Svår RSV-bronkiolit som
och symtom efter 18 års u
NELE SIGURS
S A MMA NFAT T N I NG
För att kartlägga utvecklingen av
efterföljande obstruktiva symtom,
allergisk sensibilisering och allergi
efter en tidig svår RSV-bronkiolit
har vi vid Barn- och ungdomskliniken, Södra Älvsborgs sjukhus,
Borås, följt 47 i övrigt friska
spädbarn, som sjukhusvårdades
med en RSV-bronkiolit under
första levnadsåret under vintersäsongen 1989–90. Samtidigt
rekryterades en kontrollgrupp på
93 individer, matchade för ålder,
kön och BVC-område. Båda
grupperna har följts prospektivt
vid samma tidpunkter under
spädbarnsåret och vid ett, tre, sju,
13 och 18 års ålder. Uppföljningen
har vid samtliga tillfällen visat
signifikant ökad förekomst av
astma, allergisk sensibilisering
och allergisk rhinokonjunktivit i
RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Vid 18-årsuppföljningen kunde konstateras att
den höga förekomsten av aktuell
astma i RSV-gruppen berodde på
en stor andel individer med tidig
astmadebut som kvarstod till
tidig vuxen ålder, tidig allergisk
sensibilisering och klinisk allergi,
reducerad lungfunktion och förhöjt FENO-värde. Individer i RSVgruppen både med och utan astma
hade sänkt lungfunktion mätt med
spirometri, vilket endera kan tala
för sänkt lungfunktion redan före
RSV-bronkioliten eller en påverkan
genom den tidiga bronkioliten.
Lung clearance index var endast
påverkat hos individer med aktuell
astma men inte hos individer utan
symtom, vilket talar för att en
tidig RSV-bronkiolit på sikt inte
påverkar de små luftrören.
Nele Sigurs, barnläkare, med dr., tidigare
överläkare vid Barn- och Ungdomskliniken
Södra Älvsborgs sjukhus, Borås.
kontaktadress:
Nele Sigurs
Edsviksvägen 84 C, SE-19143 Sollentuna
[email protected]
32 ALLERGI I PRAKX SIS 1/2015
I
nfektioner med Respiratory Syncy tial virus (RSV) är vanliga hos små
barn och vid två års ålder har
nästan alla barn utvecklat antikroppar som tecken på genomgången
infektion (1). Majoriteten av barnen
får en övre luftvägsinfektion, men hos
ca en tredjedel tillkommer symtom
från de nedre luftvägarna, oftast i
form av en så kallad bronkiolit (2).
Mellan en och två procent av i övrigt
friska spädbarn behöver läggas in för
sjukhusvård i samband RSV-bronkioliten (2, 3). Definitionen på bronkiolit
varierar hos olika författare, men kan
sammanfattas som «ett tidigare friskt
litet barn, som efter ett par dagars
övre luftvägssymtom insjuknar med
tachypné, dyspné, hyperinflation,
samt vanligen ronchi och/eller
krepitationer vid auskultation» (4, 5).
Vissa författare anser att barnen helst
bör vara yngre än 6 månader för att
man skall ställa diagnosen bronkiolit
(6), medan andra sätter gränsen vid
två år (7). De i det äldre åldersspannet av dessa barn skulle nog i Sverige
snarare klassificeras som «obstruktiv
bronkit» (www.barnallergisektionen.
se).
Det är nu väl etablerat att en tidig
RSV-bronkiolit är associerad med
efterföljande obstruktiva luftvägssymtom och att lungfunktionen efter
genomgången bronkiolit kan vara
påverkad många år framåt (8–11 ).
Däremot är det omdiskuterat om
dessa efterföljande symtom utgörs
av allergisk astma eller om de är
icke-allergiska och övergående (12).
