Läkemedelsverket 2014-07-10
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Klexane 100 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta
Klexane (med konserveringsmedel) 100 mg/ml injektionsvätska, lösning
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml lösning innehåller 100 mg enoxaparinnatrium vilket motsvarar 10 000 IE (anti-Xa).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning.
4
4.1
KLINISKA UPPGIFTER
Terapeutiska indikationer
Trombosprofylax vid kirurgi.
Profylax till patienter med kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och som är tillfälligt
immobiliserade pga akut sjukdomstillstånd som t ex hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens,
allvarlig infektion.
Trombosprofylax - antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation under hemodialys och
hemofiltration.
Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte
är aktuell.
Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-Q-vågs-myokardinfarkt) i
kombination med ASA (acetylsalicylsyra).
Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI), inkluderat patienter som behandlas
medicinskt eller med koronarangioplastik (PCI).
4.2
Dosering och administreringssätt
Trombosprofylax vid kirurgiska ingrepp
Vid bukkirurgi och vid operation av patienter med moderat risk för trombos rekommenderas:
20 mg (0,2 ml av Klexane 100 mg/ml) eller 40 mg (0,4 ml av Klexane 100 mg/ml) en gång
dagligen, som subkutan injektion. Den första dosen ges ca 2 timmar före operation.
Vid ortopedisk kirurgi och vid operation av patienter med hög risk för trombos
rekommenderas:
40 mg (0,4 ml av Klexane 100 mg/ml) en gång dagligen, som subkutan injektion ca 12 timmar
före operation.
Behandlingen ges dagligen så länge risken för tromboembolism kvarstår, vanligen tills
patienten är mobiliserad, i medeltal 7-10 dagar efter operationen.
Läkemedelsverket 2014-07-10
Vid elektiv höftledskirurgi finns erfarenhet av förlängd trombosprofylax med 40 mg (0,4 ml
av Klexane 100 mg/ml) dagligen i 4 veckor efter operation.
Profylax till immobiliserade patienter
Klexane ges som subkutan injektion en gång dagligen med dosen 40 mg (0,4 ml av Klexane
100 mg/ml) under minst 6 dagar, till dess att patienten är helt mobiliserad, upp till 14 dagar.
Antikoagulation vid hemodialys och hemofiltration
1 mg/kg kroppsvikt injiceras i den arteriella delen som bolusdos. Denna dos är vanligen
tillräcklig för 4 timmars hemodialys. Om fibrin bildas rekommenderas en ny injektion med
0,5-1 mg/kg kroppsvikt, allt beroende på hur lång tid dialysen beräknas pågå. Hos
dialyspatienter med hög blödningsrisk bör dosen minskas till 0,5 mg/kg kroppsvikt vid dubbel
kärltillgång alternativt 0,75 mg/kg kroppsvikt vid enkel kärltillgång.
Behandling av akut djup ventrombos med eller utan lungemboli
Klexane ges som subkutan injektion en gång dagligen med dosen 1,5 mg/kg (150 IE/kg).
Tvådosförfarande, med dosen 1 mg/kg (100 IE/kg) 2 gånger per dygn, rekommenderas för
patienter med svåra tromboemboliska sjukdomstillstånd. Som regel insätts omedelbart
samtidig behandling med vitamin K-antagonister. Behandlingen med Klexane bör fortsätta till
dess P-PK(INR) har stigit till en terapeutisk nivå, vanligen minst 5 dygn.
Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-Q-vågs-myokardinfarkt)
1 mg/kg kroppsvikt ges subkutant var 12:e timme, samtidigt med peroralt ASA. Behandlingen
bör fortsätta tills ett kliniskt stabilt tillstånd uppnåtts. Vanlig behandlingstid är minst 2-8
dagar.
Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning
Rekommenderad dos av Klexane är 30 mg som intravenös bolusengångsdos samt en 1 mg/kg
subkutan dos följt av 1 mg/kg administrerat subkutant var 12:e timme (maximalt 100 mg för
var och en av de första två subkutana doserna följt av 1 mg/kg subkutant för återstående
doser). För patienter ≥75 år, se avsnitt Äldre.
Vid administrering tillsammans med trombolytika (fibrin- eller icke-fibrinspecifika) bör
Klexane ges mellan 15 minuter före och 30 minuter efter start av fibrinolytisk behandling.
Alla patienter bör få acetylsalicylsyra (ASA) så snart man identifierat akut hjärtinfarkt med
ST-höjning; en underhållande behandling med 75-325 mg en gång dagligen bör ges (om inte
kontraindicerat).
Rekommenderad behandlingsperiod för behandling med Klexane är 8 dagar eller till
utskrivning från sjukhus (beroende på vilket som kommer först).
Patienter som behandlas med koronarangioplastik (PCI): Om den senaste subkutana
administreringen av Klexane gavs mindre än 8 timmar innan ballongvidgning, behövs ingen
ytterligare dos. Om den senaste subkutana administreringen gavs mer än 8 timmar innan
ballongvidgning, bör 0,3 mg/kg Klexane administreras som intravenös bolusdos.
