Läkemedelsverket 2013-11-21
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Misodel 200 mikrogram vaginalinlägg
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Misodel innehåller 200 mikrogram misoprostol.
Den genomsnittliga frisättningshastigheten av misoprostol in vivo är ungefär 7 mikrogram per timme
under 24 timmar. Frisättning pågår så länge Misodel befinner sig i vaginan.
Hjälpämne med känd effekt: 0,13 mg butylhydroxianisol per dos, se avsnitt 4.4.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Vaginalinlägg
Polymerinlägget är inneslutet i ett system för vaginal administrering som består av ett inert
polyesternät med band. Polymerinlägget är rektangulärt med avrundade hörn, är mattgult,
halvgenomskinligt, inte biologiskt nedbrytbart och är ca 30 mm långt, 10 mm brett och 0,8 mm tjockt.
Misodel sväller i fuktig miljö.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Misodel är indicerat för igångsättande av förlossningsarbete hos kvinnor med ogynnsam cervix från
36:e graviditetsveckan när igångsättande är kliniskt indicerat.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Misodel 200 mikrogram är en formulering med kontrollerad frisättning med en frisättningshastighet
om ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar.
Högsta rekommenderade dosen är ett Misodel vaginalinlägg (200 mikrogram).
Avlägsna Misodel
- när värkarbetet har startat (framskriden cervixdilatation till 4 cm med eventuell
kontraktionsfrekvens eller regelbundna, stadiga, adekvata uteruskontraktioner som orsakar
framskriden cervixförändring med en frekvens av 3 eller flera under 10 minuter och som varar 45
sekunder eller mer)
- om uteruskontraktionerna är utdragna eller kraftiga
- vid tecken på fosterpåverkan
- om 24 timmar har passerat sedan insättning
Sätt inte tillbaka Misodel om det skulle falla ut.
Efter att vaginalinlägget tagits ut rekommenderas ett uppehåll på minst 30 minuter innan efterföljande
oxytocin eventuellt ges, se avsnitt 4.5.
Läkemedelsverket 2013-11-21
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Misodel hos gravida kvinnor under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Misodel ska endast administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av obstetrik på
vårdinrättningar där det finns tillgång till kontinuerlig övervakning av foster och uterus. Cervixstatus
ska utvärderas noggrant före användning av Misodel. Efter insättande måste uterusaktivitet och
fostrets tillstånd övervakas regelbundet.
Misodel tillhandahålles individuellt förpackade i aluminiumpåsar och måste förvaras i frysen.
Upptining krävs inte före användning.
Det finns en rivanvisning på den ena sidan av foliepåsen. Öppna förpackningen längs anvisningen på
toppen av påsen. Använd inte sax eller andra skarpa föremål som kan skada vaginalinlägget.
Placera Misodel högt upp i bakre fornix av vagina (Figur a). För att säkra att Misodel stannar kvar på
plats bör det vridas 90° så att det ligger på tvären i bakre fornix av vagina (Figur b). Vattenlösligt
glidmedel kan användas för att underlätta insättandet om nödvändigt.
Figur a
Figur b
Figur c
Efter att vaginalinlägget satts in kan bandet klippas av med sax, men alltid med tillräckligt lång bit
kvar utanför slidan för att tillåta avlägsnande.
Patienten bör stanna kvar i sängen i 30 minuter efter insättandet, men kan därefter vara uppegående.
Se till att Misodel inte avlägsnas av misstag under toalettbesök eller vaginalundersökningar.
Uttagande
Misodel avlägsnas genom att försiktigt dra i vaginalinläggets band (Figur c).
Vaginalinlägget får ALDRIG avlägsnas från polyesternätet.
Misodel är en formulering med kontrollerad frisättning som sväller i fuktig miljö, varmed frisättning
sker. Under tiden i vaginan sväller Misodel till 2-3 gånger sin ursprungliga storlek och blir mjukt.
