RADIOTERAPI

RADIOTERAPI
SOMS:S Vårmöte i Karlstad 2016
Claes Mercke
Onkologiska kliniken, Radiumhemmet,
Karolinska Institutet/Karolinska Sjukhuset/Stockholm
CM 2016-04
FÖRELÄSNINGENS STRUKTUR (1)
• Radioterapins plats inom huvud hals
onkologin
• Radioterapins grundvalar/utveckling
- Teknik
- Biologi
CM 2016-04-21
FÖRELÄSNINGENS STRUKTUR (2)
a) Huvud hals cancer panoramat, etiologi,
biologi etc./ Fyra patientfall med
tungcancer
b) Teknologi
c) Strålbiologi
d) Komplikationer vid behandling
e) Samverkan mellan olika specialiteter
CM 2016-04-21
MODERN STRÅLBEHANDLING AV
HUVUD-HALS TUMÖRER
TEKNOLOGI: Strålbehandling på rätt plats
BIOLOGI:
CM 2015-12
Strålbehandling på rätt sätt
GRUNDLÄGGANDE SAMVERKAN
Klinisk empiri
Radiofysik
CM 2016-04-21
Biologi
CM 2011
Huvud-halstumörer
~ 2,5% av alla maligna tumörer
Tumörlokaler
Munhåla
Läpp, tunga, munbotten, kind, tandlist, hård gom
Svalg
Nasofarynx
Orofarynx: tonsill, tungbas, mjuk gom, mesofarynx
Hypofarynx
Larynx
Näsa-bihålor
Spottkörtlar
HUVUD-HALS CANCER GEMENSAMT
• GEOGRAFISK NÄRHET
• NÄRHET TILL OLIKA FUNKTIONER
Andning
Födointag/Smak
Tal
Lukt
Syn
• ÄR >90% SKIVEPITELCA
CM 2005
VÄVNADER/FUNKTIONER
ATT BEVARA
TUNGA
GOM
MANDIBEL
NÄSA
SVALG
STRUPHUVUD
HALS(MJUKVÄVNAD)
SPOTTKÖRTLAR
Tal, sväljning
Tal, salivation
Tuggförmåga, utseende
Andning, lukt, utseende
Tal, sväljning
Tal, andning
Rörelse, utseende (kontur)
Salivation
CM 2005
HUVUD-HALS CANCER - OLIKHETER
• PROGNOS: Oral tungca vs. tungbasca
Läppca vs. oral tungca
Supraglottal larynxca
vs. hypofarynxca.
• BEHANDLINGSPRINCIPER
• GENES
• CYTOGENETIK RESP. MOLEKYLÄRBIOLOGI
CM 2005
HUVUD-HALS CANCER
Risk för spridning till perifera organ
Låg risk
Beroende på tumörlokal ,nasofarynx, hypofarynx
Beroende på körtelstadium
Underskattad risk beroende på otillräcklig lokal
kontroll
CM 2007
HUVUD-HALS CANCER
Orsaker till patientens död
Otillräcklig lokal kontroll (=”Lokalrecidiv”)
Regionalt recidiv
Andra kroniska sjukdomar (=”interkurrent
sjukdom”)
Annan primärtumör (ex. lungcancer)
Behandlingskomplikationer
Nytt panorama: Perifert recidiv
CM 2016
HEAD & NECK CANCER
RISK FACTORS
Substance
• Tobacco (primary risk factor)
Smoking, chewing
• Ethanol
• Ethanol and tobacco (additive)
Dietary
• Vitamin A deficiency
• Iron deficiency
Cont.
13 Claes Mercke 2009
…..HEAD & NECK CANCER
RISK FACTORS
Viruses
• HPV types 16/18/31
• Epstein Barr
Occupational exposure
•
•
•
•
•
•
14 Claes Mercke 2009
Asbestos
Nickel
Chromium
Radium
Mustard gas
Byproduct of leather tanning and wood working
HPV – RISK FACTOR
HPV + tumors:
•
•
•
•
•
15 Claes Mercke 2009
Often oropharyngeal
Poorly diff
Basaloid
Lower T-stage
Seldom TP53 mutated
FUNCTIONAL GENOMICS –
REASONABLE HYPOTHESES
• ETIOLOGY
• Smoking
• Virus: HPV, EBV….
