patentbeskrivningen).
Patentkraven ger därför stöd för att angivna föreningar kunde användas ”för urinsten”
eller ”för att hämma benvävnadsåterabsorption”. Genom att endast försvara det ena
sjukdomstillståndet begränsas patentet. Enkelt uttryckt begränsas patentets användningsområde från två sjukdomstillstånd till ett.
Jämförelse kan göras med ett läkemedel som kan användas för ”huvudvärk och feber”,
vilket innebär att det är användbart för två olika sjukdomstillstånd. Det är inte logiskt
att ett sådant läkemedel enbart skulle kunna användas vid dessa samtidiga tillstånd
utan dess egenskap är sådan att det kan användas för huvudvärk eller feber. På samma
sätt som i nu föreliggande fall skulle en begränsning av ett sådant läkemedels använd-
82
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ningsområde till enbart feber uppenbarligen begränsa detta eftersom det inte längre
angavs att det kunde användas för huvudvärk.
Vidare är tilläggsskyddet inskränkt på det sätt att det, inom ramen för det skydd som
grundpatentet ger, sträcker sig endast så långt att det avser den produkt som omfattas
av godkännandet att saluföra produkten som läkemedel och någon användning av produkten som läkemedel vilken godkänts före utgången av tilläggsskyddets giltighetstid.
Tilläggsskyddet följer grundpatentet på det sättet att det, med ovan nämnda inskränkning, ger samma rättigheter som grundpatentet gav och har samma begränsningar (jfr
artiklarna 4 och 5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 469/2009 av den
6 maj 2009 om tilläggsskydd för läkemedel).
Det är ostridigt att PRV vid beviljandet av tilläggsskydd prövade ansökan utifrån ett
marknadsgodkännande av Fosamax® för användande mot osteoporos. Prövningen av
tilläggsskydd ska utgå från patentkraven och PRV prövar om produkten omfattas av
grundpatentet. Meddelande av tilläggsskydd innebär således ett explicit ställningstagande till att produkten omfattas av grundpatentet (jfr dom från Patent-besvärsrätten
den 29 december 2006, mål nr 04-045). PRV:s beviljande av tilläggskyddet presumerar således att produkten med indikation enbart för behandling av osteoporos, ligger
inom ramen för grundpatentet.
Inledning och bakgrund
Grundpatentet
Merck investerade betydande tid och resurser för att utveckla ett mer effektivt läkemedel för att förebygga och hämma benresorption (bl.a. osteoporos). Det objektiva problemet som patentet avsåg att lösa bestod i att finna en bisfosfonatbehandling som
uppvisade en acceptabel balans mellan att å ena sidan hämma benresorption utan att å
andra sidan uppvisa skadliga sidoeffekter vid verksam dosering, såsom hämmande av
83
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
benmineralisering eller de biverkningar som rapporterats för i läkemedelssammanhang
redan kända bisfosfonater. Efter omfattande tester framställdes ett läkemedel för behandling av osteoporos där den aktiva substansen var alendronsyra, den förening som
omfattas av patentet.
Alendronat var på priorititetsdagen inte känd för användning i förfarande för medicinsk behandling och i vart fall inte för hämmande av benresorption.
På prioritetsdagen hade endast fyra föreningar (varav två aminobisfosfonater) med
inbördes olika kemisk struktur testats för bensjukdomar relaterade till överdriven benresorption, varav tre kliniskt och en in-vivo. Inget samband mellan struktur och aktivitet hade fastställts som skulle kunna förklara hur eller varför dessa föreningar hade ett
visst verkningssätt. De bakomliggande biokemiska och molekylära mekanismerna och
bisfosfonaternas verkningssätt var okända. Det var således inte närliggande för fackmannen att utifrån känd teknik lösa det objektiva problemet med föreningen 4-amino1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra.
Fackmannen
Den relevante fackmannen var en klinisk forskare med erfarenhet av bensjukdomar
och mineralmetabolism. En sådan fackman kunde samarbeta med farmakologer för
bistånd i frågor rörande bisfosfonatfarmakologi. I fackmannateamet ingick inte någon
medicinsk kemist.
På prioritetsdagen var inga läkemedelsbolag eller medicinska kemister verksamma
med forskning inom bisfosfonatområdet. Området intresserade endast kliniker eller
farmakologer. Vidare är användningen av en känd kemisk förening för ny användning
inte ett arbetsområde för en medicinsk kemist. Merck kommer dock senare att bemöta
även hur en fackman som var medicinsk kemist skulle resonerat inför problemet och
lösningen.
84
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Medicinsk och teknisk bakgrund
Medicinsk bakgrund
Benskörhet är ett stort folkhälsoproblem.
Ben består av en organisk matris, mineraler, celler och vatten. Den organiska matrisen
består huvudsakligen av kollagen (upp till 90 %) och andra proteiner. Kollagen har en
komplex tredimensionell struktur anordnad i fibrer. Mineraler finns huvudsakligen i
form av kristaller av hydroxiapatit (kalciumfosfat), anordnade inom och mellan kollagenfibrerna. Det är hydroxiapatitkristallerna som ger ben dess tryckhållfasthet och
styvhet.
Benombildning uppträder på flera ställen i skelettet på ett regelbundet sätt genom temporära strukturer som kallas basmulticellulära enheter (”BMU”). En BMU består av
osteoklaster och osteoblaster som genereras från olika precursor-celler. Osteoklaster är
de celler som avlägsnar gammalt ben genom en process som kallas benresorption. Osteoblasterna bildar ny organisk matris vid resorptionssätet som därefter förkalkas, dvs.
mineraliseras i den process som kallas benbildning. Ben består även av osteocyter som
är lokaliserade inuti benvävnaden samt foderceller som avgränsar benvävnad från omkringliggande vävnad.
Benombildning regleras av många systemiska hormoner och lokala faktorer men även
av mekaniska signaler. Vanligtvis är osteoklasternas benresorption lika med graden av
ny benbildning av osteoblaster. I vissa situationer kan emellertid processerna komma i
obalans. Oberoende av etiologi (en sjukdoms grundorsak) utgör störningar av benombildning den patofysiologiska basen för de vanligaste skelettrubbningarna. Detta är
vanligen resultatet av ökad benresorption. Det kan resultera antingen i en ökning av
benomsättning (om denna ökning sker parallellt med en ökning av benbildning) eller i
en negativ benbalans. Det finns ett flertal skelettsjukdomar varav några är
85
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- Osteoporos: Vid osteoporos föreligger en obalans mellan benresorption och benbildning till den förras favör, vilket resulterar i ökad benförlust och förstörelse av benuppbyggnaden. Osteoporos är en sjukdom som kännetecknas av låg benmassa och en försämring i benuppbyggnaden, vilket leder till ökad benskörhet och ökad risk för frakturer.
- Pagets sjukdom: Pagets sjukdom kännetecknas av en ökning i antal och storlek av
osteoklaster i påverkade områden medan återstoden av skelettet förblir normalt. De
vanligen mycket stora osteoklasterna ger en överdriven benresorption och en ökad
återhämtning av osteoblaster till ombildningssätena, vilket resulterar i ökad benbildning och således en total ökning av graden benombildning. Sjukdomen fortskrider
långsamt och leder till förändringar i form och storlek hos påverkade ben och till skelett-, led- och kärlkomplikationer. Endast 5-10 % av patienterna uppvisar symptom,
vanligen smärta, bendeformering samt frakturer och dövhet om sjukdomen är lokaliserad till skallen. Pagets sjukdom är mycket ovanlig i Sverige.
- Elakartade skelettsjukdomar till följd av cancer: Vissa cancerformer leder till skelettsjukdomar. Ett typiskt exempel är bröstcancer som är den vanligaste sjukdomen hos
kvinnor. Omkring 70 % av kvinnor med bröstcancer utvecklar benmetastaser (dvs.
sekundära tumörer) som är förknippade med smärta, frakturer och ökning av kalciumkoncentrationen i blod (hypercalcemi). Hypercalcemi, som uppträder hos många patienter med benmetastaser, är en mycket allvarlig komplikation om den lämnas obehandlad. Ökad benresorption är den mekanism som primärt är orsaken till benförstörelse hos patienter med metastatisk bensjukdom. Detta beror på cancercellernas produktion av faktorer som stimulerar bildandet av och aktiviteten hos osteoklaster.
- Osteomalaci: Osteomalaci utvecklas då kollagen, som tas upp av osteoblasterna, inte
mineraliseras. Benet får då minskad styrka och kan lätt brytas.
86
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Som framgår vid genomgången av de olika skelettsjukdomarna kan dessa anses ha
olika allvarlighetsgrad. Detta innebär att man för t.ex. skelettcancersjukdomar kan acceptera en terapiform som man inte skulle kunna acceptera för t.ex. osteoporos.
Teknisk bakgrund
Förutom av Merck åberopade sakkunnigutlåtanden och övrig dokumentation avseende
fackmannens kunskaper på prioritetsdagen vill Merck också framhålla skriften Läkemedel vid Metaboliska skelettsjukdomar, som togs fram av bl.a. professor Sverker
Ljunghall 1982 på uppdrag av Socialstyrelsen. Skriften ger en objektiv bild av kunskapsläget i Sverige 1982 avseende sjukdomar relaterade till ökad benresorption och
dess mekanismer samt användningen av bisfosfonater vid behandling av dessa. Utifrån
författarnas genomgång av närmare 700 referenser, till övervägande del utländska,
stödjer skriften även kunskapsläget utomlands vid denna tidpunkt.
1982 var väldigt lite känt om mekanismerna bakom de bensjukdomar som nämnts och
det fanns t.ex. inga metoder i kliniskt arbete för att med tillräcklig noggrannhet bedöma en patients benmassa. Så kallad koppling i ben var dock känd, dvs. det var allmänt
känt att benresorption (bennedbrytning) och benmineralisering (benåterbildning) var
samverkande och reglerad. Hur denna balans såg ut vid osteoporos var dock inte känd.
På prioritetsdagen var därutöver mycket litet känt om bisfosfonaters verkan. Kärandena har – i frågan om Bisfosfonaters verkningssätt vid behandling av bensjukdomar –
anfört att bisfosfonater hämmar osteoklasternas aktivitet och blockerar därigenom frisläppandet av kalcium från benvävnad. Detta var emellertid inte känt på prioritetsdagen utan är kunskap som erhållits långt senare.
Den allmänna uppfattningen på prioritetsdagen var att bisfosfonater inte var lämpliga
för användning i läkemedel för hämmande av benresorption, dels för att de också
hämmade benåterbildning, dels för att de hade allvarliga biverkningar. Kärandenas
påstående att intresset var stort med hänsyn till bisfosfonaternas förmånliga aktivitetsprofil är inte riktigt.
87
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
På prioritetsdagen ägnade sig inga läkemedelsföretag åt bisfosfonater. Icke-akademisk
forskning av någon betydelse bedrevs endast av två kommersiella företag, som bägge
huvudsakligen eller uteslutande var inriktade på icke-medicinska produkter. Dessa var
Procter & Gamble, som undersökte tillsatser till tandkräm för att förhindra tandsten
och karies (främst etidronat och klodronat), och Henkel, som forskade kring tillämpningar för tvättmedel (främst pamidronat). Vissa laboratorietester av hämmandet av
kalciumfosfat-kristaller med hjälp av bisfosfonater hade emellertid föranlett Henkel
och Procter & Gamble att ange möjliga indikationer för medicinska användningar i ett
antal patent som avsåg bisfosfonater främst för industiella tillämpningar.
Den forskning som bedrevs för att finna läkemedel för att behandla bensjukdomar var
huvudsakligen inriktad på utveckling av användningen av östrogen och kalcitonin.
Utanför industrin (som fokuserade på tillverkning av tvål och tvättmedel) fanns på
prioritetsdagen endast fyra forskargrupper som sökte utveckla användningen av bisfosfonater, varav de två främsta var Fleisch grupp i Schweiz och Bijvoets grupp i Holland.
Till ytterligare utveckling av det låga intresset för bisfosfonater på prioritesdagen hänvisas till utlåtanden m.m. från Fleisch (Sakkunnigutlåtande HF, p. 5.2, Kompletterande
sakkunnigutlåtande HF, s. 3-9 (styckena 25 och 31)samt Utlåtande HF ingivet i Tyskland (engelsk översättning) samt utskrift från förhör med Fleisch (s. 138)
”Det var” – som det sägs i utlåtande från Ljunghall – ”etablerad kunskap 1982 att substansen pyrofosfat… hade en rad egenskaper som kunde vara av betydelse för den
normala regleringen av skelettet omsättning – genom hämningen av utfällningen av
hydroxiapatit (det mineral som ger skelettets dess hårdhet) och tillväxten av dess kristaller.” (utlåtandet s. 2). Detta kan jämföras med grundpatentets beskrivning s. 1, rad
10-16.
88
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
T 16665-04 m.fl.
DOM
2010-06-11
OH OH
O P O P O
OH OH
Oorganiskt pyrofosfat
Det var också känt att pyrofosfat gav dåliga terapeutiska resultat på grund av dess
snabba hydrolys (Ljunghalls utlåtande s. 2 och grundpatentet s. 1, rad 29 -30)
På grund av hydrolysproblemen med pyrofosfat gjordes försök att hitta substanser med
liknande aktivitet men resistenta mot hydrolys (grundpatentet s.. 2, rad 3-5). Bisfosfonater som var syntetiskt framställda analoger till pyrofosfat visade sig vara motståndskraftiga mot hydrolys (Ljunghall, s. 2, grundpatentet, s. 2, rad 5-6).
OH R2
O P
C
OH R1
OH
P O
OH
Allmän uppbyggnad av en bisfosfonat
På prioritetsdagen hade tre bisfosfonater (varav en aminobisfosfonat), med olika kemisk uppbyggnad, studerats kliniskt mot olika bensjukdomar framför allt mot Pagets
sjukdom (Ljunghall, s. 2 och sakkunnigutlåtande HF, s. 8 ff.). Dessa tre bisfosfonater
hämmade benresorption, men verkansmekanismerna var okända. (Det var först på
1990-talet som det klarlades hur bisfosfonater verkar hämmande för benresorption.)
OH CH 3 OH
O P
C P O
OH OH OH
Etidronat
OH Cl
O P
C
OH Cl
Klodronat
OH
P O
OH
NH 2
CH 2
OH CH 2 OH
O P
C
P O
OH OH OH
Pamidronat
Det var också känt på prioritetsdagen att det fanns allvarliga problem med dessa tre
bisfosfonater dels genom hämmande av den normala benmineraliseringen, dels i fråga
89
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
om toxicitet och negativa biverkningar (sakkunnigutlåtande HF, s. 9 ff., grundpatentet
s. 2, rad 20-23).
En ytterligare aminobisfosfonat, neridronat, hade på prioritetsdagen studerats in vitro
och på råttor in vivo (Felix (1981)). Denna aminobisfosfonat ingick även i experimenten utförda i patentet.
NH2
CH2
CH2
CH2
CH2
O
OH
CH2
OH
P
C
P
OH
OH
OH
O
Neridronat
De på priorotetsdagen testade bisfosfonaterna hade visat sig ha effekt på framför allt
Pagets sjukdom, men de hade inte visat sig vara kliniskt effektiva utom etidronat som
godkänts i England för Pagets sjukdom. Det fanns inga testdata till stöd för att de skulle vara kliniskt effektiva för flera bensjukdomar. Därutöver fanns det på prioritetsdagen inte några jämförande studier mellan etidronat, klodronat och pamidronat avseende
deras kliniska effektivitet.
Att det kunde förväntas viss experimentell effekt hos bisfosfonater för hämmande av
benresorption är inte detsamma som att det kunde förväntas att de skulle vara kliniskt
effektiva och användbara som läkemedel.
90
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Den kemiska föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra (alendronat) var
känd och hade syntetiserats på prioritetsdagen.
Föreningen var emellertid inte känd för användning vid förfarande för kirurgisk eller
terapeutisk behandling eller diagnostisering som skulle utövas på människor eller djur.
Alendronat (alendronsyra) har en hydroxylgrupp vid R1 och en aminoalkylsidokedja
vid R2.
Alendronat är idag godkänt i olika doser för behandling och förebyggande av sjukdomen osteoporos (förlust av benmassa). Merck-koncernen har sedan mitten på 1990talet med stor framgång sålt läkemedlet över hela världen, vanligen under varumärket
FOSAMAX®. Läkemedlet är ett av världens mest sålda läkemedel.
Kosalapoff m.fl. utgav 1976 boken Organic Phosphorus Compounds VII i vilken listades cirka 600 olika polyfosfoniska syror, varav de flesta är bisfosfonater. I boken angavs att antalet möjliga bisfosfonatsalter kunde uppgå till flera hundra tusen. Som
nämnts ovan hade endast tre av dessa genomgått klinisk prövning i någon omfattning
på prioritetsdagen. Den kliniska lämpligheten hos de återstående c:a 99 % av kända
bisfosfonater var fullständigt okänd. Faktum är att förmågan att hämma benresorption
som sådan inte var känd i en överväldigande majoritet av fallen.
Kärandena påstår – i frågan om Tillgänglia testmetoder – att det före prioritetsdagen
fanns tillgång till ett antal in vitro- och in vivo-modeller för att testa effektiviteten av
bisfosfonater vid behandling av bensjukdomar samt att dessa skulle vara väletablerade,
användbara och tillförlitliga. Det är riktigt att det fanns testmetoder, men dessa var inte
väletablerade och framför allt var de inte användbara för att förutsäga det kliniska resultatet för respektive bisfosfonat.
Dessutom förutsätter tillförlitligheten av testmetoder såväl in vitro som in vivo, att det
finns en korrelation mellan in vitro- och in vivo-data. På prioritetsdagen förelåg tungarbetade in vivo-modeller där man kunde observera en total effekt som berodde på
91
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
flera samverkande faktorer, såsom föreningens biotillgänglighet, koncentration vid
effektorstället samt effekten på det okända biologiska målsystemet i djurmodeller. Det
var inte klart hur denna effekt i dessa försöksdjur korrelerade med människa avseende
upptag, distribution, effekt och bieffekt. Det fanns inte någon tillgänglig korrelation
med in vitro-parametrar och det kunde finnas flera verkningsmekanismer som kunde
bidra till in vivo-effekten. (sakkunnigutlåtande HF, s. 12 och 23, sakkunnigutlåtande
Sverker Ljunghall, s. 2 och 3.)
Det är ostridigt att fackmannen på prioritetsdagen kunde syntetisera alendronat (och
andra mer logiska alternativ), men testerna av preparaten var komplicerade djurförsök
vars prediktionsförmåga på benresorption i människa inte var känd.
Sammanfattningsvis innefattade fackmannens allmänna kunskaper på prioritetsdagen
(jfr sakkunnigutlåtande HF, s. 22 f.):
a) att vissa bisfosfonater var verksamma vid hämmande av benresorption,
b) att de bisfosfonater som testats härför uppvisade bristande balans mellan resorption/mineralisering eller hade allvarliga biverkningar,
c) att vissa bisfosfonater inte alls var verksamma,
d) att den mekanism som gjorde att bisfosfonater hämmade benresorption inte var
känd. Sambandet mellan struktur och aktivitet hade inte klarlagts med avseende på
bisfosfonaternas förmåga att hämma benresorption och dessutom fanns ingen möjlighet att förutse när en bisfosfonat skulle uppvisa oacceptabel biverkan i form av hämmande av benmineralisering. Andra biverkningar var omöjliga att förutse. Således
fanns ingen rimlig grundval för att förutskicka testresultat för otestade bisfosfonatföreningar,
e) att det inte fanns någon korrelation mellan bisfosfonaters förmåga att komplexbinda
metalljoner eller hämma fällning eller upplösning av kalciumfosfat in vitro och deras
förmåga att hämma benresorption in vivo, samt att
f) man insåg att P-C-P-strukturen hos en bisfosfonatförening var av betydelse för dess
förmåga att binda till ben (på grund av dess affinitet till kalciumfosfatet (hydroxylapatiten) i benvävnaden). Det var emellertid känt att den benresorptionshämmande
92
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
förmågan inte bestämdes enbart genom den blotta närvaron av en P-C-P-bindning, utan
snarare av R1- och R2-grupperna.Varje förening måste därför utvärderas för sig.
Kärandena har sammanfattat fackmannens allmänna kunskaper utifrån ett utlåtande av
Russell (Russel UK1). Som framgår bestrider Merck
- att det fanns ett utbrett intresse för klinisk användning av bisfosfonater för hämmande
av benresorption,
-att oral administrering av klodronat och pamidronat hade visat sig kliniskt effektiva
för behandling av benresorption, samt
- att det fanns etablerade tester för att bedöma nya substansers potential som läkemedel
mot benresorption.
Användningsrelaterat produktkrav
Kravet i grundpatentet är angivet i form av ”användning av föreningen X för ett specifikt syfte” (i detta fall användningen av en känd kemisk förening, alendronat, för en
specifik medicinsk användning). Att dess tekniska särdrag är underförstådda i sådana
”användningskrav” framgår också av EPO-praxis, se t.ex. G 6/88:
“In relation to a claim whose wording clearly defines a new use of a known compound,
depending upon its particular wording in the context of the remainder of the patent, the
proper interpretation of the claim will normally be such that the attaining of a new
technical effect which underlies the new use is a technical feature of the claimed invention. (…) Thus with such a claim, where a particular technical effect which underlies such use is described in the patent, having regard to the Protocol [till artikel 69
EPC], the proper interpretation of the claim will require that a functional feature
should be implied into the claim, as a technical feature; for example, that the compound actually achieves the particular effect” (stycke 7).
Den tekniska effekt som ligger bakom användningen är naturligtvis inte begränsad till
endast uppnåendet av en viss effekt, utan omfattar också undvikandet av oönskade
sidoeffekter. Detta gäller uppenbarligen ur ett praktiskt perspektiv, men också ur ett
juridiskt sådant när det framgår av patentet läst i sin helhet att det tekniska problemet
93
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
enligt känd teknik omfattade båda aspekterna. Detta framgår t.ex. av EPO-Guidelines
liksom av EPO-praxis (se t.ex. T 158/96).
Den tekniska effekten av alendronat vid användning för hämmande av benresorption
framgår klart av patentbeskrivningen (s. 25). Testerna som framgår av patentbeskrivningen visar att alendronat har hög effekt avseende hämmande av benresorption, att det
har en acceptabel toxicitetsnivå samt har en låg effekt avseende hämmande av benmineralisering, vilket gav slutsatsen att alendronat var mer lämpligt för användning vid
ökad benresorption hos människor. Det är alltså denna balans av egenskaper som utgör
den funktionella tekniska bestämningen enligt grundpatentet och det är frånvaron av
oönskade sidoeffekter som gör att alendronat är kliniskt lämpligt som medicin.
Som kommer att utvecklas senare – i frågan om problemet enligt grundpatentet – är det
vidare helt klart från patentbeskrivningen (se t.ex. s. 2, rad 18-24) att det tekniska problemet var att hitta en bisfosfonatförening som mer effektivt hämmade benresorption
utan skadliga sidoeffekter vid den effektiva dosen (inkluderande, men inte uteslutande,
hämmande av benåterbildning, mineralisering, eller åtminstone en bisfosfonatförening
som hade en acceptabel balans mellan dessa motverkande egenskaper) dvs. gjorde det
lämpligt för medicinsk användning.
EPO-avgörandet i T 007/86 involverade ett krav i form av ”use of compound X for a
particular purpose” med faktiska omständigheter liknande de i förevarande fall. Det
relevanta kravet i patentet i T 007/86 avsåg:
“A pharmaceutical preparation for use in the treatment of chronic obstructive airway
disease or cardiac disease comprising as active ingredient an effective amount of a
compound of the formula [3-propylxanthine (enprofylline)]
(…)
In the view of the Board, the closest prior art is represented by document (12). This
document discloses that 1,3-dimethylxanthine (theophylline) [a closely related compound to 3-propylxanthine (enprofylline)] and its metabolite 3-methylxanthine are
known to have bronchodilator activity and that the former is widely used in the treatment of obstructive airway disease (see page 534, last paragraph). Document (12) further discloses that theophylline is more potent than 3-methylxanthine (see page 531,
Table 1; page 533, second paragraph and page 535).
94
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
(…)
However, this document does teach that theophylline causes certain serious sideeffects, particularly seizures or convulsions which may lead to death (see the description, page 2, line 11) and CNS-stimulating activity resulting in restlessness and tremor,
which must be considered as a drawback in the therapy of chronic obstructive airway
disease. [stycke 3.]
The technical problem underlying the invention with respect to document (12) is,
therefore, making available a pharmaceutical preparation for use in the treatment of
chronic obstructive airway disease, which is at least as effective as theophylline but
does not cause the above adverse side-effects [stycke 4]”.
Å andra sidan synes kärandenas talan, särskilt vad avser påståendet att uppfinningen
var närliggande för fackmannen, vara grundad på antagandet att det är tillräckligt att
ett läkemedel för framgångsrik behandling av sjukdomar relaterade till benresorption
endast var verksamt för att hämma sådan resorption. Detta är missvisande, genom att
antagandet helt och hållet bortser från grunderna i varje system i världen för godkännande av mediciner.
Det är inte tillräckligt att hitta en substans som uppvisar verkan mot benresorption,
utan den kliniska effekten vad avser hämmandet av benresorption måste vara så pass
effektiv att man inte tvingas höja dosen i sådan grad att problem uppkommer med
benmineraliseringen eller andra biverkningar. Det är balansen av dessa egenskaper
som brukar kallas för ”det terapeutiska fönstret”.
Uppenbarligen skulle en substans, även om den ytterst effektivt hämmade benresorption i laboratorieförsök men inte fungerade in vivo, eller om den hjälpte mot benresorption men hindrade benåterbildning, eller om den var giftig eller orsakade cancer
eller andra skadliga biverkningar, inte förtjäna vidare undersökningar som godtagbar
farmaceutisk beredning. Merck bestrider kärandenas påstående att det på prioritetsdagen inte förelåg några kända allvarliga biverkningar avseende bisfosfonater.
Till stor del var det upptäckten att alendronat inte bara hämmar benresorption utan att
det inte heller uppvisade någon, eller en mycket ringa, hämmande effekt på benmineralisering samt att det i övrigt var mycket väl lämpat för behandling, som låg till grund
95
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
för den patenterade uppfinningen. Detta är också orsaken till att FOSAMAX® blev
den mest sålda medicinen i världen för behandling av osteoporos.
Kärandena påstår också att Merck försöker föra in ytterligare tekniska bestämningar i
patentkravet. Så är inte fallet. Rättsfallet NJA 2000 s. 497 som kärandena hänvisar till
handlar om en helt annan situation eftersom det avser ett patents skyddsomfång i ett
intrångsmål och inte dess patenterbarhet. Kärandena synes blanda grundläggande patentjuridiska principer. I detta mål är, till skillnad från NJA 2000 s. 497, fråga om att
läsa grundpatentet (jämfört med känd teknik) för att kunna bestämma det objektiva
tekniska problemet och därefter bedöma uppfinningshöjden.
Nyhet
Patentet uppfyller kravet på nyhet
Några grundläggande principer för bedömningen av nyhetshinder är att innehållet i
mothållet ska tolkas utifrån fackmannens kunskaper vid den tidpunkt då detta gjordes
tillgängligt och inte utifrån kunskaperna på patentets prioritetsdag, att patentföremålet
direkt och otvetydigt kan härledas från känd teknik, att samtliga särdrag måste framgå
av mothållet, samt att de anförda dokumenten ska tolkas i sin helhet, det vill säga att
ingen del i dokumentet ska tolkas isolerat. Bedömningen görs utifrån den kännedom
och förståelse genomsnittsfackmannen, inom det berörda området, hade och kunde
förväntas ha.