Likaså är det oklart vilken betydelse
viruset i sig har och vilken roll
predisponerande faktorer hos barnet
spelar för utvecklingen av senare
luftvägssymtom (9–11 ). Lägre
lungfunktion redan före RSV-bronkioliten har föreslagits som en riskfaktor
för både bronkiolit och de senare
luftvägssymtomen (13). Man har även
föreslagit vissa genetiska riskfaktorer
för såväl utveckling av RSV-bronkiolit
och senare obstruktiva symtom (14).
Boråsuppföljningen
För att kartlägga utvecklingen av
efterföljande obstruktiva symtom,
allergisk sensibilisering och allergi
efter en tidig svår RSV-bronkiolit har
vi vid Barn- och ungdomskliniken,
Södra Älvsborgs sjukhus Borås, följt 47
i övrigt friska spädbarn, som sjukhusvårdades med en RSV-bronkiolit under
första levnadsåret (43<6 månader vid
inläggningstillfället) under vintersäsongen 1989–90. För alla utom ett av
barnen var sjukvårdstillfället första
gången de hade symtom från luftvägarna. Samtidigt rekryterades
en kontrollgrupp på 93 individer,
matchade för ålder, kön och BVCområde (14). Båda grupperna har
följts prospektivt med samma
metoder och vid samma tidpunkter
under spädbarnsåret och vid ett,
tre, sju, 13 och 18 års ålder (15–18).
Noggranna uppgifter via standardiserade frågeformulär och intervjuer
avseende bakgrundsfaktorer omfattande bl a luftvägssymtom hos
barnen, ärftlighet för astma/allergi,
rökning i familjen och innehav av
pälsdjur insamlades vid varje tillfälle.
Vid 18-årsuppföljningen frågades
också efter egen rökning hos studiepersonerna. Inga signifikanta skillnader mellan grupperna hittades. Vidare
undersöktes barnen kliniskt och
genomgick allergitester vid samtliga
uppföljningar. Allergitesterna från tre
års ålder och framåt utgjordes av
Phadiatop® (ett screeningtest för
påvisande av IgE-antikroppar i
serum), och pricktest mot inhalationsallergen. Hos individer med
positiv Phadiatop® gjordes tester
för påvisande av specifika IgE-antikroppar i serum mot inhalations-
liten – lungfunktion
uppföljning
Tidig svår RSV-bronkiolit är associerad med efterföljande obstruktiva luftvägssymtom. Lungfunktionen efter genomgången
bronkiolit kan vara påverkad många år framåt. Om dessa efterföljande symtom utgörs av allergisk astma eller om de är ickeallergiska och övergående har varit mer omdiskuterat. FOTO: COLOURBOX.COM
allergen med ImmunoCAP®-metodik.
Data finns från alla individer upp till
7 års ålder, och vid 13 och 18 års
ålder från 46 individer i RSV-gruppen
(98 %) och från 92 kontroller (99 %).
Eftersom diagnosen astma är svår
att ställa i förskoleåldern har vi
genomgående i studien krävt minst
tre läkarverifierade episoder av
bronkobstrukton för att ställa
diagnosen astma. Tre eller flera ej
läkarverifierade episoder har registrerats som recurrent wheeze. Vid
uppföljningarna vid 13 och 18 års
ålder är det anamnestiskt klart att
båda dessa definitioner utgörs av
astma. I denna sammanställning har
astma och recurrent wheeze vid 18 års
ålder sammanslagits och registrerats
som astma (TABELL 1). Allergisk sensibilisering definierades som påvisande
av IgE-antikroppar i serum med
Phadiatop®-test (ett screeningtest för
sensibilisering) och/eller positiv
pricktest mot inhalationsallergen.
Klinisk allergi definierades enligt
förutbestämda kriterier som allergiska symtom vid kontakt med
allergen.