• Cause different characteristics
• Proliferation
• DNA repair
• Apoptosis
16 Claes Mercke 2009
GENETIC ALTERATIONS
FOR EACH OF THE LOCALIZATIONS OF SCCHN
17 Claes Mercke 2009
Age standardised incidence (1/100.000) of carcinoma
of the tonsil in Stockholms läns landsting 1970-2002
Red=incidence in men
Green=incidence in women
18 Claes Mercke 2009
Number of HPV-positive and negative
patients and the percentage of HPV-positive
Carcinoma of the tonsil the years of
1970, 1980, 1990, 2000-2002
19 Claes Mercke 2009
2.0
1.62
1.5
1.0
Stockholm 1.12
1.46
1.3
0.77
0.92
0.5
Sweden
0.65
0.46
0.0
1970
–1979
Age standardized incidence rate
1.52
1.29
2.0
1980
–1989
1990
–1999
2000
–2006
1.5
1.07
Stockholm
0.82
0.54
0.39
0.5
0.51
0.5
0.29
0.23
0.0
1970
–1979
1980
–1989
0.31
1990
2000
–1999
–2006
Calendar years
0.64
Sweden
2007
–2012
BOTSCC, base of tongue squamous cell carcinoma;
TSCC, tonsillar squamous cell carcinoma
Age standardized incidence of HPV-related
and non-HPV-related TSCC
in Stockholm 1970–2012
2.0
1.5
1.26
1.28
1.0
0.73
0.81
HPV-related TSCC
0.6
0.5
Non-HPV-related TSCC
0.56
1970
–1979
2.0
1.5
0.32
0.17
0.0
2007
–2012
Age standardized incidence of BOTSCC
in Stockholm and Sweden 1970–2012
1.0
Age standardized incidence rate
Age standardized incidence of TSCC
in Stockholm and Sweden 1970–2012
Age standardized incidence rate
Age standardized incidence rate
HPV incidence in tonsillar and base of tongue SCCHN
in Sweden
1980
–1989
0.34
1990
–1999
2000
–2006
0.26
2007
–2012
Age standardized incidence of HPV-related
and non-HPV-related BOTSCC
in Stockholm 1998–2012
1.0
HPV-related BOTSCC
0.76
0.59
0.53
0.5
Non-HPV-related BOTSCC
0.42
0.25
0.0
1970
–1979
1980
–1989
1990
1998
–1997 –2003
Calendar years
0.11
2004
–2007
2008
–2012
Näsman A, et al. Eur J Cancer 2015;51:55–61
ANDERS - 20 ÅR
Arkitektstuderande, icke rökare
Sommarjobbar i faderns lantbruk
Hanterar miljögifter
Juli 1974 sår på tungranden
Söker akut Lunds öronklinik
CM 2016-04
22 Claes Mercke 20169
Biopsi: skivepitelcancer; stadium T1N0
Behandling: preop 50 Gy + resektion
PAD: 0 cancer
Efter 2 månader recidiv lokalt/regionalt
Planerades kirurgi men snabb tillväxt
Cytostatika: Mtx
Död 4 månader efter behandling
CM 2016-04
MARI - 19 ÅR
Går i skolan – hotellutbildning, icke rökare
Smärtor i svalget, liten blödning
Söker i hemorten mars 1990: infektion
Ökande besvär-px: adenoidcystisk cancer
Stadium T2-T3N1
Sällsynt tumör (lokal, ålder etc.)
Kontakt med Nancy, Paris
CM 2016-04
C Mercke 2006
C Mercke 1988
C Mercke 1990
C Mercke 1990
Behandling:
50 Gy + brachyterapi 30 Gy samt ND i Göteborg hösten 1990
Långdragen rehabilitering (”onödiga px…”)
Sjukdomen utläkt sedan c:a 25 år.
Mari har skrivit en bok, arbetat som skidlärare i
Sverige och i Australien och arbetar nu på hotell.
CM 2016-04
Behandling:
50 Gy + brachyterapi 30 Gy samt ND i Göteborg hösten 1990
Långdragen rehabilitering (”onödiga px…”)
Sjukdomen utläkt sedan c:a 25 år.
Mari har skrivit en bok, arbetat som skidlärare i
Sverige och i Australien och arbetar nu på hotell.
CM 2016-04
SANDRA - 27 ÅR
Civilingenjör, bor med pojkvän
Sår på tungranden 6 månader
Provtagningar: benignt fynd; bitskada?
