Forskningsplan projekt IV
Eva Karlsson 2012-01-02
Forskningsplan
Sammanfattning
Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen hos kvinnor och i Sverige får ungefär var 9:e
kvinna under sin livstid diagnosen bröstcancer. Den primära behandlingen av lokaliserad
bröstcancer är operation. För att minska risken för återfall, ges idag tilläggsbehandling i form
av strålbehandling, cytostatikabehandling, antikroppsbehandling och antihormonell
behandling. Diagnosticering av återfall i bröstcancersjukdom baseras ofta på en kombination
av kliniska och radiologiska överväganden. För att säkerställa diagnos samt bedöma östrogen
receptor(ER)status, progesteron receptor(PR)status och tillväxtfaktor receptor HER2 status
måste dock en biopsi göras. Detta görs tyvärr inte konsekvent idag. Beslut om
behandlingsstrategi baseras ofta på ER-/PR- och HER2 status från primär tumören.
Data från ett stort antal retrospektiva studier visar mestadels att ER/PR och HER-2/neu status
ej är stabilt under tumörprogress . ER och HER-2 status förändras i storleksordningen 18-56%
respektive 0-38% om man jämför tumörvävnad från primär invasiv bröstcancer med
tumörvävnad vid återfall i bröstcancer[1]. I klinisk rutin har vi dessutom noterat att enstaka
patienter med radiologiskt misstänkta förändringar ej har kunnat verifieras som metastatisk
sjukdom utan de har istället haft godartade förändringar eller någon annan malignitet.
I det nu aktuella projektet vill vi göra en systematisk genomgång av alla patienter i Värmlands
region, efter att de har diagnosticerats med en primär invasiv bröstcancer under tiden 1/12000- 31/12-2011. Vi önskar göra en genomgång av redan tagna biopsier, efter att patienten
diagnosticerats med bröstcancer.
Syftet med detta projekt, som är av kvalitetssäkringskaraktär, är primärt att vid klinisk
och/eller radiologisk misstanke på bröstcanceråterfall där patienten genomgått rutinmässig
biopsiundersökning undersöka hur stor andel som visats vara bröstcancer återfall, andel annan
malign sjukdom samt andel godartad vävnad.
Sekundärt syfte är att undersöka om eventuell förändring avseende hormonreceptorstatus och
HER-2 status i primärtumör jämfört med i bröstcanceråterfall påverkar handläggningen av
patienten samt retrospektivt undersöka förekomst av eventuell komplikation till biopsi
förfarandet.
1
Forskningsplan projekt IV
Projektbeskrivning
Bakgrund
I Sverige insjuknar årligen cirka 7000 kvinnor i bröstcancer [2]. Uppskattningsvis finns cirka
70 000 kvinnor i Sverige i dag, som har behandlats för bröstcancer. Den primära
behandlingen av lokaliserad bröstcancer är operation. För att minska risken för återfall, det
vill säga lokalrecidiv eller fjärrmetastaser ges idag tilläggsbehandling i form av
strålbehandling, cytostatika behandling, antikroppsbehandling och antihormonell behandling.
Mammografiscreening har successivt introducerats i Sverige sedan 1970-talet.
Långtidsuppföljning av svenska randomiserade studier har påvisat fördelen med
mammografiscreening för att minska dödlighet i bröstcancer [3]. Prognosen för bröstcancer
har stadigt förbättrats, 65 % bröstcanceröverlevnad vid diagnos på mitten av 60-talet, och
motsvarande siffra vid mitten av 80-talet var cirka 80 % [4]. Den relativa 10-årsöverlevnaden
var ca 80 % och den relativa 5-årsöverlevnaden var ca 88 % under 2009 (för
bröstcancerpatienter jämfört med den svenska populationen i samma ålder) [2]. Dessa
förbättrade överlevnadssiffror beror troligtvis ej på kirurgi (som numera görs med mer
begränsad excision än tidigare) utan beror sannolikt på ett mer omfattande bruk av adjuvanta
tilläggsbehandlingar, samt tidig diagnostik [5-9]. Valet av tilläggsbehandling görs efter så god
bedömning som möjligt av den enskilda patientens förväntade sjukdomsförlopp och
förväntade behandlingsrespons. En förutsättning för den bedömningen är ökad tillgång och
utnyttjande av prognostiska och prediktiva markörer. I Sverige rekommenderas användande
av prognostiska faktorer såsom tumörstorlek, lymfkörtelstatus, fjärrmetastaser, histologisk
grad, HER2, ålder och S-fas/proliferation med MIB-1/Ki 67 [10]. Som behandlingsprediktiva
faktorer vid val av behandling vid såväl primär bröstcancer som vid metastaserande sjukdom
rekommenderas östrogen receptor (ER) och progesteron receptor (PR) för ställningstagande
till endokrin terapi och även tillväxtfaktorreceptorn HER2 vid behandling med antikroppar
[10]. Man bör dock notera att även om tumören är klart receptorpositiv respektive HER-2/neu
amplifierad så svarar endast 50 % på endokrin behandling respektive trastuzumab kombinerat
med kemoterapi, varför nya behandlingsprediktiva faktorer behövs [11-14]. Trots stora
insatser och utnyttjande av olika adjuvanta terapier kommer ca 20 % av kvinnor med tidig
primär invasiv bröstcancer att senare utveckla återfall i bröstcancer och på sikt kommer de
flesta att avlida i sin sjukdom.
