cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
1/16
Cancerdynamik
Inledning
Tumör, eller svulst, är ofta en tämligen ofarlig nybildning av celler i kroppen. Emellertid, endel
tumörer utvecklas till cancer, en aggressiv celltillväxt som kan ta kål på organismen ifall den inte
hejdas. Fossilfynd visar att cancersjukdomar har följt människor och djur (verkar dock vara sällsynt
bland hajar och rockori) sedan tidernas gryning. Även i växtriket förekommer en sorts
motsvarigheter till cancer; tex Agrobacterium tumefaciens ger upphov till ”tumörer”, gallbildning,
genom att infektera sår hos växter (se tex Taiz & Zeiger 2002, kap. 21). Bakteriens användning bla
för genmanipulering av soja har kritiserats med tanke på risken med att nya virala gener införs i
födan. I egyptiska papyrusdokument (3500 f.Kr.) har man funnit beskrivningar av bröstcancer som
redan i antiken behandlades kirurgiskt eftersom man tidigt förstod metastaseringens risker. I
industriländerna torde i snitt var tredje människa bli behandlad för någon tumör under sin livstid
och i en nära framtid räknar man med att varannan människa drabbas. Cancer är på sätt och vis ett
evolutionärt pris vi får betala för cellernas flexibilitet och mutationsförmåga som möjliggjort
”utvecklingen”.
Endel av de senaste trenderna inom cancerforskningen behandlas förtjänstfullt av Gibbsii, medan tex
Araujo och McElwain (2003) ger en bred historisk översikt (med hundratals referenser) av
matematiska ansatser för att modellera solida tumörer, deras tillväxt, vaskularisering, metastasering
osv. Araujo och McElwain betonar cancerdynamikens komplexitet och det enorma informationsflödet av forskningsresultat vilket kräver övergripande systematiska ansatser, samt att (citerar E H
Byrne) ”applied mathematics has the potential to prevent excessive experimentation and also to
provide biologists with complementary and valuable insight into the mechanism that may control
the development of solid tumours” (och självfallet att förstå också andra tumörformer såsom
leukemi och gliom). Gatenby et al. (2002) inleder sin artikel: ”The tumor-host interface is a highly
complex, dynamical structure dominated by nonlinear processes for which there is no clear
theoretical framework of understanding. (...) We submit that this has impeded progress in clinical
oncology because vast amounts of data generated by molecular biology and other new technologies
have not been synthesized into a coherent, comprehensive paradigm”. Nick Lane (2003b: 341) är
inne på ett liknande problem beträffande forskning i åldrande och sjukdomar som även tenderar att
översvämmas av empiriska resultat: ”Today, medical research is in danger of becoming too
empirical, of accumulating tremendous piles of data without giving them due thought. There is an
uncomfortable gap between the hundreds of crazy theories about agening and disease, which are
rarely supported by coherent data, and the headlong rush of medical research, which rarely finds
time to interpret new findings in a wider context.”
En förhoppning är att goda matematiska systemmodeller kan bidra att hjälpa upp situationen.
Artiklar i fysikjournaler såsom Physical Review E visar också ett stigande intresse bland fysiker att
tillämpa metoder från tex beräkningsfysik (computational physics) på cancerdynamik och andra
cellbiologiska problem. Ett typiskt problem när matematiker och biologer sammanstrålar är att
biologer inte förstår sig på matematikernas språk, och att matematikerna å andra sidan kan bli
irriterade på biologer som skall ha med nästan varje tänkbar faktor i en modell (nyttigt dock för
matematikerna att konfronteras med det faktum att biologiska processer kan vara väldigt komplexa).
Ett problem är just att finna relevanta förenklingar. Biofysiken erbjuder å andra sidan en brygga
mellan biologin och de matematiska vetenskaperna, tillika med att de beräkningsfysikaliska
metoderna tillåter en behandling av allt mer avancerade och heltäckande modeller.
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
2/16
Biologi
Cancer förekommer i omkring ett par hundratal varianter och är säkerligen ett av de mest utforskade
sjukdomskomplexeniii. Till cancerns huvudgrupper hör
●
●
●
●
●
karcinom (svulster i epitelceller)
sarkom (drabbar stödjeväv: bindväv, muskler, ben, brosk)
leukemi (blodcancer, överproduktion av vita blodkroppar, kan även drabba röda blodkroppar)
lymfom (drabbar immunsystemet, lymfatisk vävnad)
gliom (utgår från nervsystemets stödjevävnad)
Prognoserna har med åren blivit stadigt bättre, fastän mycket fortfarande är oklart om cancerns
orsaker och exakta förlopp. En trend har varit en minskning av magcancer (kanske som följd av
ändrade kostvanoriv) medan hudcancerfallen har ökat allmänt (här kan den ökade UV-instrålningen
och solbadandet spela in) och lungcancer speciellt bland kvinnor tack vare tobaken. (Sedan 1978 är
andelen rökare bland kvinnor högre än hos män i Sverige. För Finlands del lär ca 29% av männen
och 20% av kvinnorna vara rökare vilka hör till lägsta siffrorna i Europa. Pga aggressiv
försäljningskampanjer av tobak i u-länderna kommer dessa till råga på alla andra problem också att
drabbas av stora betungande hälsovårdskostnader pga av tobaksrelaterade sjukdomar. Risken för
tobakens skadliga effekter kan dessutom mångdubblas i förening med tex alkohol genom synergi.)
Den vanligaste cancersjukdomen i Norden bland män är prostatacancer, och bröstcancer bland
kvinnor (ca 1/100 delen av bröstcancerfallen drabbar fö män), globalt är dock magcancern den
vanligaste maligna formen.
Målsättningen med cancerterapier behöver inte nödvändigtvis vara att slå ut cancern genom ett enda
dråpslag, utan att hålla den på mattan i ett latent stadium. Det går ju alltid att döda cancern,
problemet är förstås att samtidigt hålla patienten vid liv. Sett med fysikers eller matematikers ögon
förefaller det som matematiska metoder kunde bidra med kompletterande insatser inom
cancerforskningen förutom de traditionella uppgifter som tex strålfysiken och epidemiologin
erbjudit. Nämligen, cancerns komplicerade förlopp kan betraktas som ett dynamiskt system där båda
”klassiska” modelleringstekniker (analytiska kontinuum-modeller, kinetiska teorier) och nyare
cellautomatmetoder (CA) samt systemanalys rimligen kan tillämpas. Av särskild betydelse förefaller
det vara att kunna identifiera vissa kritiska punkter i förloppet där rätt avvägning mellan olika
terapier kan betyda skillnaden mellan cancerns remission, latens, explosiva tillväxt eller dess
metastasering (i analogi med fastransformationer i fysiken eller bifurkation i matematiken). Via
cancerforskning erhålls självfallet också insikter som har betydelse för att förstå livsprocesser
generellt.