Extirpationsbiopsi 2009-09-28 : m.h.d. carcinom
Brandwein score: Högmalign
Stadium T2N0
CM 2016-04
Behandling:
Hemiglossectomi + ND höger
PAD: Radikalitet nej (0.3 mm); 1/6 körtlar: cancer
Postop stadium: pT2N1
Beslut för kuration: 2 TPF, ERT med Erbitux,
Brachyterapi
Radioterapi: 66 Gy mot körtlar reg. II - V höger
46 Gy mot körtlar Ib, II - IV vänster
Brachyterapi: 0.66 x 36 mot tungans högra halva
Avslutad behandling 2010-02-25
CM 2016-04
Maj 2013:
Regionalt recidiv höger sida- regio II b,
mandibelnära, posteriort, nära a.carotis (inom område för 66 Gy)
2013-07-08: körtelresektion (icke radikal) ,perioperativ inläggning
av applikatorer för brachyterapi: HDR 3.0 Gy x 5 följt av ERT
2.0 Gy x 4
Status 2016:
Sandra lever med god livskvalitet, har fått arbete, gravid 2015,
har nedkommit med friskt barn! Följes vid vår klinik.
CM 2016-04
OLA – 31 ÅR
Advokat, sambo, icke rökare
Sveda i halsen i drygt 1 år
Söker för körtelförstoringar på halsen
Utredning: T1N2b tungbas hö.
T2N2b tonsill vä.;båda HPV+
CM 2016-04
Behandling: TPF x 2, ERT, BT
Behandlingen avslutad 2008-12-17
2013-05-16: Ryggsmärtor efter klättring i Alperna
Fysikalisk u.s.: scolios
MR: Metastatisk växt i hela skelettet
ERT för kotdestruktion samt cytostatika (EXTREME)
Död 14-01-04
CM 2016-04
RESULTAT ÖVER TIDEN
Tumörkontroll / överlevnad
Biverkningar / livskvalitet
CM 2016-04-21
ADVANCED SQUAMOUS CELL
CARCINOMA OF THE HEAD AND
NECK
RESULTS:
”LOCOREGIONAL CONTROL, DISEASE FREE SURVIVAL and
also OVERALL SURVIVAL HAVE CONTINUOUSLY
IMPROVED OVER THE LAST DECADES”
1 Claes Mercke 2014
Trends in 5-Year Survival (%)According to Tumor
Site
United States SEER Database (2005)
38 Claes Mercke 2014
CM 2014
TERAPIUTVECKLING ÖVER TIDEN
 KIRURGI
• För mindre (stadium I, II) munhåletumörer,
spottkörteltumörer, stadium IV larynxcancer
 STRÅLBEHANDLING
• För större tumörer i munhåla, alla i svalg
• För mindre i struphuvud
 CYTOSTATIKA
• För större tumörer (i kombinationer)
 MÅLSÖKANDE FARMAKA
• För större tumörer (i kombinationer)
CM 2016
ORAL TUNGCANCER
BEHANDLINGSPRINCIPER (1)
Nationellt vårdprogram: Stadium I och II: ”kirurgi av
primärtumören med diagnostisk ipsilat. Körtelutrymning (oftast
nivå I+II+III) eller profylaktisk strålbehandling av halsen”.
”Vid stadium II kan man överväga
postoperativ strålbehandling”.
Stadium III och IV: ”Vid stadium III och
IV rekommenderas en kombinationsbehandling som kan
innebära något av följande alternativ:
CM 2016-04
ORAL TUNGCANCER
BEHANDLINGSPRINCIPER (2)
Nationellt vårdprogram: Stadium III och IV; alternativ:
a. ”Kirurgi av primärtumör och halslymfkörtelutrymning
följd av strålbehandling mot primärtumörområde och hals;
oftast ges kurativ strålbehandling mot primärtumörområde
samt ipsilateralt mot halsen och profylaktisk dos mot
kontralaterala halsen”.
b. ”Preop strålbehandling följd av kirurgisk behandling”.
c. ”Kurativt syftande strålbehandling med konkomittant
cytostatika.”