Inget av de mothåll som kärandena åberopat anvisar föreningen 4-amino-1hydroxibutan-1,1-difosfonsyra för att hämma benresorption.
96
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Nyhet i förhållande till Blum I
Blum I är ett europeiskt patent som publicerades den 4 november 1981, med prioritet
från en patentskrift DE 3016289 den 28 april 1980 (publiceringsdag den 29 oktober
1981). Inledningsvis kan noteras att DE ”289” anförts vid ansökningsförfarandet av
grundpatentet, men inte utgjort hinder för beviljande enligt den slutliga utformningen
av patentkraven. Det kan redan på denna grund presumeras att Blum I inte är nyhetsförstörande för patentet.
Blum I avser enligt benämningen ett förfarande för framställning av omega-amino-1hydroxialkyliden-1,1-bisfosfonsyror. Patentkrav 1 avser förfarande för framställningen
av alendronat (C4), föreningen C5 och neridronat (C6). Inget av patentkraven avser
substanserna som sådana eller deras användning.
I patentbeskrivningen (s. 4) i Blum I anges att bisfosfonatföreningarna har hög komplexbildande förmåga mot multivalenta metalljoner och att de således är lämpliga som
vattenmjukgörare. Blum I innehåller därutöver experiment – exempel 5 och 6 – som
avser alendronats och neridronats förmåga att komplexbinda kalciumkarbonat och att
upplösa ny utfälld CaCO3. Detta sägs (s. 6 i den svenska översättningen av patentet)
visa
“särskilt tydligt den goda verksamheten hos substansen såsom sekvestrant för alkalisk
jordartsmetall”.
Blum I är generellt inriktat mot en metod för syntetisering eller framställning av bisfosfonatsyror för användning baserad på dess komplexbildande egenskaper gentemot
kalciumkarbonat. Exempel 1 och 2 i Blum I avser framställning av alendronat. Patentet
anvisar speciellt användning i vattenavhärdning vilket man tydligt verifierar i Exempel
5 och 6 där man visar hur dessa sekvestrerande föreningar kan minska utfällning av
kalciumkarbonat eller öka upplösning av kristallint kalciumkarbonat, dvs. tester på det
salt som finns i hårt vatten.
97
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Det finns ingen anvisning i Blum I, vare sig explicit eller implicit, om användning av
föreningarna som aktiv substans i farmaceutiska beredningar för hämmande av benresorption. Blum I anvisar alltså inte användning av alendronat för hämmande av benresorption. I patentet sägs inget om att alendronat skulle vara verksamt vid behandling av
bensjukdomar av något slag. Det ges ingen information om vilken aktivitet som kan
förväntas. Blum I nämner varken benbildning, benmetabolism, benresorption eller någon interaktion mellan alendronat och kalciumfosfat.
Någon medicinsk användning nämns överhuvudtaget inte. Dock nämns övrig användning inom kosmetik eller farmaceutiska beredningar som enbart bygger på deras starka
komplexbildande förmåga, dvs. inte vid behandling av benresorption som snarare skulle förvärras om det behandlades med ett medel som enbart verkade genom att lösa upp
kalciumsalter.
Dessutom, som framgår av ett utlåtande av Fleisch (sakkunnigutlåtande HF, styckena
5.6, 6.4 och 6.5), saknades korrelation mellan hämning av benresorption in vivo (eller i
calvaria) och hämningen av kristallupplösningen in vitro.
De isolerade raderna som kärandena har åberopat och citerat:
”De [aminoalkandifosfonsyrorna] är på grund av deras egenskaper även lämpade för
framställning av kosmetiska och farmaceutiska beredningar.”
är den enda referensen i hela Blum I till någon som helst farmaceutisk beredning. Någon specifik terapeutisk angivelse finns dock inte och någon terapeutisk användning av
alendronat hade inte heller förekommit före Blum I:s publiceringsdag eller för den delen grundpatentens prioritetsdag.
Blum I innehåller inte någon uppgift om experiment avseende benresorption. Det finns
inget i patentet som antyder att tester utförts avseende alendronats egenskaper avseende benresorption med positivt resultat eller som ger annan anledning att tro att alendronat skulle kunna vara lämpligt i en farmaceutisk beredning för hämmande av benre-
98
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
sorption. Även med kärandenas tolkning ter sig alendronats möjliga användning för
hämmande av benresorption rent spekulativ. Blum I innehåller således inte tillräcklig
information för att utöva uppfinningen enligt grundpatentet. Denna väsentliga brist kan
inte utfyllas genom allmän kunskap (jfr Fleisch (1981) s. 283, högra kolumnen).:
“It appears likely that the P-C-P part of the molecule gives the diphosphonate the affinity for mineralized tissues, whereas the specific activity will depend on the molecule as
a whole.”
Den intra-cellulära effekten på osteoklasten bestämdes inte av P-C-P-bindningen utan
av uppbyggnaden hos sidokedjorna R1 and R2.
En närmare analys utvisar att Blum I lär ut endast följande. För det första beror föreningarnas påstådda lämplighet för framställning av kosmetiska och farmaceutiska beredningar på de goda komplexbildande/ sekvestrerande egenskaper som beskrivs i orden (“Owing to their properties…”). Denna egenskap är utan betydelse för användningen av alendronat som verksam substans i farmaceutiska beredningar för hämmande av benresorption. För det andra gör de komplexbildande egenskaperna föreningarna
lämpade för framställning av beredningar snarare än som ingrediens i en beredning
(“…framställning…”). För det tredje avser passusen föreningarnas lämplighet vid
framställning av både “kosmetiska beredningar” och “farmaceutiska beredningar” (“…
cosmetic and pharmaceutical preparations”). Den säger vidare att den förordade lämpligheten beror på samma egenskaper i både fallen, nämligen de komplexbildande egenskaperna som ovan.
En tolkning av Blum I i dess helhet visar att det av kärandena åberopade citatet endast
anger att föreningarna, på grund av deras angivna komplexbildande egenskaper, sannolikt kan vara användbara vid framställningen av både kosmetiska och farmaceutiska
beredningar.
Hänvisningen till kosmetiska beredningar avser användningen av sådana föreningar
som sekvestrerande/komplexbildande ämnen för att förhindra utfällning och/eller oxidation av produkten. Det bestrids att det skulle vara otänkbart för en fackman att an-
99
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
vända en medicinskt aktiv förening som hjälpmedel i andra. Det ska noteras att bisfosfonater framför allt var kända för användning i tvättmedel och tvål.
Användningen av bisfosfonater som komplexbildande ämnen i kosmetiska beredningar
hade antytts före 1982, t.ex. för tvål. Exempelvis anges i Blum II (US 4,054,598), kolumn 4, (som motsvarar GB 1,540,238) att:
“The complex-forming ability can also be advantageously made use of in systems in
which copper ions have an unwanted effect. Examples of these are prevention of the
decomposition of percompounds or the stabilization of fats and soaps.”
I den engelska rättegången (avseende bl.a. GB 2,118,042 mellan Istituto Gentili och
Teva/Arrow) medgav Russell att han 1982 kände till att bisfosfonater hade använts
p.g.a. deras komplexbildande egenskaper för att stabilisera kalciumfosfater i tandkräm.
Faktisk användning som stabiliseringsmedel i dentala blandningar beskrivs också i
skriften Blomen, History of the Bisphosphonates: Discovery and History of the nonmedical uses of bisphosphonates, s. 120, som även innehåller en historik över ickemedicinska användningar av bisfosfonater:
“In dentifrice compositions, such as in toothpastes, powders and mouth water, some
compounds age and decompose or solidify over time, making them unsuitable for use,
especially in tropical climates… Therefore, the calcium phosphates present in those
products are stabilised to prevent this decomposition/ hydrolysis. Bisphosphonates can
be used for this purpose, and at the same time serve to prevent dental stone formation
and perhaps act beneficially on caries as well.”
Hänvisningen till kosmetiska beredningar avser användning som sekvestrerande/kelaterande ämne för att sekvestrera spårmängder av metalljoner (t.ex. basiska
jordmetalljoner som kalcium och magnesium, och tungmetalljoner som järn och koppar) vilka annars skulle kunna framkalla oxidering av verksamma farmaceutiska ämnen eller andra tillsatsmedel eller bilda olösliga utfällningar med andra anjoner.
De av kärandena åberopade raderna avser följaktligen den kända användningen av bisfosfonater som sekvestreringsämne eller komplexbildande ämne i kosmetiska och far-
100
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
maceutiska beredningar för att förhindra oxidation eller utfällning av produkten. Användningen av bisfosfonater som komplexbildande/kelaterande ämnen (i både kosmetiska och farmaceutiska beredningar) utgör emellertid inte användning såsom aktiv
substans i en farmaceutisk beredning. Istället kan bisfosfonaterna möjliggöra för aktiva
substanser att verka, till exempel genom att öka stabiliteten i en farmaceutisk beredning.
Blum I anger således inte direkt och otvetydigt att föreningen 4-amino-1hydroxibutan-1,1-difosfonsyra var kliniskt lämplig för användning som aktiv substans
i en farmaceutisk komposition för terapeutisk användning, än mindre för medicinsk
användning för bensjukdomar.
Nyhet i förhållande till Kabachnik
Artikeln av Kabachnik är inriktad på kemi som behandlar de komplexbildande egenskaperna hos fem aminobisfosfonatföreningar, däribland alendronat (nr V). Övriga
undersökta föreningar (numrerade IV och VI-VIII) avser pamidronat (nr IV) eller dess
aminoalkylsubstituerade analoger (nr VI-VIII).
Artikeln inleds med en uppräkning av två bisfosfonater (I och II) med annan kemisk
uppbyggnad än alendronat, där nr II avser etidronat. Avseende dessa två föreningar
görs en korsreferens genom fotnot 3 till en artikel av Vel’tishchev:
“Methylenediphosphonic acid (I) and its derivatives, notably hydroxyethylenediphosphonic acid (II), because of their accessibility [1] and ability to form stable complexes
with a series of metal cations, find various uses [2, 3].”
Referensen till “various uses” avser därför compound (I), methylenediphosphonic acid,
och dess derivater, särskilt etidronat – dock inte alendronat. Föreningarna hålls klart
isär genom olika numrering. För övrigt är skrivningen ”find various uses” ett vanligt
sätt att motivera syntetisering och undersökning av något och inte ämnat som en direkt
101
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
vägledning eftersom det inte utvecklas vilket användningsområde som avses utan intresset ligger helt på komplexbildningskonstanterna.
Artikeln av Vel’tishchev är uppdelad i två avsnitt. Det första avser fosfonatföreningars
fysiologiska roll och den andra avser den potentiella kliniska användningen av dem.
Merparten av artikeln är en genomgång av pyrofosfaters egenskaper och klinisk användning av etidronat och klodronat, däribland för förhindrande av mjukvävnadsförkalkning och hämmande av benresorption. Etidronat är inte en aminobisfosfonat och
ingår således inte heller bland de fem aminobisfosfonater som undersöktes av Kabachnik med avseende på deras komplexbildande egenskaper. Det framkommer inte någon
ny information i artikeln eller någon specifik referens till användning av alendronat för
att hämma benresorption.
Referensen i Kabachnik till användningen av etidronat utgör därför endast en introduktion till avsnittet om komplexbildande egenskaper och berörs inte vidare i artikeln.
Med avseende på alendronat som sådant anger Kabachnik i sig inte mer än Blum, nämligen att alendronat har goda komplexbildande egenskaper. Det finns ingen referens
vare sig i Kabachnik eller Vel’tishchev (isolerat eller tillsammans) till möjliga användningar av alendronat.
Beskrivningen av de komplexbildande egenskaperna hos alendronat som sådant skulle
inte ha varit till hjälp för fackmannen före 1982 för att förstå om en sådan substans
skulle vara kliniskt lämplig i en farmaceutisk beredning för hämmande av benresorption. Det finns dessutom inget som antyder att Kabachnik hade fastslagit att de användningsområden som etidronat har eller kan tänkas ha enligt Vel’tishchev dessutom
skulle gälla för de fem aminobisfosfonatföreningar som undersöktes med avseende på
deras fysiska komplexbildningsförmåga. Vare sig Kabachniks eller Vel’tishchevs artikel innehåller några experimentella data som skulle kunna utgöra en anvisning av någon förmåga hos alendronat att hämma benresorption eller dess andra egenskaper av
relevans för klinisk användning.
102
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Även om kärandenas tolkning av Kabachniks artikel skulle godtas kvarstår att vare sig
Kabachniks eller Vel’tishchevs artikel innehåller någon ny information om alendronats
benresorptionshämmande egenskaper. Förekomsten av en P-C-P-bindning säger inget i
sig om verkan eller lämplighet vid behandling av sjukdomar avseende benmetabolism.
Hänvisningen från Kabachnik till Vel’tishchev avseende de potentiella användningarna
av etidronat och klodronat utgör endast en allmän sammanfattning av känd teknik. Artikeln av Kabachnik ger inte i sig någon anvisning om egenskaperna hos alendronat i
annat avseende än dess komplexbildande förmåga. Varken artikeln av Kabachnik eller
artikeln av Vel’tishchev redovisar någon specifik terapeutisk användning av alendronat
och inte heller hade sådan användning praktiskt realiserats före grundpatentets prioritetsdag.
Vidare skulle fackmannen ha insett att Vel’tishchev överdrivit den faktiska terapeutiska användbarheten av föreningar i denna ”klass”. Den relevanta tidpunkten för tolkning av Vel’tishchev med avseende på nyhet är dagen för dess publicering. På
Vel’tischev-artikelns publiceringsdatum år 1974 hade kliniska studier genomförts endast för etidronat och klodronat. Någon extrapolering avseende egenskaperna av alendronat hade därför varit enbart högst spekulativt.
Kärandena menar att Kabachnik och Vel’tishchev ska läsas i kombination med varandra. Huvudregeln är att ett mothåll ska beaktas isolerat. Det är dock riktigt att ett
sekundärt dokument enligt EPO-praxis kan anses vara del av det primära dokumentet
om det finns en ”specifik referens”. Med specifik referens menas att referensen måste
vara otvetydig och bidra till vad fackmannen direkt och otvetydigt kan härleda från det
primära dokumentet.
Mot bakgrund av vad som anförts ovan är det tydligt att referensen i Kabachnik till
Vel’tishchev är tvetydig. Referensen kan således inte anses möjliggöra en uppfattning
hos fackmannen att Kabachnik klart och otvetydigt lär ut att föreningen 4-amino-1-
103
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
hydroxibutan-1,1-difosfonsyra kan användas för benresorption. Någon kombination av
dokumenten kan således inte göras vid nyhetsbedömningen av Patentet.
Sammanfattning av nyhet
Sammanfattningsvis kan konstateras att kärandena söker basera sin argumentation på
en felaktig och fragmentarisk läsning av både Blum I och Kabachnik. Kärandenas
tolkning av Blum I är inte konsekvent och hänvisningarna till Kabachnik avser en helt
annan förening.
Hänvisningen till användningen av de aminobisfosfonater som i Blum I anges för tillverkning av kosmetiska och farmaceutiska beredningar, är, i avsaknad av specifikation
avseende typ av användning, bortsett från som sekvesterings eller komplexbildande
ämne, så generell att den kan lämnas utan avseende. Alternativt, när Blum I tolkas på
ett riktigt sätt, avser uttalandet den kända användningen av bisfosfonater som sekvestreringsämne eller komplexbildande ämne i kosmetiska och farmaceutiska beredningar för att förhindra oxidation eller utfällning av produkten.
På samma sätt är hänvisningen från Kabachnik till Vel’tishchev avseende de potentiella användningarna av etidronat och klodronat endast en allmän sammanfattning av
känd teknik. Kabachnik-artikeln i sig ger inte någon anvisning om egenskaperna hos
föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra i annat avseende än avseende
dess komplexbildande förmåga.
Inget av mothållen utgör en angivelse av ett praktiskt realiserande av någon specifik
terapeutisk användning av alendronat. Inget av mothållen visar således att alendronat
före prioritetsdagen var känd för användning i förfaranden för medicinsk behandling.
Nyhet föreligger därmed.
104
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Uppfinningshöjd
Det objektiva tekniska problemet
Som sagts hade 1982 fyra olika bisfosfonater (varav två aminobisfosfonater) studerats.
Etidronat, klodronat och de två testade aminobisfosfonaterna hade helt olika uppbyggnad såvitt avsåg respektive R-grupp. R2- och R1-grupperna hos etidronat är en hydroxylgrupp respektive metylengrupp, hos klodronat två kloratomer (Cl), och hos pamidronat en hydroxylgrupp och en amino-grupp fäst vid två metylengrupper. Pamidronat och neridronat skilde sig åt genom antalet metylengrupper i R2-gruppen (två respektive fem).
Närmast liggande känd teknik
Merck vitsordar att närmast liggande känd teknik är föreningen 3-amino-1hydroxypropane-1,1-diphosfonate (AHPDP) (pamidronat) som anvisas i artikeln Fleisch (1981).
Det objektiva problemet
Kärandena ger i stort sett en riktig beskrivning av hur det objektiva problemet bestäms
utifrån EPO:s riktlinjer. Merck vill här särskilt framhålla att “det tekniska problemet
utgörs av uppgiften att modifiera eller anpassa den närmast liggande kända tekniken på
så vis att man erhåller den tekniska effekten som särskiljer uppfinningen från den närmast liggande kända tekniken”. Jämför med EPO:s riktlinjer:
”the technical problem means the aim and task of modifying or adapting the closest
prior art to provide the technical effects that the invention provides over the closest
prior art”.
Tingsrätten gjorde vid prövningen av det interimistiska förbudet i intrångsmålen mot
Teva och Arrow en korrekt identifiering av det objektiva problemet som tillhandahållandet av föreningar lämpliga för behandling av bensjukdomar med minskad toxicitet
105
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
och minskade biverkningar. Med biverkningar avses även den hämmande benmineraliseringseffekten.
När det gäller hovrättens definition av det objektiva tekniska problemet har kärandena
påstått att hovrätten ansett att detta utgjordes av ”att finna en alternativ aminohydroxibisfosfonat för användande till hämmande av benresorption”, vilket alltså bara skulle
avse föreningens aktivitet på benresorption. Detta är inte en korrekt beskrivning. Hovrätten kom fram till att det objektiva tekniska problemet var att ”tillhandahålla alternativa aminohydroxialkyldifosfonater för att behandla bensjukdomar hos människa”.
I begreppet att ”behandla bensjukdomar hos människa” ligger en avvägning av aktivitet, toxicitet och andra biverkningar, eftersom – enligt EPO-Guidelines – ”pharmaceutical activity and toxicity are related in the sense that the skilled person would always
contemplate the two aspects together”. Detta stöds av att hovrätten avseende uppfinningshöjden finner det närliggande för en fackman att testa C4 ”beträffande deras inverkan på benvävnad och deras biverkningar”.
Merck delar dock inte hovrättens uppfattning att det som anges i grundpatentet avseende minskad toxicitet är ett subjektivt problem, att det avser pyrofosfatföreningarna
eller att dessa i patentet skulle vara angivna som närmast kända teknik. Denna uppfattning baseras på en felaktig läsning av grundpatentet. Merck menar att patentet uppställer bisfosfonater som den närmast kända tekniken. Därutöver när grundpatentet läses i
sin helhet är det tydligt att den minskade toxiciteten inte avser pyrofosfat utan att detta
är en uppenbar felhänvisning.
Merck får betona att utgångspunkten vid bestämningen av det objektiva tekniska problemet är det problem som uppställs i patentet. Likväl är det riktigt att det objektiva
problemet därefter kan omformuleras om det visar sig att problemet som angivits i
patentet inte lösts eller om den tidigare kända tekniken som använts för att definiera
problemet inte varit den mest adekvata.
106
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Problemet enligt grundpatentet
Som framgår av den tekniska bakgrunden i patentet (och av känd teknik) hade pyrofosfat prövats för att hämma benresorption, men avfärdats då det in vivo genomgick för
snabb hydrolys för att ge något terapeutiskt resultat. Några analoger till pyrofosfat,
bisfosfonaterna, hade (delvis) visat sig resistenta mot hydrolys och även uppvisat
verkningar som tydde på att de skulle kunna hämma benresorption (jfr patentbeskrivningen s. 2, rad 3-16).
Kliniska tester av bisfosfonaterna visade allvarliga problem med toxicitet och negativa
biverkningar:
“Många farmakologiska studier i den vetenskapliga litteraturen visar emellertid, att
trots vissa analogier i fråga om aktivitet de hittills för behandling av bensjukdomar
använda många bisfosfonaterna har några helt allvarliga olägenheter i fråga om toxicitet hos djur och toleransen eller framkallning av negativa biverkningar på människor.”
(patentbeskrivningen s. 2, rad 18-24).
Det var denna fråga som grundpatentet identifierade som det till uppfinningen relevanta tekniska problemet i den kända tekniken. Patentet identifierade biverkningsproblemet som innefattande problem av tolerans samt andra biverkningar.
Att hitta en förening som inte medförde sådana eller andra biverkningar var det problem som kvarstod att lösa vid grundpatentets prioritetsdag, och det var detta problem
som adresserades av patentet. Patentet berör således inte problemet med hydrolys in
vivo som hade lösts långt innan prioritetsdagen.
Den närmast kända tekniken som anges i grundpatentet är andra bisfosfonater med
betoning på de som testats avseende benresorption på prioritetsdagen, vilka som tidigare angivits var etidronat, klodronat, pamidronat och neridronat. Merck delar inte kärandenas uppfattning att grundpatentet skulle ange och lyfta fram pyrofostfatföreningarna som närmast kända teknik.
107
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Grundpatentet (s. 12 – 24) redovisar resultat från in vitro och in vivo jämförelsestudier
av tre föreningar (alendronat, C5 och difluoro-methan-biphosphonatsyra) som jämför
effekten gentemot vissa andra bisfosfonater när det gäller toxicitet och hämmande av
benresorption respektive benmineralisering.
Vad grundpatentet således huvudsakligen lärde ut, och som är relevant i målet är att
alendronat hade egenskapen att även i små oralt intagna doser starkt hämma benresorption utan att hämma mineralisering av nytt benmaterial. Alendronat anges i patentet
som en helhetsförbättring jämfört med etidronat och klodronat. I patentet dras slutsatsen att alendronat överraskande hade funnits att inte uppvisa sådana nackdelar och att
därför lämpa sig mycket bra för medicinsk behandling, hämmande benresorption (patentbeskrivningen, s. 2, rad 25 – s. 3, rad 8):
“Det har nu överraskande befunnits, att några bifosfonsyror [inklusive alendronat]…
lämpar sig mycket bra för behandling av urinsten och som inhibitorer för återupptagning i benen, eftersom de har hög aktivitet, som icke åtföljes av de ovan angivna biverkningarna hos pyrofosfatet (PP)”.
Grundpatentet hänvisar vid denna punkt till “de ovan angivna biverkningarna hos pyrofosfatet.” Det är utifrån patentet som helhet uppenbart att detta är en felskrivning.
Hänvisningen avser med all tydlighet de problem av tolerans och andra biverkningar
som ovan hade diskuterats avseende de tidigare testade bisfosfonaterna, snarare än det
tidigare problemet med hydrolys av pyrofosfatet som hade lösts långt före detta. Om
inte detta redan var påtagligt nog görs det helt klart i slutet på patentskriften (s. 25, rad
23 – 25):
“I själva verket har sedan lång tid tillbaka ett bisfosfonat i stånd att hämma tillväxten
av kristallerna utan att påverka benen varit föremål för forskning” (dvs. mineraliseringsbrist hos tidigare testade bisfosfonater)
Sammanfattningsvis lärde grundpatentet ut följande: (1) att det kända pyrofosfatet vid
terapeutisk användning gav dåliga resultat på grund av snabb hydrolys in vivo, (2) att
bisfosfonater hade en in vitro-effekt liknande pyrofosfatets även vid låga koncentrationer och (3) att likheterna visade sig även vid försök in vivo, men (4) att ett flertal far-
108
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
makologiska och kliniska studier visade att många bisfosfonater hade allvarliga olägenheter i fråga om toxicitet hos djur och i fråga om tolerans eller framkallning av negativa biverkningar på människor och, slutligen, (5) att alendronat visade sig vara i hög
grad aktiv för att hämma benresorption men att den inte uppvisade de negativa biverkningar som tidigare testade bisfosfonater medförde.
Problemet som fackmannen hade att lösa enligt grundpatentet var således att tillhandahålla föreningar lämpliga för behandling av bensjukdomar med minskade sidoeffekter,
dvs. föreningar lämpliga för klinisk användning som medicin, liksom tingsrätten tidigare korrekt identifierat.
Merck menar att redan det faktum att grundpatentet löser det problem som angivits
samt refererar till adekvat tidigare känd teknik innebär att det objektiva problemet kan
fastställas redan utifrån patentet. För det fall tingsrätten inte delar denna uppfattning
gör Merck i det följande en genomgång av problemet utifrån känd teknik, från vilken
det kan dras samma slutsats angående det objektiva tekniska problemet.
Problemet utifrån känd teknik
Med utgångspunkt från närmast känd teknik, dvs. pamidronat som angivits i Fleisch
(1981), kommer det att vara tydligt att det tekniska problemet inte skiljer sig från det
problem som formulerats i grundpatentet.
Det särdrag som inledningsvis skiljer grundpatentet och närmast känd teknik åt är att
alendronat används i patentet för att uppnå den tekniska effekten.
Den tekniska effekt som skiljer uppfinningen enligt patentet och pamidronat åt är:
1. högre grad av aktivitet för att hämma benresorption,
2. mindre grad av aktivitet för att hämma benmineralisering, samt
3. minskade eller inga biverkningar på grund av toxicitet.
109
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Det objektiva problemet som fackmannen hade att lösa utifrån närmast känd teknik var
således också att tillhandahålla föreningar lämpliga för behandling av bensjukdomar
med minskad toxicitet och minskade biverkningar, dvs. föreningar lämpliga för klinisk
användning som medicin.
Det får också framhållas att på prioritetsdagen var så kallad koppling i ben allmänt
känt samt att denna balans vid bl.a. osteoporos var störd, vilket innebär att nedbrytningen är större än uppbyggnaden. Exakt hur obalansen såg ut var dock inte känt. För
behandling av denna sjukdom var det därför viktigt att hitta en förening som inte bara
hämmade benresorptionen utan även undvek den oönskade effekten med att hämma
benmineraliseringen.
Kärandena försöker få det att framstå som att bisfosfonaters hämmande av benmineraliseringen inte var ett problem på prioritetsdagen och i vart fall inte något som skulle få
fackmannen att avstå från att vilja undersöka alendronat. Detta bestrids och Merck
återkommer strax till frågan.
Problemet handlade således inte om att enbart ”finna en alternativ aminohydroxialkyldifosfonat för användande till hämmande av benresorption”, som kärandena påstår
utan att finna en bisfosfonatbehandling som uppvisade en acceptabel balans mellan att
å ena sidan hämma benresorption utan att å andra sidan uppvisa skadliga sidoeffekter
vid verksam dosering, såsom hämmande av benmineralisering eller de biverkningar
som rapporterats för i läkemedelssammanhang redan kända bisfosfonater, i synnerhet
pamidronat. Forskningsmålet avsåg sålunda en lösning av flera problem och frågeställningen syftade till en avvägning mellan vissa eftersträvade egenskaper. Detta synes för övrigt vara grundläggande i forskning och framtagande av nya läkemedel.
Fackmannens allmänna kunskaper
För att därmed kunna göra bedömningen av om det var närliggande för fackmannen att
lösa det objektiva tekniska problemet med alendronat är det viktigt att mer ingående
110
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
redovisa fackmannens kunskaper på prioritetsdagen i syfte att klargöra att det förelåg
en synnerligen komplex bild i fråga om bisfosfonater och deras olika egenskaper.