Efter uttagande, se till att hela produkten (inlägg och polyesternät) har avlägsnats från vagina.
4.3
Kontraindikationer
Misodel är kontraindicerat
- vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
- när värkarbetet har startat
- vid misstanke om eller konstaterad fosterpåverkan före induktion (t ex misslyckat icke-stress- eller
stresstest, mekonium-fläckar eller om fosterstatus inte är säkrad)
Läkemedelsverket 2013-11-21
4.4
när läkemedel med oxytocineffekt eller andra medel för igångsättande av värkarbete har
administrerats, se avsnitt 4.4)
vid misstanke om eller konstaterat ärr från tidigare uterus- eller cervixoperation t ex kejsarsnitt
vid uterusmissbildning (t ex uterus bicornis)
vid placenta praevia eller oförklarlig vaginalblödning efter 24 veckor av pågående graviditet
vid lägesanomalier
vid tecken eller symtom på korionamnit, såvida inte behandling har inletts
före 36:e graviditetsveckan
Varningar och försiktighet
Misodel kan orsaka kraftig uterusstimulering om det lämnas kvar efter att värkarbetet startat, se
avsnitt 4.9.
Om uteruskontraktionerna är utdragna och kraftiga, eller om det föreligger något tecken på
komplikationer hos moder eller foster ska vaginalinlägget avlägsnas från vagina. Om kraftiga
uteruskontraktioner fortsätter därefter, bör tokolytisk behandling övervägas.
Hos kvinnor med pre-eklampsi bör misstanke om eller konstaterad fosterpåverkan uteslutas, se avsnitt
4.3. Gravida kvinnor med svår pre-eklampsi, visat genom hemolytisk anemi, förhöjda leverenzymer,
lågt antal blodplättar (HELLP syndrome) eller sjukdom i andra ändkroppar eller CNS-påverkan
förutom huvudvärk, undersöktes inte i den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITEstudien).
Misodel har inte studerats hos kvinnor som haft brustna fosterhinnor i mer än 48 timmar före
insättning av Misodel.
Hos kvinnor med positiv Grupp B-streptokocker som kräver profylaktisk antibiotikabehandling ska
noggrant övervägande ske beträffande tidpunkten för antibiotikaterapi för att uppnå adekvat skydd. I
den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var den kortaste tiden till förlossning
2,95 timmar.
Avlägsna Misodel innan oxytocin-administrering påbörjas. Vänta minst 30 minuter efter avlägsnande
av Misodel innan oxytocin initieras (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).
Studier med Misodel har endast genomförts vid enbördsgraviditet med cefalpresentation. Inga studier
har genomförts vid flerbördsgraviditet. Misodel har inte studerats hos kvinnor med fler än tre tidigare
vaginala förlossningar efter 24:e graviditetsveckan.
Misodel ska endast användas när igångsättande av förlossningsarbete är kliniskt indicerat.
Misodel ska användas med försiktighet hos patienter med modifierad Bishop-poäng (mBS) > 4.
En andra Misodel-dos rekommenderas inte eftersom effekten av en andra dos inte har undersökts.
Patienter vilkas förlossning har indicerats av fysiologisk eller farmakologisk metod har en ökad risk
att utveckla disseminerad intravaskulär koagulation efter förlossningen.
Butylhydroxianisol används som antioxidant i den tvärbundna hydrogelpolymeren. Det förekommer
endast i mycket små mängder. Butylhydroxianisol kan orsaka hudreaktioner (t ex kontaktdermatit)
eller irritation i ögon och slemhinnor.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga interaktionsstudier har utförts med Misodel.
Läkemedelsverket 2013-11-21
Samtidig användning av läkemedel med oxytocineffekt eller andra medel för igångsättande av
värkarbete är kontraindicerade på grund av potentiellt ökade uterotona effekter (se avsnitt 4.2, 4.3 och
4.4).