18-årsuppföljningen
Vid den sjätte uppföljningen vid 18 års
ålder gjordes klinisk undersökning,
hudpricktest (katt, hund, häst, björk,
timotej, gråbo, kvalster, mögel) och
TABELL 1. 18-årsuppföljning. Symtom senaste året och allergisk sensibilisering mätt
med Phadiatop® och ImmunoCAP® mot perenna allergen (pälsdjur, kvalster, mögel).
RSV (n=46)
KONTROLLER n= 92
p
Astma
39 %
9 %
0,001
Allergisk rhinokonjunktivit
43 %
17 %
0,002
Positiv Phadiatop
56 %
28 %
0,005
Sens. perenna allergen
51 %
21 %
0,001
Phadiatop®-test. Om Phadiatoptestet
utföll positivt testades för specifikt
IgE mot inhalationsallergenen katt,
hund, häst, björk, timotej, gråbo,
kvalster (dermatophagoides pteronyssinus och farinae) och mögel,
(Cladosporium, Alternaria) med
ImmonoCAP®-metodik.
För att bedöma lungfunktionen
gjordes spirometri med mätning
av FEV1, FEV1/FVC samt FEF25–75.
Bronkiell hyperreaktivitet undersöktes med torrluftsprovokation med
Aiolos Astmatest® (torr luft med
tillsats av 5 % CO2 hyperventileras
under 4 min med en minutventilation
som motsvarar patientens vilo-FEV1
x 26). Metoden har visat sig korrelera
väl till förekomst av ansträngningsutlöst astma (19). Efter provokationen
gjordes reversibilitetstest med
salbutamolinhalation. Innan spirometri och torrluftsprovokation utfördes
gjordes mätning av kväve (FENO)
i utandningsluft med Niox Mino®
(Aerocrine, Stockholm). Vidare
utfördes s.k. multiple breath washout,
varvid testpersonen sköljer ut en
ALLERGI I PRAK X SIS 1/2015
33
A
%
10
8
6
%
10
* *
kontroller
kontroller
RSV
RSV
8
**
**
6
4
4
2
2
* p<0,05, ** p<0,01
0
0
Max FEV1 fall %
Reversibilitet %
FIGUR 1.Max
Max %
fallfall
av FEV
och % reversibilitet
FEV
% 1 efter torrluftsprovokation
Reversibilitet
%
1
(mean, SEM) hos 44 individer i RSV-gruppen och hos 86 kontroller.
inertgasmarkör med normala andetag under flera minuter. Man kan
sedan beräkna lung clearance index
(LCI), som visar hur effektivt den
inandade luften fördelas i lungorna
och därigenom medger analys av
förändringar i de små luftrören (20).
Resultat
Uppföljningen har vid samtliga
tillfällen visat signifikant ökad
förekomst av astma, allergisk
sensibilisering och klinisk allergi i
form av allergisk rhinokonjunktivit i
RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen (15–18). Tabell 1 visar
frekvens av astma, rhinokonjunktivit
och sensibilisering mot perenna
luftvägsallergen vid 18-årsuppföljningen.
Vid 18-årsuppföljningen visade
spirometri sänkta värden (FEV1, FEV1/
FVC, FEF25–75) i RSV-gruppen jämfört
med kontrollgruppen oavsett om
individerna hade astma eller ej under
senaste året. Likaså påvisades med
torrluftsprovokation ökad bronkiell
hyperreaktivitet och ökad reversibilitet i RSV-gruppen jämfört med
kontrollerna (FIGUR 1). Däremot påvisades ingen skillnad mellan grupperna
vad gällde LCI. Ej heller sågs någon
skillnad mellan grupperna avseende
utandad kväveoxid (FeNO). Förhöjt LCI
var dock associerat med astma under
senaste året hos både RSV-grupp och
kontroller.
FIGUR 2. Proportion ( %) individer med astmasymtom senaste året i den sammanslagna gruppen (n=138) vid 18-årsuppföljningen i relation till astma hos förälder
Fig 2
och genomgången RSV-bronkiolit. Chi-square test för trend angett, samt 95 % CI.