Människor och djur består av biljontals (1012) celler som skall fungera ihop och någorlunda vara i
balans med varandra för att organismen skall funktionera. Samspelet koordineras genom hormoner
och diverse signalsubstanser som skickas runtom i kroppen. Normalt följer cellerna vissa spelregler,
lyder kommandon från andra celler och hjälper till när en del celler behöver assistans. Tumörceller
förefaller gå sina egna vägar och strunta i andra. För att bli en elakartad (malign) cancercell antar
man att cellen måste uppfylla sex kriterier:
1. Proliferation. Normala celler växer och delar sig endast då de får en yttre låt-gå-signal (styrs av
diverse tillväxtfaktorer). Cancerceller delar sig däremot utan yttre kommandon och kan själv
simulera låt-gå-signalerna (stimulerar produktion av tillväxfaktorer).
2. Hyperplasi. Normala celler stoppar celldelningen om de får en yttre stopp-signal medan
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
3.
4.
5.
6.
Förstudie 04-01-27 version 1.2
3/16
cancerceller ignorerar stopp-signalen. Cancercellernas övertag beror således inte nödvändgtvis på
att de växer snabbare (prolifererar) än normala celler, utan på att de lever längre (reducerad
celldöd). Tex normala leukocyter har en livslängd från några timmar till några dagar, medan
leukemiblastceller kan leva i veckor. Normala celler odlade på i en Petri-skål bildar endast ett
skikt och stoppar delningen när de når kanten, medan cancerceller, då de når kanten, börja växa
på varandra ”huller om buller”; dvs, den hyperplasiska cancercellen reagerar inte på att det blir
trångt och celldelningen normalt borde upphöra genom kontaktinhibitation. Cancerceller har
också, kanske överraskande, i regel längre cellcykeltid än normala celler. Harris (2004) betonar
att cancer främst bör ses som en störning hos celldifferentieringen och inte tillväxten, det är den
bristande differentieringen som i sin tur leder till att cellerna inte håller sig i styr.
Undviker apoptos. Normala celler vars DNA skadats och inte kan repareras begår frivillig
självmord (apoptos), cancercellen däremot fortsätter att leva och dela sig trots DNA-skador. p53genen är en av de viktigare generna som styr apoptos.
Angiogenes. Växande cancerceller bildar en neoplasm, en växande klump av nya celler med
nedärvd rubbad tillväxtkontroll, som småningom får svårt att försörja sig ifall inte nya blodkärl
bildas som för näring till cancercellerna. Syre tex diffunderar inte en längre än i snitt ca 150 mmv.
Cancerceller kan därför utsöndra ämnen som stimulerar bildning av blodkärl, den sk
angiogenesen. Speciellt de senaste åren har man ansträngt sig för att ta fram cancermediciner
som syftar just på att stoppa angiogenesen. En komplicerande omständighet är att endel tumörer
verkar utsöndra angiogeneshämmande substanser till omgivningen för att skydda sig själva
(enligt en teori av onkologen Judah Folkman). Tar man bort en sådan primärtumör så kan man
några veckor senare istället ha metastaser runtom i organismen som kunnat växa obehindrat
sedan tumören avlägsnats. Dessutom, stryper man blodflödet till tumören leder detta till syrebrist
(hypoxi) som i sin tur kan starta en ”panikreaktion” hos cancercellen som leder en oönskad
effekt; nämligen, till metastasering (cancern söker nya ”gröna betesmarker”). Detta måhända
förklarar att det kan finnas fog för (hyperbariska) syreterapier vid behandling av cancer
(förordades bla av nobelpristagaren Otto Warburg under 60-talet, Warburg (1930) citeras
fortfarande bland cancerforskare) där tanken är att cancern trivs i syrefattiga förhållanden
(cancerceller kan få energi genom jäsning av socker) medan syret tar kål på den, jämnfört med
normala celler, fast det kanske egentligen handlar om att syret motverkar metastasering
(Bernards 2003; Staller et al. 2003vi). Sambandet mellan cancer och angiogenes observerades
redan för nästan 100 år sedan av E Goldman 1907.
Immortalitet. Normala celler (embryonala fibroblaster) kan dela sig högst 60 till 70 gånger
(Hayflick-gränsen) medan cancerceller (och stamceller) verkar vara ”odödliga” i den meningen
att de kan dela sig obegränsat. (De är därför av intresse för dem som forskar i åldrandets orsaker.)
Vanligen när tumörer upptäcks har de en storlek kring 0.5 cm, har genomgått ca 30-40 delningar
och består således av storleksordningen en miljard celler.
Metastasering. Slutligen, det som gör cancern till en farlig sjukdom (malign, elakartad tumör,
till skillnad från benign, godartad tumör) är dess förmåga att infiltrera andra vävnader (invasion)
och sprida sig i kroppen (metastasering, bildning av dottersvulster).
Förutom dessa punkter bör också framhållas cancercellens ”stealth”-egenskaper, att hålla sig osynlig
för immunsystemet, liksom dess förmåga att bekämpa attackerande celler. Ett flertal av de senaste
årens lovande cancerterapier har varit immunterapier vars syfte är att förbättra immunsystems
förmåga att upptäcka cancercellerna och oskadliggöra dem. Det finns också endel experimentella
”cancervacciner”. Problemet är att cancercellerna är mycket varierande och muterar. Intressant i
sammanhanget är dock tex proteinet survivin, som förekommer hos nästan alla neoplasmer
(nybildningar av icke-differentierad vävnad) och vilken medverkar till att cancercellerna undviker
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
4/16
apoptos; nämligen, detta är också ett potentiellt mål för immunsystemet och kan därför vara grund
för ett generellt ”cancervaccin” (inte en vaccin i den egentliga meningen att förebygga cancer, utan i
att den stimulerar immunsystemet i redan angripen organism).
De traditionella teorierna om cancerns orsaker utgår ifrån att den initieras genom en cell som
muteras (monoklonal tillväxt). Man tänker sig att genmutationer kan störa mekanismerna som
dämpar celldelningen - ett femtontal suppressorgener har identifierats - och inaktiverar antimetastasgener, eller aktiverar proto-onkogener som stimulerar celldelning (man har hittat över ett 100-tal
onkogener). Tex mutationer av suppressorgenen p53 som kontrollerar programmerad celldöd
(apoptos) är implikerad i ungefär hälften av cancersjukdomarna. (p53 stoppar cellcykeln i G1-Sfasen och checkar om DNA är ok, en sorts kvalitetskontroll.) Efter initiering fodras en promovering
för att cancer skall utvecklas till det tredje stadiet kallat progression. Cancersjukdomar räknas grovt
att till ca 80 % bero på yttre orsaker (som tex rökning, UV-strålning) och det är dessa faktorer som
bidrar just till promoveringen förutom vilken cancern skulle sas kvävas i sin linda. Också här kan
genetiska faktorer spela in; tex, beträffande hur väl cellens reparationsmekanismer fungerar. Med
stigande ålder försämras också reparationsförmågan (en teori (Lane 2003) är att mitokondrierna
alltmer läcker oxidanter vilka i sin tur skadar bla DNA), vilket återspeglas i att den totala incidensen
I för malign tumör (om man bortser från reproduktionsrelaterade cancerformer) växer starkt med
ungefär fjärde potensen av åldern t i intervallet 10 - 70 år (incidensen är kring 1000 /100000 vid en
ålder strax över 60 år),
I ≈k⋅t 4
Man på senare tid funnit cancerformer där suppressorgener inte är muterade, eller där onkogener är
inaktiva. En annan iakttagelse är att för vissa cancerformer är det bara ett hundratal cancerceller som
har förmågan att inducera metastaser. Det har därför framkastats idéer om att cancercellens
uppkomst bottnar i en instabilitet. Normala celler utsätts i snitt för en mutation under sin livstid,
medan cancerceller kanske genomgår tiotusen eller upp till hundratusen mutationer. När celler
utsätts för stress (tex gifter i tobaksrök) så kan mutationer ge cancercellen övertag gentemot
normala celler som dukar under bla genom apoptos. I vanliga fall skulle de normala cellerna
utkonkurrera cancercellerna, men en stress-situation kan ge cancercellerna en fördel.
