Hormoner och bröstcancer
-ur ett onkologiskt perspektiv
Charlotta Dabrosin,
Professor i Onkologi, överläkare
Universitetssjukhuset
Linköping
Jag har inga intressekonflikter
eller jäv att redovisa
Innehåll
•Könshormoners betydelse för
utveckling av bröstcancer
•Mekanismer – anti-östrogen
bröstcancerbehandling
•Behandling – olika aspekter
•Take home message
Våra hormoner är nödvändiga
för normal funktion av många organ
Könshormoner påverkar bröstets
olika skepnader genom livet
Normal utveckling och funktion
Bröstcancer
Bröstutveckling
In utero
Pubertet
Graviditet/amning
Hormonexponering och timing påverkar risken
för senare bröstcancer
Bröstutveckling
• Bröstets fulla utveckling nås efter fullbordad graviditet och amning
• Ju tidigare den nås i livet desto större skyddande effekt!
Typ 1
omogna odifferentierade högst proliferation
dominerar under puberteten
Typ 2
mer differentierade lägre proliferation
vuxna nulliparae
Typ 3
ännu mer differentierade ännu lägre proliferation
gravida
Typ 4
mest differentierade
endast under graviditet/amning
Russo et Russo
Bröstcancerincidens efter graviditet
Schedin Nature Rev Cancer 2006
Colditz G A , and Rosner B Am. J. Epidemiol.
2000;152:950-964
©2000 by Oxford University Press
• Den skyddande effekten för bröstcancer
tar lång tid att utveckla
• Graviditet och de närmaste 10-30 åren efter
graviditet är risken för bröstcancer ÖKAD!
• Sen första graviditet ökad risk livet ut!
Bröstcancer
Bröstcancer i Sverige
•9123 fall/år (2013) (45 män)
•28% under 55 år
•Prevalens 99874 kvinnor (2013)
Bröstcancer i Sverige
•5 års överlevnad nära 90%
•10 års överlevnad nära 80%
Bröstcancer i Sverige
• Nästan 30% av all kvinnlig cancer
• Incidensen ökar 1,5% per år
• Kumulativ risk vid 85 åå=12,4%
• 85-95% av fallen sporadiska
Epidemiologiska studier
Långvarig exponering av könshormoner
ökar risken för bröstcancer
Endogen hormonproduktion
och bröstcancerrisk
• Menarche före 12 åå (>15)
5% ökning/år
• Menopaus >55 åå
3% förändring/år
• Högt serum E2, RR 2,28 (1,61-3,23)
• Postmenopausalt BMI >25
Referens BMI 21,75
(bla östrogenproduktion)
Scientific Reports 4, Article number: 7480 (2014)
Kaaks Endocrine-Related Cancer 2005
Bröstcancer – incidens - ålder
(a) Whites
350
350
Luminal
300
HER2-positive
300
250
Triple-Negative
250
150
150
100
100
50
50
0
0
5-
0-
9
10
-1
4
15
-1
9
20
-2
4
25
-2
9
30
-3
4
35
-3
9
40
-4
4
45
-4
9
50
-5
4
55
-5
9
60
-6
4
65
-6
9
70
-7
4
75
-7
9
80
-8
4
200
4
200
(c) Hispanics
Kalifornien 2006-2007
350
300
Luminal
250
HER2-positive
350
300
250
HRT och bröstcancer
RR
Lancet 1997
JAMA 2002
Lancet 2003
52,705 kvinnor med BC
108,411 kvinnor utan BC
16,000 randomiserades
Kombinerad HRT/Placebo
1 miljon kvinnor
1.35 (1.21-1.49) >5 år
1.26 (1.0-1.59) 5 år
2.0 (1.91-2.09) E+P
1.45 (1.25-1.67) Tibolone
ERT och bröstcancer
Observationsstudier - varierande resultat:
Lancet 2003: Million Women Study
1,3 (1,22-1,38) E only
Am J Epidemiol 2000: Nurses Health Study: 58,500 Q 1,23 (1,06-1,42) E only
Cancer 2002: Daling et al:1749 cases vs.1953 controls 1,3 (0,8-2,2) E only
Cancer Causes Control 2003: Jernström et al
6586 Q cohort följda 5 år
1,5 (0,84-2,5) E only
ERT och bröstcancer
Randomiserad studie – ingen ökad risk:
WHI (JAMA 2004;291(14): 1701-1712)
10739 hysterektomerade Q
randomiserade till placebo vs. 0,625 mg CEE
HR 0,77 (95% CI 0,59-1,01)
ERT och bröstcancer
Varför WHI studien inte är applicerbar för alla
vad gäller bröstcancerrisk:
Hög ålder - medianålder vid inklusion 63 år (2/3 var över 60 år)
Hög kroppsvikt – nära 80% BMI >25 och nära 45% >30