I de kliniska studierna gavs andra prostaglandin-innehållande läkemedel till patienter vid behov efter
avlägsnande av Misodel utan uppenbara negativa effekter. Efter avlägsnande av Misodel följde en
timmes väntetid innan dessa läkemedel administrerades.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Fertilitet
Studier på fertilitet och tidig embryoutveckling hos råttor visade en möjlig negativ effekt av
misoprostol på implantation, detta är emellertid inte relevant för den indicerade kliniska användningen
av Misodel (se avsnitt 5.3).
Graviditet
Misodel har studerats hos kvinnor gravida i 36:e veckan eller senare.
Misodel ska inte användas före 36:e graviditetsveckan (se avsnitt 4.3).
Amning
Inga studier har genomförts för att undersöka mängderna misoprostolsyra i kolostrum eller bröstmjölk
efter användning av Misodel.
Misoprostolsyra har upptäckts i bröstmjölk efter oral administrering av misoprostol i tablettform.
Efter avlägsnande av Misodel är median-halveringstiden av misoprostol i plasma ca 40 minuter. Efter
fem halveringstider,dvs ca 3 timmar, är nivåerna av misoprostolsyra i moderns plasma försumbara.
Misoprostol kan gå över i kolostrum och bröstmjölk, men mängden och långvarigheten förväntas vara
mycket begränsad och bör inte hindra amning. Inga effekter har observerats hos nyfödda i det kliniska
utvecklingsprogrammet av Misodel.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Ej relevant.
4.8
Biverkningar
Erfarenhet från kliniska studier.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Biverkningsprofilen i tabell 1 baseras på fem kliniska studier genomförda med Misodel hos 874
gravida kvinnor med fullgången graviditet. De vanligaste biverkningarna är onormala
uteruskontraktioner, störningar i fostrets hjärtfrekvens och fosterpåverkan till följd av onormalt
värkarbete.
Läkemedelsverket 2013-11-21
Tabell 1
Biverkningar observerade i kliniska studier
Systemorganklass
Vanliga
(1/100 till <1/10)
Centrala och perifera
nervsystemet
Hjärtat
Störningar i fostrets
hjärtfrekvens†
Andningsvägar, bröstkorg
och mediastinum
Magtarmkanalen
Hud och subkutan vävnad
Graviditet, puerperium och
perinatalperiod
Fosterpåverkan till följd av
onormalt värkarbete††
Mekonium i fostervattnet
Onormala uteruskontraktioner †††
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
Undersökningar
Skador och förgiftningar
och
behandlingskomplikationer
Mindre vanliga
(1/1 000 till <1/100)
Hypoxisk-ischemisk
encefalopati*
Neonatal andningsdepression*
Neonatalt andnödssyndrom*
Övergående takypné hos
nyfödda*
Illamående, kräkningar
Utslag
Blödning antepartum
Fosteracidos*
Blödning postpartum
Prematur placentaseparation
Hyperton uterus
Genital pruritus
Låga Apgar-poäng*
Ökat blodtryck
Uterusruptur
Tabellen inkluderar studierna Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-204, Miso-Obs-205 och Miso-Obs-303 (EXPEDITE-studien)
* Neonatal biverkning
†Störningar i fostrets hjärtfrekvens rapporterades som onormal hjärtfrekvens hos fostret, fetal bradykardi, fetal takykardi, oförklarlig
frånvaro av normal variabilitet, minskning av fetal hjärtfrekvens, hastighetsminskning av fetal hjärtfrekvens, tidig eller sen
hastighetsminskning, variabel hastighetsminskning, förlängd hastighetsminskning
†† Fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete rapporterades som uterin takysystole eller hyperton uterus med störningar i fostrets
hjärtfrekvens
†††Onormala uteruskontraktioner rapporterades som uterin takysystole
I den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) gjordes uppföljning av nyfödda den
första månaden efter födseln med avseende på sjukhusinläggning eller besök på akutmottagning. Inga
biverkningar rapporterades efter utskrivning från sjukhus.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, webbplats:
www.lakemedelsverket.se.