Vaskularisering av tumör. Illustration
från A R A Andersons (univ. of
Dundee) websajt, en forskare som
modellerar bla tumörer mha
reaktions- diffusions-ekvationer.
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
5/16
Cancercellens kärna har också beskrivits som ett kromosomalt kaos med hög kärn/plasma-kvot,
samt en hyperkromatisk kärna med stora nukleoler. Cancerceller kan tex ha dubbla antalet
kromosomer och flera kärnor och i övrigt kännetecknas av pleomorfism. Peter H Duesberg
förespråkar en teori som tar fasta på kromosomavvikelserna (aneuplodi) som grundorsaken till
cancer istället för genmutationer och som skulle ge cancercellen övertaget gentemot normala celler.
Om denna teori stämmer så innebär det att kurativa åtgärder (såsom kirurgi och strålbehandling) kan
baseras på kromosomanalys (som komplement till morfologisk analys). Kromosomanalys av
enskilda celler används faktiskt för att tex bedömma cancerns malignitet. Mansury & Deisboeck
(2004) ställer i utsikt en modell vars parametrar kan kalibreras ”on real gene-expression profiling
data from biopsy specimen to eventually predict macroscopic tumor growth dynamics more
accurately by adding molecular data to structural information”.
Matematiska modeller - exempel
Sedan 70-talet har man försökt med hjälp av matematiska modeller undersöka tumörernas tillväxt,
även om de tidigaste ansatserna går tillbaka på Hill (1928). De klassiska metoderna har varit ganska
begränsade eftersom man hamnat att göra drastiska förenklingar för att erhålla analytiskt trakterbara
modeller. Nyare metoder som baseras på numeriska datorberäkningar har inte samma begränsningar. I det följande gör vi några axplock bland varierande sorts modeller.
S
DNA
b
p
kg
k
pm
k
c
m
a
a
d
P53-dynamik. Efter Tiana et al. 2002.
En typ av modeller koncentrerar sig på gendynamiken och reaktionskinetik. Tex G Tiana, M H
Jensen och K Sneppen (2002) har uppställt en schematisk modell för hur Tp53-genen samverkar
med en gen mdm2 vid induceringen av apoptosen (se bilden ovan). Deras analys visar att kritiska
parametrar är fördröjningen (som beror på att RNA-transkriptionen tar tid), samt attraktionen
mellan p53-protein och mdm2-protein; en större attraktion visades befrämja apoptos i motsats till
tidigare antagandenvii.
Ansatser som utgår från cellernas ”spelregler” kan formuleras matematiskt tex i sk LISA-modeller
(local interaction simulation approach). Med dylika modeller kan man studera hur cancern övergår
(”fastransformation”) från latent stadium till metastaserande stadium eller omvänt, och hur detta
beror av medicindoserna och immunsystemet, samt tex hur pass kritisk roll angiogenesen har för
tillväxten (Delsanto et al. 2000; Scalerandi and Peggion (2002)). Modellerna baserar sig alltså på
2D- eller 3D-gitter där varje punkt upptas av så och så många celler som antingen är cancerceller,
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
6/16
nekrotiska celler (döda), friska celler eller någon annan typ av celler. Det handlar inte alltså om
någon geometrisk modell av tumörer. Sedan faställer man tillgång på näring, hur effektivt de olika
cellerna upptar näring (bindning) och hur snabbt de konsumerar den; förekomst av celldöd (apoptos,
tillexempel pga näringsbrist då bundet järn faller under en viss tröskelnivå; järn är bla nödvändig för
DNA-tillverkning och därmed celldelningen), celldelning (mitos), samt migration/diffusion av
celler (som söker sig till ”grönare betesmarker”). Formulering av cellernas ”spelregler” leder till ett
system av iterationsekvationer som uppdateras för varje tidssteg (Scalerandi et al. 1999). Tex antalet
cancerceller c vid en nod i uppfyller en iterationsekvation av typen (i det enkla fallet med ett enda
näringsämne såsom järn)
c i , t1=c i , t 1 – r c i , t Q D – qi , t r q i , t −c i , t Q M
Här betecknar Q Heavisides trappfunktion, q är näringsmängden per cell, QD törskelvärde för
näringskoncentrationen under vars nivå cellen dör; överskrider q tröskelvärdet QM så kan cellen
däremot dela sig. Talen r och r´ är slumptal mellan 0 och 1 som uppdateras vid varje tidssteg.
Tillkommer ett antal andra ekvationer som beskriver diffusion och näringskoncentrationen.
Simuleringar av systemet (300 300 gitter) visar att näringstillförseln definierar en kritisk
parameter; vid vissa tröskevärden övergår systemet från latent stadium till obegränsad tillväxt.
Dylika tröskelvärden påverkas i sin tur av hur effektivt cancercellerna kan binda näringsämnen; en
faktor som kan influeras med mediciner som tex antikroppar mot transferrinreceptorer och vars
effekt därför kan simuleras mha modellen. Ferreira et al. (2002) presenterar en hybridmodell för
prevaskulär tillväxt inte helt olik Sclerandi et aliis (1999) modell, men där diffusionen av
näringsämnena beskrivs av differentialekvationer istället för differensekvationer.
I Ferreira-modellen har vi tre typer av celler: normala (n), cancerceller (c) och döda celler (d).
Medan varje gitterpunkt kan upptas av högst en d- eller n-cell, så finns det inga begränsningar för cceller (sc(x) = 0, 1, 2, ....). Två slags näringsämnen antas vara förhanden, ett essentiellt ämne N som
behövs för cancercelldelning (bygga upp DNA-kopior), samt ett ämne M för cellernas basala
metabolism. Diffusionsekvationen för N skrivs tex
∂ N x ,t
= D ∇ 2 N x , t − N x , t n x , t − N N x , t c x , t
∂t
Andra termen i högra ledet beskriver de normala cellernas upptagning av N, medan den sista termen
beskriver cancercellernas konsumtion av N, faktorn lN anger hur mycket ”hungrigare” cancercellerna är jämförda med de normala cellerna. Motsvarande ekvation uppställs för M. Sannolikheten för
c-celldelning ges av en Gaussisk funktion
N
P div x =1 – exp −
c div
2
Alltså, desto mer N-näring per c-cell desto större sannolikhet för mitos (qdiv är justerbara parameter).