CM 2016-04
CM 2016-04
TEKNOLOGI VID RADIOTERAPI
A. Att korrekt hitta och avgränsa tumören :
Radiologisk utveckling : CT, MRT (2 Nobelpris), PET
B. Att leverera strålbehandlingen bara till tumören:
Radiofysikalisk utveckling ("precision") : 3DRT, IMRT,
SBRT (delvis svenska framsteg), BT, datorisering av
dosfördelning
CM 2016
TEKNIKUTVECKLING - RADIOTERAPI
Fotoner: 3DCRT = 3 Dimensionellt planerad radioterapi
IMRT
= Intensitetsmodulerad radioterapi
SRT
= Stereotaktisk radioterapi
BT
= Brachyterapi ("nygammal")
Protoner: Protoner = 3 Dimensionellt planerad protonterapi
IMPT
= Intensitetsmodulerad protonradioterapi
IMRT resp. SRT är teknik huvudsakligen utvecklad i
Stockholm.....
CM 2016-04-21
Recidivtätheten är högre ju närmare iso-SUVkurvorna ligger maximum SUV.
VAD VILL VI INTE BESTRÅLA ?
All normalvävnad naturligtvis, men i praktiken:
A. Spottkörtlar: 1. Parotis 2. Submandibularis 3. Små körtlar i
gom (”xerostomi”)
B. Mandibel (”osteoradionekros”)
C. Sväljningsmuskulatur (”dysphagi”)
D. Vävnader/strukturer väsentliga för gapförmåga (”trismus”)
CM 2016-04
CM 2016-04-21
Three target volumes (PTV) and organs at risk
Target (D1)
Organ (D4)
Target (D2)
Target (D3)
Organ (D5)
Organ (D6)
51
Radiation modalities
External beam radiotherapy
3DCRT
3D Conformal Radiotherapy
IMRT - static beams
Intensity modulated Radiotherapy
IM - Arc therapy
Rapid Arc (Varian), VMAT (Elekta), Tomotherapy
IM Proton therapy
Brachy therapy (sources inside the target)
PDR
Pulsed dose-rate brachytherapy
HDR
High dose-rate brachytherapy
52
Radiation modalities for different target volumes
___ 3DCRT, IMRT, IM Arc, Brachy, IM Protons
___ 3DCRT, IMRT, IM Arc, IM Protons
___ 3DCRT, IMRT, IM Arc, IM Protons
53
External beam
3DCRT, not intensity modulated
IMRT, intensity
modulated
+ lower dose to organs at risk
(-) more low-dose bath
54
External beam, intensity modulated, photons
IMRT
IM ARC:
Rapic arc (Varian)
VMAT (Elekta)
Tomotherapy
+ more rapid dose delivery
(Rapid Arc, VMAT)
(-) more low-dose bath
55
Önskvärd dosfördelning
vid strålterapi
KURERANDE ISODOS
TUMÖR
CM 2014
Vanlig dosfördelning
vid strålterapi
=
TUMÖR
TUMÖR
1. Biverkningar från
normalvävnad
2. Sekundära tumörer
Intro
Agenda
Comparison: dose to parotid glands
(IMRT vs. 3DCRT)
Svårigheter
3DCRT
IMRT
Brachy
Protoner
Jämförelser
IMRT
Dmean(parotid dx) = 18 Gy
3DCRT
Dmean(parotid dx) = 42 Gy
OFRIVILLIG BESTRÅLNING AV FRISKA
VÄVNADER
ger biverkningar från:
• Spottkörtlar : Muntorrhet ("xerostomi")
• Sväljningsmuskulatur: Sväljningsproblem ("dysfagi")
• Käkmuskulatur: Problem att gapa ("trismus")
• Struphuvud (larynx) : Heshet, rösttrötthet
• Underkäke (mandibel) : Benskörhet, nekros
CM 2015-12
INTENSITETSMODULERAD STRÅLBEHANDLINGSTEKNIK (IMRT) OCH
BIVERKNINGAR (status 2016)
• Minskar muntorrhet - evidensgrad I ( randomiserad studie)
• Minskar sväljningsproblem - evidensgrad II (ett flertal fas II
studier)
• Minskar rösttrötthet - evidensgrad II-III ( enstaka fas II studier)
CM 2015-12
IMPT 46 Gy till PTV2
IMRT 46 Gy till PTV2
IMRT
Brachy
Protoner
Intro
Jämförelser
Agenda
Svårigheter
3DCRT
IMRT
IMRT
Protoner
Brachy
Mandibelns dos volym histogram
Brachy
Protoner
Jämförelser
17 feb 2009 Solna
STEREOTAKTISK RADIOTERAPI
CM 2014
C Mercke 2006
Marie Curie, 1867-1934, extracted radium from
pitchblende. Received the Nobel prize for physics
in 1903 together with Pierre Curie and Henri
Becquerel (who discovered radioactivity in 1896)
C Mercke 2006
C Mercke 2006
Nag S.Selectron Brachy J, Suppl 3, 1992, 86-91
C Mercke 2011
T2N2 b TUNGBAS CANCER HÖ.
