Farmakogene*k/genomik HT-­‐2014 Jonas Melke Ins3tu3onen för neurovetenskap och fysiologi Sek3onen för farmakologi Göteborgs universitet [email protected] Översikt • Introduk*on Defini3oner Gene3sk varia3on…. • Farmakogene*k: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkra3ska reak3oner • Klinisk praxis idag? Exempel • Forskning och fram*d? Introduk)on Farmakogene*k / farmakogenomik UtnyBjande av pa*entens arvsanslag för: • AQ välja räQ preparat • AQ välja räQ dos av preparatet • AQ undvika överkänslighetsreak3oner Introduk)on Dåligt läkemedelssvar/Biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: • Mindre kostnader för behandlingen • Mindre kostnader för biverkningar • BäQre hälsa i samhället Bra för pa3enten • BäQre effekt av behandlingen • Färre biverkningnar • Lägre kostnader Introduk)on Gene*sk varia*on 1 • Humana genomet ≈ 3 miljarder baser ≈ 22 000 gener -­‐> ≈ 100 000 proteiner ≈ 99,9 % iden3skt mellan två individer Introduk)on Gene*sk varia*on 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% • SNP (single nucleo*de polymorphism) • Inser*oner / dele*oner • Repe**oner • Strukturella avvikelser (copy number varia*on) Gene*sk varia*on Single nucleotide substitution
ATGGCACGTAC
TACCGTGCATG
Insertion
GGAGGAGGTGGTCAGA
CCTCCTCCACCAGTCT
ATGGCATGTACTTGACCGTGTTAGAGGAGGAGGAGGTCAGACGA
TACCGTACATGAACTGGCACAATCTCCTCCTCCTCCAGTCTGCT
CTT
GCATGTAGACGAA
CGTACATCTG
Deletion
AGGAGGAGGAGGAGG
TCCTCCTCCTCCTCC
Copy number variation
Farmakogene)k Vad testar man? • Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -­‐> DOSANPASSNING • Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk varia*on) -­‐>VAL AV PREPARAT • Andra proteiner (idiosynkra*ska reak*oner) -­‐>VAL AV PREPARAT FARMAKOGENETIK/GENOMIK LÄKEMEDELS-­‐ TARGETS METABOLI-­‐ SERANDE ENZYMER TRANSPORTERS FARMAKODYNAMIK FARMAKOKINETIK VARIABILITET I EFFEKT OCH TOXICITET Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM
Utan dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
För hög
plasmanivå
Ev
biverkningar
NORMAL
OK
FÖR SNABB
För låga
plasmanivåer
Ingen effekt
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM
Med dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
Genotyp: a/a
NORMAL
A/a
FÖR SNABB
A/A
Fenotyper och muta*oner PM, poor metabolizers; IM, intermediate metabolizers; EM, efficient metabolizers; UM, ultrarapid metabolizers Frekvens Popula*on based dosing Homozygous for • Stop codons • Dele5ons • Deleterious missense SNPs • Splice defects PM • Heterozygous deleterious SNPs Two funct alleles • Gene duplica5on • Unstable protein IM • Induc5on EM UM Enzyme ac*vity/clearance Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer • FAS I:
– Oxidation, reduktion m.m.
– CYP-enzymer
• FAS II:
– acetyleringtion, metylering m.m
– Konjugerande enzymer
Historik
1950-tal: Variation i N-acetyltransferase-genen delar in
populationen i “slow acetylators” and “fast acetylators”,
med stor skillnad i halveringstid för några av den tidens
viktiga läkemedel: suxametonium (muskelrelaxerande)
isoniazid, (tuberkulos) and procainamide (antiarrytmika).
