PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Klexane 150 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml lösning innehåller 150 mg enoxaparinnatrium vilket motsvarar 15 000 IE (anti-Xa).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Trombosprofylax - antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation under hemodialys och
hemofiltration.
Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte
är aktuell.
Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-Q-vågs-myokardinfarkt) i
kombination med ASA (acetylsalicylsyra).
4.2
Dosering och administreringssätt
Antikoagulation vid hemodialys och hemofiltration
1 mg/kg kroppsvikt injiceras i den arteriella delen som bolusdos. Denna dos är vanligen
tillräcklig för 4 timmars hemodialys. Om fibrin bildas rekommenderas en ny injektion med
0,5-1 mg/kg kroppsvikt, allt beroende på hur lång tid dialysen beräknas pågå. Hos
dialyspatienter med hög blödningsrisk bör dosen minskas till 0,5 mg/kg kroppsvikt vid dubbel
kärltillgång alternativt 0,75 mg/kg kroppsvikt vid enkel kärltillgång.
Behandling av akut djup ventrombos med eller utan lungemboli
Klexane ges som subkutan injektion en gång dagligen med dosen 1,5 mg/kg (150 IE/kg).
Tvådosförfarande, med dosen 1 mg/kg (100 IE/kg) 2 gånger per dygn, rekommenderas för
patienter med svåra tromboemboliska sjukdomstillstånd. Som regel insätts omedelbart
samtidig behandling med vitamin K-antagonister. Behandlingen med Klexane bör fortsätta till
dess P-PK(INR) har stigit till en terapeutisk nivå, vanligen minst 5 dygn.
Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-Q-vågs-myokardinfarkt)
1 mg/kg kroppsvikt ges subkutant var 12:e timme, samtidigt med peroralt ASA. Behandlingen
bör fortsätta tills ett kliniskt stabilt tillstånd uppnåtts. Vanlig behandlingstid är minst 2-8
dagar.
För särskilda rekommendationer med avseende på dosintervall för spinal/epidural anestesi och
perkutan koronar revaskularisering se avsnitt 4.4.
Speciella patientgrupper
Äldre: Ingen dosreduktion är nödvändig för äldre patienter såvida njurfunktionen inte är
nedsatt (se avsnitt 4.4: blödning hos äldre, 5.2 samt 4.2: svår njurfunktionsnedsättning).
Barn: Effekt och säkerhet av enoxaparin hos barn har inte dokumenterats.
Svår njurfunktionsnedsättning: Dosreduktion är nödvändig för patienter med svår
njurfunktionsnedsättning (d.v.s. kreatininclearance <30 ml/min). Som terapeutisk dosregim
rekommenderas för dessa patienter 1 mg/kg en gång dagligen och för profylax
rekommenderas 20 mg en gång dagligen.
De rekommenderade dosjusteringarna ska inte användas vid indikationen för hemodialys.
Leverinsufficiens: då kliniska studier saknas bör försiktighet iakttas hos patienter med nedsatt
leverfunktion.
Administreringssätt
Klexane kan ges subkutant eller via den arteriella linjen av en dialyskrets (under hemodialys).
Klexane får ej ges intramuskulärt.
4.3
-
Kontraindikationer
Överkänslighet mot enoxaparinnatrium, heparin och/eller dess derivat, inklusive andra
lågmolekylära hepariner.
Allvarlig aktiv blödning eller tillstånd med hög risk för okontrollerad blödning såsom:
- Septisk endokardit
- Svår koagulationsrubbning
- Akut gastroduodenalt ulcus
- Hjärnblödning
- Skador och operationer i centrala nervsystemet, ögat och örat
Vid behandling av akut djup ventrombos: Regional anestesi (se avsnitt 4.8).
4.4
Varningar och försiktighet
Blödning hos äldre: Ingen ökad risk för blödning observerades hos äldre vid profylaktisk
behandlingsregim. Äldre patienter, speciellt från 80 år och äldre, har en ökad risk för
blödningskomplikationer med terapeutiska dosregimer. Noggrann klinisk monitorering är
tillrådlig (se avsnitt 4.2: äldre samt 5.2).
Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
(se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med nedsatt njurfunktion är exponeringen av enoxaparin
ökad, vilket leder till ökad blödningsrisk. Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning
(kreatininclearance <30 ml/min) är denna exponering signifikant större och en dosjustering är
rekommenderad för terapeutisk och profylaktisk dosregim. Även om ingen dosreduktion
rekommenderas för moderat (kreatininclearance 30-50 ml/min) och mild (kreatininclearance
50-80 ml/min) njurfunktionsnedsättning är noggrann monitorering tillrådlig (se avsnitt 4.2 och
5.2).
Vid behandling av akut djup ventrombos hos patienter med njurinsufficiens bör
laboratoriemässig övervakning ske, företrädesvis bestämningar med anti-Xa metoder
(amidolytisk metod med kromogent substrat). Anti-Xa aktiviteten kan kontrolleras dag 2 och
4 ca 3 timmar efter subkutan administration och bör ligga i intervallet 0,5-1,2 IE anti-Xa/ml.
Låg vikt: En ökad exponering av enoxaparinnatrium vid profylaktiska doser har observerats
hos personer med låg vikt (kvinnor <45 kg, män <57 kg), som kan resultera i ökad risk för
blödning. Därför rekommenderas noggrann kontroll av dessa patientgrupper.
Laboratoriekontroller: Vid doser som används profylaktiskt mot ventrombos påverkas inte
blödningstiden eller standardanalyser av koagulation signifikant av enoxaparinnatrium. Inte
heller trombocytaggregation eller bindning av fibrinogen till trombocyter påverkas. Vid höga
doser kan ökning av APTT (aktiverad partiell tromboplastintid) och ACT (”activated clotting
time”) förekomma. Ökning av APTT och ACT är inte linjärt korrelerade till en ökning av
enoxaparinnatriums antitrombosaktivitet och är därför olämpliga och otillförlitliga att använda
för monitorering av enoxaparinnatriumaktivitet.
Blödning: Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå (se avsnitt 4.8) Om
blödning uppstår, bör orsaken till blödningen undersökas och lämplig behandling inledas.
Hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att förebygga
tromboembolism hos patienter med hjärtklaffsprotes har ej studerats tillräckligt. Enstaka fall
av hjärtklaffstromboser har rapporterats hos patienter med hjärtklaffsprotes när dessa fått
enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Andra samtidigt förekommande
faktorer, inklusive underliggande sjukdom och otillräcklig klinisk data, begränsar
utvärderingen av dessa fall.
Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att
förebygga tromboembolism hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes har ej studerats
tillräckligt. I en klinisk studie på gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes där enoxaparin gavs
(1 mg/kg 2 gånger per dygn) för att minska risken för tromboembolism utvecklade 2 av 8
kvinnor tromber som blockerade klaffarna vilket resulterade i att patienterna och fostren
avled. Enstaka biverkningsrapporteringar har gjorts på hjärtklaffstrombos hos gravida kvinnor
med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism.
Risken för trombeoembolism hos kvinnor med hjärtklaffsprotes är ökad under graviditeten.
Enoxaparin, liksom all annan antikoagulantia-behandling, bör användas med försiktighet vid
tillstånd med ökad blödningsrisk såsom:
- nedsatt hemostas
- tidigare gastrointestinala ulcerationer
- färsk ischemisk stroke
- okontrollerad svår arteriell hypertoni
- diabetesretinopati
- nyligen genomförda operationer i nervsystemet eller ögat
- samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.5).
Spinal/epiduralanestesi: Liksom vid annan antikoagulantiabehandling har fall av hematom i
spinalkanalen rapporterats vid användning av enoxaparin i samband med spinal/epiduralanestesi, vilket kan leda till långvarig eller permanent förlamning. Detta är sällsynt vid doser
på 40 mg dagligen eller lägre. Risken ökar vid högre doser samt om epiduralkatetern
kvarligger postoperativt eller vid samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar
hemostasen (t ex NSAID-preparat). Risken tycks också öka vid upprepad punktion eller skada
vid punktion.
För att reducera den potentiella blödningsrisken associerad med samtidig användning av
enoxaparin och epidural- eller spinalanestesi/analgesi bör läkemedlets farmakokinetiska profil
tas i beaktande. Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande
effekten av enoxaparin är låg.
Insättning och avlägsnande av en kateter bör inte ske förrän 10-12 timmar efter administrering
av profylaktiska doser av enoxaparin och först efter 24 timmar vid användning av högre doser
(1 mg/kg 2 gånger dagligen eller 1,5 mg/kg dagligen). Nästa enoxaparindos bör inte ges
tidigare än 2 timmar efter att katetern dragits.
