Farmakogene*k/genomik HT-­‐2009 Jonas Melke Ins2tu2onen för neurovetenskap och fysiologi Sek2onen för farmakologi Göteborgs universitet [email protected] Översikt • Introduk*on Defini2oner Gene2sk varia2on…. • Farmakogene*k: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkra2ska reak2oner • Klinisk praxis idag? Exempel • Forskning och fram*d? Introduk)on Farmakogene*k / farmakogenomik UtnyBjande av pa*entens arvsanslag för: •
AB välja räB preparat •
AB välja räB dos av preparatet •
AB undvika överkänslighetsreak*oner Introduk)on Dåligt läkemedelssvar/Biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: • Mindre kostnader för behandlingen • Mindre kostnader för biverkningar • BäSre hälsa i samhället Bra för pa2enten • BäSre effekt av behandlingen • Färre biverkningnar • Lägre kostnader Introduk)on Gene*sk varia*on 1 • Mänsliga genomet ≈ 3 miljarder baser ≈ 30 000 gener -­‐> ≈ 100 000 proteiner ≈ 99,9 % iden2skt mellan två individer Introduk)on Gene*sk varia*on 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% • SNP (single nucleo*de polymorphism) • Inser*oner / dele*oner • Repe**oner • Strukturella avvikelser (copy number varia*on) Farmakogene)k Vad testar man? • Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -­‐> DOSANPASSNING • Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk varia*on) -­‐>VAL AV PREPARAT • Andra proteiner (idiosynkra*ska reak*oner) -­‐>VAL AV PREPARAT Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM
Utan dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
För hög
plasmanivå
Ev
biverkningar
NORMAL
OK
FÖR SNABB
För låga
plasmanivåer
Ingen effekt
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM
Med dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
Genotyp: a/a
NORMAL
A/a
FÖR SNABB
A/A
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer • FAS I:
– Oxidation, reduktion m.m.
– CYP-enzymer
• FAS II:
– acetyleringtion, metylering m.m
– Konjugerande enzymer
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism CYP-­‐beroende metabolism av läkemedel Beta blockare
Antidepressiva
Neuroleptika
Dextrometorfan
Kodein
Tramadol
Warfarin
NSAID
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4/5/7
Cyclosporin
Taxol
Tamoxifen
Tacrolimus
Amprenavir
Amiodarone
Cerivastatin
Erythromycin
Metadon
CYP2C19
CYP2E1
CYP1A2
CYP2A6
Cyclofosfamide
Teniposide
Omeprazol
Klozapin
Ropivacaine
Farmakogene)k: Farmakodynamisk varia)on Farmakodynamisk varia*on Test av gener som kodar för:
• Receptorer
ADRB1 -­‐ Response to β-­‐blockers for trea2ng hypertension and heart disease DRD2-­‐ Response to an2psycho2c medica2ons • Membrantransporörer
SERT – respons av SSRI
• Enzymer
Angiotensin converting enzyme (ACE)
– Response to ACE-inhibitors for treating hypertension
Farmakogene)k: övriga gener/proteiner Andra farmakogene*ska exempel LKM
Behandling
Effekt
Abacavir HIV
Hypersensi2vitet 1-­‐3 %
HLA-­‐B Carbamazepine
An2epilep
Hypersensi2vitet 1-­‐3%
HLA-­‐B Azatioprin
Immunsupp.
Benmärgsdep
10 %
TPMT Irinotecan
Cancer Toxicitet 5-­‐10 %
UGT1A1 Hercep2cin
Bröstcancer Respons 25 %
HER2 Iressa
Lungcancer
Respons 10%
EGFR Frekvens Gen Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel • Metaboliserande enzymer ffa retrospek2vt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-­‐behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neurolep2ka, β-blockad) stor gene2sk varia2on (>50 olika alleler) • Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Hercep2n) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefi2nib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas • Andra proteiner An2virala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreak2on beror på en specifik HLA allel. Avslutning De flesta läkemedel som beta-­‐blockare, neurolep2ka, an2depressiva, sta2ner etc har endast 30-­‐60 % responders. Kan vi med gene2sk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många pa2enter. Kommer gene2sk testning förutsäga vilka pa2enter som tolererar preparatet? Avslutning Inte bara gene*k påverkar respons och uppkomst av biverkningar för eB läkemedel? Gene2k Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m.