Celldelning i en punkt x betyder att
c x c x 1
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
7/16
Motsvarande uttryck uppställs för sannolikhet för celldöd och migration av c-celler till
grannpunkter. Vid simulering använde författarna en 500 500 gitter med en kapillär längs y-axeln
(x = 0) som genererar näring N och M med konstant hastighet. En c-cell placeras som ett ”frö”på
300-punkters avstånd från kapillären. Periodiska gränsvillkor används för ovan- och underkanten,
medan Neumann-gränsvillkor tillämpas (vsiavis N och M) sidledes. Om man vid tiden t har NC(t)
stycken c-celler så väljer man för nästa tids-steg värdet Dt = 1/NC(t) samt väljer NC(t) stycken cceller slumpmässigt och genomför mitos/död/migration enligt specifierade sannolikheter, varefter
N- och M-värdena uppdateras genom att lösa diffusionsekvationerna (relaxerade) i en 20 20punkters omgivning centrerad på den uppdaterade gitterpunkten. En intressant omständighet är att
denna 2D-modell förefaller kunna reproducera Gompertz-tillväxkurvan (se not v). Emellertid verkar
modellen inte kunna beskriva cellmigrationen varför författarna modifierade modellen genom att
införa en tillväxtfaktor GF (som utsöndras av c-cellerna) vid sidan av näringsämnena N och M.
Sannolikheten för en migration x y får i modellen formen
P mov x , y =1 – exp
N x G x G y−G x
mov
förutsatt att G(x) G(y); dvs, migration sker i riktningen minskande GF-koncentration. Dylika
modeller är självfallet i hög grad schematiska men tanken är att de möjligen kan beskriva en sorts
”effektiv” form av cancerdynamiken som kan härledas genom en mer detaljerad teori; nämligen,
dylika modellexempel inger förhoppningar om att sådana detaljerade härledningar faktiskt kan ha
utsikter att lyckas.
Det finns självfallet en mängd andra typer av diskreta modeller eller hybridvarianter. Tex Turner
och Sherratt (2002) använder en variation av Potts-modellen (de bygger vidare på Stott et al. 1999),
som är bekant från fysiken, för att modellera en invasion av cancerceller. En Hamilton-funktion
beskriver interaktionen mellan gitterpunkter som tillhör olika celler, eller den extracellulära
matrisen (ECM), och en Metropolis-typ Monte Carlo (MMC) algoritm används för att nå en
minimi-energi-konfiguration för systemet. Hamilton-funktionen skrivs som
H =∑ ∑ J
i , j k ,l
i, j
, k ,l
1 −
i, j
, k ,l
v −V T
∑
2
där sij = skl om gitterpunkterna (i, j) och (k, l) tillhör samma cell och t(sij) = t(skl) ifall
gitterpunkterna tillhör celler av samma typ (normal, cancer). Den sista termen beskriver ”elastisk
energi” som beror på skillnaden mellan cellens normala ej-deformerade (target area) volym VT och
dess deformerade volym (från Stott et al. 1999 som studerade 3D-fallet). För att beskriva
cellmigrationen antas området till en början ha en likformig fördelning av extracellulära matris
(ECM) proteiner. Vid varje iteration låter man minska ECM-koncentrationen fij i punkten (i, j)
enligt
f ij t1= f ij t e−k
ifall punkten gränsar till en cell (k = kn) eller befinner sig i en cell (k = ki > kn > 0) (detta beskriver
den proteolytiska nedbrytande aktiviteten hos invaderande cellerviii) och som i annat fall lämnas
oförändrad. Ändringen av energin vid iterationen/uppdateringen (i, j) (k, l) får en (haptotaxisk)
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
8/16
tilläggsterm
H i , j =k H f k , l − f i , j
som ger upphov till migration (via haptotaxis) längs EMC-gradienten. Simuleringar (200 200
gitter) startade med 10 celler i övre kanten med volymerna (VT) av 20 punkter, samt en likformig
EMC-fördelning. Gränsvillkor är noll-flöde vid ovankanten och nedre kanten, samt periodiskt
gränsvillkor sidledes. Vid simuleringen studerar man hur cellerna tränger in i EMC-regionen och
invasionens beroende på de olika kopplingstermernas relativa storlek; tex, kopplingskonstanten JcECM som kvantifierar adhesionen mellan cell och ECM, eller kopplingskonstanten Jc-c för cell-cell
adhesion. Invasionens penetreringssdjup motsvarar den kliniska parametern Breslow-djupet som vid
melanom (hudcancer) beskriver hur långt cancern penetrerat (mm) i dermis (läderhuden) och som
ger ett mått på sannolikheten för metastasering. Ett resultat av modellen är att cell-ECM adhesionen
spelar en större roll än styrkan hos cell-cell adhesionen (i motsatts till vad tycks ha varit den
allmänna uppfattningen). Författarna understryker att deras modell kan analysera cellrörelsen
inklusive dess stokastiska komponenter (Brownsk rörelse) till skillnad från många konkurrerande
modeller. (Emellertid, modeller som inkluderar diffusion beaktar ju därmed också indirekt Brownsk
rörelse av vilken diffusionen är ett uttryck.) Senast i detta skede kan man undra över att en helt
statistisk teori som söker minimienergikonfigurationer antas beskriva tidsutvecklingen hos det
dynamiska systemet (som ju skulle fodra en integrering av Hamilton-ekvationerna). Idén med
MMC-algoritmen (för en introduktion se tex Thijssen 1999 kap. 10) är att konstruera en Markovkedja ... xn, xn+1, .... av konfigurationer x vilken asymptotiskt närmar sig Boltzmann-fördelningen,
x∝e
−
H x
kT
Således, MMC-simuleringen visar inte tidsutvecklingen, utan genererar en Boltzmann-fördelad
räcka mha vilken man kan beräkna diverse stationära medelvärden (såsom magnetisering i
magnetismmodellerna). Det är möjligt att ett ”realistiskt” val av uppdateringsreglerna kan få MMCsimuleringen att också approximera en tidsutveckling, men detta varken diskuteras eller ännu
mindre visas i de citerade arbetena. Vad modellerna kan visa är exv hur invasionsgraden beror av
parametervalen; resultaten borde alltså avbildas som tex graden av invasion vs parametervalen i
analogi med magnetiseringsmodellerna där magnetiseringen (M) avbildas som en funktion av yttre
fältet H (en kontrollvariabel) eller temperaturen T. Utvecklingen under MMC-simuleringen har
slående likheter med experimentella tillväxtkurvor, såsom demonstreras av Stott et al. (1999), varför
de vore av intresse att studera ifall MMC-simulering under vissa förhållanden teoretiskt faktiskt kan
bevisas efterlikna en tidsutveckling.