Astma vid 18 år
8080
p< 0.001, Chi2 för trend
70
60
50
%
40
30
20
10
0
Astma, förälder
Nej
Ja
Nej
Ja
RSV-bronkiolit
Nej
Nej
Ja
Ja
34 ALLERGI I PRAKX SIS 1/2015
Med multivariat logistisk regression studerades enskilda riskfaktorers betydelse för aktuell astma vid
18 års ålder. Det visade sig att genomgången RSV-infektion var den enskilt
viktigaste markören. Ärftlighet för
allergi/astma föll inte ut som en
enskild riskfaktor i den logistiska
regressionen, men inflytande av
astmahereditet sågs ändå vid uppföljningen – i den sammanslagna
gruppen om 138 individer såg vi en
signifikant trend mot ökande astmafrekvens vid kombinationen RSVbronkiolit hos barnet och astma
hos någon av föräldrarna (FIGUR 2).
Denna prospektiva långtidsuppföljning gjorde det möjligt att
i detalj karakterisera de luftvägssymtom, som utvecklats från tidig
småbarnsålder upp till tidig vuxen
ålder (TABELL 2). Gruppen med kroniska
obstruktiva symtom var signifikant
större i RSV-gruppen (14/46, 30 %)
jämfört med kontrollgruppen (1/92)
(TABELL 2). Denna grupp bedömdes
som kronisk astma och karakteriserades av tidig debut av astma, hög
frekvens allergisk sensibilisering
och hög frekvens allergisk rhinokonjunktivit (FIGUR 3). Vid 18 års-uppföljningen hade denna grupp också sämre
lungfunktion mätt med spirometri,
högre LCI (försämrad perifer luftvägsfunktion) och mer uttalad
bronkiell hyperreaktivitet samt
högre FeNO-värde än den symtomfria gruppen (18).
Diskussion
Våra resultat
Vid en 18-årsuppföljning efter tidig
svår RSV-bronkiolit sågs en påtagligt
ökad förekomst av astma, allergisk
sensibilisering och allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen jämfört
med en kontrollgrupp. Denna höga
förekomst av aktuell astma i RSVgruppen berodde på en stor andel
individer med tidig astmadebut som
kvarstod till tidig vuxen ålder, tidig
allergisk sensibilisering och klinisk
allergi, reducerad lungfunktion och
förhöjt FENO-värde. Individer i
RSV-gruppen både med och utan
astma hade sänkt lungfunktion mätt
med spirometri vilket endera kan tala
för sänkt lungfunktion redan före
RSV-bronkioliten eller en påverkan
Fig 3
Vad har andra studier
av RSV-bronkiolit visat?
Resultat av olika studier har varit
något motsägelsefulla, vad gäller
uppföljningar i såväl förskoleålder,
skolålder eller längre av allergisk
sensibilisering och sena luftvägssymtom efter en tidig RSV-bronkiolit.
En ofta citerad studie följde upp 207
barn med måttligt svår RSV-bronkiolit
före tre års ålder som inte behövde
sjukhusvård (12). Dessa 207 barn är
en subgrupp av den välkända Tucsonstudien, där man prospektivt följt en
grupp individer upp till vuxen ålder
med kartläggning av symtom från
luftvägarna (13). I RSV-uppföljningen
fann man ökad frekvens av bronkobstruktiva symptom upp till 11 års
ålder men ej vid 13 års ålder (12).
«Atopi» bedömdes enbart utifrån
utfall av pricktest när barnen var 11
år och visade ingen skillnad mellan
kontroller och indexbarn (c:a 60 %
positivt utfall i bägge grupperna!).
Gruppen skiljer sig sålunda från vår
kohort i sammansättning och i
bedömning av allergi, men resultaten
skulle kunna tolkas så att även hos
barn med lindrigare RSV-bronkiolit
ses ökad risk för senare luftrörsbesvär under de närmaste åren efter
den akuta episoden.