Känd teknik – verkan och biokemiska uppgifter
Tidigare har redogjorts för den sammanfattande bilden av fackmannens kunskaper om
bisfosfonater och deras verkan på prioritetsdagen. I litteraturen fanns på spridda håll
rapporterat om bisfosfonater och deras verkan i olika situationer. Eftersom varje bisfosfonat är unik måste emellertid varje bisfosfonat studeras för sig då dess verkan inte
kan förutsägas av en annan bisfosfonats verkan. Nedan följer en närmare redogörelse i
kronologisk ordning av väsentliga delar i känd teknik och som utgjorde fackmannens
allmänna kunskaper på prioritetsdagen.
- Lemkes m. fl. 1978
I artikeln Lemkes 1978, A New Diphosphonate: Dissociation between effects on cells
and mineral in rats and a preliminary trial in Paget’s disease rapporteras om en preliminär jämförande klinisk studie avseende APD (pamidronat) utan att några närmare
detaljer anges. I artikeln anges att:
”The results of this first part of this study showed APD to be more potent with respect
to bone formation and resorption than [etidronat], whereas it caused less disturbances
of mineralization. In addition it inhibited bone formation as well as resorption and
therefore seemed more suitable than [klodronat] for a clinical study in Paget’s disease.” (s. 467)
Det finns inte någon diskussion i artikeln om varför substituenterna hos pamidronat
skulle ge en fördelaktig förening.
- Fleisch & Felix, 1979
Artikeln Fleisch & Felix, 1979, Diphosponates, är en sammanfattande artikel som anger kunskapsläget avseende bisfosfonater i slutet av år 1978. Tre specifika bisfosfonater diskuterades: etidronat, klodronat och pamidronat. Bisfosfonaternas verkan i olika
in vitro- och in vivo-tester jämfördes. Det anges (s. 94) att:
111
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
”Hos djur har nyligen gjorda undersökningar visat att AHPDP [pamidronat] och långkedjiga difosfonater är mer aktiva än Cl2MDP [klodronat] för att hämma benresorption. Preliminära kliniska resultat indikerar att Cl2MDP och AHPDP båda är mer verksamma än EHDP [etidronat] för att bromsa omsättningen av ben vid Pagets sjukdom
och att Cl2MDP har en lägre tendens att hämma normal benmineralisering. Det är
önskvärt att ha föreningar med den benresorberande verkan hos pamidronat och långkedjiga bisfosfonater. Sökande efter nya föreningar i denna riktning kan bli givande.”
Fleisch & Felix (1979) lär också ut att bisfosfonater med långa osubstituerade alkylkedjor är mer aktiva vid hämning av benresorption. (s. 94.) Det anges även att dessa
föreningars påverkan på in vivo benresorption inte korrelerar med in vitro-mätningar
på apatitkristallupplösning. Det föreslås att detta kan bero på skillnader i farmakokinetik eller andra mekanismer, särskilt cellulära. Studier vid den tiden hade visat att klodronat och etidronat påverkade olika aspekter av cellmetabolism.
- Frijlink m fl. 1979
Artikeln Frijlink, Treatment of Paget’s Disease with (3-Amino-1Hydroxypropylidene)-1-1-Bisphosphonate (A.P.D.), rapporterar om resultat av en
mindre klinisk studie med 18 patienter med Pagets sjukdom som fått pamidronat oralt.
Där anges att:
”A.P.D. in the doses used in the present study, controlled the manifestations of Paget’s
disease… Remission was achieved without toxic effects on bone mineralisation, bonemarrow, or other systems.” (s. 148)
I artikeln finns emellertid den uttryckliga reservationen att:
“This report however concerns a small sample of patients with moderately severe disease… [(s. 148)]… Our experience with A.P.D. is too preliminary to warrant extensive
discussion in relation to the relative merits of various existing treatment modes.” (s.
149)
- Shinoda m.fl., 1979
I artikeln Shinoda, 1979, Structure-Activity Relationship of Diphosphonates with
Alkyl Groups of Various Length (Fourth International Workshop on Phosphonate and
other Minerals), s. 268-269, beskrivs en studie av egenskaperna hos bisfosfonater både
112
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
med och utan en hydroxigrupp på en P-C-P stomme och vars stomme har en alkylsubstituent av varierande längd (CH3, C4H9, C7H15, C8H17 och –C11H23 dvs. ickeamino bisfosfonater). Artikeln är ett kort sammandrag av många data. På s. 268-269
redovisas in vivo-studier varvid anges att:
”In the growing rat, diphosphonates with the alkyl groups C4H9 to C8H17 inhibited
bone resorption very strongly…. Longer chain lengths were less active.” (Siffrorna i
själva artikeln anger antalet kolatomer i kedjan och innebär att det totala antalet i molekylen är en kolatom mer.)
Shinoda angav också (s. 269) att tillägget av en hydroxylgrupp ökade den hämmande
effekten in vivo.
Shinoda (s. 269) anger att en ökning av längden på den centrala alkylkedjan ökar den
cellulära toxiciteten även om det minskar hämningen av benmineralisering. Det är
dock inte tydligt vilka föreningar som testats. På samma sida anges att tillägg av en
hydroxylgrupp ökar hämmandet av kristallbildning (mineralisering) och toxicitet ytterligare. Den påverkan på aktivitet genom vissa ändringar i strukturen som anges i artikeln avser endast icke-aminobisfosfonater och är inte tillämpligt avseende aminobisfosfonater.
- Reitsma m.fl., 1980
Artikeln Reitsma, Kinetic Studies of Bone and Mineral Metabolism During Treatment
with [ …. ] (APD) in Rats, 1980, avser studier som visar att pamidronat är en stark
hämmare av benresorption vid doser som inte påverkar råttors (ben)tillväxt (s. 153).
Möjliga verkningssätt för pamidronat i relation till etidronat och klodronat diskuteras,
men den nämner inget om vilka alternativ som är sannolika för att framställa förbättrade bisfosfonater.
- Jarypatentet
Jarypatentet (US 4,304,734), med ansökningsdatum den 16 oktober 1980, avser en ny
aminobisfosfonat med en central alkylkedja om 6 kolatomer, neridronat. Uppfinningen
riktas mot en förbättrade syntesmetod av C6 och framställning av olika natriumsalter. I
113
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Jarypatentet anvisas ett antal användningsområden av C6 som bygger på dess komplexbildande egenskaper. Vidare anges bl.a. att neridronat har farmakologisk användning vid hämmande av kalcifieringen av aorta och njure. Detta skulle kunna ses som en
indikation på att föreningen också skulle hämma den normala mineraliseringen av ben.
Jarypatentet anger uttryckligen att den farmakologiska användningen av en beskriven
klass av föreningar, som innefattar alendronat, skulle påverkas negativt på grund av att
sådana föreningar ger neutrala salter med två ekvivalenter till natriumhydroxid (kolumn 1, rad. 55-65).
- Mühlbauer och Fleisch, 1981
Mühlbauer och Fleisch, 1981, Effect of Various Polyphosphonates on Ectopic Calcification and Bone Resorption in Rats, s. 296-303, beskriver resultat av in vivo tester
avseende att förhindra verkan av hormonet PTH hos råttor för nio nya polyfosfonater
inklusive klodronat. PTH orsakar benresorption. Mühlbauer & Fleisch noterar att goda
resultat vid in vivo-tester på råttor erhölls från bisfosfonater med längre sidokedjor.
Den största effekten fanns vid tillförsel av 10 mg/kg klodronat. Hämning av benresorption fanns dessutom för PPDP som har en propylkedja substituerad med en fenylgrupp,
och HDDP som har två –C8 H17 –substituenter. PAMDP, som har en geminal aminogrupp och en fenylsubstituent, hämmade inte benresorption signifikant.
Den slutsats som dras är att
”det är intressant att alla dessa nya effektiva föreningar är geminala difosfonater med
en utdragen sidokedja. Dessa resultat öppnar nya möjligheter i sökandet för framtida,
kraftigare hämmare av förkalkning och benresorption”.
- Fleisch (1981)
Fleisch (1981) är en sammanfattande artikel. På s. 282 anges följande:
“A great number of diphosphonates have been investigated for their inhibitory effect of
bone resorption. It appears that increasing the chain length of the C-backbone [diagram] increases activity until a length of about 9 carbon atoms is reached (Shinoda m.
fl, 1979). Adding a hydroxyl group at position [R]1 also increases the effect (Shinoda
m. fl, 1979). The amino-derivatives such as [pamidronate] are also very active (Lem-
114
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
kes m. fl, 1978; Shinoda m. fl, 1979; Reitsma m. fl, 1980). The relative activity of
some of the disphosphonates tested is as follows: [pamidronat] > long chain 1hydroxyl diphosphonates > [klodronat] > [etidronat] (Shinoda m. fl, 1979).”
Hänvisningen till Shinoda m.fl. (1979) är emellertid felaktig i två avseenden eftersom
Shinodas artikel inte behandlar aminobisfosfonater och inte heller de relativa aktiviteterna avseende långa kedjor för 1-hydroxibisfosfonater med klodronat och etidronat.
Eftersom Shinoda (1979) inte berör aminobisfosfonater är den slutsats som kan dras
från innehållet i Fleisch (1981) beträffande aminobisfosfonater endast att:
“The amino-derivatives such as [pamidronat] are also very active”
med stöd från referenserna till Lemkes (1979) och Reitsma (1980). Eftersom det som
anges i Reitsma och Lemkes endast avser pamidronat utan jämförelse med någon annan aminobisfosfonat (jämförelse sker endast med klodronat och etidronat), får fackmannen inte någon information överhuvudtaget om hämmandet av benresorption från
Fleisch (1981) avseende effekten av att öka alkylkedjelängden från pamidronat. Dessutom stödjer inte Shinoda (1979) direkt det Fleisch anger om en ökande benresorptionshämning upp till 9 kolatomer. Det anges på s. 268-269 i Shinoda att:
“ diphosphonates with the alkyl groups C4H9 to C8H17 inhibited bone resorption very
strongly…”
utan någon angivelse om ökande effekt.
I Fleischartikeln anges inte heller något om effekten på benmineralisering då alkylkedjelängden ökas eller då en hydroxylgrupp läggs till vid R1-positionen.
Fleisch (1981) beskriver däremot biverkningar hos vissa bisfosfonater som:
“prevent the normal mineralization of hard tissues” (s. 281, första spalten)
115
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
och, bl.a., att:
“[pamidronat] induces a transient lymphopenia and changes in acute phase proteins in
man” (s. 283, första spalten).
Det anges här att orsaken till de sistnämnda biverkningarna är okänd.
- Felix m.fl., 1981 (1)[av kärandena benämnd Felix (1982)]
I Felix., 1981 (1), Symposium CEMO, s. 369-371, beskrivs verkan av neridronat (C6)
på odlade calvariaceller och kalcium-metabolism in vivo. Föreningen jämförs med
klodronat, etidronat (HEDP), 1-hydroxipentan-1,1-difosfonat (HPeDP) och dess propananalog (pamidronat).
I artikeln anges (s. 369-370) att neridronat var tio gånger mindre aktivt som hämmare
av benresorption än pamidronat (och med likartad hämmande verkan på benresorption
in vivo som klodronat). Neridronat har tre metylgrupper fler än pamidronat (och två
fler än alendronat). Föreningen har å andra sidan en relativt låg cellulär toxicitet in
vitro.
I skriften görs inga jämförande studier av neridronat och någon annan aminobisfosfonat eller någon icke-aminosubstituerad analog. Slutsats dras i jämförelse med etidronat, 1-hydroxypentane-1,1-bisfosfonat och pamidronat (varav endast pamidronat har
en aminosubstitution).
På s. 370 anges att neridronat (C6) hämmar benmineralisering vid en dos om 10 mg
P/kg/dag. Eftersom den effektiva dosen för hämmande av benresorption började först
på 1 mg P/kg/dag var det terapeutiska fönstret för neridronat 10 till 1 jämfört med 50
till 1 för pamidronat.
- Gennari m.fl. (1981)
I Gennari (1981), Disphosphonates and Prostaglandins E: Clinical Studies (s. 288 –
295) anges att neridronat hade 10 gånger sämre effect på benresorption än pamidronat
116
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
(C3) (hos sex patienter med hypercalcemi och 15 patienter med Pagets). Neridronat
hade vidare en resorptionseffekt som var sämre än klodronat fast bättre än etidronat (s.
288).
Resultaten i Felix (1981)(1), s. 370, och Gennari m.fl. (1981) presenterades på det välbesökta CEMO-symposiet ungefär sex månader efter publiceringen av Fleisch-artikeln
(1981).
- Francispatentet
Det tidigare publicerade Francispatentet (GB 1 254 465), publicerat 24 november
1971, s. 5-6, som inkluderade resultaten från tester på en serie om 16 bisfosfonater
med ökande alkylkedjelängd inklusive föreningarna som testades i Shinoda (1979)
med 1, 5 och 9 kolatomer i kedjan, visade en minskad benresorptionseffektivitet med
ökad kedjelängd in vitro (det noterades även en effektivitet in vivo på grund av koncentrationerna vid vilka den hämmande effekten uppvisades in vitro). Detta står sålunda i direkt strid med resultaten i Shinoda (1979). Resultaten som redovisas i Francispatentet leder bort från slutsatsen att hydroxylgruppen ökar resorptionsaktiviteten. Kärandenas påstående om att fackmannen skulle bortse från Francispatentet på grund av
dokumentets ålder saknar grund.
- Benedict, 1981
I Benedict, 1981, The Physical Chemistry of the Disphosphonates – Its Relationship to
their Medical Activity (Proceedings of the 4th Symposium of CEMO), undersöks den
fysikaliska kemin för olika bisfosfonater med deras medicinska verkan, särskilt på
kristalltillväxt, som kunde vara en indikation på potentiell effekt på hämmande av
benmineralisering. Under användande av ett ympat kristalltillväxtsystem undersöktes
verkan av olika geminala substituenter (dvs. på C-1) på stomkolet (s. 7). På s. 7-8 anges att en hydroxylsubstitution ökar hämningen av kristallformering (och skulle därför
kunna förväntas öka hämmandet av mineralisering). Detta stöder Shinodas slutsatser
avseende tillägget av en hydroxylgrupp.
117
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Vidare redovisas en undersökning av serien 1-hydroxialkyl-1,1-bisfosfonater (dvs.
icke-amino) i tabell 6. Det anges att hämmandet av kristalltillväxt kvarstod väsentligen
konstant med en ökande alkylkedjelängd upp till tolv kolatomer. Varierande längd på
alkylkedjan hade sålunda endast liten verkan på hämmandet av kristalltillväxt. Samtliga undersökta föreningar hade ungefär samma hämmande verkan som hydroximetanbisfosfonat (den sista föreningen i tabell 4), dvs. den förening i vilken alkylsidokedjan
är frånvarande.
Slustatsen i Benedict (1981) är att ta bort hydroxylgruppen från R1-positionen för att
öka hämmandet av benresorption och att alkylkedjelängden spelar en relativt liten roll i
detta hänseende (s. 14 och 17).
I artikeln framlades också en hypotes att den hämmande effekten hos bisfosfonater på
benresorption berodde på cellulär toxicitet i osteoklaster (s. 12 ff.). Utgångspunkten är
att bisfosfonater, sedan de absorberats på benmineral sedan desorberas under osteoklasten genom lågt pH och agerar genom en lokal toxicitet på den desorberande osteoklasten. Först undersöktes verkan av föreningarna med avseende på cellulär toxicitet på
celler som inte var osteoklaster. På s. 14 anges att den cellulära “toxiciteten” för en
serie alkylhydroxidifosfonater med ökande kedjelängd, med undantag för mycket höga
koncentrationer, förblir konstant upp till en kedjelängd av åtta kolatomer och sedan
ökar med längre kedjor. (Jfr. figur 10.)
I Benedict föreslås att en bisfosfonat för att vara en god hämmare av benresorption (i)
skulle ha en lång alkylkedja överstigande fem kolatomer vid R2-positionen för att ha
cellulär ”toxicitet”, och (ii) inte skulle ha en hydroxyl- eller aminogrupp vid R1positionen för att minska bindningen till ben (s. 14 och 17).
Det kan noteras att artikeln varken diskuterar substituering av en alkylgrupp med en
aminogrupp eller pamidronat.
118
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- Fleisch CEMO Inledning (1982)
I Fleisch, Biphosphonates – Introductory Remarks (CEMO Inledning, 1982) visar professor Fleisch möjliga vägar för framtida forskning:
“The largest number of results have been published relating to Paget’s disease where
all bisphosphonates are effective. The difference between them lies in their propensity
to induce an inhibition of mineralization or not…. Little is known until now on the
possibilities to use them in osteoporosis. First trials with [etidronat] have turned out to
be unsatisfactory, since the compound decreases the turnover without inducing a positive calcium balance. Whether this could be different with other bisphosphonates or if
[etidronat] is given in another time sequence is not yet known…. Lines of future development are to synthesize bisphosphonates with a broader margin between the dose
which inhibits mineralization and resorption, and with a more powerful uncoupling
effect of bone formation and bone resorption…. Finally, a better understanding of the
various biochemical actions might not only forward our understanding of bone resorption, but might be made use of in other systems than bone… .” (s. 9-10)
- Felix m.fl., 1981(2)
I artikeln Felix, 1981(2), Biochemical Effects of Biphosphonates ges en översikt av
biokemiska verkningar av bisfosfonater. På s. 27 anges att:
”bisfosfonater med en lång alifatisk sidokedja, vilka är mycket starka hämmare av benresorption, minskar inte utan ökar laktatproduktionen hos odlade muscalvaria- och
råttcalvariaceller (39).”
På s. 36 i artikeln anges:
“One conclusion, which can be drawn from the data presented in this review is that the
bisphosphonates vary greatly in their effects. In common they have their P-C-P bond.
This structure is responsible for the binding of bisphosphonates to the mineral, for the
physico-chemical effect and for the accumulation in the bone tissue. The substituents
R1 and R2 (see Table 1), on the other hand determine the biochemical actions of the
bisphosphonates which can vary extensively. Fantasy and knowledge of chemists
make it possible to synthesize a huge number of compounds. The aim of future work
should be to synthesize a bisphosphonate with the strongest inhibitory activity of
bone resorption but the fewest side effects.” [Fetstil tillagd]
119
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- Shinoda m.fl., 1983
Shinoda, Structure-activity relationships of various bisphosphonates, (Calcif. Tiss. Int)
(1983), som publicerats efter grundpatentets prioritetsdag, bekräftar att bisfosfonaternas verkningssätt inte var kända ens 1983 och att fackmannen insåg att egenskaperna
hos en bisfosfonat inte kunde extrapoleras till en annan (s. 98). Det förhållandet att
publicering skett efter prioritetsdagen ändrar inte det förhållandet att fackmannen även
före prioritetsdagen saknade kunskap om samband avseende struktur och aktivitet
(SAR).
- Fleisch, 1983
I Fleisch, Bisphosphonates: Mechanisms of Action and Clinical Applications, (1983)
gör professor Fleisch på s. 324 en uppdatering av informationen i den tidigare Fleischartikeln (1981) med hänsyn till publicerade resultat avseende neridronat. Härvid
anges följande:
“A great number of bisphosphonates have been tested for an inhibitory effect on bone
resorption. It appears that an increase in activity accompanies an increase in the chain
length of the C-backbone up to about 9 carbon atoms; then the activity declines with
additional lengthening. Adding a hydroxyl group to carbon 1 also increases the effect.
Amino-derivatives such as [pamidronat] are also very active, but with these compounds, increasing the chain length causes a decrease in activity. The relative potency of some of the bisphosphonates is as follows: [pamidronat] = long-chain-1hydroxy-bisphosphonates (e.g. HPeBP) > [neridronat] = [klodronat] > [etidronat].”
[Fetstil tillagd]
Känd teknik – Samband mellan struktur och aktivitet
På prioritetsdagen var föga känt om hur eller varför bisfosfonater kunde hämma benresorption. Den verksamma mekanismen som gjorde att bisfosfonater hämmade benresorption var inte känd (se t.ex. Frijlink (1979) s. 149). Det hade inte klarlagts något
samband mellan struktur och aktivitet med avseende på bisfosfonaternas förmåga att
hämma benresorption och det fanns inte heller någon möjlighet att förutse när en bisfosfonat kunde uppvisa oacceptabel biverkan i form av hämmande av benmineralisering eller andra biverkningar.
120
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- Canfield m.fl. (1981), Meunier m.fl. (1979), Douglas m.fl. (1980)
Att bisfosfonaternas verkningssätt var okända på prioritetsdagen framgår av bl.a. Canfield, Clinical Applications of Diphosphonates (1981):
“Once within the cell these compounds are not metabolized, but function in some way
to lead to disordered osteoclast function. The precise biochemical nature of this intracellular action has been elusive. Although there are many observations of altered cellular biochemistry as a result of exposure to diphosphonates, the difficulty in assigning
to any one of these the principal mode of diphosphonate action is that none appears to
correlate well with in vivo observations of blockade of osteoclast-mediated bone resorption.” (s. 1),
Meunier, Effects of Disodium Dichloromethylene Diphosphonate on Paget’s Disease
of Bone (The Lancet, 8 september 1979), s. 492:
”The mechanism by which [klodronat] and all diphosphonates in general selectively
alter osteoclasts, and in that way inhibit bone resorption, is still unknown.”,
och Douglas. Effect of Dichlormethylene Diposphonate in Pagets’ Disease of Bone
and in Hypercalcaemia due to Primary Hyperparathyroidism or Malignant Disease
(The Lancet, May 1980), s. 1046:
“The mechanism of action of the disphosphonates is only partly understood.”
- Fleisch (1981), Fleisch CEMO-Inledning (1982)
Fackmannen insåg att P-C-P-strukturen hos en bisfosfonatförening var av betydelse för
dess förmåga att binda till ben på grund av dess affinitet till kalciumfosfatet (hydroxylapatiten) i benvävnaden. Det var emellertid känt att den benresorptionshämmande förmågan inte bestämdes enbart genom blotta närvaron av en P-C-P-bindning, utan snarare av R1- och R2-grupperna. I Fleisch (1981), s. 283, och Fleisch CEMO-Inledning
(1982) (s. 8) anges att:
”It appears likely that the P-C-P part of the molecule gives the bisphosphonate the affinity for mineralised tissues, whereas the specific activity exerted will depend on the
molecule as a whole.”
121
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
- Meunier (1979), Douglas (1980), Reitsma (1980), Benedict (1981), Fleisch (1981)
Det fanns ett antal alternativa hypoteser kring den okända mekanismen bakom bisfosfonaternas verkningssätt:
i. ”… one may speculate that the disappearance of osteoclasts is due to an alteration of
their intracellular activity caused by phagocytosis of diphosphonated bone” (Meunier.,
1979, s. 492) .
ii. “Their effect on bone resorption may be a direct result of their ability to inhibit crystal growth and dissolution, but there are some indications that diphosphonates act directly on bone cells and other cells, albeit in high doses.” (Douglas, s. 1046.)
iii.“One can think of various mechanisms for the inhibition of bone resorption by
bisphosphonates. One may be a specific metabolic action, another a change in properties of bone interfering with its recognition by osteoclasts… Physicochemical inhibition of crystal dissolution by bisphosphonates might stabilize the bone and interfere
with the development of such a gradient and therefore with a normal recognition of
bone by osteoclasts.” (Reitsma (1980), s. 153.)
iv. Benedict (1981)) framlades en hypotes att den hämmande effekten hos bisfosfonater på benresorption berodde på cellulär toxicitet i osteoclaster. Benedicts uppfattning
var därför att inverkan på osteoclaster skulle ökas genom att bindningen till benet försvagas.
v.“Since lactate resorption is generally thought to be related to bone resorption, it is
tempting to suggest that one way in which the diphosphonates decrease resorption is
by their effect on lactic acid production. However, this explanation cannot apply to all
compounds of this class.” (Fleisch (1981) s. 262.)
- Gennari m.fl. (1981), Fleisch & Felix (1979)
Gennari (1981) studerade jämförelseresultaten mellan neridronat å ena sidan, och etidronat och klodronat å den andra och kom till den ytterligare slutsatsen att:
”different DP [bisfosfonater] may influence bone resorption by different mechanisms”
(s. 284 och 292).
Det var även slutsatsen hos Fleisch & Felix (1979), s. 92:
“To what extent these various effects [på cellämnesomsättning och morfologin av osteoclaster] are responsible for the action of diphosphonates on bone and soft tissues
122
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
described earlier is not yet known. It is possible that different diphosphonates may
influence bone resorption by different mechanisms.”
Artikeln Felix m.fl. (1981)(2)) behandlar tretton olika biokemiska effekter hos bisfosfonater för att utröna om dessa effekter kunde förklara bisfosfonaternas inverkan på
kalkmetabolismen in vivo. Här drogs slutsatsen att:
“the biochemical studies described herein do not offer a clear answer of how bisphosphonates may act on bone tissue” (s. 34).
Sammanfattning
År 1981 sammanfattade Fleisch att:
“In recent years numerous biochemical effects have been described. However, their
relevance to the activity of the diphosphonates in vivo is still unclear” (Fleisch (1981),
s. 282)).
Med avseende på bisfosfonaters förmåga att hämma benresorption hos människor
ställde Fleisch (1981), som angivits tidigare, och övriga artiklar vid den tiden upp föreningarnas gradering (i fallande ordning):
pamidronat (C3) > klodronat > neridronat (C6) > etidronat
Ifråga om effekten avseende hämmande av benmineralisering gällde däremot följande
rangordning (fallande):
etidronat > pamidronat (C3) > neridronat (C6) > klodronat
Den strukturella kunskapen på prioritetsdagen sammanfattas i Felix m.fl. (1981)(2):
“In common they have their P-C-P bond. This structure is responsible for the binding
of bisphosphonates to the mineral, for the physico-chemical effect and for the accumulation in the bone tissue. The substituents R1 and R2 (see Table 1), on the other hand
determine the biochemical actions of the bisphosphonates which can vary extensively.”
123
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
(s.36) (Se även Fleischs inledning i boken om CEMO-symposiet, s. 8 och Fleischartikeln (1981), s. 283).
Sammanfattningsvis hade på prioritetsdagen endast fyra föreningar med inbördes olika
kemisk struktur testats, varav tre kliniskt och en in vivo; inget samband mellan struktur
och aktivitet hade fastställts som skulle kunna förklara hur eller varför dessa föreningar
hade ett visst verkningssätt. De bakomliggande biokemiska och molekylära mekanismerna och bisfosfonaternas verkningssätt var okända.
Vidare anger Shinoda m.fl., “Structure-activity relationship of various bisphosphonates”( Calcif. Tiss. Int) (1983) att:
“Finally, these results show that the various bisphosphonates vary a great deal in their
respective effects. This implies that every one of them [bisphosphonates] has to be
considered as a compounds per se, their structure of bisphosphonates only making
them go specifically to bone and other mineralized tissue.”
Inte ens 1983 hade således något SAR-samband konstaterats. Fackmannen förstod att
egenskaperna hos en bisfosfonat inte kunde extrapoleras till en annan. I artikeln anges
också att vidare undersökningar var nödvändiga för att konstatera bisfosfonaternas
verkningssätt:
”The mechanism by which [bisphosphonates] act on the cells is unknown and needs
further study” (s. 96).
Att påstå att fackmannen med denna utgångspunkt skulle kunna förutse vilka bisfosfonater som skulle kunna vara av intresse som läkemedelskandidater framstår som en
typisk efterhandskonstruktion.