Carpelan
Embryonal rhabdomyosarcoma in upper
lip in 9 year old girl
BIOLOGI
A. Hur känslig är patientens tumör? Vilken totaldos behövs?
B. Hur fördelas dosen över tiden till patientens tumörtyp : 1, 2
eller 3 gånger per dag, varannan dag, 1 gång i veckan etc.
(bl.a. "hur snabbt växer tumören?")
C. Tillägg av/manipulering med farmaka :
- "Kemoradioterapi" (med cytostatika)
- "Bioradioterapi" (med målstyrda farmaka)
CM 2015-12
Strålterapi och cellens
vatteninnehåll
Cellen består till 85 %
av vatten.
Strålterapi verkar
främst genom cellens
vatteninnehåll (s k
radiolys)
Radiolys av vatten
H2O + – strålar  OH● + H● + e-aq
Hydroxyl-
radikal
Väteatom
Hydrerad
elektron
Subcellulär nivå för effekt
OH•
(e-)
aq
↯
H•
DNA
Membraner
Makromolekyler
Proteiner
Nukleinsyror
Enzymer
Fria radikaler verkar
på alla celler
I tumör
I normalvävnad
Indirect and direct actions of radiation
Indirect action
dominates for
sparsely ionizing
radiation
According to Hall E, 2000
DNA-reparation
GENETIC BASIS OF
RADIOSENSITIVITY
(SKIN
FIBROBLASTS)
Tumörmaterial (biopsi) från patienter
odlas och bestrålas med
dosen 2.0 GY
(kliniskt vanlig daglig dos)
och antalet överlevande celler
räknas = ”SF2”
Surviving fraction of tumour cells at
2.0 Gy (SF2)
C Mercke 060222
CM 2005-10
Överlevande fraktioner vid 2,0 Gy (SF2) för humana
tumörcellslinjer
Tumör typ
Group A
SF2
Lymfom
Neuroblastom
Myelom
0,187 + 0,043
Group B
Småcellig lungcancer
Medulloblastom
Group C *
Bröstcancer
Cervixcancer
Blåscancer
0,460 + 0,060
Icke småcellig lungcancer
Colo-rectal cancer
Pancreatic cancer
0,428 + 0,079
Group D
Group E
Melanom
Osteosarkom
Glioblastom
Njurcancer
* Huvud-halscancer (biopsier från humana tumörer)
0,218 + 0,031
0,518 + 0,035
Deacon J & Steel G, 1984
Inom samma intervall
Björk-Eriksson, T & Mercke C, 2000
Cumulative frequency distribution
of SF2 values
Björk-Eriksson T et al, 1998
”INTRINSIC” RADIOSENSITIVITY (SF2): IMPACT ON LOCAL CONTROL
AND SUVIVAL IN PATIENTS WITH HEAD AND NECK CANCER
NO RELATION TO T-STAGE!
Björk-Eriksson, T. West, C. Mercke, C.
Int.J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 46:13-19
2000
91 Claes Mercke 2016
CELLCYKELEFFEKTER
Redistribution
Repopulation
Repopulation under radioterapi
Advanced Head & Neck cancer
Loco-regional tumour control
as a function of number of fractions per week
Dahanca, Lancet 2003, 362
97 Claes Mercke 2016
CM 2005-10
CM 2011
SYRGASEFFEKT
REOXYGENERING
Radiosensibilisering via
radiolys
H2O + – strålar  OH● + H● + e-aq
Hydroxyl-
Väteatom
radikal
”Elektronacceptans”
genom syrgas eller
farmaka - gör att
reaktionen går åt
höger !