För särskilda rekommendationer med avseende på dosintervall för spinal/epidural anestesi och
perkutan koronar revaskularisering se avsnitt 4.4.
Läkemedelsverket 2014-07-10
Speciella patientgrupper
Äldre: Intravenös bolusdos bör inte användas initialt till äldre patienter ≥75 år med akut
hjärtinfarkt med ST-höjning. Doseringen bör initieras med 0,75 mg/kg administrerat
subkutant var 12:e timme (maximalt 75 mg för var och en av de första två subkutana doserna
följt av 0,75 mg/kg subkutant för återstående doser).
För övriga indikationer är ingen dosreduktion nödvändig för äldre patienter såvida
njurfunktionen inte är nedsatt (se avsnitt 4.4: Blödning hos äldre, avsnitt 5.2 samt 4.2: Svår
njurfunktionsnedsättning).
Barn: Effekt och säkerhet av enoxaparin hos barn har inte dokumenterats.
Injektionsflaskan innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol och ska ej användas till
nyfödda barn. Administrering av läkemedel innehållande bensylalkohol till prematura barn har
associerats med dödlig ”Gasping Syndrome”.
Svår njurfunktionsnedsättning: Dosreduktion är nödvändig för patienter med svår
njurfunktionsnedsättning (d.v.s. kreatininclearance <30 ml/min). Som terapeutisk dosregim
rekommenderas för dessa patienter 1 mg/kg administrerat subkutant en gång dagligen
Patienter <75 år vid akut hjärtinfarkt med ST-höjning: 30 mg som intravenös
bolusengångsdos plus en dos på 1 mg/kg subkutant följt av 1 mg/kg subkutant en gång
dagligen.
Patienter ≥75 år vid akut hjärtinfarkt med ST-höjning: 1 mg/kg administrerat subkutant en
gång dagligen utan initial bolusdos.
För profylax rekommenderas 20 mg administrerat subkutant en gång dagligen..
De rekommenderade dosjusteringarna ska inte användas vid indikationen för hemodialys.
Leverinsufficiens: då kliniska studier saknas bör försiktighet iakttas hos patienter med nedsatt
leverfunktion.
Spinal/epiduralanestesi: För patienter som får spinal/epiduralanestesi, se avsnitt 4.4.
Administreringssätt
Klexane kan ges subkutant eller som intravenös injektion (endast akut hjärtinfarkt med SThöjning) eller via den arteriella linjen av en dialyskrets (under hemodialys).
Klexane får ej ges intramuskulärt.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot enoxaparinnatrium, heparin och/eller dess derivat, inklusive andra
lågmolekylära hepariner.
Allvarlig aktiv blödning eller tillstånd med hög risk för okontrollerad blödning såsom:
Septisk endokardit
Svår koagulationsrubbning
Akut gastroduodenalt ulcus
Hjärnblödning
Läkemedelsverket 2014-07-10
Skador och operationer i centrala nervsystemet, ögat och örat
Överkänslighet mot bensylalkohol (bara när injektionsflaskor används).
Vid behandling av akut djup ventrombos: Regional anestesi (se avsnitt 4.8).
4.4
Varningar och försiktighet
Blödning hos äldre: Ingen ökad risk för blödning observerades hos äldre vid profylaktisk
behandlingsregim. Äldre patienter, speciellt från 80 år och äldre, har en ökad risk för
blödningskomplikationer med terapeutiska dosregimer. Noggrann klinisk monitorering är
tillrådlig (se avsnitt 4.2: äldre samt 5.2).
Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
(se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med nedsatt njurfunktion är exponeringen av enoxaparin
ökad, vilket leder till ökad blödningsrisk. Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning
(kreatininclearance <30 ml/min) är denna exponering signifikant större och en dosjustering är
rekommenderad för terapeutisk och profylaktisk dosregim. Även om ingen dosreduktion
rekommenderas för moderat (kreatininclearance 30-50 ml/min) och mild (kreatininclearance
50-80 ml/min) njurfunktionsnedsättning är noggrann monitorering tillrådlig (se avsnitt 4.2 och
5.2).
Vid behandling av akut djup ventrombos hos patienter med njurinsufficiens bör
laboratoriemässig övervakning ske, företrädesvis bestämningar med anti-Xa metoder
(amidolytisk metod med kromogent substrat). Anti-Xa aktiviteten kan kontrolleras dag 2 och
4 ca 3 timmar efter subkutan administration och bör ligga i intervallet 0,5-1,2 IE anti-Xa/ml.
Låg vikt: En ökad exponering av enoxaparinnatrium vid profylaktiska doser har observerats
hos personer med låg vikt (kvinnor <45 kg, män <57 kg), som kan resultera i ökad risk för
blödning. Därför rekommenderas noggrann kontroll av dessa patientgrupper.