Andersen och Mackey (2001) beskriver en modell för cellcykeln med avsikt att optimera kemoterpi
genom sk ”kronoterapi”; dvs, medicineringen ges enligt ett speciellt tidschema för att attackera
cancercellerna då de är som mest sårbara (”resonans”): ”Given a cell population in which all cells
divide at the same age, a single dose of chemotherapy kills cells in a specific age range. These cells
will not produce any daughter cells and if the next dose is administered where these daughter cells
would have been suspectible to chemotherapy, a minimal kill is observed”. En alarmerande slutsats
i deras artikel är att för alla de traditionella kemoterapier de studerat ”the protocols are more
destructive to the normal cell population than they are to the leukemic population”. Modellen är av
typ populationsmodell och utgår från cellcykelns stadier (se exv Keener & Sneyd 1998: kap. 13):
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
●
●
●
●
●
Förstudie 04-01-27 version 1.2
9/16
G0 (vila)
G1 (duplicerar cellorganeller)
S (DNA-duplicering)
G2 (proteinsyntes)
M (mitos, celldelning)
Med N (”nonproliferating”) betecknar vi antalet celler i stadierna G0 + G1 medan P (”proliferating”)
betecknar antalet celler i stadierna S + G2 + M . Tillväxtekvationerna skrivs då som
Ṅ =− N − N N 2 e− N N
Ṗ=− P N N −e− N N
med
N =0
n
och N t =N t− .
nN n
I högra ledet av N-ekvationen anger första termen bortfall av celler i N-fasen, följande term anger
utflödet pga av att celler övergår i P-fasen, medan sista termen anger tillströmningen pga
celldelning (ger faktorn 2) där en tidsfördröjning t har beaktats (tiden för P-fasen). Uttrycket för
reaktionshastigheten b(N) kallas för Hills ekvation och används inom enzymkinetiken; n är en
exponent (författarna använder n = 3) som beskriver graden av kooperativitet (Keener & Sneyd
1998: s. 13). Effekten av cytostatikadoser som dödar celler i P-fasen kan beskrivas genom en
tidsberoende g-faktor, g = g0 + gc(t), varvid exponent-termerna i ekvationerna ersätts av
t
exp −0 – ∫ c u du
t−
som anger bortfallet av celler under P-fasen. Ifall cytostatika påverkar cellerna endast i vissa
delfaser såsom S eller M, ersätts P-ekvationen med en ekvation för S och en ekvation för M, enligt
samma modell. Efter extraktion av parametervärden från empirisk data (skilda värden för normala
och maligna celler), och av formerna för gc(t) för olika cytostatika (Ara-C, Idarubicin,
Daunorubicin, osv), är det sedan möjligt att simulera olika doseringsregimer. Tex om medicin ges
med en viss tidsintervall TP kan man avbilda tillväxthastigheterna för normala och maligna celler
som funktion av tidsintervallet TP. En viktig slutsats enligt författarna jämfört med tidigare studier
är att deras modell, användande realistiska parametrar, inte visar inte på något optimalt doseringsschema. Problemet är att maligna celler påverkas mindre av cytostatika än normala celler (gkoefficienten för maligna celler borde vara ca dubbelt större än för nomala celler innan man kan nå
ett stationärt tillstånd utan cancerceller). När den normala cellpopulationen minskar ökar de
rekryteringen - till skillnad från de maligna cellerna - från vilofasen G0 till P-fasen vilket utsätter
dem för cellgifterna. Eftersom kombinationsbehandlingar i praktiken verkar ha bäst effekt vore det
viktigt att utvidga modellen för att ta kombinationseffekter med i beräkningen. Författarna påpekar
att deras modell tillsvidare ej heller innefattar växelverkan mellan cellerna. Erren et aliis (2003)
undersökning antyder fö på annan sorts koppling mellan periodicitet och cancer som anknyter till
”biorytmer”. De har introducerat begreppet ”chronodisruption” som syftar på en störning av den
naturliga dygnsrytmen där ljuset (och dess frånvaro) som kontrollfaktor har en väsentlig roll.
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
10/16
Kopplingen till cancer är bla via hormonet melatonin (utsöndras av tallkottkörteln) som har visats
ha onkostatiska egenskaper och förmodas motverka cancer bla genom att skydda mot DNA-skador.
Normalt stiger nivån av melatonin i mörker men tex användningen av artificiella ljuskällor (eller
arbeten i nattskifte) kanske sätter denna dynamik delvis ur spel.
Som ett sista exempel kan vi nämna en fenomenologisk modell baserad på ”inversa metoder”
(Gatenby et al. 2002). I det enklaste fallet betraktar vi två cellpopulationer: N (normala) och T
(tumörceller), vars utveckling antas beskrivas av Lotka-Volterra-ekvationer (som kan enkelt
generaliseras för att omfatta flera celltyper),
b T
∂N
N
=r N N 1 −
– NT D N ∇ 2 N
∂t
KN
KN
b N
∂T
T
=r T T 1 −
– TN
D T ∇ 2 T
∂t
KT
KT
Vi har alltså logistiska tillväxtfunktioner (vilket gör ekvationerna nästan identiska med Fisherekvationen för genselektion), N-T-växelverkan (konkurrens) samt diffusion (invasion) av cellerna.
Denna modell antas kunna beskriva tex den typiska vågutbredningen (”travelling waves”) av
invaderande celler. Den stationära lösningen N = KN och T = 0 motsvarar det önskvärda fallet med
enbart normala celler. Frågan är i vilken mån terapier kan modifiera parametervärdena uttryckta i
modellen så att systemet når denna tumörfria lösning samtidigt som lösningen är globalt stabil.
Kravena är att (följer via linearisering)
bTN K N
1 (konvergens)
KT
b NT K T
1 (global stabilitet)
KN
Ifall dessa två villkor är satsifierade så är det omvänt de normala cellerna som ”invaderar”
tumörerna (ersätter dem) med en utbredningshastighet (se exv Britton 2003: §5.6)
c N T ≥2
r N DN 1 −
b NT K T
KN
Enligt denna modell är det signifikanta inte att minska tumörtillväxthastigheten (rT) utan att minska
tumörens tillväxtkapacitet KT (tex genom att hindra vaskulariseringen), samt minska bNT (tex minska
tumörens förmåga att avge proteaser eller åstadkomma försurning genom jäsning) och öka bTN
(förstärka immunresponsen). Författarna menar att trots modellen är ganska grov understryker den
det faktum att tumörer inte kan eradikeras genom cellgiftbehandling enbart (eftersom detta fodrar att
man når 100% effekt, T = 0, annars förblir dT/dt > 0) utan det behövs en ändring i dynamiken
(parametervärdena); dvs, en kombinationsbehandling så att vi når området med en stabil T = 0
lösning.