RADIOSENSIBILISERING
VID RADIOLYS
HPO2 (hyperbar syrgas) VID AVANCERAD
SKIVEPITELCANCER INOM HUVUDHALSOMRÅDET
Lokal kontroll
5-års överlevnad
30 %
Luft
HPO2
45 %
63 %
55 %
p < 0,02
Henk J, 1984
FARMAKA OCH RADIOTERAPI
Tillägg av cisplatininnehållande farmakoterapi (cytostatikaterapi)
Utgör grunden för all ”standardbehandling” av lokoregionalt
Avancerad icke resektabel skivepitelcancer inom huvud hals!
Evidens föreligger (högt p-värde) för radioterapi med
konkomittant administration av farmaka.
CM 2016-04
107 Claes Mercke 2014
108 Claes Mercke 2014
C Mercke 2006
C Mercke 2006
Strålresistent tumörvävnad som görs strålkänslig
med samtidig (“konkomittant”) cytostatikaterapi
SF
Dose (Gy)
CM 2016
Grade 4 mucositis
Claes Mercke 2015
CRT: High rate of late toxicitya
Analysis of 230 patients receiving CRT in 3 studies (RTOG 91-11, 97-03, 99-14)
Patients (%)
50
43%
40
27%
30
20
13%
12%
10%
Laryngeal
dysfunction
Death
10
0
Any severe
late toxicity
Feeding tube
dependence
>2 yrs post-RT
Pharyngeal
dysfunction
a Chronic
grade 3-4 pharyngeal/laryngeal toxicity and/or requirement for feeding tube >2 years after registration and/or
potential treatment-related death within 3 years
Claes Mercke 2015
Machtay M, et al. J Clin Oncol 2008;26:3582-3589
EGFr
EFFECT OF C225 ANTIBODY ON RADIATION
RESPONSE OF SQUAMOUS CELL
CARCINOMA XENOGRAFT
XRT = 8.0 Gy
24 hours after
C225 i. p.
Huang, S & Harari, P
Clin Cancer Res 2000
2016
Study design of phase III radiotherapy ±
cetuximab in head and neck cancer
Locally
advanced
SCCHN
stage III/IV,
non-metastatic
oropharynx,
hypopharynx or
larynx
RT + Cetuximab
N=424
Cet initial dose (400 mg/m2)
Cet (250 mg/m2) + RT (wks 2–8)
R
RT
Primary endpoint: Duration of locoregional control
Secondary endpoints: OS, PFS, RR, QoL, and safety
Cet, cetuximab; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QoL,
quality of life; RR, relative response; RT radiotherapy; SCCHN, squamous
cell carcinoma of the head & neck
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578
Curran D, et al. J Clin Oncol 2007;25:2191–2197
RT + cetuximab significantly improves
LRC and 5-year OS in LASCCHN
LRC
OS
RT + cet
RT
HR=0.73 [95% CI: 0.56–0.95]
p=0.018
100
100
HR=0.68 [95% CI: 0.52–0.89]
p=0.005
80
5-year survival rate
3-year control rate
60
60
47%
24.4 months
14.9
months
40
46%
49.0 months
OS (%)
Locoregional control (%)
80
29.3
months
40
20
20
36%
36%
34%
0
0
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
213
211
122
143
80
101
51
66
50
60
Months
Months
No. at risk
RT
RT + cet
40
30
35
10
9
No. at risk
RT
213
RT+ cet
211
HR, hazard ratio; LA-SCCHN, locally advanced squamous cell carcinoma
of the head & neck; LRC, locoregional control
162
177
122
136
98
117
85
105
77
90
49
49
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567-78
Bonner JA, et al. Lancet Oncol 2010;11:21–28
ERBITUX + RT:
Relevant grade 3–5 adverse events
Adverse event
RT
(n=212)
ERBITUX + p-valuea
RT
(n=208)
Mucositis/stomatitis
52%
56%
0.44
Dysphagia
30%
26%
0.45
Radiation dermatitis
18%
23%
0.27
Xerostomia
3%
5%
0.32
Fatigue/malaise
5%
4%
0.64
Acne-like rash
1%
17%
<0.001
Infusion-related reactionsb
0%
3%
0.01
• Median duration of any mucositis or dysphagia in the overall population
was 12–13 weeks and similar in both treatment groups
2012
Fisher’s exact test
b
Listed for its relationship to ERBITUX
a
Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578
Munbottencancer T4N1
Regim: PF x II 1.7 Gy x 2/dag 64.6 Gy/4.5 v.
