Farmakogenetik/genomik
HT-2013
Lars Westberg
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Sektionen för farmakologi
Göteborgs universitet
[email protected]
Översikt
• Introduktion
Definitioner
Genetisk variation….
• Farmakogenetik: Vad testar man?
Metaboliserande enzymer
Måltavlor för farmaka
Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner
• Klinisk praxis idag? Exempel
• Forskning och framtid?
Introduktion
Farmakogenetik / farmakogenomik
Utnyttjande av patientens arvsanslag för:
•
Att välja rätt preparat
•
Att välja rätt dos av preparatet
•
Att undvika överkänslighetsreaktioner
Introduktion
Dåligt läkemedelssvar/Biverkningar
Skräddarsydd läkemedelsbehandling
Minskade kostnader för
samhället:
• Mindre kostnader för
behandlingen
• Mindre kostnader för
biverkningar
• Bättre hälsa i samhället
Bra för patienten
• Bättre effekt av
behandlingen
• Färre biverkningnar
• Lägre kostnader
Introduktion
Genetisk variation 1
• Humana genomet
≈ 3 miljarder baser
≈ 22 000 gener -> ≈ 100 000 proteiner
≈ 99,9 % identiskt mellan två individer
Introduktion
Genetisk variation 2
Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1%
• SNP (single nucleotide polymorphism)
• Insertioner / deletioner
• Repetitioner
• Strukturella avvikelser (copy number variation)
Genetisk variation
Single nucleotide substitution
ATGGCACGTAC
TACCGTGCATG
Insertion
GGAGGAGGTGGTCAGA
CCTCCTCCACCAGTCT
ATGGCATGTACTTGACCGTGTTAGAGGAGGAGGAGGTCAGACGA
TACCGTACATGAACTGGCACAATCTCCTCCTCCTCCAGTCTGCT
CTT
GCATGTAGACGAA
CGTACATCTG
Deletion
AGGAGGAGGAGGAGG
TCCTCCTCCTCCTCC
Copy number variation
Farmakogenetik
Vad testar man?
• Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450)
-> DOSANPASSNING
• Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk variation)
->VAL AV PREPARAT
• Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner)
->VAL AV PREPARAT
FARMAKOGENETIK/GENOMIK
LÄKEMEDELSTARGETS
METABOLISERANDE
ENZYMER
TRANSPORTERS
FARMAKODYNAMIK
FARMAKOKINETIK
VARIABILITET I
EFFEKT OCH TOXICITET
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Utan dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
För hög
plasmanivå
Ev
biverkningar
NORMAL
OK
FÖR SNABB
För låga
plasmanivåer
Ingen effekt
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Med dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
Genotyp:
a/a
NORMAL
A/a
FÖR SNABB
A/A
Fenotyper och mutationer
PM, poor metabolizers; IM, intermediate metabolizers;
EM, efficient metabolizers; UM, ultrarapid metabolizers
Frekvens
Homozygous for
• Stop codons
• Deletions
• Deleterious
missense SNPs
• Splice defects
PM
• Heterozygous
deleterious
SNPs
Two funct
alleles
• Gene
duplication
• Unstable
protein
IM
Population
based dosing
• Induction
EM
UM
Enzyme activity/clearance
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
Metaboliserande enzymer
• FAS I:
– Oxidation, reduktion m.m.
– CYP-enzymer
• FAS II:
– acetyleringtion, metylering m.m
– Konjugerande enzymer
Historik
1950-tal: Variation i N-acetyltransferase-genen delar in
populationen i “slow acetylators” and “fast acetylators”,
med stor skillnad i halveringstid för några av den tidens
viktiga läkemedel: suxametonium (muskelrelaxerande)
isoniazid, (tuberkulos) and procainamide
(antiarrytmika).