I kontrast till denna studie står en
finsk studie publicerad 2014 av en
30-årsuppföljning av individer, som
sjukhusvårdats för RSV-bronkiolit
före två års ålder där man fann en
ökad förekomst av astma, 30 %
jämfört med 3,8 % hos kontroller (22).
Två nyligen publicerade studier där
barn sjukhusvårdats för RSV-bronkiolit i spädbarnsålder har gett olika
resultat vad gäller efterföljande
astma (23, 24). I den första studien,
som inte hade någon kontrollgrupp
100
***
***
90
Procent med positiv Phadiatop
genom den tidiga bronkioliten. LCI var
endast påverkat hos individer med
aktuell astma men inte hos individer
utan symtom, vilket talar för att en
tidig RSV-bronkiolit på sikt inte
påverkar de små luftrören. Genomgången RSV-bronkiolit var den enda
signifikanta riskfaktorn för aktuell
astma vid 18 år. Vi såg dock en
signifikant trend mot ökande astmafrekvens vid kombinationen RSVbronkiolit hos barnet och astma hos
någon av föräldrarna.
Kronisk astma (=15)
80
70
***
60
50
*
Sen dedut
(n=11)
***
Remission
(n=11)
40
30
Symtom till max 3 år
(Transient wheeze )
20
Aldrig symtom (n=83)
10
***p<0,001, *p<0,05 jämfört med «aldrig symtom».
0
3
7
Ålder (år)
13
18
FIGUR 3. Sensibilisering (Phadiatop) i relation till typ av symtomutveckling från 3 till 18 år i
den sammanslagna gruppen på 138 individer.
RSV (n=46)
KONTROLLER (n=92)
14***
69
Symtom till max 3 år (transient)
7
11
Remission, symtom tll max 13 år
7
4
MÖNSTER OBSTRUKTIVA SYMTOM
Aldrig obstruktiva symtom
Sen debut vid 13 eller 18 år
4
7
Kronisk astma, symtom från 3 år, eller vid 3 tillfällen inkl. 18 år
14***
1
***p<0.001
TABELL 2. Karakterisering av obstruktiva symptom från tre till 18 års ålder beroende på
förekomst av (+/-) of astma/recurrent wheeze vid fyra undersökningstillfällen och antalet i
varje obstruktionsgrupp för RSV-grupp och kontrollgrupp. Statistik syftar på jämförelse
av proportioner av individer i de olika symtomgrupperna hos RSV- och kontrollgrupperna.
fann man att 48 % av barnen fått
astmadiagnos vid 6 års ålder och att
32 % var sensibiliserade (23). I den
andra studien av RSV- och ospecificerad bronkiolit fann man bara 8,2 %
astma i RSV-gruppen och betydligt
fler, 24 % i den ospecificerade
gruppen vid en uppföljning när
barnen var 6,5 år (24).
Diskrepansen mellan olika studier
kan ha flera orsaker, t ex skillnader i
ålder vid bronkiolitdiagnosen, liksom
skillnader i bronkiolitdefinition och i
sjukdomens svårighetsgrad (9–11).
Så vitt vi vet är vår studie den enda
studie som systematiskt följt upp en
grupp barn med tidig svår RSV-bronkiolit, och samtidigt prospektivt och
på samma sätt följt upp en kontrollgrupp till tidig vuxen ålder. Ändå är
det en begränsad deskriptiv studie
och subgrupperna med obstruktiva
symtom är små, så man kan inte
förvänta sig alla svar om RSV och
astma i denna studie.
Vilken betydelse har viruset i sig
och vilken roll spelar predisponerade
faktorer hos individen?
