Farmakogenetik/genomi
k
HT-2009
Jonas Melke
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Sektionen för farmakologi
Göteborgs universitet
[email protected]
Översikt
• Introduktion
Definitioner
Genetisk variation….
• Farmakogenetik: Vad testar man?
Metaboliserande enzymer
Måltavlor fö r farmaka
Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner
• Klinisk praxis idag? Exempel
• Forskning och framtid?
Introduktion
Farmakogenetik / farmakogenomik
Utnyttjande av patientens
arvsanslag för:
•
Att v älja rätt preparat
•
Att v älja rätt dos av
preparatet
•
Att undvika
överkänslighetsreaktioner
Introduktion
Dåligt
läkemedelssvar/Biverkningar
Skr äddarsydd läkemedelsbehandling
Minskade kostnader för
samhället:
• Mindre kostnader för
behandlingen
• Mindre kostnader för
biverkningar
Bra för patienten
• Bättre effekt av
behandlingen
• Färre biverkningnar
• Lägre kostnader
• Bättre hälsa i samhället
Introduktion
Genetisk variation 1
• Mänsliga genomet
≈ 3 miljarder baser
≈ 30 000 gener -> ≈ 100 000 proteiner
≈ 99,9 % identiskt mellan två individer
Introduktion
Genetisk variation 2
Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens
> 1%
• SNP
(single nucleotide polymorphism)
• Insertioner / deletioner
• Repetitioner
• Strukturella avvikelser
( copy number variation)
Farmakogenetik
Vad testar man?
• Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450)
-> DOSANPASSNING
• Måltavlor fö r farmaka (farmakodynamisk
variation)
->VAL AV PREPARAT
• Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner)
->VAL AV PREPARAT
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Utan dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
NORMAL
Fö r hög
plasmanivå
FÖR SNABB
Fö r låga
plasmanivåer
OK
Ev
biverkningar
Ingen effekt
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Med dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
Genotyp:
a/a
NORMAL
FÖR SNABB
A/a
A/A
Metaboliserande
enzymer
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
• FAS I:
– Oxidation, reduktion m.m.
– CYP-enzymer
• FAS II:
– acetyleringtion, metylering m.m
– Konjugerande enzymer
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
CYP-beroende metabolism av läkemedel
Beta blockare
Antidepressiva
Neuroleptika
Dextrometorfan
Kodein
Tramadol
Warfarin
NSAID
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP2E1
CYP1A2
CYP2A6
Cyclofosfamide
Teniposide
Omeprazol
Klozapin
Ropivacaine
CYP3A4/5/7
Cyclosporin
Taxol
Tamoxifen
Tacrolimus
Amprenavir
Amiodarone
Cerivastatin
Erythromycin
Metadon
Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation
Farmakodynamisk
variation
Test av gener som kodar för:
• Receptorer
ADRB1 - Response to _-blockers for treating hypertension and
heart disease
DRD2- Response to antipsychotic medications
• Membrantransporö rer
SERT – respons av SSRI
• Enzymer
Angiotensin converting enzyme (ACE)
– Response to ACE-inhibitors for treating hypertension
Farmakogenetik: övriga gener/proteiner
Andra farmakogenetiska
exempel
LKM
Behandling
Effekt
Frekvens
Gen
Abacavir
HIV
Hypersensitivitet 1-3 %
HLA-B
Carbamazepine
Antiepilep
Hypersensitivitet 1-3%
HLA-B
Azatioprin
Immunsupp.
Benmärgsdep
Irinotecan
UGT1A1
Cancer
10 %
Toxicitet
TPMT
5-10 %
Hercepticin
Bröstcancer
Respons
25 %
HER2
Iressa
Lungcancer
Respons
10%
EGFR
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
Några kliniska exempel
• Metaboliserande enzymer
ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar
CYP2C9 vid warfarin-behandling
CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader
CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, βblockad) stor genetisk variation (>50 olika alleler)
• Måltavlor för farmaka (farmakodynamik)
HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer
EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer.
Tiopurinmetyltransferas
• Andra proteiner
Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion
beror på en specifik HLA allel.
Avslutning
De flesta läkemedel som beta-blockare,
neuroleptika, antidepressiva, statiner etc
har endast 30-60 % responders.
Kan vi med genetisk profilering förutsäga
behandlingen och öka andelen
responders?
Läkemedel orsakar biverkningar hos många
patienter.
Kommer genetisk testning förutsäga vilka
patienter som tolererar preparatet?
Avslutning
Inte bara genetik påverkar respons och
uppkomst av biverkningar för ett läkemedel?
Genetik
Kön
Ålder
Diet
Omvärldsfaktorer
Andra l äkemedel
Andra sjukdomar
m.m.