Närmare om etidronat, klodronat och pamidronat
Även om det på prioritetsdagen 1982 hade visats att experimentellt framkallad benresorption kunde hämmas i olika utsträckning av etidronat, klodronat och pamidronat så
124
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
befann sig kliniska studier fortfarande på ett relativt tidigt stadium (etidronat sent
1960-tal; klodronat tidigt 1980-tal). Pamidronat hade också i viss mån testats vid försök på djur och människor avseende Pagets sjukdom och bentumörer.
Varken etidronat, klodronat eller pamidronat hade på prioritetsdagen godkänts för behandling av osteoporos. Av dessa är det i dagsläget dessutom bara etidronat som godkänts i Sverige för behandling av osteoporos.
Merck redogör i det följande för toxicitet och benmineraliseringsproblemet avseende
etidronat, klodronat och pamidronat till bemötande av kärandenas påstående att det
inte förelåg några biverkningar (toxicitet, benmineraliseringsproblem) avseende dessa
föreningar.
Etidronat
På prioritetsdagen hade etidronat godkänts i Storbritannien för behandling av patienter
med Pagets sjukdom (under varumärket Didronel® och med etidronatdinitrat som aktiv substans). Det fanns däremot ingen godkänd bisfosfonatbehandling för osteoporos,
malign hypercalcemi, periprostetisk benförlust eller osteolys eller någon annan bensjukdom som är relaterad till abnormal benresorption.
Det var känt sedan tidigt 1970-tal att etidronat också hämmade normal mineralisering
vid dosering som effektivt undertryckte förkalkning av mjukvävnad och i viss mån
benresorption. Nedsatt benmineralisering kan orsaka patologiska frakturer. Det var
således känt att det endast fanns ett smalt terapeutiskt fönster mellan den dosering som
fordrades för att hämma benresorption och den som hämmade benmineralisering (Fleisch & Felix (1979), s. 93).
Den ursprungliga engelska bipacksedeln för Didronel® (daterad 14 november 1980
och oförändrad på prioritetsdagen) innehöll bl.a. följande varning:
“Didronel retards mineralisation of osteoid laid down during the bone accretion process. This effect is dose and time dependent. There may be an overlap of beneficial and
125
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
mineralisation inhibition effects in some patients at higher doses. Extended periods of
medication should be approached cautiously. When administered at doses of 20
mg/kg/day, Didronel suppresses bone turnover and essentially stops mineralisation of
new bone in Pagetic lesions and, to a lesser extent, in the uninvolved skeleton.”
Den exakta graden av hämmande av mineralisering var dos- och tidsberoende. Emellertid var det för patienter med Pagets sjukdom mycket tveksamt om en dosering kunde fastställas som botade sjukdomen utan att samtidigt hindra benmineralisering.
I en artikel i The Lancet år 1974 skrev Russell som avslutning på en diskussion om
etidronat att:
“In Paget’s disease one will have to choose between lower doses which may have less
predictable and less extensive effects on the biochemical abnormalities, and higher
doses which, although producing more reliable biochemical effects, may be associated
with a reversible hyperphosphataemia and mineralisation defect in bone. This undesirable effect on mineralisation will have to be weighed against the potential advantages
of being able to achieve a sustained response by giving E.H.D.P. by mouth for only a
short period.” (s. 898.)
På prioritetsdagen fanns studier som visade att etidronat framkallade en mineraliseringsdefekt vid doser högre än 5 mg/kg/dag (jfr. Smith m.fl., Paget’s disease of bone;
experience with a diphosphonate (disodium etidronate) in treatment, 1973, s. 235-256,
och hänvisningarna 2 - 5 i Meunier (1979) s. 489.
Emellertid var en dos etidronat om 5 mg/kg inte tillräcklig för att effektivt hämma benresorption. Exempelvis visade Meunier (1979), s. 491-492, att en dagsdos om 400
mg/dag klodronat inte var tillräcklig för att uppvisa en signifikant eller långvarig effekt
på benomsättningen vid Pagets sjukdom, utan att snarare 1600 mg/dag var nödvändigt.
Klodronat är dock omkring tio gånger mer verksamt än etidronat avseende hämmande
av benresorption. Det nämndes uttryckligen i Frijlink (1979) att ”överlappning” förelåg mellan de doser som hämmade benresorption och de som påverkade mineraliseringen.
126
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Behandlingen av Pagets sjukdom med etidronat kunde leda till en ökad förekomst av
patologiska frakturer orsakade av en oacceptabel nivå av omineraliserad osteoid. Lemkes. (1978), s. 459, anger att:
“… whilst the desired decrement of activity of the disease was often achieved [med
behandling av Pagets sjukdom med etidronat], the hindrance of mineralization has
achieved excesse of unmineralised osteoid in the diseased bones. This is probably why
patients treated with [etidronat] have had an increased incidence of pathological fractures. ”
I Meunier (1979) anges angående etidronat att:
“[Etidronat] is used widely in the treatment of Paget’s disease but when taken at doses
> 5 mg/kg/day it induces a mineralisation defect. A disphosphonate free of such a sideeffect would thus be preferable, for the treatment not only of Paget’s disease but also
of any bone-disease with increased osteoclastic resorption.” (s. 489)
Den ökade förekomsten av patologiska frakturer vid behandlingen av Pagets sjukdom
med etidronat var skälet till att artikeln Bijvoet m.fl., APD in Paget’s Disease of Bone
(1980), s. 1195, angav:
“The first bisphosphonate to be applied in Paget’s disease was EHDP. In a sense this is
a pity because it is the least potent of the three drugs, and doses that inhibit bone resorption overlap with doses that cause production of abnormal, uncalcified matrix.”
I artikeln Canfield (1981), s. 125 anges således att det vid 1981 hade:
“become generally accepted practice to treat patients with a dose of 400 mg/day (approximately 5 mg/kg) for six months and then discontinue therapy…”.
Således kunde behandling med etidronat ske bara vid lägre doseringar. Det var samtidigt känt att etidronats förmåga att hämma normal mineralisering inte kunde undvikas
bara genom att minska dosen. Till exempel kommenterades i artikeln Nagrant de
Deuxchaisnes, Treatment of Paget’s disease with the Diphosphonate APD. A biological and radiological study, 1982, att:
127
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
“Low dosages [of EHDP] do not produce generalized osteomalacia as a rule, but local
defects of mineralization do occur” (s. 324) (varvid tre tidigare artiklar av författaren,
den senaste från 1980, hänvisas till).
Pagets sjukdom förekommer ytterst sällan i Sverige. Som nämnts ovan var etidronat på
prioritetsdagen inte godkänt för den mycket vanligare sjukdomen osteoporos. Medan
Pagets sjukdom ökar graden av såväl benresorption som mineralisering är balansen
mellan benresorption och benbildning vid osteoporos rubbad. Hämmande av benmineralisering är således ett ännu större problem för osteoporospatienter.
Vid osteoporos var det högst tveksamt om det vore möjligt att ge en tillräckligt hög
dos som kunde hindra benresorption så att frakturer undveks utan att samtidigt hämma
benmineraliseringen (Fleisch & Felix (1979)), s. 93:
”Tills nu har endast EHDP [etidronat] testats, men resultaten har inte varit uppmuntrande. Man måste emellertid poängtera att den dos EHDP som hämmar benresorption
inte är långt ifrån den som hämmar mineralisering, så att denna förening kanske inte är
det föredragna difosfonatet i detta tillstånd.”
Jämför med Bijvoet (1980), s. 1193:
”EHDP is the least advantageous of the three, since there is overlap between doses
inhibiting resorption and those affecting mineralization...”
Det fanns ringa klinisk information avseende användningen av bisfosfonater för behandling av osteoporos (jfr Fleisch CEMO-Inledning (1982), s. 10). Inledande studier
med etidronat hade givit otillfredsställande resultat eftersom behandlingen ledde till en
minskning av mineraliserat ben (Jowsey m.fl., The Treatment of Osteoporosis with
disodium ethane-1-hydoxy-1,1-diphosphonate, Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Vol. 78, Nr. 4, 1971, s. 574), eller till en förändring på kalciumbalansen som
var för liten för att ha en potentiell terapeutisk fördelaktig inverkan vid osteoporos
(Heaney och Saville, Etidronate disodium in postmenopausal osteoporosis, Clin.
Pharmacol. Ther. 20, 1976, s.. 593-604). I en studie som rapporterades i Jowsey (1971)
128
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
var helhetseffekten av behandling med etidronat hos fyra osteoporospatienter faktisk
en:
”clear increase in unmineralized osteroid tissue… [which] suggests that the effect of
EHDP in man is to produce morphologic osteomalacia” (s. 574). (Den initiala doseringen var 20mg/kg för tre patienter och 10mg/kg för en patient.)
Det var således inte möjligt att vid prioritetsdagen identifiera ett effektivt och säkert
terapeutiskt fönster användbart för osteoporos. Godkännande för användningen av
etidronat mot osteoporos har skett långt senare. Det terapeutiskt säkra fönstret för etidronat på prioritetsdagen avsåg endast Pagets sjukdom.
Klodronat
Vissa patienter som deltagit i kliniska studier avseende klodronat hade utvecklat leukemi och vidareutveckling för klinisk användning hade avbrutits på prioritetsdagen.
Procter & Gamble sammankallade en internationell kommitté som omfattade bl.a. onkologer för att ta ställning till detta problem. Kommittén stödde Procter & Gambles
beslut att år 1981 avbryta alla vidare kliniska tester och rekommenderade att de patienter som behandlats med medlet skulle följas upp. I och med detta var forskning på
klodronat i princip helt nedlagd. Inget av de stora läkemedelsbolagen vågade röra vid
föreningen. Några små läkemedelsbolag, som Leira och Boehringer, fortsatte dock
med forskning på substansen men då endast för användning mot cancersjukdomar.
Det var först omkring tio år efter det att Procter & Gamble upphörde med de kliniska
prövningarna som det visade sig att andra orsaker än klodronat lika väl, eller mer sannolikt kunde förekommit (Fleisch, Bisphosphonates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient, 2000, s. 170-171). Under denna tid förekom inga andra signifikanta kliniska prövningar avseende osteoporos. Detta är förklaringen till att kärandena
kunnat peka på användning och godkännande långt senare, efter prioritetsdagen. Det är
därför missvisande som kärandena anfört att klodronat ”alltjämt” används, eftersom
det under flera år inte användes eller fick användas.
129
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Pamidronat
Det får återigen betonas att på prioritetsdagen förelåg endast några fåtal tester med
pamidronat för Pagets sjukdom. Att det långt därefter godkänts som läkemedel för
denna sjukdom och ”fortfarande” används bestrids inte.
Även beträffande pamidronat hade allvarliga biverkningar rapporterats. Ett antal patienter som testats med pamidronat hade fått en akut fasreaktion i form av förhöjd
kroppstemperatur och muskelvärk (jfr. t. ex. Lemkes (1978) s. 468. Även magbesvär
förekom.
I artikeln Van Breukelen m.fl., Inhibition of Osteolytic Bone Lesions by [ … ]
(A.P.D.) (The Lancet 1979) s. 803 -805 rapporterades:
”A transient rise in body temperature of 1-20C, never lasting for more than 72h, occurred in some patients when urinary OHP was falling rapidly”
i en studie av 14 cancerpatienter med hypercalcemi (bröstcancer eller myeloma).
I Bijvoet (1980) rapporteras att:
“the occurrence of transient hyperpyrexia between the second and fifth day of APD
treatment, until now observed in 40% of patients treated with the higher doses of
APD” (s. 1197).
Denna akutfasreaktion förknippades med förändringar i blodlymfocyterna, vilket ansågs bero på en reaktion i immunsystemet mot pamidronatet, vilket noterades hos
samtliga patienter.
”transient decrease in peripheral lymphocyte count, which begins earlier and often
within 12 to 24 hours after starting treatment. The average individual decrease was 50
%. One major cell type involved in this decrease was lymphocytes bearing receptors
for the Fc fragment of lgM.” (s. 1197)
130
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
“although the febrile response occurred only in a proportion of patients, the lymphopenic reaction was seen in all” (s. 1198).
I Nagrant de Deuxchaisnes. (1982) redovisades en studie av 21 patienter med Paget’s
sjukdom. 19 patienter fick dagligen 600mg APD (pamidronat) oralt och två fick en
lägre dos om 200mg/dag eftersom de senare hade dålig hjärtkondition och löpte risk
för hyperkalcemi. I artikeln anges att:
“Fever, which lasted less than five days, developed in 11 patients out of 21. If all cases
are plotted together, the maximum evening temperature was reached after “two” days
(which is actually 1.5 days), but it was still significantly elevated over control values
after “five” days (4.5 days).” (s. 306-307.)
Det rapporterades vidare i Nagrant de Deuxchaisnes (1982) att:
“The two cases… which demonstrated a dissociated effect (i.e. both positive and negative signs) on X-Rays resemble the results often seen with EHDP. It is hypothesized
that this is due to a defect in mineralization owing to high concentrations of ADP in
the most active pagetic lesions which take up the bone-seeking drug… Whereas the
ratio between therapeutic efficacy and local toxicity is much better for APD than for
EHDP, at certain concentrations APD also inhibits bone mineralisation… Low dosages
do not produce generalized osteomalacia as a rule, but local defects of mineralization
do occur…“Long-term” changes… indicate a rapid, striking inhibition of bone resorption as well as a slower but definite inhibition of bone formation.” (s. 323 -325.)
Vidare angavs att:
“ADP-connected side effects were evaluated in all 21 patients. Digestive symptoms
were experienced by 8 patients out of 21 (2 malaise, 5 epidastric pain, 2 pyrosis, 1 nausea). In none were these symptoms severe enough to stop medication. Most of the
symptoms improved spontaneously or disappeared (s. 305.)
Härvid angavs inte hur allvarliga magåkommorna var med beaktande av att testpatienterna redan visade symptom på grund av Paget’s sjukdom.
Även i Van Breukelen. (1979) angavs att magobehag hade förekommit hos 14 patienter som fått pamidronat oralt. Det rapporterades att
131
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
”[i]n most cases the drug was well tolerated. Some patients had slight gastric discomfort, though never serious enough to make them wish to discontinue treatment.”
Den initiala doseringen var 60 µmol/kg per dag, uppdelat i tre doser som gavs en halvtimme före varje måltid. Från den femte dagen minskades den dagliga dosen till µmol
15. Det ska framhållas att dessa patienter led av cancer.
Canfield (1981) angav att
“Problems with toxicity due to APD have generally limited its clinical usefulness” (s.
128).
På s. 124 förklarar Canfield (1981):
“This communication is intended to review briefly our own clinical experience with
disphosphonates when employed in disorders characterized by increased rates of bone
resorption”
men påståendet kan också spegla den allmänna kunskapen vid denna tidpunkt.
Bijvoet (1981) uppgav att:
“Further trials in [Rheumatoid arthritis] have been hampered by manifestation of gastric intolerance of RA patients to the crude Galenic form in which APD is usually administered. This is a difficulty because repeat trials were confirmatory at high doses
and negative at low dose. A proper Galenic form is in the process of being elaborated."
(s. 332.)
Dessa mag- och tarmproblem sågs således som allvarliga redan 1981. Pamidronat fungerade inte väl vid oralt intag eftersom negativ påverkan på de övre gastro-intestinala
organen noterades. Fleisch har i utlåtande – sakkunningutlåtande HF, avsnitt 5.5 – förklarat att dessa biverkningar redan vid den tiden föranledde slutsatsen att den kliniska
nyttan av pamidronat kunde vara begränsad, åtminstone vid oralt intag. Pamidronat
har av detta skäl heller aldrig godkänts för oralt bruk vare sig i Europa eller USA.
132
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Artikeln Lufkin m.fl., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability (Osteoporosis International), 1994, behandlar ytterligare en biverkning vid
oral administration av pamidronat, nämligen magsår, vilken författarna säger vara dittills odokumenterad men som de sätter i samband med tidigare rapporterade:
“mild gastrointestinal side-effects in up to 50% of patients taking oral APD” (s. 321).
Det anges att de huvudsakliga biverkningarna som dittills rapporterats om:
“oral pamidronate therapy have been dose-related nausea, vomiting, and occasionally
gastritis” (s. 320).
Det var också känt att pamidronat hämmade normal mineralisering (återbildning) av
ben, även om detta var vid något högre doser (se Lemkes (1978), Reitsma (1980), s.
151).
Det är också viktigt att notera att det på prioritetsdagen inte fanns några kliniska data
för att visa effekt på benmineralisering vid långtidsbehandling med pamidronat, t.ex.
om det skulle förekomma patologiska frakturer.
Sammanfattning
Det torde vara tydligt från denna genomgång att det på proritetsdagen förelåg påtagliga
problem med hämmande av den normala benmineraliseringen samt allvarliga biverkningar, framför allt cancer och akutfas reaktion. Genomgången är det som framgår av
publicerad dokumentation och Merck bestrider att dessa ”sidoeffekter” skulle vara
överdrivna eller missriktade.
Genomgången visar också att det fanns ett flertal angivelser i den kända tekniken som
talade mot eventuella positiva förväntningar hos alendronat som läkemedel för hämmande av benresorption. Förväntningarna låg snarare i andra riktningar.
133
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Patentet har uppfinningshöjd
Uppfinningshöjs i förhållande till Fleisch (1981)
Det som kan utläsas av den sammanfattande artikeln av Fleisch (1981) avseende den
benresorptionshämmande effekten och som parterna i princip är ense om – enligt vad
som följer av vad kärandena sagt om Fleisch (1981) – är att:
i. bisfosfonaters aktivitet ökade med en ökande kedjelängd upp till 9 kolatomer (i R2
position), dock ej ifråga om aminobisfosfonater,
ii. tillägget av en hydroxigrupp (i R1 position) också ökade effekten,
iii. aminoderivatföreningar såsom pamidronat också var mycket aktiva, samt att
iv. den relativa aktiviteten av några bisfosfonater var
”[pamidronat] > long chain 1-hydroxyl diphosphonates > [klodronat] > [etidronat]”.
Även om det kan sägas att artikeln därmed beskriver ett struktur- och aktivitetssamband (SAR) hos bisfosfonater med avseende på benresorption, saknas jämförande studier och befintliga studier är så rudimentära att det inte går att dra några konklusiva
slutsatser. Det finns med andra ord ingen bredare SAR-analys av de olika modifikationernas roll eller deras beroende genom direkt jämförande data.
Det kan noteras att en förbättrad effekt vid längre kolkedja gällde ickeaminobisfosfonater och det går inte att extrapolera denna observation till aminobisfosfonater, som t.ex. alendronat.
Det får vidare framhållas att slutsatserna i artikeln bara avser den benresorptionshämmande effekten och inte effekten på benmineralisering eller andra biverkningar.
Artikeln ger ingen anvisning om att fackmannen ska förlänga kolkedjan i pamidronat
innanför aminogruppen. Det logiska skulle snarare vara att behålla kvävets position
och förlänga sidokedjan utanför detta eftersom det bygger på den uppenbara kombinationen av informationen i artikeln, med fyndet att pamidronat som har en amin ger på-
134
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
tagligt bättre effekt och att en längre kolkedja i icke-aminobisfosfonater förbättrar effekten, enligt vad Thomas Högberg angett i sakkunnigutlåtande (jfr utlåtandet p. 100).
Det är alltså inte troligt att en läkemedelskemist som ville utnyttja befintligt (om än
ringa) struktur- och aktivitetssamband för att designa mer effektiva föreningar med
bättre biotillgänglighet, vid prioritetsdagen, skulle undersöka aminobisfosfonaterna
C4-C9 med rimliga förväntningar om framgång.
Att påstå att artikeln anvisar fackmannen att undersöka aminobisfosfonater med längre
kolkedja än pamidronat är som att ta struktur- och aktivitetssamband från en serie över
till en annan.
Merck kan naturligtvis inte annat än hålla med om att det för en lekman ser väldigt
enkelt ut att bara ändra strukturen i pamidronat genom att lägga till en kolatom innanför aminogruppen i sidokedjan, men med tanke på att bisfosfonater är mycket speciella
fall eftersom en längre kedja ger mer och mer tensidkaraktär, är detta inte något som
fackmannen ”automatiskt” skulle göra och förvänta sig en bättre effekt.
Notera också att Fleisch (1981) avslutar (s. 284) med att säga att lite är känt om distribution av andra bisfosfonater än EHDP (etidronat) och att mer uppmärksamhet ska
riktas mot deras farmakokinetik (dvs. deras upptag och distribution) eftersom det är
möjligt att den varierar, vilket skulle påverka deras biologiska aktivitet. Han poängterar även att några av de större bisfosfonaterna praktiskt taget inte är absorberbara (s.
283).
Fleisch (1981) i kombination med Felix (1981) (1)
Den enda verkliga indikationen före prioritetsdatumet avseende en ökning av alkylkedjan i en aminobisfosfonat avsåg neridronat (C6, dvs. hade ytterligare 3 metylgrupper
jämfört med pamidronat (och 2 fler än alendronat)). De här resultaten gav en motindikation då ökningen av kedjelängden i förhållande till pamidronat skulle leda till en
sänkning i potential att hämma benresorption. Resultaten i Felix m.fl. (1981)(1) (s.
135
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
370) och Gennari (1981) presenterades på välbesökta CEMO-symposiet ungefär 6 månader efter publiceringen av Fleisch (1981) och Felix m fl, Biochemical Effects of
Biphosphonates (1981)(2) angav att neridronat var tio gånger mindre aktivt som hämmare av benresorption än pamidronat (och inte mer aktivt än klodronat).
Det hade vidare betonats att till skillnad från klodronat hade neridronat den oönskade
sidoeffekten att det hämmade mineralisering av nybildat ben och hade ett mycket smalare terapeutiskt fönster än pamidronat, vilket framgår av Felix m fl (1981)(1). Felix
m.fl. (1981)(1) anger också att neridronat hämmar benmineralisering vid en dos om 10
mg P/kg/dag (s. 370). Eftersom den effektiva dosen för hämmandet av benresorption
började först på 1 mg P/kg/dag var det terapeutiska fönstret för neridronat 10 till 1 jämfört med 50 till 1 för pamidronat.
Detta skulle därför sannolikt ha inneburit för fackmannen att en ökning av alkylkedjelängden från föreningen (pamidronat) skulle orsaka en minskning av den antiresorptiva effekten och en ökning i den oönskade sidoeffekten med hämning av normal
benmineralisering. Detta var onekligen den samtida synen av Fleisch själv (även om
han inte uttyckligen angett detta i känd teknik förrän strax efter patentets prioritetsdag).
Det kan även hållas för visst att om fackmannen skulle ha betraktat uttalandet i Fleisch
1981 (genom en felaktig referens till Shinoda (1979)) avseende effekten av en ökning
av alkylkedjelängden som även tillämplig på aminobisfosfonater, så skulle han ha rättat misstaget när han läst publikationerna avseende neridronat.
Neridronatets lägre effekt jämfört med pamidronatet styrker närmast den enda logiska
slutsatsen som kan dras av Fleisch (1981), nämligen att man bör behålla kvävets position och förlänga sidokedjan utanför detta, inte, som kärandena påstår, att det finns än
större anledning att undersöka alendronat.
136
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Uppfinningshöjd i förhållande till Blum I
Kärandena har även åberopat att grundpatentet brister i uppfinningshöjd jämfört med
Blum I självständigt eller i kombination med Blum II, Felix (1981) (1) eller Fleisch
(1981).
Generellt kan sägas att ju fler dokument som behöver kombineras till åberopande av
bristande uppfinningshöjd desto lägre är sannolikheten för att patentet brister i uppfinningshöjd.
Merck har tidigare i anslutning till frågan om nyhet redogjort för vad som kan utläsas
av Blum I.
Som sagts är Blum I generellt inriktat mot en metod för syntetisering eller framställning av bisfosfonatsyror för användning baserad på dess komplexbildande egenskaper
gentemot kalciumkarbonat. I den medicinkemiske fackmannens ögon är det ett rent
framställningspatent som anvisar en förbättrad metod att göra bl.a. alendronat. Användningen av de framställda produkterna bygger enbart på deras komplexbildande
förmåga – speciellt med användning som mjukgörare.
Den övriga användning som nämns i patentet inom kosmetik eller farmaceutiska beredningar bygger enbart på föreningarnas starka komplexbildande förmåga, dvs. inte
vid behandling av benresorption som snarare skulle förvärras om det behandlades med
ett medel som enbart verkade genom att lösa upp kalciumsalter.
Merck anser det därför inte närliggande för fackmannen att utifrån Blum I lösa det objektiva problemet med föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra. Det är
möjligt, om än osannolikt, att fackmannen vid en kombination av angivna dokument
skulle finna att alendronat hade effekt på benresorption, dock skulle han inte dragit
slutsatsen att detta var den mest effektiva bisfosfonaten som skulle kunna användas
som läkemedel för detsamma.
137
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Motstridigheterna i känd teknik
Motstridigheterna i känd teknik var många och betydande.
Några av dessa motstridigheter sammanfattas i denna del av framställningen, vilket är
väsentligt vid bedömningen av fackmannens ryggmärgskunskaper och vid bedömningen av uppfinningshöjd.
Effekt av ökad alkylkedjelängd avseende hämmande av benresorption: Shinoda (1979)
(s. 268-269) och Fleisch m.fl. (1981) (s. 262) anger båda att ökningen av längden på
den centrala alkydkedjan (i icke-amino bisphosphonater), som startar med en kedjelängd om två kolatomer, ökar den hämmande effekten på benresorption in vivo upp till
en kedjelängd om 9 kolatomer och sjunker med en kedjelängd om 12 kolatomer. Men,
1981 angav både Felix (1981)(1) (s. 369-370) och Gennari (1981) (s. 288-295) (i 21
mänskliga patienter) att neridronat, en aminobisfosfonat med en central alkylkedja om
6 kolatomer (C6), hade 10 gånger sämre effekt på benresorption än pamidronat (C3). Å
andra sidan rapporterar Benedict (1981) om ökad benresorptionsaktivitet, med en
ökande alkylkedjelängd upp till så långt som tolv kolatomer och motsäger således
Fleisch vad avser den relativa effektiviteten för denna förening jämfört med den ickeaminobisfosfonat med en central alkylkedja om 9 kolatomer för hämmande av benresorption. Vidare visade det tidigare publicerade Francis-patentet, som inkluderade resultaten från tester på en serie om 16 bisfosfonater med ökande alkylkedjelängd inklusive föreningarna som testades i Shinoda (1979) med 1, 5 och 9 kolatomer i kedjan
(som också redovisades i Fleisch-artikeln från 1981), minskad benresorptionseffektivitet med ökad kedjelängd in vitro (och noterade också en effektivitet in vivo på grund
av koncentrationerna vid vilka den hämmande effekten uppvisades in vitro). Detta står
sålunda i direkt strid med resultaten i Shinoda. (1979). Det bör också noteras att alltför
långa kolkedjor ledde till toxeffekter och att en läkemedelskemist skulle betraktat sådana föreningstyper som tensider (jfr sakkunningutlåtande Högberg, p. 41 och 65).
Effekten av att lägga till en hydroxylgrupp för hämmande av benresorption: Shinoda
(1979) (s. 269) har också funnit att tillägget av en hydroxylgrupp ökade den hämman-
138
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
de effekten in vivo. Benedict (1981) (s. 14 och 17), å andra sidan, föreslår uttryckligen
att man ska ta bort hydroxylgruppen från R1-positionen för att öka hämmandet av benresorption. En jämförelse av resultaten som publicerats i Francis-patentet för 16 bisfosfonater med olika struktur, inklusive föreningar med respektive utan en hydroxylgrupp
på R1-positionen, leder inte till slutsatsen att hydroxylgruppen ökar resorptionsaktiviteten (s. 5 och 6).