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
CYP-beroende metabolism av läkemedel
Beta blockare
Antidepressiva
Neuroleptika
Dextrometorfan
Kodein
Tramadol
Warfarin
NSAID
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4/5/7
Cyclosporin
Taxol
Tamoxifen
Tacrolimus
Amprenavir
Amiodarone
Cerivastatin
Erythromycin
Metadon
CYP2C19
CYP2E1
CYP1A2
CYP2A6
Cyclofosfamide
Teniposide
Omeprazol
Klozapin
Ropivacaine
Komplexiteten av CYP2D6 alleler
• 2 pseudogener
• Deletion (3-5%)
• Duplikationer
• > 80 polymorfismer i
kodande-eller
promotor -regioner
Vilka alleler man bär avgör om man är poor metabolizer, intermediate metabolizer,
efficient metabolizer eller ultrarapid metabolizer
EXEMPEL 1: CYP2D6 och kodein
• CYP2D6-aktivering krävs för analgetisk effekt
av kodein.
• P.g.a polymorfism kan 2-10% av befolkningen
inte metabolisera kodein och är resistenta
mot dess analgetiska effekt.
• Stor variation i befolkningen map analgetisk
effekt av kodein.
EXEMPEL 2: CYP2C19 och
protonpumpshämmare
• Magsårsläkemedel som t.ex Losec®
(omeprazol)
• Stor variation i läkemedelssvar:
LKM-svar
– Snabba metaboliserare
– Intermediära metaboliserare
– Långsamma metaboliserare
28%
60%
100%
Roche AmpliChip: Godkänt av FDA
Roche AmpliChip P450 - Test
Identifierar patientens CYP2D6- och
CYP2C19 genotyp från genomiskt DNA
(blodprov).
Informationen kan användas för att planera
behandlingsstrategier för många olika
läkemedel..
Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation
Farmakodynamisk variation
Test av gener som kodar för:
1) Direkta läkemedelsmåltavlor (receptorer, enzymer,
transportörer).
Ex.
SERT – respons av SSRI
Angiotensin converting enzyme (ACE) – response av
ACE-inhibitors (hypertension)
Beta1-receptor-polymorfism vid behandling med
betablockare
2) Andra proteiner som påverkar läkemedelssvar
Ex APO-E (Apolipoprotein) vid Alzheimer’s
PARKIN vid Parkinsons sjukdom
Farmakogenetik: övriga gener/proteiner
Andra farmakogenetiska exempel
LKM
Behandling
Effekt
Frekvens
Gen
Abacavir
HIV
Hypersensitivitet
1-3 %
HLA-B
Carbamazepine
Antiepilep
Hypersensitivitet
1-3%
HLA-B
Azatioprin
Immunsupp.
Benmärgsdep
10 %
TPMT
Irinotecan
Cancer
Toxicitet
5-10 %
UGT1A1
Hercepticin
Bröstcancer
Respons
25 %
HER2
Iressa
Lungcancer
Respons
10%
EGFR
Interferon-alfa
Hepatit-C
Viral clearence
20-80%
IL28B
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
Några kliniska exempel
• Metaboliserande enzymer
ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar
CYP2C9 vid warfarin-behandling
CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader
CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, -blockad) stor
genetisk variation (>50 olika alleler)
• Måltavlor för farmaka (farmakodynamik)
HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer
EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer.
IL28B: hepatit C-infektioner, Beh. med Interferon-alfa
• Andra proteiner
Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på
en specifik HLA allel.
Avslutning
De flesta läkemedel som beta-blockare,
neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har
endast 30-60 % responders.
Kan vi med genetisk profilering förutsäga
behandlingen och öka andelen responders?
Läkemedel orsakar biverkningar hos många
patienter.
Kommer genetisk testning förutsäga vilka
patienter som tolererar preparatet?
Avslutning
Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst
av biverkningar för ett läkemedel?
Ålder: metabolism, njurfunktion, läkemedelsinteraktioner
Kön
Diet
Omvärldsfaktorer
Andra läkemedel
Andra sjukdomar
Genetik -> sjukdomar, njurfunktion, diet, kroppsbyggnad m.m