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
11/16
Diskussion
Allmänt kan sägas att analytiska modeller kan ge generella resultat om tex kritiska parametervärden,
å andra sidan har numeriska modeller såsom cellulära automater fördelen att det är tämligen enkelt
att infoga nya mekanismer i modellen. Med hybridvarianter kan det vara möjligt att kombinera
fördelarna hos dem båda. En central målsättning för cancerdynamiska modeller är att kunna infoga
element i modellerna som ger en realistisk beskrivning av processer och element som innefattar
angiogenes, vaskularisering, haptotaxis, kemotaxis, adhesion, proteolys, försurning, apoptos,
mekaniskt tryck (kan tex leda till vaskulär kollaps, eller stimulerar angiogenes), metabolisering,
cellcykel, tillväxtfaktorer (growth factors, GF), oxidativ stress och kontaktinhibitation, för att
nämna några av de mest centrala faktorerna. Kunde man med modellers hjälp exempelvis få en
fingervisning om det går att selektivt ”svälta” ut cancern? (Det finns tex rön som visar att
cancerceller är mer beroende av aminosyran glutamin än normala celler, varför en tanke har varit att
minska på glutaminintaget i kombination med dosering av ett glutaminas för att sålunda svälta
cancercellerna. Den sk TRIB-behandlingen baseras på denna idé (se Arstila 1999).)
Goda modeller kan på sikt vara till hjälp när det gäller att optimera scheman för cytostatikabehandling och uppläggningen av kombinationsbehandlingar som också inkluderar immunterapi, sk
biologisk behandling och ”mjuka metoder”. Det är också möjligt att dynamiska modeller kan
komma att kasta ljus över orsakerna till cancer, om vilka faktorer eller kombinationer av faktorer
som är avgörande för dess uppkomst. Även om varje cancerfall är unikt är det ändå sannolikt att det
endast är ett begränsat antal faktorer, som det gäller att lista ut och i mån av möjlighet åtgärda, vilka
är utslagsgivande för dess utveckling.
Litteratur och noter
Matematiker och fysiker som intresserar sig för bio-matematik/fysik hamnar att bekanta sig med
”medi/bio-lingo” som underlättas av att latin/grekiska nyttjas som internationellt terminologiskt
grundval. En rekommendabel svensk medicinsk ordbok är Bengt I Lindeskogs Medicinsk Terminologi (Nordiska Bokhandelns Förlag 1996), och dess ficklexikonvariant Medicinsk Miniordbok (5.
uppl. 1999). En finsk medicinsk ordbok, också med svensk ordlista, är W Nienstedt (red): Lääketieteen Termit (4. uppl. Duodecim 2002).
1. Adam J A & Bellomo N (eds): A Survey of Models for Tumor-Immune System Dynamics.
Birkhäuser 1996.
2. Andersen L K & Mackey M C: ”Resonance in periodic chemotherapy: A case study of acute
myelogenous leukemia”. J. of Theoretical Biology 209 (2001) 113-130.
3. Araujo R P & McElwain D L S: ”A history of the study of solid tumour growth: The contribution
of mathematical modelling”. Bulletin of Mathematical Biology. (Article in press 2003.11.002.)
4. Arstila A: Voita Syöpä! Syövän Uudet Hoitomuodot. Malva Oy 1999.
5. Bernards R: ”Cues for migration”. Nature 425 (2003) 247 – 248.
6. Britton N F: Essential Mathematical Biology. Springer 2003. [Kap. 8 behandlar kort ”Tumour
modelling” på basen av diffusionsekvationer.]
7. Cancer Modelling and Simulation Network (inom ”EU Fifth Framework”):
http://calvino.polito.it/~biomat/RTN.html . På sajten hittas gruppens online publikationer. En
färsk bok som ansluter sig till dessa är Perziosi (2003).
8. Daune M: Molecular Biophysics. Structure in Motion. Oxford University Press 1999.
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
12/16
9. Delsanto P P et al.: ”Analysis of a 'phase transition' from tumor growth to latency”. Physical
Review E Vol. 62 No. 2 (2000) 2547 – 2554.
10.Erren T C, Relter R J & Piekarski C: ”Light, timing of biological rythms, and chronodisruption
in man”. Naturwissenschaften 90 (2003) 485 – 494.
11.Ferreira S C, Martins M L and Vilela M J: ”Reaction-diffusion model for the growth of avascular
tumor”. Physical Review E 65 (2002) 021907.
12.Gatenby R A, Maini P K & Gawlinski E T: ”Analysis of tumour as an inverse problem provides
a novel theoretical framework for understanding tumour biology and therapy”. Applied
Mathematics Letters 15 (2002) 339-345.
13.Gibbs W W: ”Untangling the roots of cancer”. Scientific American, July 2003. (Tillgänlig på
webbadressen www.sciam.com); ”The unseen genome: Gems among the junk”. Sci. Am.,
November 2003; ”The unseen genome: Beyond DNA”. Sci. Am., December 2003.
14.Harris H: ”Putting on the brakes”. Nature 427 (2004) 201.
15.Hill A V: ”The diffusion of oxygen and lactic acid through tissues”. R. Soc. Proc. B 104 (1928)
39-96.
16.Joensuu H, Roberts P J & Teppo L (eds): Syöpätaudit. Duodecim 1992. (Ny uppl. 2003).
17.Keener J & Sneyd J: Mathematical Physiology. Springer 1998.
18.Kimmel M, Swierniak A & PolanskiA: ”Infinite-dimensional model of evolution of drug
resistance of cancer cells”. J. of Mathematical Systems, Estimation, and Control 8, 1 (1998) 1 –
16.
19.Lane N: ”A unifying view of aging and disease: the double-agent theory”. J. of Theoretical
Biology 225 (2003a) 531 – 540.
20.Lane N: Oxygen. The Molecule That Made the World. Oxford University Press 2003b.
21.Mansury Y & Deisboeck T S: ”Simulating 'structure-function' patterns of malignant brain
tumors.” Physica A 331 (2004) 219 – 232.
22.Mentlein R & Held-Feindt J: ”Angiogenesis factors in gliomas: a new key to tumour therapy”.
Naturwissenschaften 90 (2003) 385- 394.
23.Olsson H: Tumörsjukdomar. Studentlitteratur 1996. (I anslutning till boken finns också
Tumörsjukdomar CD-Rom. Bilder med praktikfall. Studentlitteratur 1998.)
24.Perumpanani A J & Norbury J: ”Numerical interactions of random and directed motility during
cancer invasion”. Mathematical and Computer Modelling 30 (1999) 123 – 133.
25.Perumpanani A J et al.: ”A two parameter family of travelling waves with a singular barrier
arising from the modelling of extracellular matrix mediated cellular invasion”. Physica D 126
(1999) 145 -159.
26.Preziosi L: Cancer Modelling and Simulation. CRC Press/Chapman 2003.
27.Rotschild B M et al.: ”Epidemiologic study of tumors in dinosaurs”. Naturwissenschaften 90
(2003) 495 – 500.