4.9
Överdosering
Erfarenhet saknas med användning av mer än en administrering av Misodel. Depotfomuleringen och
möjligheten att avlägsna Misodel och därigenom avsluta misoprostolfrisättning begränsar risken för
överdosering. Misodel kan ge symtom på prostaglandinöverdosering (kraftig uterusstimulering) om
det lämnas kvar efter att värkarbetet startat. Om detta inträffar ska Misodel avlägsnas och åtgärder
vidtas enligt gängse föreskrifter.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Läkemedelsverket 2013-11-21
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för gynekologiskt bruk, oxytocinanaloger, prostaglandiner
ATC-kod: G02AD06
Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E1-analog (PGE1), en naturligt förekommande oxytocisk
förening. Prostaglandiner i F- och E-serien ökar kollagenaktiviteten i cervixfibroblaster i kaninuterus
in vitro och orsakar cervikalmognad och uteruskontraktioner in vivo. Dessa farmakodynamiska
effekter anses vara relevant verkningsmekanism för den kliniska effekten av misoprostol.
PGE-analoger har också ett antal andra effekter t ex avslappning av bronkiala och trakeala muskler,
ökning av ventrikelslem och minskning av syra och pepsin i magsäcken, ökning av renalt blodflöde,
ökad koncentration av adrenokortikotropa hormoner och prolaktin. Dessa farmakodynamiska effekter
anses vara utan klinisk relevans under korttidsbehandling.
Klinisk effekt och säkerhet
Den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var en dubbelblind, randomiserad,
multicenterstudie utförd i USA hos 1358 gravida kvinnor. Studien jämförde effekt och säkerhet med
Misodel med vaginalinlägget Propess (dinoproston10 mg). Nullipara och para med en ogynnsam
cervix (modifierad Bishop-poäng ≤ 4) randomiserades till Misodel eller Propess i upp till 24 timmars
behandling. Co-primär effekt-endpoint i studien var tid till vaginal förlossning och co-primär
säkerhets-endpoint var antal kejsarsnitt.
Tabell 2 visar viktiga primära och sekundära endpoints i denna studie.
Tabell 2
Viktiga endpoint-resultat i Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien
Misodel
Propess 10mg
200 µg
(N=680)
(N=678)
Mediantid till vaginal förlossning (timmar)*
21,5h**
32,8h**
p < 0,001
Nullipara försökspersoner
29,2 h (n=441)
43,1 h (n=451)
p < 0,001
Para försökspersoner
13,4 h (n=237)
176 (26,0%)
20,1 h (n=229)
184 (27,1%)
p < 0,001
p = 0,646
152 (34,5%)
168 (37,3%)
p = 0,386
Antal kejsarsnitt (n %)
Nullipara försökspersoner
Para försökspersoner
p-värde
24 (10,1%)
16 (7,0%)
p = 0,226
Mediantid till förlossning (vaginal och
kejsarsnitt) (timmar)*
18,3h†
27,3h†
p < 0,001
Mediantid till start av aktivt
förlossningsarbete (timmar)*
Totalt antal försökspersoner som fick
oxytocin före förlossningen [n (%)]
12,1h††
18,6h††
p < 0,001
324 (48,1%)
(N=674)
497 (74,1%)
(N=671)
p < 0,001
* Försökspersoner som genomgick kejsarsnitt, uteslöts före förlossningen eller drog tillbaka sitt medgivande under den första sjukhustiden
bedömdes ha använt längst tidsintervall från administrering av studieläkemedel till kejsarsnitt eller uteslutande före värkarbete eller
förlossning (Kaplan Meier-estimat).