Det är som tidigare nämnts oklart
och omdiskuterat vilka efterföljande
luftvägssymtom, som orsakas av
viruset, och vilka, som beror på
predisponerande faktorer hos
individen. Två stora registerstudier
från de senaste åren har studerat
denna fråga och dragit olika slutsatser (25, 26). I den ena studien där det
ingick ca 95 000 barn, fann man att de
barn, som föddes strax före vintervirussäsongen hade en ökad risk att
utveckla astma vid fem års ålder,
vilket man tolkade som en sannolik
effekt av en tidig RSV-infektion (25).
En astmadiagnos hos ett förskolebarn
är ju ytterst osäker, så därför är ju
författarnas resonemang tveksamt.
I den andra studien ingick 8280
tvillingpar där man studerade
sambandet mellan sjukhusvård för
RSV-bronkiolit och astmadiagnos
ALLERGI I PRAK X SIS 1/2015
35
A
randomiserade studien följde dock
endast barnen till ett års ålder (31).
Möjligheten att sänka wheeze-frekvensen genom att minska påverkan
av RSV-infektion kan tala för att
viruset i sig har en direkt påverkan på
efterföljande symtom. I en av studierna såg man dock bara en minskad
symtomfrekvens hos barnen utan
atopihereditet (29).
För att man säkert skall kunna
bedöma vad RSV i sig gör i förhållande till predisponerande faktorer
hos barnet behöver man randomiserade studier hos fullgångna barn med
intervention mot RSV. Vi har påpekat
behovet av sådana interventionsstudier mot RSV i alla våra uppföljningar
(15–18). Detta behov underströks
också i en Editorial och i en kommentar när vår 18-årsuppföljning publicerades år 2010 i Thorax (32, 33).
Konklusion
Resultaten från en svensk uppföljningsstudie av spädbarn med svår RSV-bronkiolit
och friska kontroller som följts vid ett, tre, sju, 13 och 18 års ålder visade ökad förekomst
av astma, allergisk sensibilisering och allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen
jämfört med kontrollgruppen. FOTO: COLOURBOX.COM
vid 3–9 års ålder (26). Man tolkade
resultaten så som att både sjukhusvård för bronkiolit och senare
astmautveckling troligen berodde
på genetiska faktorer. Också denna
studie är svårbedömd, eftersom det
endast rör sig om uppgifter från
dataregister, och det är okänt om
barnen haft en tidigare RSV-infektion
innan sjukhusvården. Dessutom är
även barnen i denna studie så unga
(3–9 år) att en astmadiagnos kan vara
svårbedömd.
Under det senaste decenniet med
förbättrad virusdiagnostik har man
i flera studier visat att även andra
luftvägsvirus förutom RSV kan ge
bronkiolit i tidig ålder och även följas
av senare obstruktiva symtom (27).
Det viktigaste av dessa virus är
sannolikt rhinovirus, där man sett en
ännu starkare koppling till senare
astmautveckling efter tidig bronkiolit
och obstruktiv bronkit än vad som
påvisats för RSV (27). Vid infektioner
med rhinovirus förfaller det finnas en
kraftigare koppling mellan predisponerande faktorer hos barnet i form
av genetisk risk att utveckla såväl
36 ALLERGI I PRAKX SIS 1/2015
rhinovirusbronkiolit som efterföljande
obstruktiva symtom än vad man
kan se vid RSV. Möjliga skillnader i
verkningsmekanismer mellan RSV
och rhinovirus för utveckling av såväl
bronkiolit som astma diskuteras i två
översiktsartiklar från 2013 och 2014
(10, 11). I den senaste av dessa
artiklar föreslår man att rhinovirus är
en trigger och RSV är en inducer (11).
I båda artiklarna påpekar man också
att verkningsmekanismerna fortfarande är oklara och omdiskuterade
och att mer forskning behövs för att
lösa denna «höna-ägg»-problematik.