Bröstcancerrisk av HRT beroende av BMI
Högt BMI >25 (30)
ökad risk för bröstcancer per se
HRT ökar risken obetydligt
BMI <25 (30)
HRT ökar risken bröstcancer
Cui et al Clin Cancer Res 2014
Lahmann et al Int J Cancer 2004
Morimoto et al Cancer Causes Contrl 2002 (WHI)
Bröstcancerrisk av ERT beroende av BMI
Green et al Comp Math Model Med 2011
Preventionsstudier
reduktion av östrogen minskar risken för bröstcancer
Tamoxifen - 7154 Q Tamoxifen vs placebo - HR 0.71 (CI: 0.6-0.83)
Anastrozol – 3864 Q Anastrozol vs placebo – HR 0.47 (CI: 0.32-0.68)
Exemestan – 4560 Q Exemestan vs placebo – HR 0.35 (CI: 0.18-0.7)
Cuzick et al Lancet Oncol 2015
Cuzick et al Lancet 2014
Goss et all New Engl J Med 2011
Hormonell antikonception och
bröstcancerrisk
•Pågående behandling 25% riskökning
•Typ och duration liten betydelse
•Liten absolut riskökning i unga år
- mkt liten klinisk betydelse
Lancet 1996
Hormonspiral
• Levonorgestrel-IUD – uppföljning av 93 843 Q
följda i 1 032767 Q-år (Finland)
• Standardiserad Icidens Ratio (SIR)
Duktal bröstcancer 1,2 (1,14-1,25)
Lobulär bröstcancer 1,33 (1,2-1,46)
• Vid 2 uttag av recept
Lobulär bröstcancer 1,73 (1,37-2,15)
Soini et al Acta Oncol 2015
Sammanfattning bröstcancerrisk
• Lång tids exponering av endogena hormoner ökar risken
för bröstcancer
• Exogen hormontillförsel ökar risken för bröstcancer
• Riskerna är störst med kombinationsbehandling(ar)
• Även östrogen enbart har en väsentlig påverkan
på risken för bröstcancer
När bröstcancer
uppkommit
De flesta bröstcancrar (80-85%)
är beroende av östrogen anti-östrogen behandling
Att bröstcancer kan vara beroende av äggstockarna
är känt sedan 1800-talet
George Beatson 1848-1933
Lancet 1896, 2:104-107
On the treatment of inoperable
cases of carcinoma of the mamma...
Bilateral oophorectomi reducerade
metastaser av bröstcancer
- 3 patienter ingick i studien
Vad styr val av behandling?
•Tumörens biologi och utbredning
•Passerat klimakteriet eller inte
•Andra sjukdomar
•Biverkningsprofil
Tre sätt att blockera östrogeneffekter
Östrogen
1. Påverka receptorn
Östrogenreceptor
2. Ta bort receptorn
3. Ta bort östrogen
1. Påverka receptorns funktion
Östrogen
”SERM”
• Agonist/antagonist olika vävnader
• Eget genuttrycksmönster
Östrogenreceptor
Tamoxifen - Nolvadex
Toremifen – Fareston
Raloxifen - Evista
2. Ta bort receptorn
Östrogen
Östrogenreceptor
• Hindar dimerisering
• Receptorn bryts ner
• Ingen agonisteffekt
Faslodex®
Fulvestrant/ICI182,78
Används ej adjuvant
3. Ta bort östrogen
Östrogen
Östrogenreceptor
Aromatashämmare (AI)
Icke-steroid med reversibel bindning
till aromatas
Letrozol - Femar
Anastrozol -Arimidex
Steroid irreversibel
Permanent bindning till aromatas
Exemestan -Aromasin
Aromatashämmare (AI)
Fungerar endast POSTmenopausalt
Aromatashämmare PREmenopausalt
Vad händer?
• Ej tillräcklig hämning av aromatas
• Östrogenproduktionen i ovariet sänks, FSH
• Ökad/upprätthåller östrogenproduktionen
Bedömning av menopausstatus
extremt viktigt!
Före AI-behandling ska postmenopausalt
status vara säkerställt genom:
•
bilateral ooforektomi eller
•
ålder > 60 år eller
•
≤ 60 år och menopaus minst 12 månader
innan cancerbehandling och i frånvaro av
annan hormonell behandling
NCCN Guidelines
Menopausstatus FÖRE kemoterapi
styrande för den adjuvanta
anti-östrogena behandlingen
Biokemiska markörer kan
EJ användas
under behandling
Ovarialfunktion kan komma igång
lång tid efter avslutad kemoterapi!
Hur viktig är då
anti-östrogen behandling
för återfallsrisken och död av
bröstcancer?