Om antikoagulantia ges i samband med spinal/epiduralanestesi bör patienten övervakas
noggrant och följas med avseende på kliniska tecken och symtom på försämrat neurologiskt
status såsom ryggvärk, känsel- och motoriskt bortfall (domningar eller svaghet i benen), tarm
och/eller blåsdysfunktion. Patienter bör uppmanas att söka läkare omedelbart vid något av
ovan nämnda symtom.
Koronarangioplastik (PCI): För att minimera risken för blödning efter koronarangioplastik
(PCI) vid behandling av instabil angina och icke-Q-vågsmyokardinfarkt, följ exakt den
rekommenderade doseringen för Klexane. Det är viktigt att uppnå hemostas vid
injektionsstället efter koronarangioplastiskt ingrepp. Vid användning av
artärförslutningsanordning kan katetern dras bort omedelbart. Vid användning av manuell
kompression bör katetern dras bort 6 timmar efter den sista subkutana injektionen av Klexane.
Om behandlingen med Klexane ska fortsätta, bör nästa planerade dos ej ges tidigare än 6-8
timmar efter att katetern dragits. Platsen för ingreppet bör övervakas med tanke på tecken på
blödning eller hematombildning.
Trombocytopeni och trombocytfunktionsstörningar: Stor försiktighet skall iakttas hos
patienter som tidigare utvecklat trombocytopeni under heparinbehandling med eller utan
trombos. Behandling av dessa patienter bör endast ske i samråd med expert på området och
regelbunden kontroll av trombocytvärdet bör då utföras. Risk för antikroppsöverförd
heparininducerad trombocytopeni föreligger även med lågmolekylära hepariner och kan
kvarstå i åtskilliga år. In vitro-test av trombocytaggregation har begränsat prediktivt värde vid
misstanke om tidigare heparininducerad trombocytopeni. Om trombocytopeni skulle inträffa
sker detta, hos icke-sensibiliserade patienter, vanligtvis mellan det 5:e och 21:a dygnet efter
insättandet av enoxaparin-behandlingen. Hos sensibiliserade patienter kan förloppet ske inom
några få timmar. Om en signifikant sänkning av trombocytvärdet uppträder (30 till 50 % av
initialvärdet) måste i praktiken enoxaparin-behandlingen omedelbart utsättas och patienten
sättas över på annan behandling. Patienten bör informeras om att han/hon skall undvika
heparin-innehållande läkemedel i framtiden.
Olika lågmolekylära hepariner bör inte användas omväxlande med varandra, eftersom de
skiljer sig åt när det gäller tillverkningsprocess, molekylvikter, specifika anti-Xa aktiviteter,
enheter och dosering. Detta medför skillnader i farmakokinetiska och därmed
sammanhängande biologiska aktiviteter (t ex antitrombinaktivitet och
trombocytinteraktioner). Man måste därför ta hänsyn till och noga följa de anvisningar som
gäller varje enskild produkt.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostatiska funktioner, såsom systemiska
salicylater, acetylsalicylsyra och NSAID-preparat (inklusive ketorolak), dextran, tiklopidin,
clopidogrel, systemiska glukokortikoider, trombolytika och antikoagulantia samt andra
trombocythämmande medel som glykoprotein IIb/IIIa-antagonister, kan förstärka den
antikoagulatoriska effekten av Klexane och bör undvikas om inte strikt indikation föreligger.
Om kombination inte kan undvikas bör enoxaparinbehandlingen följas noga med klinisk
monitorering och laboratoriekontroller.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet
Djurstudier har inte påvisat några tecken på fetotoxicitet eller teratogenicitet. På dräktig råtta
är passagen av 35S-enoxaparin över moderkakan till fostret minimal.
På människa finns inga belägg för att enoxaparin passerar över placentabarriären under
graviditetens andra trimester. Det finns ingen information tillgänglig beträffande första och
tredje trimestern.
Då adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte finns, och då djurstudier inte
alltid är prediktiva för effekt på människa, bör enoxaparin användas under graviditet endast
efter särskilt övervägande av läkaren.
Enoxaparinnatrium rekommenderas ej till gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes (se avsnitt
4.4: Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes samt Hjärtklaffsprotes).
Amning
På digivande råttor är koncentrationen av 35S-enoxaparin och dess radioaktivt märkta
metaboliter i mjölk mycket låg.