** Sammanfattning av mediantid till vaginal förlossning (endast försökspersoner som födde vaginalt): Misodel 200 µg: 16,6 h; Propess 10
mg: 25,1 h
† Sammanfattning av mediantid till förlossning (vaginal eller kejsarsnitt): Misodel 200 µg: 18,2 h; Propess 10 mg: 27,2 h
†† Sammanfattning av mediantid till start av aktivt förlossningsarbete: Misodel 200 µg: 12,0 h; Propess 10 mg: 18,0 h
Pediatrisk population
Läkemedelsverket 2013-11-21
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för
Misodel för alla grupper av den pediatriska populationen för igångsättande av förlossningsarbete, för
godkänd indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Misoprostol, en ester, metaboliseras snabbt till sin aktiva metabolit misoprostolsyra. Endast
misoprostolsyra kan uppmätas i plasma. Syran metaboliseras vidare till inaktiv dinor- och tetranormisoprostolsyra före utsöndring i urinen.
Hos icke-gravida kvinnor har Misodel vaginalinlägg en kontrollerad medelfrisättningshastighet in vivo
om ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. I en studie med 24 gravida kvinnor med
fullgången graviditet var median Cmax 45,8 pg/ml och median Tmax 4 timmar. Median terminal
halveringstid (efter avlägsnande av inlägget) var ca 40 minuter.
Misoprostolsyrans proteinbindning är mindre än 90% och koncentrationsoberoende vid terapevtiska
doser.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och, karcinogenicitet
visade inte några särskilda risker för människa.
Inga teratogena effekter av misoprostol observerades hos råttor vid doser upp till 10 mg/kg/dygn. Hos
kaniner observerades en ökning av foster med extra revben vid en dos om 1 mg/kg/dygn, troligen
förknippat med toxicitet hos modern vid denna dosnivå. Vid nästan dödliga doser till musfoster
observerades olika fostermissbildningar. Det finns tecken på en möjlig biverkning av misoprostol på
implantation och NOAEL var 0,4 mg/kg/dygn på fertilitet och tidig embryoutveckling i studier på
råtta. Ovanstående fynd hos mus och råtta har ingen betydelse för Misodel eftersom det är
kontraindicerat för användning före 36:e graviditetsveckan.
I peri- och postnatala toxicitetsstudier på råtta identifierades en dosnivå om 1,0 mg/kg/dygn oralt, utan
effekt på reproduktionsparametrar. Vid jämförelse av exponering i kinetiska studier hos råtta och
människa har en säkerhetsfaktor 20 fastställts för Misodel 200 mikrogram/dos gett som ett miniatyrinlägg.
Ingen lokal irritation har visats i vagina eller cervix efter administrering av Misodel till dräktiga råttor.
Inga risker avseende systemtoxicitet har visats hos människa med hydrogelpolymeren,
polyesterinlägget eller hjälpämnen, baserat på konventionella in vitro och in vivo-studier eller
publicerade toxicitetsdata. Slutligen, består hydrogelpolymeren och polyesterinlägget av inerta
komponenter med god lokal tolerabilitet.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tvärbunden hydrogelpolymer (innehåller macrogol, 1,2,6-hexantriol och dicyklohexylmetan-4,4’diisocyanat)
Butylhydroxianisol
Polyesternät (stickad polyestertråd)
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
Läkemedelsverket 2013-11-21
6.3
Hållbarhet
3 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i djupfryst tillstånd (-10 till -25°C). Upptining krävs inte före användning.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
1x200 mikrogram vaginalinlägg
5x200 mikrogram vaginalinlägg
5x200 mikrogram vaginalinlägg (multipack)
Varje vaginalinlägg är individuellt förpackat i en laminerad aluminiumpåse innehållande torkmedel
och förpackat i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>
Misodel ska tas ut från frysen och tas ut från den laminerade aluminiumpåsen precis före insättning.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Hela inlägget ska kasseras efter uttagandet.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Ferring Läkemedel AB
Box 4041
203 11 Malmö
Tel. 040-691 69 00
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
48411
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2013-11-21
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2013-11-21