Feta patienter: Feta patienter löper en större risk att drabbas av tromboembolism. Säkerhet
och effekt av profylaktiska doser hos feta patienter (BMI >30 kg/m2) har inte kunnat
fastställas och det finns ingen konsensus för dosjustering. Dessa patienter ska observeras
noggrant för tecken och symtom på tromboembolism.
Laboratoriekontroller: Vid doser som används profylaktiskt mot ventrombos påverkas inte
blödningstiden eller standardanalyser av koagulation signifikant av enoxaparinnatrium. Inte
heller trombocytaggregation eller bindning av fibrinogen till trombocyter påverkas. Vid höga
doser kan ökning av APTT (aktiverad partiell tromboplastintid) och ACT (”activated clotting
time”) förekomma. Ökning av APTT och ACT är inte linjärt korrelerade till en ökning av
enoxaparinnatriums antitrombosaktivitet och är därför olämpliga och otillförlitliga att använda
för monitorering av enoxaparinnatriumaktivitet.
Blödning: Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå (se avsnitt 4.8) Om
blödning uppstår, bör orsaken till blödningen undersökas och lämplig behandling inledas.
Hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att förebygga
tromboembolism hos patienter med hjärtklaffsprotes har ej studerats tillräckligt. Enstaka fall
Läkemedelsverket 2014-07-10
av hjärtklaffstromboser har rapporterats hos patienter med hjärtklaffsprotes när dessa fått
enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Andra samtidigt förekommande
faktorer, inklusive underliggande sjukdom och otillräcklig klinisk data, begränsar
utvärderingen av dessa fall.
Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att
förebygga tromboembolism hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes har ej studerats
tillräckligt. I en klinisk studie på gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes där enoxaparin gavs
(1 mg/kg 2 gånger per dygn) för att minska risken för tromboembolism utvecklade 2 av 8
kvinnor tromber som blockerade klaffarna vilket resulterade i att patienterna och fostren
avled. Enstaka biverkningsrapporteringar har gjorts på hjärtklaffstrombos hos gravida kvinnor
med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism.
Risken för trombeoembolism hos kvinnor med hjärtklaffsprotes är ökad under graviditeten.
Enoxaparin, liksom all annan antikoagulantia-behandling, bör användas med försiktighet vid
tillstånd med ökad blödningsrisk såsom:
- nedsatt hemostas
- tidigare gastrointestinala ulcerationer
- färsk ischemisk stroke
- okontrollerad svår arteriell hypertoni
- diabetesretinopati
- nyligen genomförda operationer i nervsystemet eller ögat
- samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.5 och 4.8).
Spinal/epiduralanestesi: Fall av hematom i spinalkanalen har rapporterats vid användning av
enoxaparin i samband med spinal/epidural-anestesi, vilket kan leda till långvarig eller
permanent förlamning. Detta är sällsynt vid doser på 40 mg dagligen eller lägre. Risken ökar
vid högre doser samt om epiduralkatetern kvarligger postoperativt eller vid samtidig
behandling med andra läkemedel som påverkar hemostasen (t ex NSAID-preparat). Risken
tycks också öka vid upprepad punktion eller skada vid punktion eller hos patienter med en
tidigare sjukdomshistoria av spinalkirurgi eller ryggradsmissbildning.
För att reducera den potentiella blödningsrisken associerad med samtidig användning av
enoxaparin och epidural- eller spinalanestesi/analgesi bör läkemedlets farmakokinetiska profil
tas i beaktande. Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande
effekten av enoxaparin är låg. Den exakta tidpunkten för att erhålla en tillräckligt låg
antikoagulerande effekt hos varje patient är dock inte känd.
Insättning och avlägsnande av en kateter bör inte ske förrän tidigast 12 timmar efter
administrering med lägre doser av enoxaparin (20 mg en gång dagligen, 30 mg en eller två
gånger dagligen alternativt 40 mg en gång dagligen) och tidigast 24 timmar efter
administrering med högre doser av enoxaparin (0,75 mg/kg två gånger dagligen, 1 mg/kg två
gånger dagligen eller 1,5 mg/kg en gång dagligen). Nivåerna av anti-Xa är fortfarande
detekterbara vid dessa tidpunkter och tidsintervallerna garanterar inte att neuroaxialt hematom
kommer att kunna undvikas. Patienter som får doser om 0,75 mg/kg två gånger dagligen eller
1 mg/kg två gånger dagligen, bör inte få den andra dosen innan katetern har satts in eller
avlägsnats, så att tidsintervallet blir längre. Även om det inte går att rekommendera en
specifik tidpunkt för när den efterföljande dosen av enoxaparin ska ges vid avlägsnandet av en
kateter, bör man överväga att senarelägga dosen i minst 4 timmar. Detta baseras på en risk/
Läkemedelsverket 2014-07-10
nytta-värdering avseende både trombos- och blödningsrisken med hänsyn taget till utförandet
och patientens riskfaktorer. För patienter med kreatininclearance <30 ml/min är det
nödvändigt att göra ytterligare överväganden, eftersom elimineringstiden för enoxaparin är
förlängd. Överväg att fördubbla tiden tills katetern avlägsnas dvs. vänta i minst 24 timmar vid
behandling med lägre doser (30 mg en gång dagligen) och i minst 48 timmar vid behandling
med högre doser (1 mg/kg/dag).