Det är inte känt om oförändrat enoxaparin utsöndras i human modersmjölk. Absorption av
enoxaparin via peroralt intag är osannolikt. Som försiktighetsåtgärd bör dock mödrar som får
enoxaparin tillrådas att undvika amning.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Klexane har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Blödning
Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå under enoxaparinbehandling om
andra riskfaktorer föreligger (t ex: skador där risk för blödning föreligger, användning av
invasiv behandling eller läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.4 och 4.5)).
Större blödningar såsom retroperitoneal- och intrakranialblödning har rapporterats, i vissa fall
med dödlig utgång.
Fall med intraspinala hematom har rapporterats vid samtidig användning av enoxaparin och
spinal/epiduralanestesi eller punktion av spinalkanalen, vilket har givit upphov till
neurologiska skador inkluderande långvarig eller permanent förlamning (se avsnitt 4.4).
Trombocytopeni
Mild, övergående asymtomatisk trombocytopeni har rapporterats under de första dagarna av
behandlingen. Sällsynta fall av antikroppsmedierad svår trombocytopeni (typ II) med trombos
har rapporterats, i vissa fall komplicerades trombosen av organinfarkt eller ischemi (se avsnitt
4.4).
Lokala reaktioner
Smärta, hematom och mild lokal irritation kan uppstå efter subkutan injektion av enoxaparin.
I sällsynta fall har hårda, inflammerade knutor (som inte är enoxaparinfyllda cystor)
observerats på injektionsstället. Knutorna resorberas efter ett par dagar och föranleder inte att
behandlingen avbryts.
Enstaka fall av hudnekros, vanligen förekommande på injektionsstället, har rapporterats för
heparin och lågmolekylära hepariner. Hudnekrosen föregås vanligen av purpura eller
infiltrerade och smärtsamma erytematösa fläckar, vilket kräver att behandlingen avbryts.
Andra reaktioner
Kutana eller systemiska allergiska reaktioner, inklusive anafylaktisk/anafylaktoid reaktion, är
sällsynt men kan inträffa. I vissa fall kan det bli nödvändigt att avbryta behandlingen.
Mycket sällsynta fall av hypersensitiv kutan vaskulit har rapporterats.
Asymtomatiska och reversibla höjningar av trombocytvärden och leverenzymnivåer har
rapporterats.
Fall av hyperkalemi har observerats för lågmolekylära hepariner.
Övergående alopeci har observerats för lågmolekylära hepariner.
4.9
Överdosering
Symtom och svårighetsgrad
Oavsiktlig överdosering med enoxaparinnatrium efter intravenös, extrakorporeal eller
subkutan administrering kan medföra blödningskomplikationer. Absorption efter peroral
administrering av enoxaparin är osannolik, även efter stora doser.
Antidot och behandling
De antikoagulatoriska effekterna av enoxaparin kan i stor utsträckning neutraliseras genom
långsam intravenös injektion av protamin. Protamindosen beror på den dos enoxaparinnatrium
som har injicerats. 1 mg protamin neutraliserar den antikoagulatoriska effekten av 1 mg
enoxaparinnatrium om enoxaparinnatrium administrerats under föregående 8 timmar. En
infusion på 0,5 mg protamin per 1mg enoxaparinnatrium kan administreras om
enoxaparinnatrium givits mer än 8 timmar innan administrering av protamin eller om
ytterligare en dos protamin beslutats vara nödvändig. Administrering av protamin är ej
nödvändig 12 timmar efter injektion av enoxaparinnatrium. Dock neutraliseras inte
enoxaparins anti-Xa effekt fullständigt ens med höga doser protamin (maximalt omkring
60 %). Därför rekommenderas ej högre protamindoser än de angivna. Försiktighet måste
iakttas vid administration av högre doser Protamin, se tillverkarens anvisningar och kontakta
vid behov koagulationsexpert.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp; Antikoagulantia, ATC-kod: B01AB05
Klexane innehåller enoxaparinnatrium, ett lågmolekylärt heparin med en medelmolekylmassa
på cirka 4500. Enoxaparinnatrium framställs genom alkalisk depolymerisering av
bensylesterderivat av heparin utvunnet ur tarmmukosa från svin.
In vitro har enoxaparin en hög anti-Xa aktivitet (cirka 100 IE/mg) och låg anti-IIa-eller
antitrombinaktivitet (cirka 28 IE/mg).