28.Scalerandi M & Peggion F: ”Properties of a 'phase transition' induced by antiangiogenetic
therapeutical protocols”. Physical Review E 66, 031903 (2002).
29.Scalerandi M et al.: ”Avascular and vascular phases in tumor cords growth”. Mathematical and
Computer Modelling 37 (2003) 1191 - 1200.
30.Scalerandi M et al.: ”Nutrient competition as a determinant for cancer growth”. Physical Review
E Vol. 59 No. 2 (1999) 2206-2217.
31.Staller P et al.: ”Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour
suppressor pVHL”. Nature 425 (2003) 307 – 311.
32.Stott E L, Britton N F, Glazier J A & Zajac M: ”Stochastic simulation of benign avascular
tumour growth using the Potts model”. Mathematical and Computer Modelling 30 (1999) 183
-198.
33.Swierniak A et al.: ”Modelling growth of drug resistant cancer populations as the system with
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw
Förstudie 04-01-27 version 1.2
13/16
positive feedback”. Mathematical and Computer Modelling 37 (2003) 1245 – 1252.
34.Taiz L & Zeiger E: Plant Physiology. 3. ed. Sinauer Associates 2002.
35.Thijssen J M: Computational Physics. Cambridge University Press 1999.
36.Tiana G, Jensen M H & Sneppen K: ”Time delay as a key to apoptosis induction in the p53
network”. Cond-mat/0207236 (9 Jul 2002).
37.Turner S & Sherratt J A: ”Intercellular adhesion and cancer invasion: A discrete simulation using
the extended Potts modell”. J. Theoretical Biology 216 (2002) 85 – 100.
38.Warburg O: The Metabolism of Tumors. Constable Press 1930.
39.Whelden T H: Mathematical Models in Cancer Research. Hilger 1988.
40.von Eschenbach A C: The Nation's Investment in Cancer. A Plan and Budget Proposal for
Fiscal Year 2005. (Prepared by the Director of National Cancer Institute.) US Department of
Health and Human Services, National Institute of Health 2003.
( http://www.nci.nih.gov/pdf/nci_2005_plan )
F Borg ([email protected]) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
i) Se http://www.mote.org/~rhueter/sharks/cancer.phtml (Sharks and cancer, Mote Marine
Laboratory). Bland orsaker till hajars goda förmåga att mota cancer antas vara deras extremt
effektiva immunsystem. Hos däggdjuren produceras ”renhållningscellerna”, lymfocyterna, i
benmärgen med en viss fördröjning. Hajen saknar skelettben, istället mognar immuncellerna direkt i
blodet. Hajen har en enda sorts immunoglobintyp (IgM), mot människans fem Ig-klasser, men som
finns i en desto högre koncentration i blodet. ”In sharks, the immune cells are produced in the
spleen, thymus, and in unique tissues associated with the gonads and esophagus. Our studies at
MOTE in collaboration with researchers at Clemson University have determined that a significant
number of immune cells in these animals actually replicate (divide and mature) as they circulate in
the bloodstream. Immune cells already in the shark's blood may be available to respond without a
lag period, resulting in a more efficient immune response” (Carl Luer citerad i National Geographic
News August 20, 2003, http://news.nationalgeographic.com/news/). En utmaning för dem som
sysslar med modellering av cancerdynamik.
I en intressant studie (Rotschild et al. 2003) av ca 10000 fossila dinosaurieben från 700 individer
mha fluoroskopi fann man tecken på tumörer (hemangiom, blodkärlssvulst) endast hos familjen
Hadrosaurie (anknäbbsdinosaurier). I endast ett fall (Edmontosaurus) påträffades tecken på malign
tumör. Någon accepterad förklaring till varför just hadrosaurierna hade en viss mottaglighet för
tumörer har man inte men deras diet innehöll tex tallbarr som man vet kan vara karcinogen. En
annan idé sammanhänger med rönen är att hadrosaurierna hade en något annorlunda fysiologi (var
endoterma). För en populär rapport om ”dinocancer”-studien se
http://dsc.discovery.com/news/briefs/20031020/dinocancer.html .
Hajar är trots allt inte absolut immuna mot cancer; ett 40-tal fall av cancer hos hajar har rapporterats
(”Sharks do get cancer”, Science 14 April 2000: 259). Hajens brosk förefaller också producera
ämnen som motverkar vaskularisering kring cancerceller. Boken Lane & Comac: Sharks Don't Get
Cancer (Penguin 1992) har antagligen haft sin andel att popularisera föreställningen om hajarnas
motståndskraft mot cancer. Boken har bla kritiserats för att vara ett reklamploj för (overksamt?)
hajextrakt som författarna säljer (Benefin se http://www.lanelabs.com/Products/
BeneFin/index.htm ), samt att den bidrar till onödig jakt på hajar. Renny Harlins ”monsterfilm”
Deep Sea Blue (1999) kan också ha medverkat till uppmärksamheten kring temat hajar och cancer.
Händelserna i filmen tilldrar sig på en forskningsstation ute till havs där man försöker extrahera
cancermedicin från genmodifierade hajar.
ii) Gibbs (2003 julinumret) innehåller översikt av cancerforskningen. Läsvärda är också Gibbs'
artiklar (2003 Nov. och Dec.) som berättar om en sorts pågående ”revolution” inom biologin;
nämligen, man inser alltmer att generna endast omfattar en del (kanske 50 %) av ”informationen”
som finns i DNA. Sedan länge har det varit känt att generna endast utgör en bråkdel av DNA
(kanske 2%), resterande delar (introner) har avfärdats som ”skräp” (junk DNA). Enligt
standardteorin styrs cellens liv av generna som via transkription alstrar proteiner vilka reglerar
cellprocesserna. (Generna kan indentifieras i DNA genom att de avgränsas av specilla stopp/start
sekvenser.) Emellertid har en ny bild börjat framträda: en stor del av DNA agerar inte genom att
koda proteiner utan genom RNA (man talar därför om ”RNA-gener”) som i sin tur tex kan reglera
geners aktivitet bla via sk antisense RNA, riboswitchar och mikroRNA. Därtill framkommer alltfler
reglermekanismer som inte har sin grund i DNA utan i kromosomstrukterna utanför DNA
(epigenetiska faktorer). I inaktivt läge är DNA hoppackad genom att vara tvinnad kring
histonproteiner. Det finns troligen en ”histonkod” som också reglerar genernas aktivitet (kan
inhibera eller amplifierar närliggande gener). Ifall acetyl binds till något ställe på histonen verkar
denna öppna motsvarande DNA-sektion för transkribering. Metylisering av DNA är å andra sidan
en mekanism som inhiberar gener. Vi finner alltså att kromosomerna agerar åtminstone på tre
nivåer: gener, RNA-gener, och epigenetiska faktorer. De två senare nivåerna förmodas också ha en
stor relevans för cancer. (De förklarar också en del av svårigheterna med kloning: det räcker
nämligen inte med att överföra intakt DNA för att åstadkomma en livsduglig individ. Lane (2003b)
påpekar vidare att vid kloning överförs i regel gamla nedslitna mitokondrier vilket innebär att den
klonande individen sannolikt åldras i förtid.) Bristande metylisering av DNA förmodas kunna
initiera cancer, men problemet kompliceras genom att ”goda” gener såsom suppressorgener är
istället metyliserade. Således, en tanke är att använda en medicin som demetyliserar generna i
förhoppningen om att suppressorgenernas positiva effekter dominerar. En hoppfull aspekt i
sammanhanget är, att i den mån cancer beror av extragenetiska faktorer, desto större möjligheter
finns det att ingripa terapeutiskt eftersom ”felen” då inte är ”hardwired” i DNA-generna. Hur som
helst torde det vara klart att tvärvetenskapliga ansatser med bidrag från fysiker och matematiker
också kan bidra till att reda ut detta komplicerade icke-linjära nätverk av återkopplingsmekanismer.