Om antikoagulantia ges i samband med spinal/epiduralanestesi eller lumbalpunktion bör
patienten övervakas noggrant och följas med avseende på kliniska tecken och symtom på
försämrat neurologiskt status såsom ryggvärk, känsel- och motoriskt bortfall (domningar eller
svaghet i benen), tarm och/eller blåsdysfunktion. Patienter bör uppmanas att söka läkare
omedelbart vid något av ovan nämnda symtom.
Koronarangioplastik (PCI): För att minimera risken för blödning efter koronarangioplastik
(PCI) vid behandling av instabil angina, icke-Q-vågsmyokardinfarkt och akut hjärtinfarkt med
ST-höjning, följ exakt den rekommenderade doseringen för Klexane. Det är viktigt att uppnå
hemostas vid injektionsstället efter koronarangioplastiskt ingrepp. Vid användning av
artärförslutningsanordning kan katetern dras bort omedelbart. Vid användning av manuell
kompression bör katetern dras bort 6 timmar efter den sista intravenösa/subkutana injektionen
av Klexane. Om behandlingen med Klexane ska fortsätta, bör nästa planerade dos ej ges
tidigare än 6-8 timmar efter att katetern dragits. Platsen för ingreppet bör övervakas med tanke
på tecken på blödning eller hematombildning.
Trombocytopeni och trombocytfunktionsstörningar: Stor försiktighet skall iakttas hos
patienter som tidigare utvecklat trombocytopeni under heparinbehandling med eller utan
trombos. Behandling av dessa patienter bör endast ske i samråd med expert på området och
regelbunden kontroll av trombocytvärdet bör då utföras. Risk för antikroppsöverförd
heparininducerad trombocytopeni föreligger även med lågmolekylära hepariner och kan
kvarstå i åtskilliga år. In vitro-test av trombocytaggregation har begränsat prediktivt värde vid
misstanke om tidigare heparininducerad trombocytopeni. Om trombocytopeni skulle inträffa
sker detta, hos icke-sensibiliserade patienter, vanligtvis mellan det 5:e och 21:a dygnet efter
insättandet av enoxaparin-behandlingen. Hos sensibiliserade patienter kan förloppet ske inom
några få timmar. Om en signifikant sänkning av trombocytvärdet uppträder (30 till 50 % av
initialvärdet) måste i praktiken enoxaparin-behandlingen omedelbart utsättas och patienten
sättas över på annan behandling. Patienten bör informeras om att han/hon skall undvika
heparin-innehållande läkemedel i framtiden.
Olika lågmolekylära hepariner bör inte användas omväxlande med varandra, eftersom de
skiljer sig åt när det gäller tillverkningsprocess, molekylvikter, specifika anti-Xa aktiviteter,
enheter och dosering. Detta medför skillnader i farmakokinetiska och därmed
sammanhängande biologiska aktiviteter (t ex antitrombinaktivitet och
trombocytinteraktioner). Man måste därför ta hänsyn till och noga följa de anvisningar som
gäller varje enskild produkt.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostatiska funktioner, såsom systemiska
salicylater, acetylsalicylsyra och NSAID-preparat (inklusive ketorolak), dextran, tiklopidin,
clopidogrel, systemiska glukokortikoider, trombolytika och antikoagulantia samt andra
Läkemedelsverket 2014-07-10
trombocythämmande medel som glykoprotein IIb/IIIa-antagonister, kan förstärka den
antikoagulatoriska effekten av Klexane och bör undvikas om inte strikt indikation föreligger.
Om kombination inte kan undvikas bör enoxaparinbehandlingen följas noga med klinisk
monitorering och laboratoriekontroller.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Djurstudier har inte påvisat några tecken på fetotoxicitet eller teratogenicitet. På dräktig råtta
är passagen av 35S-enoxaparin över moderkakan till fostret minimal.
På människa finns inga belägg för att enoxaparin passerar över placentabarriären under
graviditetens andra trimester. Det finns ingen information tillgänglig beträffande första och
tredje trimestern.
Då adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte finns, och då djurstudier inte
alltid är prediktiva för effekt på människa, bör enoxaparin användas under graviditet endast
efter särskilt övervägande av läkaren.
Enoxaparinnatrium rekommenderas ej till gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes (se avsnitt
4.4: Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes samt Hjärtklaffsprotes).
Injektionsvätskan som innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol (gäller endast
injektionsflaskan) rekommenderas inte till gravida kvinnor då det finns risk för att
bensylalkohol passerar placentan.
Amning
På digivande råttor är koncentrationen av 35S-enoxaparin och dess radioaktivt märkta
metaboliter i mjölk mycket låg.