Effekten av att öka alkylkedjelängden på cellulär toxicitet/hämmandet av benmineralisering: Shinoda (1979) (s. 269) anger att en ökning av längden på den centrala alkylkedjan ökar den cellulära toxiciteten även om det minskar hämningen av benmineralisering. Emellertid drar Benedict (1981) (s. 9) slutsatsen från undersökningar av en
serie 1-hydroxialkyl-1,1-bisfosfonater att hämmandet av kristallbildning kvarstod huvudsakligen konstant med en ökande alkylkedjelängd upp till tolv kolatomer, och att
olika alkylkedjelängd spelade en relativt liten roll. Dessutom anger Felix (1981)(1) (s.
370) att neridronat (C6) hämmar benmineralisering vid en dos om 10 mg P/kg/dag och
att det därför hade ett mycket smalare terapeutiskt fönster än pamidronat.
Effekten av att lägga till en hydroxylgrupp på cellulär toxicitet/hämmandet av benmineralisering: Shinoda (1979) (s. 269) anger att tillägget av en hydroxylgrupp ökar
hämmandet av kristallbildning (mineralisering) och toxicitet ytterligare – ett resultat
som inte helt stöds av Felix eller Gennaris tester på neridronat vad avser cellulär toxicitet (Felix (1981)(1) (s. 370) och Gennari (1981) (s. 290-295). Shinodas slutsatser
avseende tillägget av en hydroxylgrupp stöds emellertid av Benedict (1981) (s. 7 och
8) som uttalar att en hydroxylsubstitution ökar hämningen av kristallformering.
Kärandenas argument utgår från att fackmannen skulle beakta enbart omständigheter
som pekar mot alendronat och bortse från vad som pekar bort från alendronat, och att
denne skulle ignorera skillnaden mellan amino- och icke-aminobisfosfonater som uppenbarligen fanns enligt resultaten för neridronat. Kärandenas argument innebär att
fackmannen skulle välja ut det som pekar mot alendronat från Shinoda/Fleisch avseende den ökande hämmande effekten på benresorption med en längre alkylkedja vid upp
139
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
till 9 kolatomer, vilket motsägs av både Felix och Gennaris resultat avseende 6
kolatomer (en aminobisfosfonat - neridronat) och av Francis-patentet. Men hänsyn
skulle tas till den positiva indikation från Felix (1981)(1) att en ökad alkylkedjelängd
vid R2 med upp till 6 kolatomer och tillägget av en hydroxylgrupp vid R1 inte resulterar i ökad cellular toxicitet, även om detta uppenbart ökar den hämmande effekten på
benmineralisering. Vidare väljer kärandena att ignorera Benedict som anger att den
hämmande effekten på benmineralisering är konstant vid en ökning av alkylkedjan och
vidare ignoreras Shinoda och Benedict vad avser den ökade effekten på hämmandet av
mineralisering genom tillägget av en hydroxylgrupp (och väljer kanske att följa Francis-patentet i detta avseende istället). Detta är ett klassiskt exempel på att skriva om
historien med utgångspunkt från efterklokhet.
Verkligheten var sådan att känd teknik var förvirrande och att den inte gav någon ledning för en rimlig förväntan om framgång (reasonable expectation of success) vid ytterligare forskning i någon särskild riktning. Det fanns hundratals eller t.o.m. tusentals
möjliga bisfosfonater som kunde testas.
Vad känd teknik otvivelaktigt visar är att effekten på hämmandet av benresorption inte
bara kan kontrolleras genom att variera alkylkedjelängden, vilket kärandena synes föreslå (att isolera bara just den effekten från ett flertal som krävdes för klinisk lämplighet). Icke desto mindre är detta fundamentalt i kärandenas argument vilket nedan
kommer att diskuteras.
Angivelser i känd teknik som talar mot alendronats kliniska lämplighet
Fleisch sakkunnigutlåtande innefattar en sammanfattning av dokument som ingick i
känd teknik och som motparterna har åberopat, och förklarar att de inte pekar i riktning
mot alendronat. Det finns ingen anledning att upprepa det här, men Merck vill sammanfattningsvis understryka några av de specifika uttalanden i känd teknik som pekar
bort från en förväntan om framgång vid en tänkt undersökning av alendronat:
140
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
• Fleisch & Felix (1979): bisfosfonater med långa osubstituerade alkylkedjor är mer
aktiva vid hämning av benresorption (alendronat är C4) (s. 94).
• Shinoda (1979); Fleisch (1981): effekten på hämmande av benresorption ökar för en
förening med en central icke aminosubstituerad alkylkedjelängd om 9 kolatomer
(alendronat har 4 kolatomer). Detta, läst tillsammans med Fleisch & Felix (1979) ovan,
ger en fingervisning om att undersöka icke-aminobisfosfonater med en alkylkedja som
är längre än alendronats (Shinoda, s. 268-269 och Fleisch, s. 282).
• Shinoda (1979), Benedict (1981): förekomsten av en OH-grupp vid R1-positionen
ökar hämmandet av mineralisering och ökar även cellulär toxicitet. Alendronat har en
OH-grupp vid R1-positionen. (Shinoda, s. 269 och Benedict, s. 14 och 17.)
• Felix (1981)(1), Gennari (1981), Felix (1981)(2): neridronat (C6) hämmar benresorption mindre effektivt än pamidronat (C3) (Felix, s. 369-370; Gennari, s. 288-295; Felix, Biochemical Effects of Biphosphonates).
• Felix (1981)(1): neridronat (C6) hämmar benmineralisering vid en dos om 10 mg
P/kg/dag och har ett mycket smalare terapeutiskt fönster än pamidronat (10 till 1 (C6)
jämfört med 50 till 1 (C3) (Felix, s. 370).
• Francis-patentet: minskad effekt på benresorption uppvisas vid ökning av kedjelängden in vitro (anger också ett samband med in vivo-effektivitet) (Francis-patentet, s. 6,
tabell 2).
• Francis-patentet: introduktionen av en hydroxylgrupp vid R1-positionen har ingen
särskild effekt på den resorptiva aktiviteten. Alendronat har en OH-grupp vid R1positionen (s. 6, tabell 2).
• Benedict (1981): introduktionen av en aminogrupp och/eller en hydroxylgrupp ökar
hämmandet av kristalltillväxt (och skulle därför kunna förväntas öka hämmandet av
mineralisering och orsaka osteomalaci). Alendronat omfattar en aminogrupp och en
hydroxylgrupp (Benedict, s. 7 och 8).
• Benedict (1981): en hypotes framlades att den hämmande effekten hos bisfosfonater
på benresorption berodde på cellulär toxicitet i osteoclaster. Benedict fann att cellulär
toxicitet är konstant upp till en kedjelängd om 8 kolatomer och att den sedan ökar med
ännu längre kedjor. Detta pekar på att det är lämpligt att undersöka bisfosfonater med
en kolkedjelängd som är längre än alendronat, som endast har 4 kolatomer. Benedict
141
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
föreslog själv att en bisfosfonat som var en god hämmare av benresorption skulle ha (i)
en lång alkylkedja överstigande 5 kolatomer vid R2-positionen för att ha cellulär ”toxicitet”, och (ii) avsaknad av en hydroxyl- eller aminogrupp vid R1-positionen för att
minska bindningen till ben. (Benedict, s. 14 och 17) Alendronat har istället en aminoalkylkedja vid R2-positionen (en substitution som Benedict inte diskuterar), och har en
hydroxylgrupp vid R1-positionen.
• Benedict (1981): ökad effektivitet avseende hämmande av resorption anges vid ökad
alkylkedjelängd upp till och med så långt som C12 (alendronat är C4) (Benedict, s. 15,
figur 10).
• Benedict (1981): slutsatsen dras att effekten på hämmande av kristallbildning förblev
konstant vid en ökning av alkylkedjelängden, vilket möjligen medför att motståndet
mot att undersöka föreningar med längre alkylkedjor minskar och som han (i likhet
med Shinoda och Fleisch) finner vara mer effektiva för hämmande av benresorption
(Benedict, s. 9).
• Mühlbauer och Fleisch (1981): noterar att goda resultat vid in vivo-tester på råttor
erhölls från bisfosfonater med längre sidokedjor. Alendronat har en förhållandevis kort
sidokedja. (Mühlbauer och Fleisch, Effect of Various Polyphosponates on Ectopic
Calcification and Bone Resorption in Rats, (Mineral and Electrolyte Metabolism), s.
301, tabell III.) Som Fleisch förklarar i ett sakkunnigutlåtande:
“Av denna artikel kan en vetenskapsman som är intresserad av nya föreningar motiveras att undersöka bisfosfonater substituerade med två långa alkylgrupper, såsom –C8
H17, eller addera stora substituenter, såsom aromatiska ringar, till kortare alkylkedjor
för att framställa en utdragen sidokedjan” (sakkunnigutlåtande HF, s. 19).
• Jary (1981): Anger uttryckligen att den farmakologiska användningen av en beskriven klass av föreningar som inkluderar alendronat skulle påverkas negativt på grund av
att sådana föreningar ger neutrala salter med två ekvivalenter till natriumhydroxid
(Jary, kolumn 1, rad 55-65). Fleisch förklarar i utlåtande att:
“Det intryck som ges är att en förening med en längre alkylkedja, såsom neridronat,
skulle vara mycket mer användbar, antagligen för att dess metallhalt skulle vara lägre.
Vilket värde denna vetenskapliga förklaring än har för att förkasta kortare alkylkedjeföreningar är den i överensstämmelse med Shinoda et al. och J.J. Benedict i rekom-
142
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
mendationen att det är att föredra att undersöka föreningar med en C6 –alkylkedja,
såsom neridronat, i terapeutiska tillämpningar framför föreningar med en kortare kedlja, såsom alendronat.” (sakkuningutlåtande HF, s. 21).
Sidoeffekterna
De sidoeffekter som iakttagits hos etidronat, klodronat och pamidronat skulle vidare ha
avhållit fackmannen från att testa alendronat. Den läkemedelskemiska fackmannen
hade valt att göra modifikationer som teoretiskt skulle ha kunnat i) minska effekten på
mineralisering (genom minskad styrka i dess komplexbildande egenskaper), ii) förbättra effekten genom logisk SAR-kombination (behålla kvävets position och förlänga
sidokedjan utanför detta) och iii) förbättra den biologiska biotillgängligheten där det
fanns flera alternativa lösningar att prova (maskera vätebindningsställen, testa C2, öka
fettlösligheten mer påtagligt än via C4 och i sista hand göra prodrugs).
Homologer – optimala punkten?
Merck instämmer i att det vanligtvis finns en optimal kolkedjelängd för homologa serier av biologiskt aktiva substanser. Men bisfosfonater är ett mycket speciellt fall eftersom en längre kedja ger mer och mer tensidkaraktär, vilket var känt på prioritetsdagen.
Det är inte heller riktigt att sidokedjor normalt inte påverkar effekt och
selektivitet negativt, vilket var känt 1982.
Merck anser att det också är intressant att Russell, vid bemötandet av Mercks argument
att kännedomen om den sämre effekten hos neridronat skulle avhålla fackmannen från
att undersöka aminobisfosfonater med en längre kedjelängd än pamidronat (C3), i det
brittiska förfarandet (dom från High Court of Justice) ska ha resonerat att
“it would be wrong to assume a straight line in activity from the C3 to the C6 compound. There might be a rise or fall….” (domen p. 62)
och att
“you cannot just draw a straight-line graph between the two and be logical. Moreover,
no one knew whether or not pamidronate was the best. It was merely the best that had
been found so far.” (domen p. 38)
143
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Russell erbjöd fyra möjliga alternativ:
“… you would not know whether it was a flat curve or there was a bell-shaped curve
or decreasing or increasing activity as you went up or down that series.” (förhör Russel
i det brittiska förfarandet, s. 113 f).
Så långt delar Merck Russells uppfattning – känd teknik var sådan att mycket litet
kunde antagas. Fackmannen behövde testa varje förening för att bedöma dess effekter
och kliniska lämplighet, och mot denna bakgrund skulle han inte ha någon förväntan
om framgång i något fall. Kärandena hävdar å sin sida att det var den enda logiska
slutsatsen att den benhämmande aktiviteten hos aminobisfosfonater skulle nå sin topp
mellan pamidronat och neridronat. En sådan slutsats saknar stöd till och med av deras
egen expert.
Rimlig förväntan om framgång
Det är etablerad EPO-praxis (T 2/83, T 694/92, T 187/93 och T 296/93) att frågan inte
är om fackmannen ”could have carried out the invention” utan om han ”would have
done so in the hope of solving the underlying technical problem or in the expectation
of some improvement or advantage”. Merck anser att det tydliga svaret på den frågan
är att fackmannen kunde ha testat alendronat, men att han inte skulle ha gjort det utifrån det problem han avsåg att lösa och han utifrån känd teknik inte hade någon förväntan om att alendronat skulle ha bättre egenskaper än tidigare känd teknik.
Det är således inte tillräckligt att kärandena visar att det var värt att pröva C4föreningen (alendronat). De måste därutöver bevisa att känd teknik skapade en klar och
rimlig förväntan att alendronat skulle visa sig lämpat att använda som läkemedel vid
sjukdomstillstånd avseende benresorption och kunna verksamt hämma benresorption
(in vivo) utan att oacceptabelt hindra benmineralisering eller uppvisa andra skadliga
biverkningar.
144
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Som framgått av Mercks genomgång av känd teknik fanns det överhuvud taget inte
någon antydan i denna som stödde en sådan förväntan utan tvärtom mycket som talade
däremot.
Verkligheten var sådan att känd teknik var förvirrande och att den inte gav någon ledning för en rimlig förväntan om framgång vid ytterligare forskning i någon särskild
riktning och det fanns hundratals eller t.o.m. tusentals möjliga bisfosfonater som kunde
testas.
Sammanfattning uppfinningshöjd
Medan det för en lekman i efterhand kan framstå som en enkel åtgärd för fackmannen
att förlänga sidokedjan hos pamidronat genom en ytterligare metylgrupp för att uppnå
den eftersökta kliniskt lämpliga substansen, så saknar detta helt enkelt stöd av bevisningen när den granskas utan efterklokhet. Resultatet avseende neridronat (C6) indikerar motsatsen. Gennari (1981) leddes av jämförelseresultaten mellan neridronat å ena
sidan, och etidronat och klodronat å den andra, till den ytterligare slutsatsen att
”different DP [dvs. bisfosfonater] may influence bone resorption by different mechanisms.”(Gennari, s. 284 och 292, se även Fleisch & Felix (1979)) .
Sammanfattningsvis var alendronats effekt allt annat än förutsägbar när man drar slutsatser utifrån känd teknik (snarare än med hjälp av efterklokhet i ljuset av uppfinningen).
I korsförhöret i det amerikanska förfarandet återgav Fleisch diskussionerna med dr
Rosini (en av uppfinnarna tillgrundpatentet) när han gav Fleisch bisfosfonatföreningarna för testning:
”We discussed with him what sort of -- what we could do, and obviously changing the
length, that was one possibility. But without -- without knowing what could happen,
we could have decreased the -- the efficiency. We could have increased it. It could
have been toxic. Everything could be happening. It’s like when you -- the moment you
move your side chain, everything can happen. And that is what people have done.
145
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
They put cyclic at the end and they moved a little bit and they could never know what
would happen.” (utskrift av förhör, s. 161)
Enkelt uttryckt, men icke desto mindre korrekt, kan konstateras att det var låg sannolikhet att alendronat eller någon annan ny bisfosfonat skulle uppvisa den eftersökta
kliniska lämpligheten eftersom fackmannen inte visste varför eller hur bisfosfonater
påverkade osteoklaster (och även trodde att olika bisfosfonater kan fungera på helt
olika sätt biologiskt), att det inte fanns någon indikation på varför en förening fungerade bättre än en annan, att fackmannen inte hade någon grund att stå på för att rationellt
förutse hur förändringar i den kemiska strukturen vid R1- och R2-positionerna skulle
påverka aktiviteten eller att rationellt och logiskt bedöma sannolikheten för framgång
när denne började undersöka en ny förening – och alla nya kandidater därför måste
testas avseende deras effekt. Denna oförutsebarhet var än mer påtaglig eftersom en
balans mellan egenskaperna söktes, inte bara ren effektivitet avseende hämmande av
benresorption.
Grundpatentet stöder vidare slutsatsen att det inte bara var förvånande att alendronat
uppvisade den eftersökta balansen mellan egenskaperna, men att det uppvisade denna
balans på ett överraskande bra sätt.
Ytterligare indikatorer för uppfinningshöjd
Överraskande förbättrad teknisk effekt
Kärandena har påstått att varken ”Versuchsbericht” eller senare publicerade data kan
läggas till grund för bedömningen av uppfinningshöjd och teknisk effekt. Detta är inte
korrekt.
Det torde vara klart utifrån EPO:s regler och praxis att den under ansökningsförfarandet ingivna “Versuchsbericht” ska beaktas vid frågan om uppfinningshöjd. När det
gäller åberopade handlingar efter publiceringsdatumet är huvudregeln enligt EPO att
det endast är dokument avseende teknikens ståndpunkt som kan avvisas som bevisning
146
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
på grund av sitt publiceringsdatum. Avseende övriga handlingar till bevis för t.ex. uppfinningshöjd får domstolen från fall till fall avgöra om dessa ska tas med i bedömningen.
Kärandena har hänvisat till två fall från EPO, T 1329/04 och T 1306/04, och menat att
dessa stödjer att senare publicerade data i nu föreliggande fall är irrelevant. Vad kärandena undvikit att redovisa är att i det första målet avses ett post-publicerat dokument
som är det första dokument som går ”beyond speculation” samt att det anges att
”The definition of an invention as being a contribution to the art…requires that it is at
least made plausible by disclosure in the application that its teaching solves indeed the
problem it purports to solve.” (p. 12).
I det andra målet har ett post-publicerat dokument åberopats för en specifik diagnos
medan det endast finns en generell hänvisning till ”for the purpose of diagnosing diseases” i patentet. Även här kommer EPO fram till att dokumentet inte kan tas i beaktande eftersom
”the effect taught in these documents is not made at least plausible in the patent application per se”.
EPO-fallen skiljer sig således uppenbart från nu föreliggande mål då grundpatentet i
sig avser ett bestämt ändamål (användande för hämmande av benresorption). Patentbeskrivningen, experimenten i beskrivningen inklusive Versuchsbericht stödjer uttryckligen den åberopade balansen mellan aktivitet och biverkningar (toxicitet och benmineralisering). Merck hänvisar till slutsatsen i grundpatentet (s. 25):
”[alendronat] och [C5] är också verksamma vid återabsorption” (rad 3)
”En signifikant skillnad gäller mineraliseringen,…medan [alendronat] icke har någon
verkan eller endast en ringa verkan eller endast en effekt i mycket ringa grad” (rad 4-8)
”Följaktligen synes [alendronat] vara mest lämplig för användning ifråga om sjukdomar med ökad återabsorption av ben på människor.” (rad 16-18)
147
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
”Man drar därför slutsatsen att …[alendronat]…kan utvecklas till mediciner i stånd att
hämma benåterabsorption.” (rad 22-26)
För att beakta de post-publicerade dokument som Merck åberopat till sin bedömning
krävs som angetts ovan endast att Merck visar att effekten åtminstone gjorts sannolik i
grundpatentet (”at least plausible in the patent application”). Merck har inte bara uppfyllt detta krav utan menar att (den överraskande) effekten klart och tydligt kan härledas från patentet, eftersom patentet handlar om och hänvisar till bensjukdomar med
ökad benresorption, till vilka osteoporos hör, samt aktuella sidoeffekter.
Det är visserligen inte en förutsättning för patenterbarhet att en farmaceutisk substans
har en bättre effekt än de strukturellt närmaste substanserna i känd teknik. Emellertid
kan ett oväntat resultat eller en oväntad och fördelaktig teknisk effekt vara en indikation på uppfinningshöjd (T 181/82, T 227/89, T 240/93), förutsatt att den förbättrade
effekten kan visas, vanligen (men inte nödvändigtvis) genom jämförande studier i förhållande till den kemiskt mest näraliggande föreningen (T 181/82), också när förbättringarna är förhållandevis små men då de är kommersiellt betydelsefulla (T 38/84).
Fördelarna kan också vara sådana som upptäcks först efter ansökningsdagen, förutsatt
att dessa har ett nära tekniskt samband med det ursprungliga problemet så som det angetts i patentskriften (T 007/86; T 440/91).
En sådan oväntad effekt anses som en särskilt betydelsefull indikator på uppfinningshöjd inom det kemiska och farmaceutiska området. (“When assessing chemical substances for inventive step, it is often their surprising properties that are considered…”
(T 20/83)).
En oväntad teknisk effekt medför inte uppfinningshöjd när det bara är en ”bonuseffekt” till en lösning som i övrigt är uppenbar för fackmannen (ofta hänvisad till som en
“one way street-lösning”) (T 21/81; T 192/82; T 231/97). Det måste istället finnas flera
alternativa lösningar.
148
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
På motsatt sätt gäller, som i detta fall, att om fackmannen inte står inför en “one way
street-situation”, och uppfinningen inte är uppenbar i förhållande till känd teknik, så
utgör en överraskande och fördelaktig effekt under ovanstående förutsättningar en faktor som stödjer uppfinningshöjd (T 848/94; T 426/92; T 960/95).
Den oväntade förbättrade effekten kan avse både en ökad teknisk effekt och undvikandet av negativa sidoeffekter:
”Since pharmaceutical activity and toxicity are related in the sense that the skilled person would always contemplate the two aspects together.” (EPO-Guidelines C-IV
11.10)
I förevarande fall utgör uppfinningen enligt grundpatentet en stor förbättring i förhållande till känd teknik, vilket var helt oförutsebart. Förbättringarna avser både den kraftigt förbättrade aktiviteten hos alendronat för hämmande av benresorption, och att den
har denna effekt utan att hämma benmineralisering, samt inte i övrigt har några allvarliga sidoeffekter. Den är därför mycket väl lämpad för behandling av åkommor relaterade till ökad benresorption som osteoporos. Denna överraskande effekt framgår till
fullo av redogörelsen för experimenten i patentbeskrivningen och har även sedermera
bekräftats i ytterligare jämförande studier.
Kärandena påstår att grundpatentet inte visar att alendronat är kliniskt effektivt eller att
alendronat är mer effektivt än pamidronat. Merck delar inte denna uppfattning.
Av patentet framgår att alendronats höga aktivitet vad avser hämmandet av benresorption i kombination med avsaknad av en skadlig effekt avseende hämmande av benmineralisering (eller andra sidoeffekter) var “överraskande”. Patentskriften (s. 24 – 25)
innehåller resultatjämförelser avseende benresorption, laktatproduktion och in vivotester på djur och slutsatsen dras att alendronat har en effekt på hämmandet av benresorption som är något bättre än klodronat (och därför bättre än etidronat), samt att medan etidronat har en kraftigt hämmande effekt på mineraliseringen vid en dos om 10
mg P/kg så har alendronat ingen eller en mycket liten effekt på mineraliseringen.
149
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Den hämmande effekten på ben hos råttor dokumenterades ytterligare i den kompletterande rapporten (“Versuchsbericht”) som ingavs till PRV i samband med granskningen
av patentansökningen. Rapporten innehåller en tabell (tabell nr. 7) som jämför effekten
av alendronat med ett antal bisfosfonater (inkluderande pamidronat) på metafyseal
bendensitet hos råttor efter sju dagars administrering av intravenösa injektioner. En
densitetsförändring om 48,96 % uppnåddes vid en mängd om endast 0,01 mg P/kg
alendronat, medan det avseende pamidronat för en motsvarande effekt (50,31 %) krävdes en dos om 0,1 mg P/kg (dvs. en dos som var 10 gånger högre), och med klodronat
(52,65 %) en dos om 10,0 mg P/kg (dvs. 1000 gånger högre dos). Resultaten avseende
etidronat hamnade någonstans mitt emellan de för pamidronat och klodronat; vid en
dos om 0,1 mg P/kg uppnåddes en densitetsförändring om 46,96 % och vid en dos om
1,0 mg P/kg uppnåddes en densitetsförändring om 54,93 %.
Som Fleisch förklarar i sitt utlåtande (sakkunningutlåtande HF, s. 25) så har dessa slutsatser bekräftats vid mera omfattande jämförande tester som utförts och har offentliggjorts efter prioritetsdagen (vilket, som angetts ovan, ensamt är tillräckligt för att fastställa att en uppfinningshöjdsmotiverande överraskande effekt föreligger):
“Den överraskande effektiviteten hos alendronat har, efter datum för patentet, visats
med många data på djur och människa. … Om etidronat tillskrivs en relativ effektivitet
på 1 så har clodronat en på 10, pamidronat och neridronat en på 100, och i sin tur har
alendronat en relativ effektivitet på omkring 1000. Slutligen var alendronat en storleksordning mer effektiv än C-5-analogen och än neridronat (C-6-analogen).
Det bör nämnas att resultaten är likartade på människa, men att skalan mellan effekten
av etidronat och alendronat är 1 och 100 i stället för 1 och 1000, resultaten beror på
vilken sjukdom som undersöks.
Sammantaget visar Gentili-patentet och Schenk et al. att 4-amino-1-hydroxibutan-1,1bifosfonsyra är tio gånger mer effektiv vid hämning av benresorption än dess två strukturellt mest likartade grannar.
Resultaten för alendronat var, enligt min mening, verkligen oväntade och anmärkningsvärt bra jämfört med det stora antal föreningar som testats vid den tiden.”
Det får framhållas att i läkemedelssammanhang kan även en fördubblad effekt jämfört
med tidigare substans betraktas som en klar förbättring. Det är därför inte riktigt som
150
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
kärandena påstår att en effektivitet på tio är för liten för att stödja en överraskande bättre effekt. Redan en skillnad i relativ effekt om fyra skulle Merck betrakta som överraskande.
I artikeln från 1986 av Schenk m.fl., Quantitative Morphometric Evaluation of the Inhibitory Activity of New Aminobisphosphonates on Bone Resorption in the Rat anges
också att alendronat inte hämmar benmineralisering vid den effektiva dosen för hämmande av benresorption:
“Among the various [amin-bisfosfonat] compounds, [alendronat] appeared to be the
most promising, having the strongest inhibitory effect on bone resorption and smallest
inhibition on bone formation” (s. 348).
De testade aminobisfosfonaterna inkluderade pamidronat.
Denna effekt var inte bara oförutsebar på prioritetsdagen utan den var också mycket
viktig i praktiken då den effektiva dosen kunde minskas till en tiondel av dosen som
användes för pamidronat. Dessa resultat är än mer överraskande med hänsyn till den i
känd teknik etablerade fördomen på prioritetsdagen mot användningen av bisfosfonater
för behandling av åkommor relaterade till benresorption.
Senare tester har också jämfört effekten hos alendronat med etidronat, pamidronat och
klodronat vid behandlingen av osteoporos och Pagets sjukdom hos människor.
Jämförande testresultat publicerade i artikeln Fleisch, Biphosphonate: Mechanisms of
Action (Endocrine Reviews), 1998, s. 85, visar att alendronat är mellan 10 och 100
gånger mer effektivt för att hämma benresorption än pamidronat och neridronat (och
mellan 100 till 1000 gånger mera effektivt än etidronat).
I artikeln Francis, Oral Bisphosphonates in the Treatment of Osteoporosis: A Review,
(Current Therapeutic Research, vol. 56), 1995, s. 831-851, rapporteras att en daglig
dos av 10 mg alendronat administrerad över en 2-3 års period gav en procentökning i
151
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ryggradsmassa efter 3 år av mellan 6,8 % (6 % efter 2 år) till 8,8 % i patienter med
osteoporos medan en dos av 150 mg per dag pamidronat behövdes uppnå liknande
ökning 6,8-7 % (s. 838). Dagliga doser av 400 mg i 30 dagar i varje 90-dagars kretslopp av etidronat (under 2-7 år) och klodronat (i 1 år) gav ökningar i ryggradsmassa av
2,4 – 15,7 % respektive 4 % (s. 836-839).