Viss erfarenhet finns redan av proteiners tertiära strukturer, kondenseringsmekanismer,
konformeringar osv (se tex Daune 1999), men dessa kunskaper måste integreras med en sorts
systemanalys.
iii) En omfattande lista på olika cancerformer hittas exv på Karolinska Institutets webbsida
http://www.mic.ki.se/Diseases/C04.html, liksom National Cancer Institutes websida http://
cancer.gov/cancerinformation . Enligt Arstila (1999) har National Cancer Institute (US) lagt ut ca
300 miljarder (”gamla”) mark under 26 år på cancerforskning. År 1971 tillkom National Cancer Act
och president R Nixon proklamerade att cancer kommer inom fem år att vara en övervunnen
sjukdom. NCI:s budgetförslag och projektplan för 2005 äskar om anlag som totalt uppgår till
$6,211,000,000. Rapportens underrubrik är: ”Our Challenge goal to the Nation: Eliminate the
suffering and death due to cancer by 2015”.
iv) Dieten antas har stor betydelse för cancerincidensen. År 1999 ordnades fö en internationell
konferens i Tammerfors under rubriken ”Diet and prevention of cancer” ledd bla av Herman
Adlercreutz som också leder Folkhälsans forskningsenhet för ”preventiv medicin, nutrition och
cancer”.
v) ”Oncologist Judah Folkman of Harvard University offers a holiday for two in the best hotel in
Miami to any of his research students who can grow a tumour in the laboratory to more than two
millimeters in diameter” (Britton 2003: 237). I den prevaskulära fasen (innan tumören bildar
blodkärl) har tillväxten visats empiriskt tämligen exakt följa Gompertz-ekvationen (N är antalet
tumörceller)
dN
N
=−b N log
dt
K
.
Intuitivt kanske Bertalanffys modell hade verkat troligare som antar att tillväxten är proportionell
till tumörens yta (N2/3) medan celldödligheten är proportionell till antalet celler (N):
2
dN
=a N 3 −b N .
dt
Britton (2003) anmärker att det verkar saknas en tillfredsställande förklaring till Gompertztillväxten, men Ferreira et al. (2002) presenterar en tämligen färsk tillväxtmodell vars numeriska
lösningar (300 300 gitter) visas följa Gompertz-kurvan. ”So, the present model reveals that the
Gompertz law of growth for the cancer cell populations and tumor size is a robust emergent feature
of cancer dynamics under nutrient competition” (ibidem). G Gompertz introducerade sin funktion
ursprungligen i aktuariska sammanhang 1825 och den tillämpades på biologisk tillväxt först över
hundra år senare (1832) av C P Winsor.
vi) Staller et aliis (2003) undersökningar antyder att en och samma CXCR4-gen aktiverar både
bildning av nya blodkärl och migration av celler under syrebrist. CXCR4 å sin sida aktiveras av
syrebrist eller mutationer av pVHL-gen. En dylik mutation kan förklara varför vissa cancerfall är
speciellt maligna och metastaserar hastigt. Anti-angiogena terapier kan bli speciellt betydelsefulla
för behandling av hjärntumörer (gliom) som har snabb spridning genom vaskularisering och där
kirurgi eller bestrålning är därför tämligen ineffektiva (Mentlein & Held-Feindt 2003). Patienter
med glioblastoma multiforme (GBM) brukar överleva endast 5 – 12 månader efter
diagnostiseringen.
vii) Bilden visar ett schematiskt diagram (efter Tiana et al. (2002)) för återkopplingsmekanismen
som kontrollerar halten av p53-proteinet i cellen. Kryssen markerar att molekylerna lämnar
systemet. En DNA-skada leder till att p53 inhiberar tillväxten och stänger av cellen. Normalt råder
en dynamisk jämvikt sådan att p53 alstras med en konstant hastighet S; p53 stimulerar expressionen
av genen mdm2 som binds till p53 och stimulerar dess sönderfall. Vid DNA-skada påverkas
bindningen mellan p53 och mdm2 (genom fosforylisering av p53) som leder till ökad koncentration
av p53 i cellen. I modellen förutsätts koncentration pm av p53-mdm2-komplexet vara i jämvikt med
dess konstituenter genom dissociation som leder till ekvationen
(a)
p− pm m− p m =k pm
där p betecknar den totala koncentrationen av p53 (p – pm är dess koncentration i fri form), k är
dissociationskonstanten och m koncentrationen av mdm2. Likaså antas sannolikheten q för
bildandet av genkomplexet p53/mdm2 vara i en jämvikt bestämd av dissociationskonstanten kg
enligt:
(b)
p – pm 1
– q =k g q
Vidare är flödesekvationen för p given genom
(c)
dp
=S – b p – a p m
dt
medan man antar att syntesen av mdm2 är proportionell till sannolikheten q (som löses ur (b)) med
en tidsfördröjning t (pga transkriptionen):
(d)
pt−− p m t−
dm
=c
– d⋅m
dt
k g pt− – p m t−
Genom att lösa pm från (a) bildar (c) och (d) ett slutet system som kan studeras tex genom
simulering. Körningar av modellen visar tex att fördröjningen t leder till oscillationer då
dissociationskonstanten k minskar (vilket är detsamma som att bindningen mellan p53 och mdm2
blir starkare). Mera information om p53 (och en online databas på p53-muationer) finns vid
http://www.iarc.fr/p53/ (IARC TP53 Mutation Database), samt http://p53.curie.fr/ vid Institut
Curie.
viii) Av terapeutiskt intresse är naturligt förekommande proteasinhibitatorer (PI) som lär speciellt
förekomma i soja och tomater (Arstila 1999). PI-derivat från soja studeras bla av Ann R Kennedy
(http://www.med.upenn.edu/camb/faculty/cgc/kennedy.html) som på hemsidan också nämner om
deras pågående forskning om grundämnet selens ev skyddande effekt mot bestrålningsskador (teorin
är att selen stimulerar produktion av kinaserna ART och Chk2 som i sin tur utgör länkar i
singalkedjan som reagerar på strålningsinducerade skador hos DNA).