Diagnosticering av återfall i bröstcancersjukdom baseras ofta på en kombination av kliniska
och radiologiska överväganden och beslut om behandlingsstrategi för den enskilda patienten
baseras ofta på ER-/PR- och HER2-status från primärtumören.
Det finns data från mindre studier som tyder på att ER-/PR- och HER2-status ibland
förändras, då man jämfört tumörvävnad från primär invasiv bröstcancer med tumörvävnad vid
återfall av bröstcancer [15-30]. Vår forskargrupp har nyligen genomfört en stor studie med
data från 459, 430 respektive 104 patienter, avseende ER, PR respektive HER-2 status från
såväl primärtumör som recidiv. Resultatet påvisar förändring av ER, PR och HER-2 status
för 32,4%, 40,7% respektive 14,5% av patienterna. Denna förändring har även visat sig
påverka bröstcanceröverlevnaden [31] (Lindström LS, Karlsson E, Wilking U et al. Clinically
2
Forskningsplan projekt IV
used breast cancer markers are instable throughout tumor progression. Manuscript 2011 under
review JCO).
På Onkologkliniken, Centralsjukhuset i Karlstad har vi sedan många år som klinisk rutin alltid
haft som målsättning att verifiera radiologiskt misstänkta metastaser med analys av morfologi
för att konfirmera diagnos samt att få information om hormonreceptorstatus och HER-2 status
eftersom dessa faktorer styr valet av behandlingen. I klinisk rutin har vi också noterat att
enstaka patienter med radiologiskt misstänkta förändringar inte har kunnat verifieras som
metastatisk sjukdom utan de har istället haft godartade förändringar eller någon annan malign
sjukdom. Det finns vidare två studier med "prospektiv design", en med 29 patienter [16] och
en med 205 patienter [27] som visar att 8-10% av bröstcancerpatienter med "radiologisktkliniskt (misstanke om) återfall", de facto ej har något bröstcanceråterfall. Man fann hos dem
godartade förändringar/annan malignitet. Beroende på förändrad markörprofil eller det sist
nämnda så förändrades handläggningen av vare 6:e patient [27].
I klinisk rutin har vi erfarenheten, både på Karolinska, Radiumhemmet och i Karlstad (det nu
aktuella projektet), att såväl biopsier med hjälp av aspirations cytologi eller grovnålsbiopsi för
majoriteten av patienterna tolereras väl samt ej medför allvarliga komplikationer[1, 32-34]
Projekt titel
Morfologisk verifikation vid misstänkt återfall på bröstcancersjukdom; andel
bröstcancer återfall, andel annan malign tumör samt andel benign vävnad.
Genomgång av redan tagna prover, kvalitetssäkringsprojekt.
Frågeställning
Primärt syftar detta projekt att klarlägga vid klinisk och/eller radiologisk misstanke på
bröstcanceråterfall där patienten genomgått rutinmässig biopsiundersökning undersöka hur
stor andel som visats vara bröstcancer återfall, andel annan malign sjukdom samt andel
godartad vävnad. (Genomgång av redan tagna biopsi prover)
Sekundärt syfte är att undersöka om eventuell förändring avseende hormonreceptorstatus och
HER-2 status i primärtumör jämfört med i bröstcanceråterfall påverkar handläggningen av
patienten samt retrospektivt undersöka förekomst av eventuell komplikation till
biopsiförfarandet.