Det är inte känt om oförändrat enoxaparin utsöndras i human modersmjölk. Absorption av
enoxaparin via peroralt intag är osannolikt. Som försiktighetsåtgärd bör dock mödrar som får
enoxaparin tillrådas att undvika amning.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Klexane har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Enoxaparin har utvärderats hos mer än 15 000 patienter, som fick enoxaparin i kliniska
prövningar. Dessa omfattar 1776 patienter med ökad risk för tromboemboliska
komplikationer, som fick profylax mot djup ventrombos efter ortopedisk kirurgi eller
bukkirurgi, 1169 medicinskt akut sjuka patienter med mycket begränsad rörlighet, som fick
profylax mot djup ventrombos, 559 patienter som behandlades för djup ventrombos med eller
utan lungemboli, 1578 patienter som behandlades för instabil angina och icke-Q-vågsmyokardinfarkt samt 10 176 patienter som behandlades för akut hjärtinfarkt med ST-höjning.
Dosen av enoxaparinnatrium varierade beroende på indikation. Enoxaparinnatriumdosen var
40 mg subkutant en gång dagligen vid profylax av djup ventrombos efter kirurgi eller hos
medicinskt akut sjuka patienter med mycket begränsad rörlighet. Vid behandling av djup
Läkemedelsverket 2014-07-10
ventrombos (DVT) med eller utan lungemboli (LE), erhöll patienterna 1 mg/kg enoxaparin
subkutant var 12:e timme eller 1,5 mg/kg subkutant en gång dagligen. I kliniska studier för
behandling av instabil angina och icke-Q-vågs-myokardinfarkt var doserna 1 mg/kg subkutant
var 12:e timme och i kliniska studier för behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning var
enoxaparinnatriumdosen 30 mg intravenöst som en bolusdos plus en dos på 1 mg/kg
subkutant följt av 1 mg/kg subkutant var 12:e timme.
Biverkningar som observerades i dessa kliniska studier och de som rapporterats efter det att
läkemedlet marknadsförts presenteras nedan:
Frekvenserna anges enl. följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre
vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Blödning
I kliniska studier var blödning den vanligast rapporterade reaktionen. Denna inkluderade
större blödningar, vilka rapporterats som mest hos 4,2% av patienterna (kirurgipatienter1).
Några av dessa fall hade dödlig utgång.
Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå under enoxaparinbehandling i närvaro
av andra riskfaktorer såsom organskador där risk för blödning föreligger, användning av
invasiv behandling eller läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitten 4.4 och 4.5).
Organsystem Profylax hos
Profylax
kirurgipatienter hos
medicinska
patienter
Behandling
av patienter
med DVT
med eller
utan LE
Blodkärl
Mycket
vanliga:
Blödning*
Mycket vanliga:
Blödning*
Vanliga:
Blödning*
Behandling av
patienter med
instabil angina
och icke-Qvågsmyokardinfarkt
Vanliga:
Blödning*
Behandling
av patienter
med akut
STEMI
Vanliga:
Blödning*
Sällsynta:
Retroperitoneal
blödning
Mindre
Sällsynta:
Mindre
vanliga:
Retroperitoneal
vanliga:
Intrakraniell
blödning
Intrakraniell
blödning,
blödning,
retroperitoneal
retroperitoneal
blödning
blödning
*: såsom hematom, ekkymos på annan plats än injektionsstället, hematom i sår, hematuri,
epistaxis, gastrointestinal blödning
1)
Hos kirurgipatienter bedömdes blödningskomplikationerna som större om: 1) blödningen
orsakade en signifikant klinisk händelse, eller 2) åtföljdes av en sänkning av hemoglobinnivån
≥2 g/dl eller en transfusion av två eller fler enheter blodprodukter. Retroperitoneala och
intrakraniella blödningar bedömdes alltid som större.
Läkemedelsverket 2014-07-10
Trombocytopeni och trombocytos
Organsystem Profylax hos
Profylax
kirurgipatienter hos
medicinska
patienter
Blodet och
lymfsystemet
Mycket vanliga:
Trombocytos*
Vanliga:
Trombocytopeni
Behandling
av patienter
med DVT
med eller
utan LE
Mindre
Mycket
vanliga:
vanliga:
Trombocyto- Trombocytos*
peni
Vanliga:
Trombocytopeni
Behandling av
patienter med
instabil angina
och icke-Qvågsmyokardinfarkt
Mindre vanliga:
Trombocytopeni
Behandling av
patienter med
akut STEMI
Vanliga:
Trombocytos*,
trombocytopeni
Mycket
sällsynta:
Immunoallergisk
trombocytopeni
*: trombocytökning >400 g/l
Andra kliniskt relevanta biverkningar
Dessa reaktioner presenteras nedan, oavsett indikation, och har rangordnats efter organsystem,
frekvens och fallande allvarlighetsgrad.