Samtidig cetuximab (Erbitux®)
Global health status/QoL score
ERBITUX + RT: Change in quality of life (QoL)a as
a function of time
100
Radiotherapy
Radiotherapy/ERBITUX
80
60
40
20
0
Baseline
Week 4
Month 4 Month 8 Month 12
Visit
ERBITUX + RT does not adversely affect QoL, while significantly
improving overall survival
aPost-baseline
2008
scores for the 2014
Curran D, et al. J Clin Oncol 2007;25:2191–2197
HPV OCH RADIOTERAPI
CM 2016-04
CHEMORADIOTHERAPY OF HEAD&NECK CANCER
INFLUENCE OF HPV STATUS
Posner, M. et al 2011
RADIOTHERAPY OF HEAD&NECK CANCER
INFLUENCE OF HPV STATUS (RETROSPECTIVE STUDY)
Lassen, D. et al 2013
HPV status is the strongest prognostic
factor in advanced HNSCC for:
• local/regional tumor control
• disease specific survival
• over-all survival
CM 2016-03
HPV+ HNSCC patients - why are they
more radiocurable?
Is tumor tissue more radiosensitive?
If so - do we know anything about mechanisms?
CM 2016-03
Surviving fraction of tumour cells at
2.0 Gy (SF2)
C Mercke 060222
CM 2005-10
Cellular radiosensitivity of HPV+ and HPV- cell lines
Levefebre et al, 2012
CM 2016-03
Radiation sensitivity expressed as SF2
CM 2016-03 (New York)
Association between residual DSBs and cellular
radiosensitivity
Riechmann T et al
CM 2016-03
Should there be a specific strategy for
patients with HPV+ SCCHN?
De-intensification of treatment?
Reduction of radiation dose?
POTENTIAL PROS AND CONS OF DOSE
REDUCTION TRIALS FOR PATIENTS
WITH HPV+ HNSCC
PROS
CONS
Similar survival outcome
Worse survival outcome
Decreased toxicity
Minimal toxicity difference
Decrease cost and resource
Clinical trial resources should
be directed to pts with poorer
outcome (HPV- pts…)
Less interuption of pts work/life
Psychological barrier to
delivering ”less treatment”
CM 2016-03
DECREASE IN TREATMENT
INTENSITY ("DOSE REDUCTION”)
FOR HPV+ HNSCC - STRATEGIES
• Induction chemotherapy -------Radiotherapy adapted to
response
• Alternative to cisplatin during radiotherapy ( e.g. Erbitux)
• Reduced radiotherapy dose
• Integration of minimally invasive surgery
CM 2016-03
SUCCESS WITH "DOSE REDUCTION"
Hodgkins disease (and other lympomas):
a. Dose
b. Target volume
CM 2016-03
FÖRBÄTTRINGAR
Tumörkontroll / överlevnad
Biverkningar / livskvalitet
CM 2016-04-21
CORVO,R,R&O 2007
PRIORITERING GENOM ÅREN
Patientens bot/överlevnad har prioriterats
med ökad risk för biverkningar
CM 2015-12
CM 2016-04-21
VARFÖR HAR BEHANDLINGSRESULTATEN
FÖRBÄTTRATS DE SENASTE ÅRTIONDERNA?
A. Implementering av klinisk strålbiologi
• Alternativ fraktionering (ex 6 fr/v)
• ”kemoradioterapi” (ex konkomittant cisplatin)
• EGF receptorhämning (med cetuximab = ”bioradioterapi”)
B. Klinisk radiofysikutveckling
• Mer konform radioterapi:doseskalering möjlig (64 till minst 72 Gy)
med IMRT, brachyterapi, SBRT (Holland) ; mindre biverkningar
C. Mindre aggressiva tumörer (HPV+)
D. Bättre selektion från början av behandlingsmetod (mer radioterapi?)
CM 2016
NY MOLEKYLÄRBIOLOGI (HPV ASSOCIATION)
MÖJLIG DOSSÄNKNING FÖR NY PATIENTGRUPP?
HPV+ HUVUDHALS-CANCER SJUKDOM :
KAN STRÅLDOSEN SÄNKAS? ÄR CYTOSTATIKA
VÄSENTLIGA? SPECIELLA FARMAKA FÖR
GRUPPEN?
STUDIER PÅGÅR: 70
54 GY
CYTOSTATIKASVAR SOM AVGÖR STRÅLDOSEN ?
CM 2016