Fleisch artikel, Bisphosphonates: Preclinical Aspects and Use in Osteoporosis, (Finnish Medical Society DUEDECIM, Ann. Med.), 1997, s. 55-62, upplyser att en daglig
dos av 10 mg är den som är mest gynnsam med alendronat (s. 58, andra kolumnen)
medan en dos av 100-300 mg per dag är effektiv vid behandling med pamidronat (s.
60, första kolumnen). En diskontinuerlig dos av 400 mg är rekommenderad av tillverkaren av etidronat (s. 59, andra kolumnen) och en periodisk dos av 400 mg klodronat
per dag har visat sig vara effektiv (men att antal studier är få) (s. 59, första kolumnen).
Nämnda data bekräftar att alendronat är mellan 10 och 30 gånger så effektivt som pamidronat i termer vid dosering på människor.
Denna grad av förbättring är inte bara en abstrakt skillnad utan medför synnerligen
signifikanta kliniska fördelar, vilka tillgodosåg ett sedan länge föreliggande behov av
en form för oral medicinering mot osteoporos (kompletterande sakkunnigutlåtande HF,
p. 38 och 58).
Ljunghall delar i sitt sakkunnigutlåtande denna uppfattning med följande slutsats:
”Det fanns enligt min mening ingen uppfattning att förvänta att alendronat var användbart vid osteoporos, och att det var oförutsägbart att det skulle visa sig ha en nytta/riskprofil som på ett avgörande sätt var bättre än de tidiga substanserna etidronat, klodronat och pamidronat som då var de enda som var tillgängliga för experimentella kliniska
studie.” (s. 3).
“Den utveckling av alendronat som sedan skedde måste uppfattas som helt innovativ
och kunde inte förutses 1982, ens av den med goda kliniska och vetenskapliga kunskaper” (s. 5).
152
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Kommersiell framgång
Alendronat var ett stort tekniskt framsteg vid behandling och förebyggande av osteoporos. Merck-koncernen har sedan mitten på 1990-talet med stor framgång sålt läkemedlet över hela världen, vanligen under varumärket FOSAMAX®.
FOSAMAX® tillhörde ett av världens mest sålda läkemedel. Globalt var omsättningen
runt året 2005, ca 3,2 miljarder US-dollar (ca 23 miljarder kr) årligen.
Efterlängtad lösning
Uppfinningen enligt grundpatentet löser ett mycket stort problem inom området bensjukdomar, ett problem som förelegat under mycket lång tid före uppfinningen. Detta
utgör ytterligare en indikation på uppfinningshöjd.
Fördomar
På prioritetsdagen fanns det fördomar mot att använda bisfosfonater som läkemedel.
Som tidigare sagts om klodronat hade användningen av klodronat avbrutits och uppfattningen om bisfosfonater var att de var farliga att använda.
Därutöver gjorde de biverkningar som iakttagits avseende den oönskade förmågan att
också hämma benmineralisering samt den så kallade akuta fasreaktionen som uppstod
vid tester av pamidronat, att det talade mot vidare forskning, särskilt i sökandet efter
läkemedel för osteoporos.
Vid forskning för framtagande av läkemedel är det sällsynt att gå vidare med denna om
man stöter på en sådan biverkning som akut fasreaktion. Speciellt i fall där forskningen
avser att ta fram ett läkemedel för en utbredd och i sig mindre akut sjukdom som t.ex.
osteoporos.
Det fanns helt enkelt inte något intresse av att kliniskt använda bisfosfonater vid behandling av osteoporos. För övrig behandling av sjukdomar relaterade till benresorption var intresset att använda bisfosfonater svagt.
153
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
INTRÅNGSMÅLEN
Merck (MSD Overeas Manufacturing Co. (Ireland) och Merck
Sharp & Dohme (Sweden)
Inledning
Intrångsmålen riktar sig dels mot Teva Sweden, dels mot Arrow Läkemedel och Arrow
Generics (Arrow-bolagen).
Merck anför inledningsvis vissa omständigheter som är gemensamma för intrångsmålen för att därefter beröra de omständigheter som gäller för respektive svarandepart.
Såväl MSD Overseas Manufacturing Co. (Ireland) och Merck Sharpe & Dohme (Sweden) ingår i Merck & Co., Inc.-koncernen (Merckkoncernen).
Uppfinningen, enligt grundpatentet avsåg ett benvävnadsåterabsorptionshämmande
läkemedel, utvecklades av Istituto Gentili. Läkemedlet säljs över hela världen, vanligen under varumärket FOSAMAX® och används för att förebygga och hämma osteoporos. Tilläggsskyddet- som beviljades den 14 april 1997 – avsåg avsåg produkten
Alendronat och substansen 4-amino-hydroxybutan-1,1-difosfonatsyra.
Mercks utgångspunkt i intrångsmålen är att tilläggsskyddet är giltigt i enlighet med
bolagens inställning i ogiltighetsmålen, dvs. med hänsyn till att grundpatentet med
inskränkt skyddsomfång är giltigt.
Bolag inom Merck-koncernen tillverkar och säljer läkemedlet FOSAMAX® i bl.a.
Sverige. De bolag inom Merck-koncernen som är involverade i tillverkning, distribution och försäljning av FOSAMAX® i Sverige, och därmed lider skada genom svarandebolagens intrång i tilläggsskyddet, har överlåtit sina skadeståndskrav till Merck
Sharpe & Dohme (Sweden), förutom det skadeståndsanspråk som MSD Overseas Ma-
154
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
nufacturing Co. (Ireland) yrkat mot Teva Sweden (i mål T 252-05) vilket avser dess
skada fram till ingivandet av stämningsansökan den 14 januari 2005.
Istituto Gentili är i patentregistret antecknad som innehavare av de numera utgångna
grundpatentet och tilläggsskyddet. Patentet och tilläggsskyddet överläts dock genom
avtal den 31 juli 1997 till MSD Overseas Manufacturing Co., som i sin tur genom avtal
den 29 december 1997 överlät rättigheterna till MSD Overseas Manufacturing Co.
(Ireland). MSD Overseas Manufacturing Co. (Ireland) är således innehavaren av rättigheterna.
Intrångstalan mot Teva Sweden
Intrångsgärning
Den 5 november 2004 godkände Läkemedelsverket läkemedlet Alendronat Teva (10
mg tablett) för försäljning i Sverige för behandling av osteoporos. Som en följd av detta publicerades i det dagliga nyhetsbrevet Pharma Online den 18 november 2004 en
artikel avseende det erhållna tillståndet. Artikeln innehöll en intervju med Peter Burestedt, verkställande direktör för Teva. På frågan "När kommer ni att lansera Alendronat
Teva?" från Pharma Onlines reporter uppgav Burestedt att "Vi kommer att introducera
produkten inom en snar framtid.". Vid denna tidpunkt var det fortfarande tre och ett
halvt år kvar innan tilläggsskyddet löpte ut.
Teva Sweden ingav också ansökan till dåvarande Läkemedelsförmånsnämnden (LFN)
(numera Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och begärde att Alendronat
Teva skulle omfattas av läkemedelsförmånen, dvs. att läkemedlet skulle subventioneras. Ansökan omfattade även att LFN skulle fastställa priset för läkemedlet i fråga.
Beslut om att Alendronat Teva skulle omfattas av subventionssystemet fattades av
LFN den 24 november 2004. Beslutet omfattade en prissättning av Alendronat Teva
som understeg försäljningspriset i Sverige för FOSAMAX® med mer än 30 procent.
Beslutet och priset fanns publicerat på LFN:s hemsida, www.lfin. se.
Merck är medvetna om att ansökan till LFN (numera TLV) inte i sig har ansetts utgöra
patentintrång (NJA 2008 s. 1192), men till skillnad från målet i Högsta domstolen har
155
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
det i detta mål även lett till att intrångsprodukten började säljas innan dess att tilläggsskyddet gick ut.
I vilket fall utgör åtgärden avseende intervjun i Pharma Online utbjudande i patentlagens mening av Alendronat Teva. Teva har därmed redan på grund av denna omständighet gjort sig skyldigt till patentintrång.
Åtgärderna sammantagna torde göra att samtliga beställare av läkemedel av det aktuella slaget påverkas av åtgärderna genom att avnämarna får antas minska sin lagerhållning av FOSAMAX® i avvaktan på att Alendronat Teva kan levereras.
Med anledning av åtgärderna väckte MSD Overseas Manufacturing Co. (Ireland) talan
mot Teva Sweden den 14 januari 2005 (mål nr T 252-05).
Strax efter att talan väcktes i det målet inledde Teva den aviserade försäljningen av
läkemedlet Alendronat Teva på den svenska marknaden. En representant för Merck
köpte en förpackning av det aktuella läkemedlet den 23 februari 2005 från Apoteket
Vallmon i Rotebro. Läkemedlet återfanns på Apotekets hemsida www.apoteket.se och
var även infört i FASS
Intrångsprodukten
Som framgår av bipacksedeln är det aktiva innehållsämnet i Alendronat Teva alendronsyra, dvs. samma förening som omfattas av tilläggsskyddet. Det anges vidare att
Alendronat Teva minskar nedbrytningen av benmassa och används vid behandling av
benskörhet (osteoporos) hos kvinnor efter klimakteriet.
Läkemedelsverket har även funnit att Alendronat Teva är utbytbart med FOSAMAX®.
Detta innebär att Alendronat Teva uppfyller samtliga bestämningar i det omformulerade kravet 1 i grundpatentet samt omfattas av det korresponderande tilläggsskyddet,
dvs. alendronat.
156
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Intrångsprodukten faller inom tilläggsskyddets skyddsomfång
Den invändning som Teva gjort gällande – förutom att tilläggsskyddet var ogiltigt – är
att dess produkt Alendronat Teva inte kan användas för behandling av urinsten och
därför inte föll under ensamrättens skyddsomfång.
Inledningsvis noteras att patentkravet 1 efter omformuleringen endast avser ”Föreningen 4-amino-l-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av benvävnadsåterabsorption" och det torde således inte råda något tvivel om att Alendronat
Teva föll under såväl grundpatentets som tilläggsskyddets skyddsomfång.
Merck menar därutöver att tilläggsskyddet redan vid beviljandet endast avsåg produkten Alendronat som "Bone resorption inhibitor".
Tilläggsskyddet är inskränkt på det sätt att det, inom ramen för det skydd som grundpatentet ger, sträcker sig endast så långt att det avser den produkt som omfattas av
godkännandet att saluföra produkten som läkemedel och någon användning av produkten som läkemedel vilken godkänts före utgången av tilläggsskyddets giltighetstid.
Tilläggsskyddet följer grundpatentet på det sättet att det ger, med ovan nämnda inskränkning, samma rättigheter som grundpatentet gav och har samma begränsningar
(jfr art. 4 och 5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 469/2009 av den 6
maj 2009 om tilläggsskydd för läkemedel).
PRV prövade vid ansökan om tilläggsskydd av FOSAMAX® huruvida produkten för
användande mot osteoporos omfattades av grundpatentet. I produktsammanfattningen
ur USP Dictionary of USAN and International Drug Names ingiven som bilaga till
ansökan om tilläggsskydd anges att Alendronate Sodium, Fosamax (Merck), är en
"Bone resorption inhibitor"
Prövningen om tilläggsskydd ska utgå från patentkraven. Meddelande av tilläggsskydd innebär ett explicit ställningstagande till att produkten omfattas av grundpatentet. PRV:s beviljande av tilläggskyddet innebär således att produkten med indikation
för behandling av osteoporos, låg inom ramen för grundpatentets skyddsomfång.
157
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Konklusionen blir alltså att Alendronat Teva som avser samma indikation, nämligen
osteoporos, redan vid tilläggsskyddets beviljande ansågs falla under grundpatentets
skyddsomfång och därmed även under tilläggsskyddets skyddsomfång.
Intrångstalan mot Arrow-bolagen
Intrångsgärning
Arrow har i sitt sortiment läkemedel benämnda Alenat, Tablett 10 mg respektive Alenat Veckotablett, Tablett 70 mg. Läkemedlen återfanns på Apotekets hemsida
www.apoteket.se och var även infört i FASS. En representant för Merck köpte även
från apoteket Vallmon i Rotebro den 12 april 2005 samtliga de olika förpackningsformer för Alenat som utbjöds på den svenska marknaden.
Arrow Generics var det bolag som enligt bipacksedlarna för läkemedlet Alenat var
innehavare av godkännandet för försäljning ("marknadsföringstillstånd"). Arrow Generics var även innehavare av godkännandet för försäljning av Alendronat Arrow. Något
utbjudande av läkemedlet kan inte ske i Sverige utan att sådant marknadsföringstillstånd innehas.
Att vara innehavare av marknadsföringstillstånd för ett läkemedel innebär att innehavaren har tillstånd att föra ut läkemedlet på marknaden. Innehavaren är också ansvarig
för marknadsföringen av läkemedlet. I situationer där innehavaren av marknadsföringstillståndet inte är tillverkare av läkemedlet ska ett skriftligt avtal finnas med tillverkaren för att garantera att tillverkaren följer de bestämmelser som uppställts för
tillverkning av humanläkemedel. Innehavaren är vidare ansvarig för en förebyggande
och fortlöpande säkerhetsövervakning av de läkemedel som man släpper ut på marknaden.
Den omständigheten att innehavaren utser en lokal företrädare (i förevarande fall Arrow Läkemedel) innebär inte att innehavaren fritas från sitt ansvar vad avser förberedelse och medverkan.
Då det på den svenska marknaden fanns en intrångsprodukt kan inte ansökan om
marknadsföringstillståndet för Alenat och Alendronat Arrow anses vara förberedande
158
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
åtgärd för en tillåten introduktion på marknaden efter att Mercks patenttid löpt ut (jfr 3
§, tredje stycket, 4 patentlagen). Arrow Generics kan således inte enbart ses som en
passiv innehavare av marknadsföringstillstånd för Alenat och Alendronat Arrow, utan
Arrow Generics har vid försäljningen av Alenat och Alendronat Arrow förekommit ut
mot marknaden på bipacksedlar och produktresumé i egenskap av ansvarig innehavare.
I vart fall har Arrow Generics medverkat till Arrow Läkemedels intrång i tilläggsskyddet.
Merck gör därför i första hand gällande att uppträdande och kommunikation mot
marknaden som innehavare av ett marknadsföringstillstånd vid den faktiska försäljningen av ett läkemedel måste anses vara utbjudande i patentlagens mening.
I andra hand gör Merck gällande att innehavaren av ett marknadsföringstillstånd under
alla förhållanden är ansvarig för förberedelse och medverkan till patentintrånget, som
inte hade varit möjligt utan marknadsföringstillståndet.
Intrångsprodukten m.m.
Som framgår av bipacksedlama är det aktiva innehållsämnet i Alenat natriumalendronat, dvs. samma förening som omfattas av tilläggsskyddet. Det anges vidare att Alenat
används för att behandla osteoporos och förebygga osteoporos.
Läkemedelsverket har även funnit att Alenat är utbytbart med FOSAMAX®.
Detta innebär att Alenat uppfyller samtliga bestämningar i det omformulerade kravet 1
i grundpatentet samt omfattas av det korresponderande tilläggsskyddet.
I frågan om bolagets produkter faller inom tilläggsskyddets skyddsomfång hänför sig
Merck till vad bolagen redan sagt i frågan i målet mot Teva.
Teva
Teva vidgår försäljning av den förpackning av Alendronat Teva som Merckbolagens
representant köpte den 23 februari 2005 men bestrider intrång av följande skäl. De
159
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
övriga omständigheter som anförts av Merckbolagen, sammantagna eller var och en
för sig, utgör inte intrång. Som Merck bekräftat utgör en ansökan till den förutvarande
läkemedelsförmånsnämnden om fastställande av försäljningspris inte intrång. För den
händelse att tingsrätten skulle finna att intrång ägt rum vidgår Teva att detta skett av
oaktsamhet. Teva vidgår även att Alendronat Teva innehåller alendronat (4-amino-lhydroxibutan-1,1-difosfonsyra).
Teva bestrider med hänvisning till Merck Sharp & Dohme (Sweden):s stämningsansökan MSD Overseas Manufacturing Co:s (Ireland) skadeståndsyrkande eftersom eventuella skadeståndskrav till följd av intrång i tilläggsskyddet har överlåtits till Merck
Sharp & Dohme (Sweden). MSD Overseas Manufacturing Co. (Ireland) har nu påstått
att den överlåtelse som bolaget redogjort för i stämningsansökningen endast var partiell. Bolaget har dock inte visat att några eventuella fordringar kvarstår hos bolaget efter överlåtelsen varför Teva vidhåller att MSD Overseas Manufacturing Co. (Ireland)
saknar anspråk mot Teva.
Användning i god tro före den 1 juli 2007
Tevas inställning är – som redan sagts i ogiltighetsmålen – att den omformulering som
begärts av av Merck inte är tillåtlig då den innebär en utvidgning av skyddsomfånget. I
omformulerat skick skulle grundpatentet ha omfattat produkter som kunde användas
för att hämma benvävnadsåterabsorption uteslutande, trots att patentet i beviljad lydelse endast omfattade produkter som kunde användas för såväl hämmande av benvävnadsåterabsorption som behandling av urinsten.
För den händelse att tingsrätten finner att den av Merck begärda omformuleringen av
grundpatentet är tillåtlig och att patentet varit giltigt gör Teva gällande att, med beaktande av den fjärde punkten av övergångsbestämmelserna till lagen (2007:516) om
ändring i patentlagen, intrång inte förelegat och att Merck således inte åtnjutit skydd
under det omformulerade patentkravet.
160
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Merck har de facto medgivit partiell ogiltighet och yrkat att tilläggsskyddet ska begränsas till att ha avsett "föreningen 4-amino-l-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av benvävnadsåterabsorption" i stället för att som beviljat ha
avsett alendronat och C5-föreningen "för behandling av urinsten och för att hämma
benvävnadsåterabsorption".
Syftet med den fjärde punkten av övergångsbestämmelserna till lagen 2007:516 är enligt prop. 2006/07:56 s. 131 f. att skydda tredje man som haft grundad anledning att
utgå från att ett patent varit ogiltigt i meddelad form. Har tredje man påbörjat utnyttjandet av uppfinningen före den 1 juli 2007, och omformuleras sedan patentkravet på
så sätt att utnyttjandet utgör intrång i det omformulerade patentet, ska tredje man få
fortsätta utnyttjandet utan hinder av patentet. Den föreliggande situationen är just denna.
Teva har som påståtts överlåtit en förpackning av Alendronat Teva före den 1 juli 2007
i förvissning om att tilläggsskyddet var ogiltigt av de skäl som anförts i ogiltighetsmålen. Genom den omformulering som Merck nu yrkat kommer det omformulerade patentkravet att träffa den försålda produkten Alendronat Teva. Alendronat Teva kan
uteslutande användas för behandling av benskörhet men inte för behandling av urinsten
på sätt som framgår av grundpatentet i beviljad lydelse. Alendronat Teva har därför
inte fallit under tilläggsskyddets skyddsomfång i beviljad lydelse men väl i yrkad ändrad lydelse. Intrånget uppkommer alltså som en följd av omformuleringen.
Merck har vid den begärda ändringen av patentkraven utnyttjat uppgifter som inte
framgick av tidigare lydelse, nämligen uppgiften att alendronat saknar effekt mot urinsten. Det kan möjligen diskuteras om den yrkade omformuleringen innebär att det ändrade patentkravet i bokstavlig mening tillförts uppgifter. Det är dock klart att syftet
med övergångsbestämmelsen är att skydda godtroende tredje man mot att i efterhand
drabbas av ett omformulerat patent. Detta skyddsintresse gör sig gällande i det aktuella
fallet. Att lagstiftaren inte kunnat förutse att en strykning av bestämningar i udda situationer som den aktuella de facto kan medföra en utvidgning av skyddsomfånget i ett
161
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
underkrav, på samma sätt som införande av nya uppgifter, innebär alltså inte att grunderna för övergångsbestämmelsen inte ska tillämpas.
Utformningen av motparternas fastställeseyrkande
Teva har inget att erinra mot den nu föreslagna utformningen i sig av ett fastställelseyrkande avseende att Merck skulle ha åtnjutit skydd under tilläggsskyddet, med undantag för att yrkandet inte kan lyda "eller andra läkemedel som innehåller föreningen
alendronat (4 amino-1 -hydroxibutan-1,1- difosfonsyra) till användning för att hämma
benvävnadsåterabsorption" eftersom det skulle ha förhindrat Teva att använda alendronat som tillsatsmedel i ett läkemedel mot osteoporos där den aktiva substansen är en
annan än alendronat. Även om Merckbolagen nu är av den uppfattningen att yrkandet
inte omfattar sådana läkemedel bör rätten, för det fall frågan om fastställelse av åtnjutande av skydd blir aktuell, utforma en eventuell fastställelse så att nödvändig frihållning sker, särskilt i beaktande av att Merck i ogiltighetsmålen gjort gällande att alendronat och andra biologiskt aktiva bisfosfonater är lämpliga att använda som tillsatsmedel vid tillverkning av farmaceutiska beredningar.
Arrow-bolagen
Arrow vitsordar att Arrow Läkemedel i Sverige marknadsfört och sålt Alendronat Arrow men bestrider intrång av följande skäl.
Arrow Generics har inte i Sverige marknadsfört eller sålt Alendronat Arrow varför
bolaget bestrider käromålet också på den grunden att ingen intrångsgrundande handling utförts av bolaget i Sverige. För den händelse att tingsrätten skulle finna att intrång ägt rum hävdar Arrow Generics att detta skett av oaktsamhet.
Arrow-bolagen vitsordar att Alendronat Arrow innehåller alendronat (4-amino-1hydroxibutan-1,1-difosfonsyra).
162
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Användning i god tro m.m.
Också Arrow-bolagen menar att – för den händelse omformuleringen av grundpatentet
är tillåtlig och patentet var varit giltigt – intrång inte förelegat på skäl som Teva redan
anfört.
Arrow-bolagen har samma uppfattning som Teva i frågan om utformningen av motparternas fastställelseyrkande.
BEVISNING
Parterna har som skriftlig bevisning åberopat de skrifter (artiklar, patentskrifter m.m.)
som de hänfört sig till under utvecklande av respektive talan.
De partssakkunniga – förutom framlidne professor Herbert Fleisch – har hörts. På ogiltighetskärandenas begäran har därför Roger Newton, Graham Russel och Kalervo Väänänen hörts. På Mercks begäran har i ogiltighetsmålen Sverker Ljunghall, Thomas
Högberg och dr Gerald Brenner hörts.
DOMSKÄL
Inledning
Bolag i Merck-koncernen innehade det svenska patentet 8302130-3, grundpatentet, och
det tilläggsskydd som PRV meddelade med stöd av grundpatentet. Patentet upprätthölls till den 15 april 2003. Tilläggsskyddet inträdde den 16 april 2003 och upprätthölls till den 14 april 2008.
163
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Uppfinningen enligt grundpatentet avsåg två bisfosfonsyror (även benämnda difosfonsyror) till användning för behandling av urinsten och för att hämma benvävnadsåterabsorption samt en farmaceutisk beredning för de användningarna innehållande föreningarna. Den förening som anges i patentkrav 3 benämns, med sin s.k. INN-beteckning,
alendronat.
Den produkt som, till följd av grundpatentet, godkändes som läkemedel benämns Fosamax. Produkten, som innehåller föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1difosfonsyra (alendronat) och därmed svarade mot patentkrav 3, godkändes för behandling av olika typer av osteoporos. Produkten marknadsförs av bolag i Merckkoncernen.
Tilläggsskyddet meddelades på produkten alendronat, 4-amino-1-hydroxibutan-1,1difosfonsyra.
Teva-bolagen väckte under oktober 2004 talan mot Merck och yrkade att tilläggskyddet skulle förklaras ogiltigt eftersom uppfinningen enligt grundpatentet bl.a. inte var ny
eller hade uppfinningshöjd. Arrow- och ratiopharm-bolagen väckte därefter en motsvarande talan mot Merck.
Merck bestred motparternas ogiltighetstalan och gjorde inledningsvis gällande att
grundpatentet var giltigt. I andra hand medgav Merck att grundpatentet var delvis ogiltigt och yrkade att det skulle begränsas genom en ändring av kraven i grundpatentet till
att avse:
Föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av
benvävnadsåterabsorption.
Begränsningen innebär, enligt Merck, att kraven 2 och 4 i grundptentet fick utgå och
kraven 1 och 3 slogs ihop med strykande av användningsformen ”för behandling av
urinsten”.
164
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Merck anförde senare under förberedelsen av ogiltighetsmålen att man inte avsåg att
föra bevisning om att föreningarna i grundpatentet kunde ha teknisk effekt på urinsten
på grund av deras förmåga att hämma mineralisering. Merck anförde därför att tingsrättens prövning av tilläggsskyddets giltighet skulle utgå enbart från grundpatentets
lydelse enligt den begränsning (ändring) av patentkraven som Merck angett och som
korresponderade mot tilläggsskyddet. Merck har vidare klargjort att bolagens inställning inte innebär att de begär en begränsning av patentkraven, vilket skulle vara hypotetiskt eftersom grundpatentet numera har gått ut.
Ogiltighetskärandena har gjort gällande att Mercks patentbegränsning (ändring) inte är
möjlig och inte heller tillåten. Om begränsningen är möjlig och tillåten så har ogiltighetskärandena vidhållit att uppfinningen enligt det ändrade (omformulerade) patentkravet inte uppfyllt kriterierna för nyhet och uppfinningshöjd.
Merck-bolagen, å sin sida, väckte under våren 2005 talan mot Teva Sweden respektive
mot Arrow-bolagen för patentintrång för marknadsföring av läkemedlen Alendronat
Teva respektive Alenat, Alendronat Arrow. Merck-bolagen yrkade bl.a. förbud, även
interimistiskt, för motparterna att marknadsföra sina läkemedel. I beslut den 13 oktober
2006 lämnade hovrätten (Svea hovrätt mål nr Ö 1674-06 och 1708-06) de interimistiska förbudsyrkandena utan bifall.
Frågorna i ogiltighetsmålen är således om Mercks begränsning av grundpatentet är
möjlig och tillåten samt om uppfinningen enligt det ändrade patentkravet var ny och
hade uppfinningshöjd. Om tingsrätten skulle finna svaret vara nekande på någon av
dessa fyra frågor så var grundpatentet ogiltigt och därmed ska tilläggsskyddet förklaras
ha varit ogiltigt.
Tilläggsskyddet upprätthölls, som redan påpekats, till den 14 april 2008. Merckbolagens talan mot Teva-Sweden och Arrow-bolagen avser därför numera en fastställelsetalan.
165
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Målen om ogiltighet
Är Mercks begränsning av grundpatentet möjlig och tillåten?
Ogiltighetskärandena för en talan om ogiltigförklaring av tilläggsskyddet.
Ogiltighetskärandenas talan innebar inledningsvis att de gjorde gällande att tilläggsskyddet, enligt artikel 15.1 c) i förordningen (EG) nr 469/2009 om tilläggsskydd för
läkemedel ska förklaras ha varit ogiltigt eftersom det efter det att grundpatentet har
upphört att gälla föreligger omständigheter som skulle ha föranlett att grundpatentet
skulle ha givit rätt till en ogiltighetsförklaring på så sätt att den produkt för vilken
tilläggsskydd meddelats inte längre skyddas av patentanspråken i grundpatentet. Som
skäl för att grundpatentet var ogiltigt gjordes gällande att uppfinningen enligt patentet
inte varit ny och att uppfinningen i vart fall inte väsentligen skiljt sig från vad som var
känt före patentansökningen.