När det gäller RSV har man en
behandlingsmöjlighet med palivisumab-profylax med Synagis®,
en humaniserad monoklonal IgGantikropp mot RSV (28). Eftersom
preparatet är mycket dyrt används det
enbart till för tidigt födda barn med
även andra riskfaktorer. Tre studier
angående prematura barn, varav den
senaste är randomiserad har visat att
man kan sänka wheeze-frekvens och/
eller antal dagar med wheeze under
uppföljning i förskoleåldern efter en
tidig RSV-infektion (29–31). Den
En tidig svår RSV-bronkiolit är
associerad med utveckling av tidigt
debuterande allergisk astma, som
kvarstår upp till ung vuxen ålder.
Även hos individer som haft en tidig
svår RSV-bronkiolit men var utan
astmasymtom vid 18 år sågs en liten
men dock signifikant påverkan på
enskilda lungfunktionsmått jämfört
med friska kontroller, men ingen
påverkan på små luftvägar mätt
som LCI.
REFERENSER
1. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA.
Risk of primary infection and reinfection with
respiratory syncytial virus. Am J Dis Child
1986; 140: 543.
2. Hall CB, Simoes EA, Anderson LJ. Clinical
and epidemiologic features of respiratory syncytial virus. Curr Top Microbiol Immunol 2013:
372: 39–57.
3. Eriksson M, Bennet R, Rotzén-Östlund M, von
Sydow M, Wirgart BZ. Population-based rates
of severe respiratory syncytial virus infection
in children with and without risk factors, and
outcome in a tertiary setting. Acta Paediatr
2002; 91: 593–8.
4. Smyth RL, Openshaw PJ. Bronchiolitis.
Lancet. 2006; 368(9532): 312–22. Review.
5. Ruuskanen O, Ogra P. Respiratory syncytial
virus. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 50–79.
6. Court SDM. The definition of acute respiratory
illnesses in children. Postgrad Med J 1973;
49: 771–6.
7. Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, Ruuskanen
O. Bronchiolitis: age and previous wheezing
episodes are linked to viral etiology and atopic
characteristics. Pediatr Infect Dis J 2009;
28(4): 311–7.
8. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and
pulmonary dysfunction 10 years after
infection with respiratory syncytial virus in
infancy. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284:
1665–9.
9. Walton RP, Johnston SL. Role of respiratory
viral infections in the development of atopic
conditions. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2008; 8(2): 150–3.
10. Saglani L. Viral infections and the development of asthma in children. Ther Adv Infect
Dis 2013; 1: 139–50.
11. Rossi GA, Colin AA. Infantile respiratory
syncytial virus and human rhinovirus
infections:respective role in inception and
persistence of wheezing. Eur Respir J; 2014
Oct 30. pii: erj00627-2014. [Epub ahead of
print]
12. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ,
Halonen M, Taussig LM, Wright AL, Martinez
FD. Respiratory syncytial virus in early life
and risk of wheeze and allergy by age 13
years. Lancet 1999; 354: 541–5.
13. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, Guerra S,
Martinez FD. Poor airway function in early
infancy and lung function by age 22 years: a
non-selective longitudinal cohort study.
Lancet 2007; 370: 758–64.
14. Drysdale SB, Prendergast M, Alcazar M,
Wilson T, Smith M, Zuckerman M,
Broughton S, Rafferty GF, Johnston SL,
Hodemaekers HM, Janssen R, Bont L,
Greenough A.Genetic predisposition of RSV
infection-related respiratory morbidity in
preterm infants. Eur J Pediatr 2014; 173:
905–12.
15. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F,
Kjellman B, Björkstén B. Asthma and
immunoglobulin E antibodies after
respiratory syncytial virus bronchiolitis: a
prospective cohort study with matched
controls. Pediatrics 1995; 95: 500–5.
16. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F,
Kjellman B. Respiratory syncytial virus
bronchiolitis in infancy is an important risk
factor for asthma and allergy at age 7. Am J
Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501–7.
17. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R,
Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F,
Kjellman B. Severe respiratory syncytial
virus bronchiolitis in infancy and asthma and
allergy at age 13. Am J Respir Crit Care
Med. 2005; 171: 137–4.
18. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson
PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over
18 years after severe RSV bronchiolitis in the
first year of life. Thorax 2010; 65: 1045–52.
19. Anderson SD1, Kippelen P. Assessment of
EIB: What you need to know to optimize test
results. Immunol Allergy Clin North Am
2013; 33: 363–80.
20. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A.
Evaluation of ventilation maldistribution as
an early indicator of lung disease in children
with cystic fibrosis. Eur Respir J 2003; 22:
972–9.
21. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, Wright
AL, Martinez FD. Wheezing and bronchial
hyper-responsiveness in early childhood
as predictors of newly diagnosed asthma
in early adulthood: a longitudinal birthcohort study. Lancet 2008; 372:1058–64.
22. Ruotsalainen M1, Piippo-Savolainen E,
Hyvärinen MK, Korppi M. Respiratory
morbidity in adulthood after respiratory
syncytial virus hospitalization in infancy.
Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 872–4.
23. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T,
Yin-Declue H, Christie C, Zheng J,
Schechtman KB, Strunk RC, Castro M.
Determinants of asthma after severe
respiratory syncytial virus bronchiolitis.
J Allergy Clin Immunol 2012; 130(1):
91–100. Am J Respir Crit Care Med.
2008; 178: 1123–9.
24. Koponen P, Helminen M, Paassilta M,
Luukkaala T, Korppi M. Preschool asthma
after bronchiolitis in infancy.Eur Respir
J 2012; 39: 76–80.
25. Wu P1, Dupont WD, Griffin MR, Carroll KN,
Mitchel EF, Gebretsadik T, Hartert TV.
Evidence of a causal role of winter virus
infection during infancy in early childhood
asthma.
26. Thomsen SF1, van der Sluis S, Stensballe
LG, Posthuma D, Skytthe A, Kyvik KO, Duffy
DL, Backer V, Bisgaard H. Exploring the
association between severe respiratory
syncytial virus infection and asthma:
a registry-based twin study.Am J Respir
Crit Care Med. 2009; 179: 1091–7
27. Jackson DJ1, Gangnon RE, Evans MD,
Roberg KA, Anderson EL, Pappas TE, Printz
MC, Lee WM, Shult PA, Reisdorf E,
Carlson-Dakes KT, Salazar LP, DaSilva
DF, Tisler CJ, Gern JE, Lemanske RF Jr.
Wheezing rhinovirus illnesses in early life
predict asthma development in high-risk
children. Am J Respir Crit Care Med 2008;
178: 667–72.
28. Resch B. Respiratory Syncytial Virus
Infection in High-risk Infants – an Update
on Palivizumab Prophylaxis. Open Microbiol
J 2014; 8: 71–7.
29. Simões EA, Carbonell-Estrany X, Rieger CH,
Mitchell I, Fredrick L, Groothuis JR; Palivizumab Long-Term Respiratory Outcomes
Study Group. The effect of respiratory
syncytial virus on subsequent recurrent
wheezing in atopic and nonatopic children.
J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 256–62.
30. Yoshihara S1, Kusuda S, Mochizuki H, Okada
K, Nishima S, Simões EA; C-CREW
Investigators. Effect of palivizumab
prophylaxis on subsequent recurrent
wheezing in preterm infants. See comment
in PubMed Commons belowPediatrics 2013;
132: 811–8.
31. Blanken MO1, Rovers MM, Molenaar JM,
Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL,
Bont L; Dutch RSV Neonatal Network.
Respiratory syncytial virus nd recurrent
wheeze in healthy preterm infants.
N Engl J Med 2013; 368: 1791–9.
32. Bush A, Pavord I. Action not words, please!
Thorax 2010; 65.
33. Stein RT, Martinez FD. Respiratory syncytial
virus and asthma: still no final answer
(21). Thorax. 2010; 65: 1033–4.
◗◗
ALLERGI I PRAK X SIS 1/2015
37