Organsystem
Immunsystemet
Alla indikationer
Vanliga: Allergisk reaktion
Sällsynta: Anafylaktisk/anafylaktoid reaktion (se även ”Erfarenheter
efter marknadsintroduktion”)
Lever och gallvägar
Mycket vanliga: Förhöjda leverenzymer (huvudsakligen
transaminaser**)
Hud och subkutan
Vanliga: Urtikaria, hudklåda, erytem
vävnad
Mindre vanliga: Bullös dermatit
Allmänna symtom
Vanliga: Hematom vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället,
och/eller symtom vid andra reaktioner vid injektionssstället*
administreringsstället Mindre vanliga: Lokal irritation, hudnekros vid injektionsstället
Undersökningar
Sällsynta: Hyperkalemi
*: såsom ödem vid injektionsstället, blödning, hypersensitivitet, inflammation, svullnad,
smärta eller reaktioner (utan närmare specifikation)
**: transaminasnivåer >3 gånger övre normalvärdesgränsen
Erfarenheter efter marknadsintroduktion
Följande biverkningar har rapporterats sedan läkemedlet introducerades på marknaden. De
härrör från spontana rapporter och frekvensen anges därför som ”ingen känd frekvens” (kan
inte beräknas från tillgängliga data).
Immunsystemet
Anafylaktisk/anafylaktoid reaktion inklusive chock
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk
Läkemedelsverket 2014-07-10
Blodkärl
Fall med spinalt hematom (eller neuroaxialt hematom) har rapporterats vid samtidig
användning av enoxaparinnatrium och spinal/epiduralanestesi eller punktion av spinalkanalen.
Dessa reaktioner har givit upphov till neurologiska skador av varierande grad inkluderande
långvarig eller permanent förlamning (se avsnitt 4.4).
Blodet och lymfsystemet
- Fall av immunoallergisk trombocytopeni med trombocytos. I några fall komplicerades
trombocytosen av organinfarkt eller ischemi i en extremitet (se avsnitt 4.4
Trombocytopeni och trombocytfunktionsstörningar).
- Eosinofili
Hud och subkutan vävnad
- Kutan vaskulit, hudnekros vanligen vid injektionsstället (dessa företeelser föregås vanligen
av purpura eller infiltrerande och smärtsamma erytematösa plack). Behandlingen med
enoxaparinnatrium måste avbrytas.
- Knutor på injektionsstället (inflammerade knutor som inte är enoxaparinfyllda cystor).
Knutorna försvinner efter några dagar och bör inte föranleda avbrytande av behandlingen.
- Alopeci
Lever och gallvägar
- Hepatocellulär leverskada
- Kolestatisk leverskada
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Osteoporos efter långtidsbehandling (mer än 3 månader)
4.9
Överdosering
Symtom och svårighetsgrad
Oavsiktlig överdosering med enoxaparinnatrium efter intravenös, extrakorporeal eller
subkutan administrering kan medföra blödningskomplikationer. Absorption efter peroral
administrering av enoxaparin är osannolik, även efter stora doser.
Antidot och behandling
De antikoagulatoriska effekterna av enoxaparin kan i stor utsträckning neutraliseras genom
långsam intravenös injektion av protamin. Protamindosen beror på den dos enoxaparinnatrium
som har injicerats. 1 mg protamin neutraliserar den antikoagulatoriska effekten av 1 mg
enoxaparinnatrium om enoxaparinnatrium administrerats under föregående 8 timmar. En
infusion på 0,5 mg protamin per 1mg enoxaparinnatrium kan administreras om
enoxaparinnatrium givits mer än 8 timmar innan administrering av protamin eller om
ytterligare en dos protamin beslutats vara nödvändig. Administrering av protamin är ej
nödvändig 12 timmar efter injektion av enoxaparinnatrium. Dock neutraliseras inte
enoxaparins anti-Xa effekt fullständigt ens med höga doser protamin (maximalt omkring
60 %). Därför rekommenderas ej högre protamindoser än de angivna. Försiktighet måste
iakttas vid administration av högre doser Protamin, se tillverkarens anvisningar och kontakta
vid behov koagulationsexpert.
Läkemedelsverket 2014-07-10
5
5.1
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp; Antikoagulantia, ATC-kod: B01AB05
Klexane innehåller enoxaparinnatrium, ett lågmolekylärt heparin med en medelmolekylmassa
på cirka 4500. Enoxaparinnatrium framställs genom alkalisk depolymerisering av
bensylesterderivat av heparin utvunnet ur tarmmukosa från svin.
In vitro har enoxaparin en hög anti-Xa aktivitet (cirka 100 IE/mg) och låg anti-IIa-eller
antitrombinaktivitet (cirka 28 IE/mg). Dessa antikoagulationsaktiviter medieras via
antitrombin III (ATIII), vilket resulterar i antitrombotiska aktiviteter hos människa.
Utöver anti-XA/IIa aktiviteten, har ytterligare antitrombotiska och antiinflammatoriska
egenskaper hos enoxaparin identifierats hos både friska individer och patienter såväl som i
icke-kliniska modeller. Dessa inkluderar hämning av faktor VIIa, induktion av frisättning av
endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) liksom minskad frisättning av vWF (von
Willebrandfaktorn) från vaskulärt endotel in i blodomloppet. I vilken utsträckning dessa
egenskaper bidrar till enoxaparins antitrombotiska aktivitet är inte klarlagt.
Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI)
20 479 patienter med STEMI lämpliga för fibrinolytisk behandling inkluderades i en stor
multicenterstudie. Patienterna randomiserades till antingen enoxaparinnatrium givet som 30
mg intravenös bolusengångsdos samt en 1 mg/kg subkutan dos följt av 1 mg/kg administrerat
subkutant var 12:e timme eller intravenöst ofraktionerat heparin justerat baserat på aktiverad
partiell tromboplastintid (APTT) i 48 timmar. Alla patienter behandlades dessutom med ASA
i minst 30 dagar. Enoxaparindoseringen justerades för patienter med svår nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance <30 ml/min) samt för äldre ≥75 år. De subkutana injektionerna av
enoxaparin gavs tills utskrivning från sjukhus eller i maximalt 8 dagar (beroende på vilket
som kommer först).
4716 patienter med blint studieläkemedel som antitrombotisk behandling genomgick
koronarangioplastik (PCI). För patienter som fick enoxaparin skulle därför
koronarangioplastik (PCI) ske med enoxaparin (inget byte) i enlighet med den regim som
fastställts i tidigare studier, dvs ingen ytterligare dos om den senaste subkutana
administreringen gavs mindre än 8 timmar innan ballongvidgning. Om den senaste subkutana
administreringen gavs mer än 8 timmar innan ballongvidgning fick patienterna 0,3 mg/kg
enoxaparin som intravenös bolusdos.
Enoxaparinnatrium jämfört med ofraktionerat heparin minskade signifikant incidensen av
primär endpoint dvs kombinationen död av någon orsak eller re-infarkt under de första 30
dagarna efter randomisering (9,9% i enoxaparin gruppen jämfört med 12% i ofraktionerat
heparin gruppen) med en absolut riskreduktion på 2,1 %, motsvarande en relativ riskreduktion
på 17% (p<0,001).
Behandlingsfördelarna med enoxaparin, påtagliga för flera effektutfall, visade att det efter 48
timmar fanns en minskning på 35% i relativ riskreduktion med avseende på re-infarkt,
motsvarande en absolut riskreduktion på 0,5 %, jämfört med behandling med ofraktionerat
heparin (p<0,001).
Läkemedelsverket 2014-07-10
Den fördelaktiga effekten med enoxaparin med avseende på primär endpoint (kombination av
död och re-infarkt) var konsekvent mellan flera subgrupper inkluderande ålder, kön, hjärtinfarktens läge, diabetes, tidigare hjärtinfarkt, typ av administrerad fibrinolytika och tid till
behandling med studieläkemedel.
Behandlingsfördelarna med behandlingen var signifikant större för enoxaparin, jämfört med
ofraktionerat heparin, hos patienter som behandlades med koronarangioplastik (PCI) inom 30
dagar efter randomisering (23% relativ riskreduktion, motsvarande en absolut riskreduktion på
3,1 %) eller som behandlades medicinskt (15% relativ riskreduktion, motsvarande en absolut
riskreduktion på 1,7 %, p=0,27 för interaktion).
Frekvensen av total endpoint med avseende på död, re-infarkt eller ICH (ett mått på total klinisk
fördel) vid 30 dagar var signifikant lägre (p>0,0001) i enoxaparin gruppen (10,1%) jämfört med
heparin gruppen (12,2%), motsvarande 2,1 % absolut riskreduktion och 17% relativ
riskreduktion till fördel för behandling med Klexane.
Enoxaparins gynnsamma effekt på primär endpoint som observerades under de första 30 dagarna
bibehölls under en 12 månaders uppföljningsperiod.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Vid subkutan administrering är biotillgängligheten med avseende på anti-Xa aktivitet, nära
100%. Maximala plasmanivåer av anti-Xa aktivitet nås efter ca 3-5 timmar och åstadkommer
ca 0,2; 0,4; 1,0 och 1,3 anti-Xa IE/ml efter singeldoser av 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg och
1,5 mg/kg, respektive. Plasmanivåerna av anti-IIa aktivitet är ungefär tio gånger lägre än för
anti-Xa-aktiviteten vid subkutan administrering.
En 30 mg intravenös bolusdos omedelbart följt av 1 mg/kg administrerat subkutant var 12:e
timme gav initiala toppnivåer av anti-Xa faktor på 1,16 IE/ml (n=16) och en genomsnittlig
exponering motsvarande 88% av steady state nivåer. Steady state uppnås den andra
behandlingsdagen.
Farmakokinetiken är linjär i det rekommenderade dosintervallet. Efter upprepad subkutan
administrering av 40 mg en gång dagligen och 1,5 mg/kg dagligen hos friska frivilliga
uppnåddes steady state dag 2 med en genomsnittlig 15%-ig ökning av exponeringen jämfört
med efter en singeldos. Efter upprepad subkutan administrering av 1 mg/kg två gånger
dagligen uppnås steady state efter 3-4 dagar med en genomsnittlig ökning på 65% jämfört med
en singeldos, och genomsnittlig topp och dalnivå på 1,2 och 0,52 IE/ml, respektive.