Inom ramen för denna rättegång har Merck därefter vitsordat att grundpatentet var delvis ogiltigt och därför enbart försvarat patentet i en ändrad lydelse som innebär att kraven 2 och 4 i grundpatentet utgår och att kraven 1 och 3 slås ihop med strykande av
orden ”behandling av urinsten”. Patentets krav skulle därmed lyda:
”Föreningen 4-amino-1-hydroxibutan-1,1-difosfonsyra att användas för hämmande av
benvävnadsåterabsorption”.
Så som angivits har Merck inte yrkat någon ändring (omformulering) av patentkraven,
utan enbart, som man uttryckt det, försvarat patentet i en begränsad lydelse.
Mercks inställning i frågan om ändring (omformulering) av patentkraven innebär att
frågor uppkommer dels om det är möjligt att ändra utgångna patent, dels om ändringen
leder till en uppfinning som inte är så tydligt beskriven att en fackman med ledning av
patentbeskrivningen kan utöva uppfinningen, innehåller något som inte omfattades av
patentansökan och omformuleringen innebär en utvidgning av patentets skyddsom-
166
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
fång. En ytterligare fråga i detta mål, som rör fråga om ogiltighet av ett tilläggsskydd,
blir – om ändringen anses möjlig och tillåten – huruvida ändringen måste komma till
uttryck i domslutet eller bara domskälsvis.
Vad först gäller frågan om utgångna patent kan ändras konstaterar tingsrätten att det
varken i patentlagen eller i den europeiska patentkonventionen finns någon bestämmelse som talar mot att utgångna patent ska få begränsas.
Enligt svensk patenträtt torde det vara allmänt godtaget att ett patent kan förklaras delvis ogiltigt, dvs. att ett eller flera patentkrav (uppfinning/ar) underkänns och att en sådan talan kan väckas även efter det att patenttiden har gått ut (jfr Jacobsson m.fl., Patentlagstiftningen s. 317 f. och 325). Vad nu sagts torde inte, åtminstone ursprungligen,
ha gällt om det endast var vissa delar av kraven som befanns ohållbara.
En patenthavares möjlighet att få ett enskilt patentkrav ändrat (omformulerat) i en ogiltighetsprocess har dock kommit att utvecklas i rättspraxis och är numera lagreglerat i
52 § andra stycket patentlagen.
Som redan påtalats rör detta mål frågan om giltighet av ett tilläggsskydd. Av artikel
15.1 c i den nämnda förordningen om tilläggskydd framgår att tilläggskyddet är ogiltigt bl.a. om det efter det att grundpatentet har upphört att gälla föreligger någon
omständighet som skulle ha föranlett att grundpatentet skulle ha gett rätt till en sådan
ogiltighetsförklaring eller inskränkning av patentet att den produkt för vilken tilläggsskydd meddelats inte längre skyddas av patentanspråken. (Jfr den mer adekvata engelska texten: ”or after the basic patent has expired, grounds for revocation exist which
would have justified such revocation or limitation.”) Av artikelns ordalydelse måste
det, enligt tingsrätten anses framgå, att det ska vara möjligt att begränsa också patent
som löpt ut.
Det kan vidare konstateras att möjligheten att, enligt 52 § andra stycket patentlagen,
begära ändring av patentkrav i huvudsak motsvarar möjligheten till patentbegränsning
167
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
i administrativ ordning enligt 40 a – 40 c §§ i lagen. De senare bestämmelserna motsvarar i sin tur artiklarna 105 a–105 c och reglerna 90–96 i Europeiska patentkonventioen (EPC 2000). Beträffande dessa anges i Guidelines for Examination in the European Patent Office, april 2009 (Guidelines) D-X 1 att en begäran kan ges in vid vilken
tidpunkt som helst efter patentets meddelande, till och med efter det att patentet upphört.
Ytterligare ett skäl till att utgångna patent bör få omformuleras är att det är möjligt att
väcka en talan om ogiltigförklaring av sådana patent och om en ändring (omformulering) inte skulle vara möjlig skulle därmed en potentiell intrångsgörare kunna få en
processuell fördel genom att vänta med att väcka talan om ogiltighet tills efter att patentet löpt ut.
Vad som nu sagts leder tingsrätten till bedömningen att det inte föreligger något hinder
i och för sig mot att begränsa grundpatentet.
För att en ändring (omformulering) ska vara tillåten krävs, som påpekats, att de ändrade kraven är tydliga och har stöd i grundhandlingarna samt att ändringen resulterar i
ett skyddsomfång som var förutsebart mot bakgrund av patentets ursprungliga lydelse
och inte innebär en utvidgning av patentets skyddsomfång.
Mercks ändring innebär en sammanslagning och ändring av det självständiga patentkravet 1 med det osjälvständiga kravet 3. I ändringen har föreningen ett annat namn än
i de ursprungliga patentkraven. I ändringen anges -1,1-difosfonsyra medan det i grundpatentets krav 3 angavs -1,2-difosfonsyra. Enligt tingsrättens mening är det i det ursprungliga patentkravet fråga om en uppenbar felskrivning. Inte någon annanstans i
patentskriften beskrivs föreningen -1,2-difosfonsyra, utan i stället anges föreningen
vara -1,1-difosfonsyra (eller -1,1-bifosfonsyra). En fackman skulle vid läsning av patentskriften omedelbart inse att vad som avses i det ursprungliga patentkravet 3 är -1,1difosfonsyra och inte någonting annat. Att fråga varit om en uppenbar felskrivning
talar även det faktum att PRV meddelat tilläggsskydd på föreningen 1,1-difosfonsyra.
168
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Denna ändring, eller rättelse, är därmed tillåten (jfr regel 139 andra meningen EPC
2000; jfr även vad som gällde innan införandet av den lagfästa omformuleringsmöjligheten, Sande/Modin, Omformulering av patentkrav enligt svensk rätt, NIR 2006 s. 560
ff.).
Vidare kan konstateras att patentet i dess ursprungliga lydelse angav förening ”till användning för behandling av urinsten och för att hämma benåtervävnadsåterabsorption”
men att Merck i ändringen tagit bort användningsområdet ”för behandling av urinsten
och” ur patentkravet. Frågan är då, som ogiltighetskärandena hävdat, om ändringen
innebär att patentskyddets omfattning utvidgas.
En utvidgning kunde föreligga om fackmannen uppfattade den ursprungliga kravordalydelsen så att uppfinningen avsåg föreningar som var och en kunde användas för behandling av både urinsten och benvävnadsåterabsorption. På flera ställen i patentskriften anges emellertid att de beskrivna föreningarna är användbara för att behandla urinsten (föreningen F2 MBP) eller för att hämma benåterabsorption (föreningarna AHBUBP och AHPEBP, dvs. alendronat och C5-föreningen) (se beskrivningen av de olika
föreningarnas användningsområden på s. 25, rad 25-28). Enligt tingsrättens mening är
det därför tydligt att en fackman inte skulle uppfatta innebörden av ordet ”och” i patentkravet så, att användbarhet mot båda de angivna ändamålen måste föreligga i en
och samma förening, men att ändamålen är alternativa. Någon utvidgning av kravet har
vid dessa förhållanden inte skett i och med borttagandet av ”för behandling av urinsten
och”.
På grund av det anförda och med hänsyn till att uppfinningen enligt omformuleringen
är så tydligt beskriven att en fackman med ledning av beskrivningen kan utöva uppfinningen finns inte något hinder mot att tillåta den av Merck begära ändringen av patentkraven. Följden av detta blir att tingsrätten för prövningen av de återstående frågorna i
ogiltighetsmålen – nyhet och uppfinningshöjd – ska utgå från uppfinningen enligt det
ändrade kravet.
169
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Det ska slutligen noteras att ogiltighetskärandenas talan avser ogiltigförklaring av
tilläggsskyddet (jfr artikel 15.2 i förordningen om tilläggsskydd för läkemedel). De har
inte yrkat att grundpatentet ska förklaras ha varit ogiltigt. Merck har heller inte yrkat
att patentkraven ska ändras (omformuleras).
Mot bakgrund av den talan som parterna för uppkommer frågan om den patentbegränsning som, med tingsrättens bedömning, får göras och görs också ska komma till
uttryck i domslutet, oavsett vad den talan som patenthavarens motpart för, innebär (jfr
prop. 2006/07:56 s. 493).
Enligt tingsrättens mening kan det i sig inte möta hinder mot att vid den bedömning av
grundpatentets giltighet som nu görs inom ramen för denna rättegång, som avser
tilläggsskyddets giltighet, att beakta Mercks begäran om begränsning.
Däremot varken kan eller ska tingsrätten – mot bakgrund av hur parterna utformat sin
talan – domslutsvis besluta om partiell ogiltighet av grundpatentet genom en ändring
av patentkraven.
Nyhet och uppfinningshöjd?
Inledning
Grundpatentet hänförde sig till att uppfinningen avsåg framställning av bisfosfonsyror
och deras salter bl.a. för att hämma återabsorption i ben.
Av patentbeskrivningens inledning framgick att det var känt att kondenserade fosfater
kunde hindra avsättning av kalciumkarbonat ur lösningar. Förutom denna verkan är de
kondenserade fosfaterna och bland dem pyrofosfat i stånd att hämma utfällning av kalciumfosfat. Den verkan som pyrofosfatet hade, ledde också till antagandet att pyrofosfatet kunde skydda mjuka vävnader från mineralisering. I ben skulle pyrofosfatet även
170
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
kunna reglera hur förkalkningen fortskrider. Pyrofosfatet i ben, som redan mineraliserats, påverkar rörelsen av kalcium och fosfat mot det inre och det yttre av benet. Trots
alla kunskaper om pyrofosfat, gav den terapeutiska användningen dåliga resultat på
grund av den snabba hydrolys, som denna substanstyp undergick då den administrerades till människa.
Intresset för pyrofosfat ledde till att undersökningar gjordes i syfte att framställa substanser med liknande aktivitet men som var resistenta mot hydrolys. Detta ändamål
uppnåddes delvis genom syntes av bisfosfonater, dvs. ämnen som innehåller gruppen
P-C-P i stället för P-O-P. Verkan av bisfosfonaterna på kalciumsalter liknande verkan
av pyrofosfat och hade därför de verkningar som är närmare beskrivna i grundpatentet,
s. 2, rad 11 – 16.
Många farmakologiska och kliniska studier i den vetenskapliga litteraturen visade
emellertid, enligt den problembild som beskrevs i patentbeskrivningen (s. 2. rad 18 –
23), att trots vissa analogier i fråga om aktivitet, de hittills för behandling av bensjukdomar använda många bisfosfonaterna hade allvarliga olägenheter i fråga om toxicitet
hos djur och toleransen eller framkallning av negativa biverkningar på människor.
Lösningen, som den beskrevs i patentet, bestod i att det överraskande funnits att några
bisfosfonsyror enligt en allmän formel som bl.a. hade en linjär eller grenad alkylgrupp
med 1 – 5 kolatomer, som eventuellt kan vara substituerad med t.ex. en amingrupp och
eller hydroxigrupp, dvs. däribland alendronat, lämpade sig mycket bra som inhibitorer
för återupptagning i benen, eftersom de har hög aktivitet ”som icke åtföljes av de ovan
angivna biverkningarna hos pyrofosfatet (PP)”.
Det framstår härvid för tingsrätten som uppenbart att hänvisningen till biverkningarna
hos pyrofosfatet är en felskrivning. Biverkningar diskuterades i patentskriften enbart
med avseende på testade bisfosfonater. De problem som angavs med pyrofosfatet avsåg i stället dess hydrolys – upplösning/sönderfall – vid administrering.
171
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Det problem som löstes enligt patentbeskrivningen – och som det också framhållits av
Merck i målen – var att tillhandahålla föreningar lämpliga för behandling av benresorption med minskad toxicitet och minskade biverkningar.
I ogiltighetsmålen är, som redan sagts, fråga om uppfinningen enligt det ändrade patentkravet var ny i förhållande till vad som blivit känt före dagen för patentansökningens prioritetsdag och, om så bedöms vara fallet, om den väsentligen skiljde sig från
vad som var känd teknik på prioritetsdagen (uppfinningshöjd).
För bedömningen av såväl frågan om nyhet som uppfinningshöjd är det av avgörande
betydelse hur stort avståndet är mellan den kända tekniken vid prioritetstidpunkten och
uppfinningen. Denna bedömning ska göras med ledning utifrån vad som var fackmannens kunskap om teknikens ståndpunkt.
I detta fall, när fråga var om framtagande av en kemisk förening för ett nytt läkemedel,
får fackmannen anses utgöras av en forskningsgrupp bestående av en medicinsk kemist, en farmakolog och en klinisk forskare. I forskningsgruppen har den medicinska
kemisten till uppgift att identifiera lämpliga läkemedelskandidater, farmakologen att i
laboratoriet undersöka läkemedlets verkan och den kliniska forskaren att bedöma läkemedlets verkan på patienter. Kemistens medverkan är befogad i gruppen eftersom,
som det nedan kommer att konstateras, en del av problemet var att finna en förening
med för ändamålet lämpliga egenskaper.
Var uppfinningen enligt det ändrade patentkravet ny?
I målet är ostridigt att föreningen alendronat som sådan var känd på prioritetsdagen
den 15 april 1982.
Ogiltighetskärandena har till stöd för att uppfinningen inte var ny i förhållande till vad
som var känt åberopat att alendronat på prioritetsdagen var känt för medicinsk behand-
172
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ling och även för medicinsk behandling av bensjukdomar, såsom oesteoporos. Till stöd
för detta har ogiltighetskärandena åberopat mothållen Blum I och Kabachnik.
Merck har å sin sida hävdat att det tidigare inte var känt att föreningen var lämplig för
medicinsk behandling eller i vart fall att det inte var känt att föreningen var lämplig för
behandling av bensjukdomar. Uppfinningen ska därför anses uppfylla kravet på nyhet
enligt bestämmelser och praxis om första medicinska indikationen.
Enligt 2 § patentlagen meddelas patent endast på uppfinning som är ny i förhållande
till vad som blivit känt före dagen för patentansökan. När det – som i detta fall – gäller
ett känt ämne utgör nyhetskravet inte hinder mot att patent meddelas på ämnet för användning vid förfarande för kirurgisk eller terapeutisk behandling eller diagnostisering
som ska utövas på människor, om användningen av ämnet inte är känd vid förfarande
av detta slag (den s.k. första medicinska indikationen, jfr prop. 2006/07:56 s. 82 f. och
SOU 2008:20 s. 211 f.).
En uppfinning ska således anses vara ny om den inte utgör en del av teknikens ståndpunkt vid prioritetsdagen. Ett tillgängligt dokument anses vara nyhetsskadligt om det
klart (enligt EPO:s praxis och riktlinjer ”directly and unambiguously”) avslöjar den
lösning som är karaktäriserande för uppfinningen. I patenträttspraxis får nyhetsbedömningen sägas vara formalistisk och därmed snäv. En uppfinning anses sakna nyhet bara
om en fackman på området finner att den överensstämmer med vad som blivit allmänt
tillgängligt genom t.ex. en skrift. Fackmannen ska vid nyhetsprövningen bara använda
sitt allmänna kunnande och det presenterade enskilda mothållet för att omvandla det
till ett praktiskt tekniskt innehåll. Bedömningen ska göras mot bakgrund av fackmannens kunskap vid tillgängliggörandet av mothållet.
Blum I avser ett förfarandepatent med prioritet från den 28 april 1980 för framställning
av omega-amino-1-hydroxialkyliden-1,1-bisfonsyror, varvid slutprodukterna erhålls i
särskilt ren form. Patentet, som bl.a. omfattar framställning av alendronat och neridronat, anger bl.a. att de i patentet beskrivna difosfonsyrorna ”är på grund av deras egen-
173
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
skaper även lämpade för framställning av kosmetiska och farmacevtiska preparat” (s.
3, i. f).
Ogiltighetskärandena har menat att den citerade referensen i sig var nyhetsskadlig eftersom den angav att alendronat var lämpligt för framställning av farmaceutiska preparat. Vidare kände fackmannen till den kliniska användningen av bisfosfonater med
samma struktur för att hämma benresorption. Fackmannen skulle därför ha förstått att
den citerade referensen avsåg användandet av alendronat som aktiv ingrediens i läkemedel avsedda att hämma benresorption.
Det kan, enligt tingsrätten, konstateras att anvisningen i Blum I i sig inte är nyhetsskadlig på så sätt att den skulle ange en första medicinsk indikation. Anvisningen anger nämligen inte att alendronat är lämpligt för medicinsk behandling, utan enbart att
alendronat är lämpligt för framställning av farmaceutiska preparat. Detta kan inte anses
entydigt med att föreningen är lämplig som aktiv substans i ett läkemedel.
Att fackmannen kände till att vissa bisfosfonater använts kliniskt och haft effekt på
benresorption är ostridigt. Emellertid kan inte denna vetskap utan vidare förta nyhetsvärdet hos en annan enskild bisfosfonat, särskilt inte eftersom det inte var – eller är –
känt att samtliga bisfosfonater besatt sådana egenskaper.
Parterna har åberopat sakkunnigbevisning i fråga om hur en fackman skulle tolka den
ovan citerade referensen. Slutsatsen som kan dras av denna bevisning är att parternas
sakkunniga har olika uppfattning om vad Blum I anvisar om föreningens uppgift i ett
farmaceutiskt preparat. Medan ogiltighetskärandenas sakkunniga har hävdat att referensen utgör en anvisning för fackmannen att alendronat var lämpligt för användning
som aktiv substans i en farmaceutisk komposition har Mercks sakkunniga hävdat att
referensen endast anvisar fackmannen att alendronat är lämpligt som komplexbildande
eller kelaterande ämne i en farmaceutisk beredning. De senares ståndpunkt synes också
få visst stöd i patentskriften då det i stycket som föregår den citerade referensen anges
174
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
att difosfonsyrorna utmärker sig genom en hög komplex-bildningsförmåga gentemot
flervärda metalljoner och tungmetalljoner.
Av vad som sålunda framkommit kan tingsrätten inte finna att det av Blum I klart
framgått för fackmannen att alendronat var lämpligt för medicinsk behandling.
Ogiltighetskärandena har även anfört att artikeln Kabachnik var nyhetsskadlig. I denna
del har ogiltighetskärandena anfört att Kabachnik innehåller en direktreferens till artikeln Vel’tishchev (publicerad 1975) angående användbarheten för föreningar i samma
klass eller grupp som alendronat tillhör samt att Vel’tishchev anvisar att alendronat
kan användas för att hämma benresorption.
Vid bedömningen av en uppfinnings nyhet är det som huvudregel inte tillåtet att kombinera olika mothåll. Om mothållet emellertid hänvisar explicit till ett annat dokument
för mer detaljerad information angående vissa funktioner, ska vad som lärs ut i det
senare dokumentet anses inkorporerat i det hänvisande dokumentet.
Mothållet Kabachnik avser en artikel, publicerad 1976, angående bl.a. komplexbildande egenskaper hos aminosubstituerade α-hydroxialkylidendifosfonsyror. I artikeln anger författarna inledningsvis att metylendifosfonsyra och dess derivat, främst etidronat,
har diverse användningsområden. Beträffande dessa substansers användningsområden
hänvisas till artikeln Vel’tishchev. Därefter anger författarna att de detaljerat studerat
bindningsförmågan hos etidronat och aminobenzylidendifosfonsyra, att dessa syror i
vissa fall uppvisade en bättre bindningsförmåga än polyaminopolyfosfonsyror och att
författarna bestämde sig för att syntetisera och studera syror innehållande hydroximetylendifosfonsyragrupperingen och en aminogrupp. Därför framställde man vissa angivna aminosubstituerade alfa-hydroxialkylidendifosfonsyror. En av de syror som de
kom att syntetisera och studera var alendronatsyra.
Som anförts avser referensen till Vel’tishchev metylendifosfonsyra och dess derivats,
främst etidronats, användningsområden. Det anges inte, och kan inte heller klart utlä-
175
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
sas, i Kabachnik att vad som lärs ut i Vel’tishchev även gäller för alendronat eller
andra aminobisfosfonater. Mot denna bakgrund och med hänsyn till att Kabachnik inte
heller på egen hand anvisar att alendronat eller andra aminosubstituerade αhydroxialkylidendifosfonsyror är lämpliga för medicinsk behandling var artikeln Kabachnik inte nyhetsskadlig.
Grundpatentet i dess ändrade lydelse var således inte ogiltigt på grund av bristande
nyhet.
Hade uppfinningen enligt det ändrade patentkravet uppfinningshöjd?
Inledning
Patent meddelas endast på en ny uppfinning som väsentligen skiljer sig från vad som
blivit känt före dagen för patentansökan, dvs. uppfinningen måste besitta uppfinningshöjd. Vid bedömningen om en uppfinning besitter uppfinningshöjd används ofta den
s.k. problem-lösningsmetoden. Denna metod består i huvudsak av tre steg, nämligen
att bestämma närmast liggande kända teknik, formulera det objektiva tekniska problemet utifrån den kända tekniken och bedöma om uppfinningen var närliggande för en
fackman som hade att lösa det objektiva problemet. En uppfinning anses således ha
uppfinningshöjd om den inte för en fackman är närliggande i förhållande till teknikens
ståndpunkt vid prioritetsdagen för patentansökningen. Fackmannen använder vid bedömningen av uppfinningshöjd sitt kunnande för att försöka lösa det problem som uppfinningen enligt patentet anger. Han får även kombinera uppgifter från vad som utgör
teknikens ståndpunkt.
Lite mer om fackmannen
Vid bedömandet av fackmannens allmänna kunskap på prioritetsdagen ska fackmannen anses ha haft tillgång till bl.a. uppslagsböcker, hand- och läroböcker samt erkända
vetenskapliga tidskrifter riktade till fackmannen. Parterna har åberopat omfattande
176
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
bevisning, främst artiklar i vetenskapliga tidskrifter, i fråga om vilken bakgrundskunskap fackmannen har haft. Av denna utredning kan konstateras bl.a. att det på marknaden fanns ett behov av ett nytt läkemedel för att hämma benresorption, att det bland
forskare fanns ett intresse för bisfosfonaterna och att bisfosfonaterna diskuterades i
vetenskapliga tidskrifter och vid konferenser, att det var känt att tre bisfosfonater –
etidronat, klodronat och pamidronat – hade testats kliniskt och visat sig vara verksamma vid hämmande av benresorption samt att det beträffande de kliniskt testade bisfosfonaterna hade förekommit rapporter om smala terapeutiska fönster eller vissa biverkningar som toxicitet eller hämmande av naturlig benmineralisering. Det hade t.ex.
framkommit att pamidronat hade uppvisat biverkningar i form av akutfasreaktion och
förändringar i blodlymfocyterna.
Närmast liggande känd teknik och det objektiva problemet
Parterna är ense om att närmast liggande kända teknik är föreningen, och homologen
till alendronat, pamidronat (3-amino-1-hydroxipropan-1,1-difosfonsyra) som redogörs
för i översiktsartikeln Fleisch (1981).
Tingsrätten delar parternas uppfattning. Fleisch (1981) utgör en sammanfattning om
forskningen kring bisfosfonater och redogör för vad som var känt om bisfosfonaternas
historia och verkningssätt. Beträffande pamidronat anger Fleisch bl.a. att pamidronat
har hämmande effekt på benresorption och att det i test av vissa bisfosfonater framkommit att pamidronat var den mest aktiva av de testade bisfosfonaterna. Fleisch anger
även att pamidronat uppvisat vissa biverkningar såsom akutfasreaktion och förändringar i blodlymfocyterna.
Grundpatentet anger som ett problem att de dittills för behandling av bensjukdomar
använda många bifosfonaterna har några helt allvarliga olägenheter i fråga om toxicitet
hos djur och toleransen eller framkallning av negativa biverkningar på människor (s. 2,
rad 18-23).
177
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Ogiltighetskärandena har beskrivit det objektiva problemet som att finna ett alternativt
aminohydroxibisfosfonat för användande till hämmande av benresorption. Rätten kan
inte instämma i denna beskrivning eftersom patentet anger att det inte enbart handlar
om att åstadkomma hämning av benresorption, utan att det därutöver gäller att begränsa biverkningarna. Ogiltighetskärandenas sakkunnige Roger Newton har också i förhör
uppgett att en medicinsk kemists strävan vid framtagandet av nya läkemedel är att förbättra potensen och selektiviteten hos läkemedlet, och med att förbättra selektiviteten
avses även att få fram en bättre toxikologisk profil. Vidare strävar kemisten efter att
skapa en molekyl som har den korrekta biologiska profilen på så sätt att den t.ex. ska
kunna administreras i tablettform samt ha den rätta verkningstiden. Graham Russell
har uppgett att vad en fackman strävar efter att hitta är ett ämne som är inte enbart effektivt utan som även är lika säkert eller säkrare. Det handlar alltså – också enligt dessa sakkunniga – om att finna en förening som kan användas för att hämma benresorption och som har en för ändamålet lämplig avvägning av egenskaper.
Ytterligare en anledning till att ogiltighetskärandenas problemformulering inte kan
godtas är att den genom att hänvisa till ett aminohydroxibisfosfonat anvisar en del av
problemlösningen, nämligen att finna en aminosubstituerad förening.
Mot denna bakgrund får det objektiva problem som fackmannen hade att lösa med
Fleisch (1981) redogörelse för pamidronat som utgångspunkt anses vara att tillhandahålla en förening lämplig för behandling av bensjukdomar – relaterade till benresorption – med minskad toxicitet och minskade biverkningar. Lösningen ligger i att man
enligt uppfinningen har funnit att alendronat har dessa egenskaper, vilket ogiltighetskärandena inte har bestritt.
Ogiltighetskärandena har vidare gjort gällande att Blum I, som anger bl.a. att alendronat är lämpligt för framställning av farmaceutiska beredningar, ska betraktas alternativt
som närmast liggande kända teknik. Tingsrätten konstaterar dock att även om Blum I
behandlar föreningen alendronat, så lär det förfarandepatentet inte ut att alendronat
skulle vara lämpligt för medicinsk behandling. Rättens ståndpunkt att pamidronat en-
178
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ligt Fleisch (1981) ligger närmast faller tillbaka på att denna befattar sig med de farmakologiska och potentiellt terapeutiska egenskaperna hos pamidronat. Tekniken i
Blum I kan därför inte anses vara en lika bra utgångspunkt för en fackman som skulle
försöka göra uppfinningen.
Var uppfinningen närliggande för fackmannen?
En uppfinning anses vara närliggande om det står klart att fackmannen skulle testa en
problemlösning med en rimlig förväntan om framgång. Frågan i denna del av bedömningen är om det finns lärdomar i tidigare känd teknik som skulle, inte bara kunde, ha
föranlett fackmannen att modifiera eller justera närmast kända liggande teknik och
därigenom lösa det objektiva tekniska problemet och åstadkomma någonting som faller innanför uppfinningens patentkrav.
Det bör noteras att när fackmannen i detta fall överväger att utföra tester ska han enligt
det objektiva problemet inte bara beakta att problemlösningen ska vara lämplig för
behandling av bensjukdomar, utan även att lösningen i förhållande till pamidronat ska
ha minskad toxicitet och minskade biverkningar. Vidare har en patenträttens fackman
en konservativ attityd. Fackmannen skulle aldrig gå mot en etablerad mening, utforska
oförutsägbara forskningsområden eller ta oöverskådliga risker (jfr Case Law of the
Boards of Appeal of the European Patent Office, 5 uppl., s. 136).