Gör vi någon nytta?
Tamoxifen jämfört med ingen behandling
15 års uppföljning:
recidiv 39%
död 30%
absolut 13,2%
absolut 9,2%
Ny bröstcancer 38%
The Lancet 2011;378:9793:771-784
Aromatashämmare ”vassare” än tamoxifen
Lancet Oncol 2011;12:12:1101-1108
Behandlingstid högriskpatienter
10 år bättre än 5 år - tamoxifen
Byte till AI efter 5 års tamoxifen bättre
The Lancet 2013;381, 805-816
JCO 2012;30:718-721
Anti-östrogen beh till premenopausala
• Tamoxifen 5 år standard
Nya data:
• GnRH agonist + exemestan bättre än
GnRH agonist + tamoxifen
- unga högriskpatienter
Sämre livskvalité - utökad kundkrets till er!
New Engl J Med 2014
Premenopausala kvinnor som får tamoxifen
Tänk på preventivmedelsrådgivning!
Hormonspiral ut!
Icke hormonella preventivmedel
• Kopparspiral
• Sterilisering
Lång behandlingstid dålig compliance
Mellan 30-50% av patienterna tar ej sin medicin
Stor påverkan på livskvalité pga svåra biverkningar
Viktigt med bra och
kunnig kommunikation
mellan gynekolog – onkolog!
Torrhet i slidan
Urinvägsbesvär
Samlagssmärta
Vaginal torrhet
16,3%
anastrozole
8,4%
tamoxifen
Dyspareuni - samlagssmärta
17,8%
anastrozole
7,5%
tamoxifen
ATAC JCO 2004
Vaginalt östrogen
Olika typer av östrogen
Östradiol - Vagifem
Östriol – Ovesterin, Blissel, Estrokad
(Östriol 10-80 ggr lägre biologisk
aktivitet jämfört östradiol)
Sker absorption av vaginalt östrogen?
– JA!
Vecka 0
Kunovac Kallak et al: Climacteric 2012 (gruppnivå)
Kendall et al: Ann Oncol 2006
Akrivis et al: Clin Exp Obstet Gynecol 2003
Notelovitz et al: Obstet Gynecol 2002
Santen et al: Menopause 2002
Vecka 12
Taechakraichana N et al: J Med Assoc 1997
Nilsson et al: Maturitas 1995
Mettler et al: Maturitas 1991
Haspels et al: Maturitas 1981
Kikovic et al: Maturitas 1980
Vaginalt östrogen
ska EJ användas
Till kvinnor som behandlas med aromatashämmare;
letrozol, anastrozol, exemestan
Verkningsmekanism
Aromatashämmare
•Tar bort syntesen av östradiol
•Enda verkningsmekanism:
Sänka redan ytterst låga
nivåer av östrogen!
Äsch det där lilla extra kan väl inte göra något!?
– patienten har ju sådana besvär!
Icke linjärt förhållande dos-respons av östrogen
Även låga doser kan ha
potenta effekter på bröstcancer!
Även låga doser kan ha
potenta effekter på bröstcancer
- vaginal absorption
Vecka 12
Torrhet i slidan
Hormonfri gel
ska/kan användas
Replens/Repadina
Samlagssmärta - glidmedel
Om fortsatta vaginala problem trots
hormonfri behandling:
• Onkologisk riskbedömning
• Byte från aromatashämmare till
tamoxifen om möjligt
• Gynekologisk bedömning
• Om fortsatta problem trots byte
till tamoxifen:
• Lågpotent vaginalt östrogen kan ges
tillsammans med tamoxifen!
Kom ihåg verkningsmekanismen!
Take home message:
• Endogen hormonexponering ökar risken för BC
• Tidig graviditet minskar risken för bröstcancer i det
långa perspektivet
• Sen första graviditet ingen skyddseffekt
• HRT och ERT ökar risken för BC särskilt hos
normalviktiga
Take home message forts:
• Nära 80% av all BC är östrogenreceptorpositiv
• Anti-östrogen behandling minskar risken att dö i BC
• Anti-östrogen behandling har olika
verkningsmekanismer
-receptorfunktion eller östrogenproduktion
• Ger biverkningar - dålig compliance
Take home message forts:
Vad en gynekolog bör tänka på hos en BC patient:
• Premenopausala kvinnor behöver p-rådgivning
• Inga hormonella p-medel – hormonspiral ut!
• Absorption sker av vaginalt östrogen
• Vaginalt östrogen kan EJ användas vid AI-behandling
• Om ej bra på icke-hormonell intervention
remiss till onkolog – byta BC behandling?
Take home message forts:
Gott samarbete mellan gynekolog/onkolog
hjälper patienten!
Tack!