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism CYP-­‐beroende metabolism av läkemedel Beta blockare
Antidepressiva
Neuroleptika
Dextrometorfan
Kodein
Tramadol
Warfarin
NSAID
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4/5/7
Cyclosporin
Taxol
Tamoxifen
Tacrolimus
Amprenavir
Amiodarone
Cerivastatin
Erythromycin
Metadon
CYP2C19
CYP2E1
CYP1A2
CYP2A6
Cyclofosfamide
Teniposide
Omeprazol
Klozapin
Ropivacaine
EXEMPEL 1: CYP2D6 och kodein • CYP2D6-­‐ak3vering krävs för analge3sk effekt av kodein. • P.g.a polymorfism kan 2-­‐10% av befolkningen inte metabolisera kodein och är resistenta mot dess analge3ska effekt. • Stor varia3on i befolkningen map analge3sk effekt av kodein. Komplexiteten av CYP2D6 alleler • 2 pseudogener • Dele3on (3-­‐5%) • Duplika3oner • > 80 polymorfismer i kodande-­‐eller promotor -­‐regioner Vilka alleler man bär avgör om man är poor metabolizer, intermediate metabolizer, efficient metabolizer eller ultrarapid metabolizer EXEMPEL 2: CYP2C19 och protonpumpshämmare
• Magsårsläkemedel som t.ex Losec® (omeprazol) • Stor varia3on i läkemedelssvar:
LKM-­‐svar
– Snabba metaboliserare – Intermediära metaboliserare
– Långsamma metaboliserare
28% 60% 100% Roche AmpliChip: Godkänt av FDA Roche AmpliChip P450 -­‐ Test Identifierar patientens CYP2D6- och
CYP2C19 genotyp från genomiskt DNA
(blodprov).
Informationen kan användas för att planera
behandlingsstrategier för många olika
läkemedel..
Farmakogene)k: Farmakodynamisk varia)on Farmakodynamisk varia*on Test av gener som kodar för:
1) Direkta läkemedelsmåltavlor (receptorer, enzymer,
transportörer).
Ex.
SERT – respons av SSRI
Angiotensin converting enzyme (ACE) – response av
ACE-inhibitors (hypertension)
Beta1-receptor-polymorfism vid behandling med
betablockare
2) Andra proteiner som påverkar läkemedelssvar
Ex APO-E (Apolipoprotein) vid Alzheimer’s
PARKIN vid Parkinsons sjukdom
Farmakogene)k: övriga gener/proteiner Andra farmakogene*ska exempel LKM
Behandling
Effekt
Frekvens Gen Abacavir HIV
Hypersensi3vitet 1-­‐3 %
HLA-­‐B Carbamazepine
An3epilep
Hypersensi3vitet 1-­‐3%
HLA-­‐B Azatioprin
Immunsupp.
Benmärgsdep
10 %
TPMT Irinotecan
Cancer Toxicitet 5-­‐10 %
UGT1A1 Hercep3cin
Bröstcancer Respons 25 %
HER2 Iressa
Lungcancer
Respons 10%
EGFR Hepa3t-­‐C
Viral clearence
20-­‐80% IL28B Interferon-­‐alfa
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel • Metaboliserande enzymer ffa retrospek3vt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-­‐behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neurolep3ka, β-­‐blockad) stor gene3sk varia3on (>50 olika alleler) • Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Hercep3n) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefi3nib (Iressa) vid lungcancer. IL28B: hepa3t C-­‐infek3oner, Beh. med Interferon-­‐alfa • Andra proteiner An3virala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreak3on beror på en specifik HLA allel. Avslutning De flesta läkemedel som beta-­‐blockare, neurolep3ka, an3depressiva, sta3ner etc har endast 30-­‐60 % responders. Kan vi med gene3sk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många pa3enter. Kommer gene3sk testning förutsäga vilka pa3enter som tolererar preparatet? Avslutning Inte bara gene*k påverkar respons och uppkomst av biverkningar för eB läkemedel? Ålder: metabolism, njurfunk3on, läkemedelsinterak3oner Kön Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar Gene3k -­‐> sjukdomar, njurfunk3on, diet, kroppsbyggnad m.m