Material och metod
För alla patienter vilka diagnosticerats med primär invasiv bröstcancer från 2000-2011 i
Värmland, önskar vi sammanställa antal återfall i bröstcancersjukdom, undersöka hur stor
andel av återfallen som är baserade endast på klinisk och/eller radiologisk diagnos samt hur
stor andel som är baserad på morfologisk verifikation (dvs biopsi är tagen) vilken påvisat
återfall i bröstcancer sjukdom.
3
Forskningsplan projekt IV
För de patienter som genomgått en biopsi pga "misstanke om bröstcanceråterfall" önskar vi
klarlägga andel påvisade återfall i bröstcancer sjukdom, andel annan malign sjukdom samt
andel godartade förändringar. Vi önskar också göra en sammanställning av eventuella
komplikationer i samband med biopsiförfarandet. För de patienter där det finns biopsi data
som påvisat bröstcancer återfall önskar vi undersöka eventuell förändring avseende
hormonreceptorstatus och HER-2 status i primärtumör jämfört med i bröstcanceråterfall och i
förekommande fall undersöka om detta påverkar handläggningen av patienten.
Patienterna identifieras med hjälp av det regionala bröstcancerregistret, där alla kliniker sedan
1992 i Uppsala-Örebroregionen rapporterar såväl bröstcancer insjuknande samt återfall av
bröstcancer. Med hjälp av dessa registerdata jämför vi sedan utnyttjande patologens databas
för Centralsjukhuset i Karlstad samt journalsökningar för de patienter som har genomgått
någon biopsi efter sin bröstcancer diagnos.
Betydelse
Undersökningen är alltså strikt retrospektiv och man kommer endast använda, data från
bröstcancerregistret, journaldata och data från patologen i Karlstad. Eftersom
undersökningarna har genomförts i klinisk rutin, kommer resultaten av denna studie med all
rimlig sannolikhet ej att påverka patienternas vidare kliniska handläggning. Undersökningen
är alltså av kvalitetssäkringskaraktär och vi anser därför med emfas på basen av upprepade
tidigare och liknande ansökningar att vi ej ska behöva inhämta något tillstånd från varje
individ. För undersökningens kvalitet är det givetvis av yttersta vikt att undersökningen blir
populationsbaserad utifrån situationen i Värmlandsläns landsting och det är därför viktigt att
vi inte får något bortfall.
Syftet med detta projekt är att undersöka betydelsen av biopsiverifiering vid radiologisk/klinisk misstanke på återfall i bröstcancer sjukdom.
Det finns två studier som visar att 8-10% av bröstcancerpatienter med radiologiskt-/klinisk
misstanke om återfall inte kunnat verifieras som något bröstcanceråterfall. Man fann hos dem
godartade förändringar eller annan malignitet. Beroende på förändrad markörprofil
(hormonreceptorer, HER-2 status) eller det sist nämnda så förändrades handläggningen av
vare 6:e patient [16, 18, 27, 29]
Om vår studie ytterligare stödjer dessa data eller motsäger dessa ovanstående data så kommer
detta att ha stor betydelse och påverkan för omhändertagande av bröstcancer patienter,
rimligtvis ej enbart i Värmlands läns landsting utan i ett vidare perspektiv.
4
Forskningsplan projekt IV
REFERENSER
1.
Lindström, L., et al., Controversies in the Management of Metastatic Breast Cancer:
Biologic Evaluation of Breast Cancer - Should Metastases Be Biopsied? 2010,
American Society of Clinical Oncology: Chicago, Illionois.
2.
Statistikdatabaser, S., Cancerstatestik 1970-2009. 2010.
3.
Nystrom, L., et al., Long-term effects of mammography screening: updated overview
of the Swedish randomised trials. Lancet, 2002. 359(9310): p. 909-19.
4.
Talback, M., et al., Cancer survival in Sweden 1960-1998--developments across four
decades. Acta Oncol, 2003. 42(7): p. 637-59.
5.
Autier, P., et al., Breast cancer mortality in neighbouring European countries with
different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO
mortality database. BMJ, 2011. 343: p. d4411.
6.
Kalager, M., et al., Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in
Norway. New England Journal of Medicine, 2010. 363(13): p. 1203-10.
7.
Koscielny, S., et al., Impact of tumour size on axillary involvement and distant
dissemination in breast cancer. British Journal of Cancer, 2009. 101(6): p. 902-7.
8.
(EBCTCG), E.B.C.T.C.G., Comparisons between different polychemotherapy
regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000
women in 123 randomised trials. Lancet online, 2011.
9.
Berry, D.A., et al., Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast
cancer. N Engl J Med, 2005. 353(17): p. 1784-92.