Distributionsvolymen för enoxaparinnatriums anti-Xa aktivitet är ca 5 liter.
Eliminationen förefaller monofasisk med en halveringstid på 4 timmar efter en subkutan
singeldos och ungefär 7 timmar efter upprepad dosering.
Plasmaclearance för enoxaparinnatrium mätt som Xa inhibition uppskattas till i genomsnitt
0,74 l/timme efter 6 timmars intravenös infusion av 1,5 mg/kg. Enoxaparinnatrium
metaboliseras främst i levern och genomgår desulfatering och/eller depolymerisation men en
betydande elimination sker även via njurarna.
Läkemedelsverket 2014-07-10
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) har man uppmätt en
minskning av clearance på upp till 50% och vid moderat njurfunktionsnedsättning (GFR > 30,
< 50 ml/min) en minskning på ca 20-35%.
Då njurfunktionen minskar med åldern så kan äldre uppvisa en sämre elimination av
enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.2).
Studier har visat att under hemodialys är eliminationen oförändrad jämfört med
kontrollgruppen, men däremot var AUC två gånger högre jämfört med kontrollgruppen efter
intravenösa singeldoser på 0,25 eller 0,50 mg/kg.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Vid sidan av enoxaparins antikoagulativa effekt, sågs inga tecken på oönskade effekter i råtta
och hund vid 15 mg/kg/dag (subkutant) i 13-veckors toxicitetsstudier eller i råtta och apa vid
10 mg/kg/dag (subkutant och intravenöst) i 26-veckors toxicitetsstudier.
Enoxaparin påverkade inte reproduktionsförmågan hos hon- och hanråttor i doser upp till 20
mg/kg/dag (subkutant). Inga tecken på teratogena eller fosterskadande effekter sågs med
enoxaparin vid behandling upp till 30 mg/kg/dag (subkutant) i råtta och kanin.
Enoxaparin visade inte på någon genotoxicitet i in vitro och in vivo standardtester. Inga
karcinogenicitetsstudier har utförts med enoxaparin.
6
6.1
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
Förteckning över hjälpämnen
Förfyllda sprutor: Vatten för injektionsvätskor.
Injektionsflaskor: Bensylalkohol (15 mg/ml) och vatten för injektionsvätskor.
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3
Hållbarhet
100 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta: 3 år
100 mg/ml, injektionsvätska, lösning (injektionsflaska): 2 år
Ska användas inom 28 dagar efter öppnandet.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25oC. Får ej frysas.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
100 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta:
10x0,2 ml, 50x0,2 ml, 2x0,4 ml, 10x0,4 ml, 50x0,4 ml, 10x0,6 ml, 10x0,8 ml och 10x1 ml.
100 mg/ml injektionsvätska, lösning (injektionsflaska):
1x3 ml och 1x10 ml.
Läkemedelsverket 2014-07-10
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Klexane förfyllda sprutor är färdiga för omedelbart bruk.
Användning av en tuberkulin spruta eller liknande rekommenderas när injektionsflaska för
multidos används för att säkerställa att rätt volym läkemedel dras upp.
Subkutan injektion
Injektionen skall helst göras med patienten liggande. Klexane ges genom en djup subkutan
injektion. Luftbubblan i 0,2 respektive 0,4 ml-sprutorna skall inte avlägsnas före injektion för
att undvika förlust av injektionslösning. Växla injektionsställe mellan vänster och höger
anterolateral eller posterolateral bukvägg.
Nålen skall införas i hela dess längd mitt i ett hudveck, som hålls mellan tummen och
pekfingret. Hudvecket skall inte släppas förrän hela injektionen getts. Gnugga inte
injektionsstället efter administreringen.
Injektion i arteriell linje under hemodialys
Klexane administreras via den arteriella linjen av en dialyskrets.
Intravenös bolusinjektion (endast för indikation akut hjärtinfarkt med ST-höjning, STEMI)
Injektionsflaska skall användas vid intravenös injektion. Klexane skall administreras genom
en intravenös linje och skall inte blandas med eller administreras tillsammans med andra
läkemedel. För att undvika eventuell blandning av Klexane med andra läkemedel, bör den
valda intravenösa linjen spolas med saltlösning eller dextroslösning före och efter
administrering av intravenös bolusdos av Klexane. Klexane kan administreras säkert med
normal saltlösning (0,9%) eller 5% dextros i vatten.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi AB
Box 30052
104 25 Stockholm
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
100 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta: 11048
100 mg/ml injektionsvätska, lösning (injektionsflaska): 13662
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
100 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta: 1989-12-08 / 2009-12-08
100 mg/ml injektionsvätska, lösning (injektionsflaska): 1998-06-12 / 2009-12-08
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-07-10