Farmakodynamiska parametrar vid enoxaparinnatriumkoncentrationer i intervallet 100200 mg/ml var jämförbara hos friska frivilliga.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Vid subkutan administrering är biotillgängligheten med avseende på anti-Xa aktivitet, nära
100%. Maximala plasmanivåer av anti-Xa aktivitet nås efter ca 3-5 timmar och åstadkommer
ca 0,2; 0,4; 1,0 och 1,3 anti-Xa IE/ml efter singeldoser av 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg och
1,5 mg/kg, respektive. Plasmanivåerna av anti-IIa aktivitet är ungefär tio gånger lägre än för
anti-Xa-aktiviteten vid subkutan administrering.
Farmakokinetiken är linjär i det rekommenderade dosintervallet. Efter upprepad subkutan
administrering av 40 mg en gång dagligen och 1,5 mg/kg dagligen hos friska frivilliga
uppnåddes steady state dag 2 med en genomsnittlig 15%-ig ökning av exponeringen jämfört
med efter en singeldos. Efter upprepad subkutan administrering av 1 mg/kg två gånger
dagligen uppnås steady state efter 3-4 dagar med en genomsnittlig ökning på 65% jämfört med
en singeldos, och genomsnittlig topp och dalnivå på 1,2 och 0,52 IE/ml, respektive.
Distributionsvolymen för enoxaparinnatriums anti-Xa aktivitet är ca 5 liter.
Eliminationen förefaller monofasisk med en halveringstid på 4 timmar efter en subkutan
singeldos och ungefär 7 timmar efter upprepad dosering.
Plasmaclearance för enoxaparinnatrium mätt som Xa inhibition uppskattas till i genomsnitt
0,74 l/timme efter 6 timmars intravenös infusion av 1,5 mg/kg. Enoxaparinnatrium
metaboliseras främst i levern och genomgår desulfatering och/eller depolymerisation men en
betydande elimination sker även via njurarna.
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) har man uppmätt en
minskning av clearance på upp till 50% och vid moderat njurfunktionsnedsättning (GFR > 30,
< 50 ml/min) en minskning på ca 20-35%.
Då njurfunktionen minskar med åldern så kan äldre uppvisa en sämre elimination av
enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.2).
Studier har visat att under hemodialys är eliminationen oförändrad jämfört med
kontrollgruppen, men däremot var AUC två gånger högre jämfört med kontrollgruppen efter
intravenösa singeldoser på 0,25 eller 0,50 mg/kg.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Vid sidan av enoxaparins antikoagulativa effekt, sågs inga tecken på oönskade effekter i råtta
och hund vid 15 mg/kg/dag (subkutant) i 13-veckors toxicitetsstudier eller i råtta och apa vid
10 mg/kg/dag (subkutant och intravenöst) i 26-veckors toxicitetsstudier.
Enoxaparin påverkade inte reproduktionsförmågan hos hon- och hanråttor i doser upp till 20
mg/kg/dag (subkutant). Inga tecken på teratogena eller fosterskadande effekter sågs med
enoxaparin vid behandling upp till 30 mg/kg/dag (subkutant) i råtta och kanin.
Enoxaparin visade inte på någon genotoxicitet i in vitro och in vivo standardtester. Inga
karcinogenicitetsstudier har utförts med enoxaparin.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Vatten för injektionsvätskor.
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3
Hållbarhet
2 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25oC. Får ej frysas.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
2x0,6 ml, 5x0,6 ml, 10x0,6 ml, 2x0,8 ml, 5x0,8 ml, 10x0,8 ml, 2x1 ml, 5x1 ml och 10x1 ml.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Klexane förfyllda sprutor är färdiga för omedelbart bruk.
Subkutan injektion
Injektionen skall helst göras med patienten liggande. Klexane ges genom en djup subkutan
injektion. Växla injektionsställe mellan vänster och höger anterolateral eller posterolateral
bukvägg.
Nålen skall införas i hela dess längd mitt i ett hudveck, som hålls mellan tummen och
pekfingret. Hudvecket skall inte släppas förrän hela injektionen getts. Gnugga inte
injektionsstället efter administreringen.
Injektion i arteriell linje under hemodialys
Klexane administreras via den arteriella linjen av en dialyskrets.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
sanofi-aventis AB
Box 14142
167 14 Bromma
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
15637
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1999-12-29 / 2004-12-08
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2009-11-09