10.
Svenska Bröstcancergruppen. Nationella riktlinjer för behandling av bröstcancer 2010.
[cited
2010
29
Oct];
Available
from:
http://www.swebcg.se/index.asp?P=NatRikt.
11.
Vogel, C.L., et al., Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line
treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002.
20(3): p. 719-26.
12.
Cobleigh, M.A., et al., Multinational study of the efficacy and safety of humanized
anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic
breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin
Oncol, 1999. 17(9): p. 2639-48.
13.
Slamon, D.J., et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2
for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001. 344(11):
p. 783-92.
14.
Marty, M., et al., Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab
combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001
study group. J Clin Oncol, 2005. 23(19): p. 4265-74.
15.
Wu, J.M., et al., Heterogeneity of breast cancer metastases: comparison of therapeutic
target expression and promoter methylation between primary tumors and their
multifocal metastases. Clin Cancer Res, 2008. 14(7): p. 1938-46.
16.
Simmons, C., et al., Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast
cancer patients with distant metastases? Ann Oncol, 2009. 20(9): p. 1499-504.
17.
Brunn Rasmussen, B. and C. Kamby, Immunohistochemical detection of estrogen
receptors in paraffin sections from primary and metastatic breast cancer. Pathol Res
Pract, 1989. 185(6): p. 856-9.
18.
Niikura, N., et al., Loss of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)
Expression in Metastatic Sites of HER2-Overexpressing Primary Breast Tumors.
Journal of Clinical Oncology, 2011.
5
Forskningsplan projekt IV
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Amir, E., et al., Discordance between receptor status in primary and metastatic breast
cancer: an exploratory study of bone and bone marrow biopsies. Clin Oncol (R Coll
Radiol), 2008. 20(10): p. 763-8.
Broom, R.J., et al., Changes in estrogen receptor, progesterone receptor and Her2/neu status with time: discordance rates between primary and metastatic breast
cancer. Anticancer Res, 2009. 29(5): p. 1557-62.
Curigliano, G., et al., Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve
treatment choice? Annals of Oncology, 2011.
Guarneri, V., et al., Comparison of HER-2 and hormone receptor expression in
primary breast cancers and asynchronous paired metastases: impact on patient
management. Oncologist, 2008. 13(8): p. 838-44.
Idirisinghe, P.K., et al., Hormone receptor and c-ERBB2 status in distant metastatic
and locally recurrent breast cancer. Pathologic correlations and clinical significance.
American Journal of Clinical Pathology, 2010. 133(3): p. 416-29.
Liedtke, C., et al., Prognostic impact of discordance between triple-receptor
measurements in primary and recurrent breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(12): p.
1953-8.
Lower, E.E., et al., Impact of metastatic estrogen receptor and progesterone receptor
status on survival. Breast Cancer Res Treat, 2005. 90(1): p. 65-70.
Nedergaard, L., T. Haerslev, and G.K. Jacobsen, Immunohistochemical study of
estrogen receptors in primary breast carcinomas and their lymph node metastases
including comparison of two monoclonal antibodies. APMIS, 1995. 103(1): p. 20-4.
Thompson, A.M., et al., Prospective comparison of switches in biomarker status
between primary and recurrent breast cancer: the Breast Recurrence In Tissues Study
(BRITS). Breast Cancer Res, 2010. 12(6): p. R92.
Wang, B., et al., [Discordance of estrogen receptor (ER), progestin receptor (PR), and
HER-2 receptor statuses between primary and metastatic focuses of breast cancer.].
Ai Zheng, 2004. 23(12): p. 1710-3.
Amir, E., et al., Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of
Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology,
2011.
Amir, E., et al., Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients:
Pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies. Cancer
Treatment Reviews, 2011.
Wilking, U., et al., HER2 status in a population-derived breast cancer cohort:
discordances during tumor progression. Breast Cancer Research and Treatment, 2010.
Linsk, J.A., Aspiration cytology in Sweden: The Karolinska Group. Diagnostic
Cytopathology, 1985. 1(4): p. 332-5.
Wedin, R., et al., Cytological diagnosis of skeletal lesions. Fine-needle aspiration
biopsy in 110 tumours. Journal of Bone and Joint Surgery. British Volume, 2000.
82(5): p. 673-8.
Sofiadis, A., et al., Diagnostic and prognostic potential of MIB-1 proliferation index
in thyroid fine needle aspiration biopsy. International Journal of Oncology, 2009.
35(2): p. 369-74.
6