Till stöd för att uppfinningen brister i uppfinningshöjd har ogiltighetskärandena åberopat dels översiktsartikeln Fleisch (1981) självständigt eller i kombination med artikeln
Felix (1982), dels förfarandepatentet Blum I självständigt eller i kombination med envar av patentet Blum II, artikeln Felix (1982) och översiktsartikeln Fleisch (1981).
Fleisch (1981) självständigt och i kombination med Felix (1982)
Med kännedom om uppfinningen kan det tyckas självklart att hävda att en fackman
skulle testa de närliggande homologerna. Tingsrätten har emellertid vid sin bedömning
179
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
att bortse från lösningen enligt uppfinningen och i stället utgå från den tekniska ståndpunkten så som den såg ut för fackmannen före uppfinningen.
Som ovan angetts redogör Fleisch (1981), som var en auktoritet inom denna forskning,
för vad som var känt beträffande bisfosfonaterna. Graham Russell har inför tingsrätten
uppgett att Fleisch sammanfattar teknikens ståndpunkt. I artikeln anger Fleisch bl.a. att
bisfosfonater har undersökts på grund av deras hämmande av benresorption, att det
verkar som en förlängning av kolkedjan ökar aktiviteten upp till en längd på ungefär
nio kolatomer, att en hydroxylgrupp vid position 1 också ökar effekten, att aminoderivat som pamidronat också är väldigt aktiva samt att aminobisfosfonatet pamidronat var
det mest effektiva bisfosfonatet som hade testats.
Roger Newton har i sitt förhör uppgett att Fleisch översiktsartikel var särskilt intressant
för en medicinsk kemist eftersom den dels var skriven av en auktoritet på området, dels
innehöll en sammanställning av kemisk och biologisk information om bisfosfonaterna.
Informationen tillsammans med en medicinsk kemists bakomliggande kunskap om att
lipofiliciteten hos ett ämne påverkar dess aktivitet samt att lipofiliciteten hos en förening är beroende av kolkedjans längd skulle medföra att en medicinsk kemist skulle
ställa frågan om kolkedjans längd hos pamidronat var den mest effektiva. I sammanhanget bör nämnas att idealkurvan för sambandet mellan aktivitet och lipofilicitet i en
graf i vilken lipofiliciteten, eller kolkedjans längd, anges på x-axeln och aktiviteten på
y-axeln har beskrivits som ett upp och ner vänt u. Frågan som den medicinska kemisten ville ha svar på var, enligt Roger Newton, på vilken plats i det upp och ner
vända u:et som pamidronat befann sig.
Som de sakkunniga har redogjort för i målet är det vanskligt att föra över kunskaper
om en grupp bisfosfonater till en annan grupp. Fråga är om skilda föreningar och
grupper med skilda egenskaper. Eftersom Fleisch (1981) beträffande aminobisfosfonaterna endast lär ut att de också är mycket aktiva samt att pamidronat är effektivare än
vissa icke-aminobisfonater och inte lär ut någonting konkret om aminobisfosfonaternas
struktur-aktivitetssamband, är det inte möjligt att dra några slutsatser om andra amino-
180
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
bisfosfonaters effektivitet relativt pamidronat. Utifrån en testad klassmedlem går det
inte att dra någon slutsats om var i aktivitets/lipofilicitets-grafen andra aminobisfosfonater skulle befinna sig. Vidare lär Fleisch (1981) ut att pamidronat har vissa biverkningar och att orsaken till dessa var okänd. Någon information som tyder på att alendronat skulle ha en bättre toxikologisk profil än pamidronat går inte att finna i Fleisch
(1981). Utifrån dessa kunskaper kan det därför inte sägas att fackmannen skulle ha
undersökt just alendronat med en rimlig förväntan om framgång.
Genom Felix (1982) får fackmannen den ytterligare kunskapen att neridronat är
verksamt mot benresorption och därvid mer effektivt än etidronat men mindre effektivt
än pamidronat. Vidare får fackmannen den kunskapen att neridronat har en relativt låg
cellulär toxicitet in vitro och att neridronat hämmar benmineralisering vid en viss dosering. Roger Newton har i förhör uppgett att fackmannen med kunskaperna från Fleisch
(1981) och Felix (1982) skulle förvänta sig att finna ett optimum – eller snarast ett effektmaximum – hos någon av de föreningar som har ett antal kolatomer mellan 3 hos
pamidronat och 6 hos neridronat, varför det skulle ligga en rimlig förväntan om framgång i att testa alendronat och C5-föreningen. Roger Newton har dock även uppgett att
sambandet mellan effekt och den av antalet kolatomer beroende lipofiliciteten kunde
tänkas se annorlunda ut, t.ex. kunde C2-föreningen vara den mest effektiva. Graham
Russell har bekräftat denna uppfattning och uppgett att en fackman skulle förvänta sig
någon slags effekt hos alendronat eller C5-föreningen, men för att få reda på om föreningarna befann sig på en topp eller i en dal var fackmannen tvungen att testa föreningarna. Uppfattningarna bekräftar det som Fleisch angett i sina utlåtanden, nämligen
att det inte var möjligt att dra några säkra slutsatser om en hel klass från resultaten för
en eller två medlemmar i klassen. Att fackmannen inte hade kännedom om generella
egenskaper för ämnena i klassen har betydelse vid bedömningen om en strukturellt
likartad förening ska anses närliggande för fackmannen att testa (jfr EPO-avgörandet T
632/91).
Med kunskaperna som lärs ut i Fleisch (1981) och Felix (1982) är det möjligt att en
fackman som skulle vilja undersöka struktur-aktivitetssambandet hos aminohydroxi-
181
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
bisfosfonater skulle testa alendronat och andra närliggande homologer. En sådan lösning skulle också kunna anses vara närliggande för fackmannen om han stod inför problemet att finna en alternativ, effektiv aminohydroxibisfosfonat. Problemet i detta fall
var emellertid ett annat, nämligen att finna en för ändamålet lämpligare förening i stort.
Enligt tingsrättens mening måste det ha funnits flera alternativa vägar för fackmannen,
däribland åtminstone några av dem som Thomas Högberg i sitt vittnesmål har hänvisat
till. Till exempel kunde fackmannen välja att inrikta sig på amingruppens position i
ämnet eller att modifiera aminfunktionen. Dessa alternativa vägar och strukturella variationer bygger också på de samband som har beskrivits, men i stället för att undersöka homologerna och modifiera alkylkedjans längd, och därmed främst fokusera på ämnets lipofilictet, innebär dessa alternativ att fackmannen har att beakta ytterligare
aspekter som t.ex. molekylära interaktioner, kedjornas orientering och biotillgänglighet. Alternativen bygger på grundförutsättningen att en kemist som ska ta fram ett
ämne har att fokusera på en helhetsbild kring ämnet och dess verkningssätt och att
fackmannen i sitt arbete inte bara kan beakta någon eller några enskilda parametrar.
Mot denna bakgrund kan det inte anses utrett att fackmannen med kännedom om Fleisch (1981) tillsammans med Felix (1982) skulle välja att studera alendronat och därigenom lösa det uppställda problemet. Det kan noteras att Fleisch grupp enligt Felix
(1982) inte heller själva gick vidare med de närmaste homologerna, utan i stället valde
att undersöka neridronat med sex kolatomer. Att gruppen valde att inte undersöka
alendronat eller C5-föreningen kan ha berott på att Jary, en patentskrift som behandlar
neridronat, anger (spalt 1, rad 55 – 65) att bl.a. alendronat och C5-föreningen ger salter
med hög natriumhalt vilket kan hindra deras användning för farmakologiska ändamål.
Blum I självständigt eller i kombination patentskriften Blum II, artikeln Felix (1982)
eller översiktsartikeln Fleisch (1981)
Som angetts är Blum I ett förfarandepatent för framställning av omega-amino-1hydroxialkyliden-1,1-bisfonsyror, varvid slutprodukterna erhålls i särskilt ren form.
Patentskriften, som bl.a. beskriver förfarande för framställning av alendronat och ne-
182
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ridronat, anger att föreningarna på grund av deras egenskaper förutom att vara användbara för vattenavhärdning även är lämpade för framställning av kosmetiska och farmaceutiska preparat. Blum I anger emellertid inte vad denna lämplighet består i förutom
att föreningarna har en hög komplex-bildningsförmåga gentemot flervärda metalljoner
och tungmetalljoner. Enligt tingsrättens mening leder det som Blum I lär ut inte till att
fackmannen, som haft kunskap om att bl.a. aminohydroxibisfosfonatet pamidronat
hade klinisk effekt på benresorption, skulle testa alendronat med en rimlig förväntan
om framgång.
Inte heller finner tingsrätten att fackmannen med tillgång till Blum I i kombination
med något av de övriga mothållen skulle ha testat alendronat för att lösa problemet.
Genom de olika kombinationerna med Felix (1982) och Fleisch (1981) får fackmannen
t.ex. kunskap om att den i Blum I beskrivna föreningen neridronat, och homologen till
alendronat, är verksamt mot benresorption samt att pamidronat, homologen till alendronat och neridronat, är det dittills mest effektiva testade bisfosfonatet att hämma benresorption. Genom Blum II får fackmannen kunskap om bl.a. att vissa derivat av pamidronat och en isomer till alendronat är lämpliga för användning i farmaceutiska eller
kosmetiska beredningar att användas mot sjukdomar i relaterade till störningar i kalcium- och fosfatmetabolismen, innefattande behandling av osteoporos.
Beträffande dessa kombinationer kan samma resonemang föras som beträffande Fleisch (1981) i kombination med Felix (1982). Kunskaperna som lärs ut i de olika dokumenten ger fackmannen ytterligare information om egenskaperna hos främst homologerna till alendronat. Den information som ges är emellertid inte av sådant slag att
fackmannen ges anledning att förvänta sig att alendronat skulle besitta för ändamålet
lämpligare egenskaper än pamidronat. Information kan därför inte anses medföra att
fackmannen i sin jakt på en lämpligare förening nödvändigtvis skulle ha testat alendronat med en rimlig förväntan om framgång. Blum II ger en redogörelse över de däri
beskrivna föreningarnas farmaceutiska och kosmetiska användbarhet. Blum II ger
emellertid inga upplysningar om de beskrivna föreningarnas biverkningar som kan
leda till en förväntan om egenskaperna hos alendronat som gör lösningen på det upp-
183
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
ställda problemet närliggande. Inte heller kan man dra slutsatsen att det i den kortfattade uppgiften om användbarhet hos alendronat i den senare skriften Blum I ska läsas in
de detaljerade uppgifter som ges i Blum II. I sammanhanget kan för övrigt uppgiften i
Blum II om att en isomer till alendronat hade effekt på benresorption snarare anses ge
stöd åt att fackmannen inte nödvändigtvis skulle testa alendronat, utan att fackmannen
i själva verket kunde förutse ett flertal möjliga strukturella variationer.
Sammanfattningsvis finner tingsrätten således inte att ogiltighetskärandena, baserat på
den tekniska bedömningen, har visat att uppfinningen saknade uppfinningshöjd.
För att uppfinningen hade uppfinningshöjd talar, enligt Merck, också ett antal s.k. objektiva omständigheter: överraskande förbättrad teknisk effekt, kommersiell framgång,
efterlängtad lösning och att uppfinningen var ett avsteg från fördomar mot bisfosfonater.
Alendronat har ostridigt haft en stor kommersiell framgång tack vare ämnets lämpliga
avvägning av egenskaper. Att uppfinningen hade uppfinningshöjd får därför stöd också
av den objektiva omständigheten som utvisar kommersiell framgång. Denna omständighet är ett hjälpkriterium som talar för uppfinningshöjd.
Målen om intrång
Inledning
Merck-bolagen har gjort gällande att Teva Sweden och Arrow-bolagen gjort intrång i
tilläggsskyddet genom att i Sverige på olika sätt utnyttja läkemedlen Alendronat Teva
respektive Alenat och Alendronat Arrow.
Tingsrätten har i ogiltighetsmålen kommit fram till att tilläggsskyddet var giltigt och
utgår därför från denna förutsättning i målen om intrång.
184
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Teva Sweden och Arrow-bolagen har vidgått att deras produkter innehåller alendronat.
Vidare är det i målet utrett att de angivna produkterna är utbytbara mot Merckbolagens produkt samt att motparternas produkters användningsområde sammanfaller
med grundpatentets och tilläggsskyddets användningsområde, dvs. att hämma benresorption. De påstådda intrångsprodukterna faller således inom tilläggsskyddets omfattning.
Om tingsrätten skulle finna att intrång objektivt sätt har förekommit, har Teva Sweden
och Arrow-bolagen vitsordat att intrånget skett av oaktsamhet.
Fastställande av skydd
Teva Sweden och Arrow Läkemedel
Teva Sweden och Arrow Läkemedel AB har vitsordat att de sålt de förpackningar av
Alendronat Teva respektive Alenat som Merck-bolagen har köpt i början av år 2005.
Denna försäljning av läkemedlen, vilka faller under tilläggsskyddets skyddsomfång,
har utgjort intrång i Merck-bolagens ensamrätt.
Merck-bolagen har angett att den verkställande direktören för Teva Sweden i en
artikel i nyhetsbrevet Pharma Online den 18 november 2004, i samband med att Läkemedelsverket hade godkänt läkemedlet Alendronat Teva (10 mg tablett) för försäljning i Sverige för behandling av oesteoporos och på fråga om när läkemedlet skulle
komma att lanseras, uppgett att ”Vi kommer att introducera produkten inom en snar
framtid” och att denna åtgärd är att anse som ett utbjudande.
Ensamrätten torde omfatta sådant utbjudande av varor som görs under patenttiden men
som avser leverans först efter patenttidens slut (Jacobsson m.fl., Patentlagstiftningen,
Kommentar, 1980, s. 106). Högsta domstolen har beskrivit ett utbjudande i patentla-
185
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
gens mening som en handling som ger uttryck för en vilja att under kommersiella villkor erbjuda någon form av rätt till produkten. Det saknar betydelse om erbjudandet
faktiskt följs av någon försäljning eller annan transaktion. Vidare gäller att ett utbjudande av ett patentskyddat alster som görs under patenttiden är en intrångshandling
även om leverans ska ske först efter skyddstidens utgång (NJA 2008 s. 1192).
Teva Swedens verkställande direktör har under skyddstiden gjort ett uttalande som,
enligt tingsrätten, haft en sådan reell innebörd att det gett potentiella kunder befogad
anledning att anta att Teva Sweden skulle komma att introducera sin produkt. I och
med detta måste bolaget anses ha gett uttryck för en vilja att under kommersiella villkor erbjuda rätt till produkten. Intrång har således begåtts genom utbjudande, oavsett
om försäljning eller leverans skulle ske först efter skyddstidens utgång.
Merck-bolagen har vidare gjort gällande att Teva Sweden bjudit ut intrångsprodukten
eller vart fall vidtagit en förberedande åtgärd till intrång genom sin åtgärd att ansöka
om subvention och pris hos Läkemedelsförmånsnämnden. Högsta domstolen har slagit
fast att en sådan åtgärd inte utgör utbjudande eftersom åtgärden inte kan anses ske i
syfte att myndigheten ska förvärva någon rätt till ett alster vare sig för myndighetens
egen eller för någon annans räkning (se NJA 2008 s. 1192). När Högsta domstolen
prövade frågan saknades emellertid möjligheten att få till ett skydd mot den som gör
sig skyldig till försök eller förberedelse till intrång; lagändringarna trädde i kraft den 1
april 2009.
Bestämmelserna om försök och förberedelse till intrång har införts för att införliva
artikel 9.1.a Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/48/EG av den 29 april 2004
om säkerställande av skyddet för immateriella rättigheter enligt vilken ett interimistiskt
vitesförbud ska kunna meddelas bl.a. i syfte att hindra ett omedelbart förestående immaterialrättsintrång. Beträffande behovet av övergångsbestämmelser uttalas det i förarbetena att de ändrade bestämmelserna om s.k. korrigeringsåtgärder bör tillämpas vid
intrång eller försök eller förberedelser till intrång som har begåtts före ikraftträdandet.
Även de nya bestämmelserna om vitesförbud bör tillämpas då ett intrång eller ett för-
186
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
sök eller en förberedelse till intrång har påbörjats före ikraftträdandet (prop.
2008/09:67 s. 254).
Enligt tingsrättens mening är det i och för sig möjligt att åtgärden skulle kunna utgöra
förberedelse till intrång i tilläggsskyddet (jfr hovrättens resonemang i NJA 2008 s.
1192). Merck-bolagen har dock, så som det får uppfattas, angett att det fullbordade
intrånget bestått i att intrångsprodukten har förts ut på marknaden och genom utbjudande. På grund härav och med beaktande av att tingsrätten ovan funnit att Teva Sweden kommit att fullborda intrång genom försäljning och utbjudande bör Teva Sweden
därutöver inte göras ansvarigt för förberedelse till intrång (jfr 23 kap. 2 § första stycket
brottsbalken).
Slutligen har Merck-bolagen påstått att förekomsten av produktinformation i FASS
och på Apotekets hemsida utgör utbjudande i patentlagens mening.
FASS innehåller information om godkända läkemedel som marknadsförs i Sverige.
Såvitt framkommit i målet är varkenTeva Sweden eller Arrow-bolagen medlemmar i
den branschförening som är ansvarig för FASS och bolagen kan därmed inte heller
anses som ansvariga för innehållet i publikationen. I målet har inte presenterats någon
utredning om av vilken anledning produktinformationen har lagts in i FASS. Vid dessa
förhållanden kan bolagen inte lastas för att informationen funnits tillgänglig i FASS.
Vad sedan gäller uppgiften om att information om intrångsprodukterna återfunnits på
Apotekets webbsida konstaterar tingsrätten att intrångssvarandena inte heller i denna
del utan vidare kan lastas för vad som har lagts ut på tredje mans hemsida. Bedömningen hade kunnat vara annorlunda om det utretts att bolagen på något sätt uppmanat
Apoteket att lägga ut informationen på hemsidan. Någon utredning om varför informationen funnits på Apotekets hemsida eller allmänt i vilka sammanhang Apoteket lägger
ut information om läkemedel på sin hemsida har dock inte presenterats.
187
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Arrow Generics
Av utredningen har framkommit att Arrow Generics var innehavare av godkännandet
för försäljning, eller marknadsföringstillståndet, i Sverige för Alenat samt också för
Alendronat Arrow. Innebörden av ett sådant godkännande anges i bl.a. läkemedelslagen (1992:859). Till exempel innebär marknadsföringstillståndet att läkemedlet får
föras ut på marknaden och att innehavaren av godkännandet ansvarar för säkerhetsövervakningen av läkemedlet och marknadsföringen.
Merck-bolagen har i huvudsak angett att Arrow Generics utbjudande skulle bestå i att
bolagets namn förekommit på produktresuméer och bipacksedlar, att bolaget var ansvarigt för marknadsföringen av läkemedlen samt att bolaget var ansvarigt för säkerhetsövervakningen av de läkemedel som släpptes ut på marknaden.
I denna del konstaterar tingsrätten att enbart förekomsten av Arrow Generics bolagsnamn på produktresuméer och bipacksedlar inte i sig kan konstituera intrång genom
utbjudande. Produktresuméer och bipacksedlar ska ges in till Läkemedelsverket tillsammans med ansökan om godkännande av läkemedel.
I målet har dock konstaterats att Arrow Läkemedel sålt alendronat-produkter till Apoteket. Det kan därför tas för givet att produktresuméerna och bipacksedlarna inte bara
har upprättats i syfte att få till ett godkännande av läkemedlet, utan även att dessa har
förmedlats till kunder. Att denna förmedling skett med Arrow Generics goda minne
framgår tydligt av det faktum att bolaget varit marknadsföringsansvarigt för läkemedlen i fråga. Tingsrätten konstaterar vidare att Arrow Läkemedel tillåtits att använda
Arrow Generics marknadsföringstillstånd när bolaget har fört ut produkter på marknaden. Arrow Läkemedels försäljning av produkterna på marknaden hade inte varit möjlig utan tillgång till Arrow Generics marknadsföringstillstånd. På grund av det anförda
måste Arrow Generics anses ha varit delaktig i utbjudande av läkemedlen.
188
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
I och med att tingsrätten funnit att Arrow Generics gjort intrång genom utbjudande
saknas skäl att pröva intrångskärandenas andrahandsgrund att Arrow Generics i vart
fall medverkat till intrång eller gjort sig skyldig till förberedelse till intrång.
Användning i god tro före den 1 juli 2007?
Vid angiven utgång i frågan om intrång begåtts, har Teva Sweden ock Arrow-bolagen
gjort gällande att deras produkter kommit att göra intrång på grund av Mercks (ändring) omformulering av patentkraven, att deras användning av alendronat-produkterna
skett i god tro och att utnyttjandet av produkterna därför har varit lovligt enligt p. 4 i
övergångsbestämmelserna till lagen (2007:516) om ändring i patentlagen.
Enligt övergångsbestämmelsen följer att om någon före den 1 juli 2007 i god tro har
börjat yrkesmässigt utnyttja en uppfinning, för vilken meddelats ett patent vars
skyddsomfång begränsas med tillämpning av 40 a-40 c §§ eller 52 § andra stycket patentlagen, och utgör utnyttjandet intrång i patentet till följd av att de ändrade patentkraven tillförts uppgifter som inte framgick av kraven i deras lydelse före begränsningen, får utnyttjandet med bibehållande av dess allmänna art fortsättas utan hinder av
patentet.
Övergångsbestämmelsen har motiverats som ett skydd för en tredje man som – med
utgångspunkt i den tidigare ordningen – haft grundad anledning att utgå från att patentet inte var giltigt i meddelad form. Har tredje man i sådant fall påbörjat utnyttjande av
uppfinningen, eller vidtagit väsentliga förberedelser för detta, innan de nya bestämmelserna trätt i kraft och omformuleras sedan patentkraven på så sätt att utnyttjandet utgör
intrång i det begränsade patentet, bör tredje man få fortsätta utnyttjandet utan hinder av
patentet (prop. 2006/07:58 s. 131 f.).
I detta fall kan de ändrade patentkraven inte anses ha tillförts uppgifter. Tingsrätten har
i ogiltighetsmålen konstaterat att det vid en läsning av patentkravet och beskrivningen
var uppenbart för fackmannen att kravet avsett föreningen alendronat samt att det i
189
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
kravet aktuella ordet ”och” ska läsas som ”eller”. Patentkraven i ursprunglig lydelse
måste ha förståtts på så sätt att användningsområdet för alendronat har varit att behandla urinsten eller hämma benåtervävnadsabsorption. Vid dessa förhållanden kan inte
Teva Swedens och Arrow-bolagens utnyttjande av sina produkter anses falla in under
övergångsbestämmelsen. I vart fall medför detta att intrångssvarandenas användning
av intrångsprodukterna inte skett i god tro.
Sammanfattning och yrkandenas utformning
Sammanfattningsvis finner tingsrätten att Teva Sweden begått intrång i tilläggsskyddet
genom att bjuda ut och föra ut på marknaden produkten Alendronat Teva, att Arrow
Läkemedel begått intrång i tilläggsskyddet genom att föra ut på marknaden produkten
Alenat samt att Arrow Generics begått intrång i tilläggsskyddet genom att bjuda ut på
marknaden intrångsprodukten Alenat. Med anledning härav finns förutsättningar att
fastställa att Merck-bolagen – som de har yrkat – åtnjutit skydd mot motparternas åtgärder.
Frågan för tingsrätten blir då om de av Merck-bolagen framställda yrkandena är tillräckligt preciserade och bestämda i relation till de konstaterade intrången.
Inledningsvis kan konstateras att tingsrätten enbart funnit att Arrow-bolagen gjort intrång med de olika förpackningsformerna av Alenat, inte Alendronat Arrow. Ett skydd
som meddelas kan därför inte uttryckligen omfatta Alendronat Arrow. Det är en annan
sak är att Alendronat Arrow ändå omfattas av skyddet.
Vidare kan de framställda yrkandena tolkas att omfatta Teva Swedens och Arrowbolagens användning av alendronat som icke-aktiv substans, eller tillsatsmedel, i läkemedel för att hämma benresorption. Eftersom en sådan användning inte skulle anses
göra intrång i tilläggsskyddet bör det meddelade skyddet begränsas, eller preciseras, på
så sätt att skyddet gällt mot intrångsprodukterna eller andra läkemedel som innehåller
föreningen alendronat som aktiv substans till användning för att hämma benresorption.
190
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
DOM
T 16665-04 m.fl.
2010-06-11
Rätt till skadestånd
Teva Sweden har gjort gällande att MSD Overseas Manufacturing ska ha överlåtit sin
eventuella fordran till Merck Sharp & Dohme (Sweden).
MSD Overseas har åberopat en bekräftelse från bolaget som intygar att MSD Overseas
inte har överlåtit sina skadeståndskrav såvitt avser tiden fram till den 14 januari 2005.
Anledning saknas att betvivla dessa uppgifter.
Eftersom tingsrätten har funnit att Teva Sweden gjort intrång och att det är ostridigt att
intrånget skett av oaktsamhet ska, i enlighet med 58 § patentlagen i dess lydelse före
den 1 april 2009, MSD Overseas fastställelseyrkande om att Teva Sweden är skyldigt
att betala skälig ersättning för utnyttjandet av uppfinningen samt ersättning för ytterligare skada bifallas.
Rättegångskostnader
Slutsatsen av tingsrättens bedömningar är att tilläggsskyddet var giltigt och att Teva
Sweden och Arrow-bolagen har gjort intrång i tilläggsskyddet.
Med tingsrättens bedömningar ska Teva-bolagen, Arrow-bolagen och ratiopharmbolagen ersätta Merck för rättegångskostnader i målen om ogiltighet. Vidare ska Teva
Sweden och Arrow-bolagen ersätta Merck-bolagen för rättegångskostnader i målen om
intrång.
Istitituto Gentili och MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) har i ogiltighetsmålen
yrkat ersättning av
- Teva-bolagen med 4 082 531 kr, varav 3 271 532 kr för ombudsarvode,
- Arrow-bolagen med 3 391 680 kr, varav 2 490 990 kr för ombudsarvode och av
- ratiopharm-bolagen med 2 646 647 kr, varav 2 209 269 kr för ombudsarvode.
191
STOCKHOLMS TINGSRÄTT
Avdelning 5
T 16665-04 m.fl.
DOM
2010-06-11
MSD Overseas Manufacturing Co (Ireland) och Merck Sharp & Dome Sweden har i
intrångsmålen yrkat ersättning av
- Teva Sweden med, sammanlagt, 1 221 494 kr, varav 1 111 274 kr för ombudsarvode
och av
- Arrow-bolagen med 682 028 kr, varav 516 623 kr för ombudsarvode.
Några invändningar har inte framförts mot Mercks kostnadsyrkanden.
I målen har – i samband med att målen inleddes och den tid under vilken förberedelsen
pågått – förekommit en omfattande skriftväxling. Omfattande skriftlig bevisning har
åberopats från båda parter. Sakkunnigbevisning, med omfattande utlåtanden, har presenterats och åberopats. En längre huvudförhandling har hållits i målen. Målen måste
vidare sägas ha haft en stor ekonomisk betydelse för parterna. Merck har därför, för sin
del, haft anledning att lägga ner ett omfattande arbete för att tillvarata bolagens rätt.
Tingsrätten finner därför att Mercks yrkade ersättningar är skäliga.
HUR MAN ÖVERKLAGAR, se bilaga 3 (DV 401)
Överklagande, ställt till Svea hovrätt, senast den 2 juli 2010. Prövningstillstånd krävs.
Olle Sörheim
Tomas Norström
I avgörandet har som tekniskt sakkunniga ledamöter deltagit patenträttsrådet Rune
Näsman och professor Torbjörn Norin.
