Farmakogenetik/genomik
HT-2009
Jonas Melke
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Sektionen för farmakologi
Göteborgs universitet
[email protected]
Översikt
• Introduktion
Definitioner
Genetisk variation….
• Farmakogenetik: Vad testar man?
Metaboliserande enzymer
Måltavlor för farmaka
Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner
• Klinisk praxis idag? Exempel
• Forskning och framtid?
Introduktion
Farmakogenetik / farmakogenomik
Utnyttjande av patientens
arvsanslag för:
•
Att välja rätt preparat
•
Att välja rätt dos av preparatet
•
Att undvika
överkänslighetsreaktioner
Introduktion
Dåligt läkemedelssvar/Biverkningar
Skräddarsydd läkemedelsbehandling
Minskade kostnader för
samhället:
• Mindre kostnader för
behandlingen
• Mindre kostnader för
biverkningar
• Bättre hälsa i samhället
Bra för patienten
• Bättre effekt av
behandlingen
• Färre biverkningnar
• Lägre kostnader
Introduktion
Genetisk variation 1
• Mänsliga genomet
≈ 3 miljarder baser
≈ 30 000 gener -> ≈ 100 000 proteiner
≈ 99,9 % identiskt mellan två individer
Introduktion
Genetisk variation 2
Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1%
• SNP (single nucleotide polymorphism)
• Insertioner / deletioner
• Repetitioner
• Strukturella avvikelser (copy number variation)
Farmakogenetik
Vad testar man?
• Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450)
-> DOSANPASSNING
• Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk variation)
->VAL AV PREPARAT
• Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner)
->VAL AV PREPARAT
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Utan dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
För hög
plasmanivå
Ev
biverkningar
NORMAL
OK
FÖR SNABB
För låga
plasmanivåer
Ingen effekt
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
LÄKEMEDELSMETABOLISM
Med dos-anpassning
FÖR LÅNGSAM
Genotyp:
a/a
NORMAL
A/a
FÖR SNABB
A/A
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
Metaboliserande enzymer
• FAS I:
– Oxidation, reduktion m.m.
– CYP-enzymer
• FAS II:
– acetyleringtion, metylering m.m
– Konjugerande enzymer
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
CYP-beroende metabolism av läkemedel
Beta blockare
Antidepressiva
Neuroleptika
Dextrometorfan
Kodein
Tramadol
Warfarin
NSAID
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4/5/7
Cyclosporin
Taxol
Tamoxifen
Tacrolimus
Amprenavir
Amiodarone
Cerivastatin
Erythromycin
Metadon
CYP2C19
CYP2E1
CYP1A2
CYP2A6
Cyclofosfamide
Teniposide
Omeprazol
Klozapin
Ropivacaine
Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation
Farmakodynamisk variation
Test av gener som kodar för:
• Receptorer
ADRB1 - Response to β-blockers for treating hypertension and heart
disease
DRD2- Response to antipsychotic medications
• Membrantransporörer
SERT – respons av SSRI
• Enzymer
Angiotensin converting enzyme (ACE)
– Response to ACE-inhibitors for treating hypertension
Farmakogenetik: övriga gener/proteiner
Andra farmakogenetiska exempel
LKM
Behandling
Effekt
Frekvens
Gen
Abacavir
HIV
Hypersensitivitet
1-3 %
HLA-B
Carbamazepine
Antiepilep
Hypersensitivitet
1-3%
HLA-B
Azatioprin
Immunsupp.
Benmärgsdep
10 %
TPMT
Irinotecan
Cancer
Toxicitet
5-10 %
UGT1A1
Hercepticin
Bröstcancer
Respons
25 %
HER2
Iressa
Lungcancer
Respons
10%
EGFR
Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism
Några kliniska exempel
• Metaboliserande enzymer
ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar
CYP2C9 vid warfarin-behandling
CYP2C19 vid omeprazol (Losec) – stora etniska skillnader
CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, -blockad) stor
genetisk variation (>50 olika alleler)
• Måltavlor för farmaka (farmakodynamik)
HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer
EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer.
Tiopurinmetyltransferas
• Andra proteiner
Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på
en specifik HLA allel.
Avslutning
De flesta läkemedel som beta-blockare,
neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har
endast 30-60 % responders.
Kan vi med genetisk profilering förutsäga
behandlingen och öka andelen responders?
Läkemedel orsakar biverkningar hos många
patienter.
Kommer genetisk testning förutsäga vilka
patienter som tolererar preparatet?
Avslutning
Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst
av biverkningar för ett läkemedel?
Genetik
Kön
Ålder
Diet
Omvärldsfaktorer
Andra läkemedel
Andra sjukdomar
m.m.
