Xyrem - Annexes

BILAGA A
EMEA:s aktnummer
Fantasinamn
EMEA/H/C/593
Xyrem
Styrka
Läkemedelsform
500 mg/ml Oral lösning
AdministreringsFörpackning
sätt
Oral användning Flaska (PET)
2/28
Innehåll (koncentration)
180 ml (500 mg/ml)
Förpackningsstorlek
1 flaska
1 graderat mått för
10 ml
BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
3/28
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Xyrem 500 mg/ml oral lösning.
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml Xyrem innehåller 500 mg natriumoxybat.
Beträffande hjälpämnen se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Oral lösning.
Lösningen är klar eller något opaliserande.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Behandling av kataplexi hos vuxna patienter med narkolepsi.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandling bör påbörjas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av sömnstörningar. På
grund av den välkända risken för missbruk av natriumoxybat bör läkare utvärdera patienternas anamnes
vad gäller drogmissbruk (se avsnitt 4.4).
Rekommenderad startdos är 4,5 g/dag natriumoxybat (9 ml Xyrem) uppdelad i två lika stora doser på
2,25 g/dos (4,5 ml/dos). Dosen bör titreras tills effekt uppnås baserat på effektivitet och tolerabilitet (se
avsnitt 4.4) upp till maximalt 9 g/dag uppdelat i två lika stora doser på 4,5 mg/dos (9 ml/dos). Detta
genom att justera upp eller ned i dosökningar på 1,5 g/dag (dvs 0,75 g/dos eller 1,5 ml/dos). Minst två
veckor rekommenderas mellan dosökningarna. Dosen på 9 g/dag får ej överskridas på grund av risken
för allvarliga biverkningar vid doser på 18 g/dag eller däröver (se avsnitt 4.4).
En 10 ml mätspruta och två 90 ml doseringsbägare medföljer Xyrem. Varje dos av Xyrem måste späs
med 60 ml vatten i doseringsbägaren före intag.
Singeldoser på 4,5 g ska inte ges såvida patienten inte tidigare titrerats till denna dosnivå.
Eftersom mat signifikant minskar biotillgängligheten av natriumoxybat bör patienten ha ätit minst flera
(2-3) timmar före intag av den första dosen Xyrem vid sänggåendet. Patienterna bör i fortsättningen
försöka att uppnå samma tidsskillnad mellan intag av dosen och måltider.
Användning av Xyrem
Xyrem skall intas oralt vid sänggåendet och igen mellan 2,5 till 4 timmar senare. Det rekommenderas att
båda doserna Xyrem förbereds samtidigt inför sänggåendet.
Xyrem tillhandahålls tillsammans med en graderad mätspruta och doseringsbägare med barnsäkert lock.
Varje uppmätt dos av Xyrem måste dispenseras i doseringsbägaren och spädas ut med 60 ml vatten före
intag.
4/28
Utsättning av Xyrem
Effekter relaterade till utsättning av natriumoxybat har inte systematiskt utvärderats i kontrollerade
kliniska prövningar (se avsnitt 4.4).
Om patienten upphör med medicineringen under mer än 14 dagar i följd, skall titrering startas igen från
den lägsta dosen.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Startdosen bör halveras till patienter med nedsatt leverfunktion och svar på dosökningar bör följas
noggrant (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Patienter med nedsatt njurfunktion bör överväga att uppsöka en dietist för att minska natriumintaget (se
avsnitt 4.4).
Äldre patienter
Äldre patienter bör följas noggrant under behandling med natriumoxybat med avseende på nedsatt
motorisk och/eller kognitiv funktion (se avsnitt 4.4).
Barn
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts. Användning till patienter under 18 år
rekommenderas därför inte.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot natriumoxybat eller mot något av hjälpämnena.
Natriumoxybat är kontraindicerat till patienter med brist på succinylsemialdehyddehydrogenas.
Natriumoxybat är kontraindicerat till patienter under behandling med opioider eller barbiturater.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Xyrem har potentialen att inducera andningsdepression
Missbrukspotential och beroende
Den aktiva substansen i Xyrem är natriumoxybat. Natriumoxybat är, som natriumsaltet av
gammahydroxibutyrat (GHB), en CNS-dämpande aktiv substans med välkänd potential för missbruk.
Läkare bör utvärdera patienternas anamnes vad gäller drogmissbruk och följa upp dessa patienter
noggrant.
Det har förekommit fallrapporter av beroende efter olaglig användning av GHB i täta upprepade doser
(18 till 250 g/dag) över den terapeutiska dosnivån. Trots att det inte finns några klara bevis för
framkallande av beroende hos patienter som tar natriumoxybat i terapeutiska doser kan denna möjlighet
inte uteslutas.
CNS-depression
Samtidig användning av alkohol eller något CNS-dämpande medel tillsammans med natriumoxybat kan
resultera i förstärkning av den CNS-depressiva effekten av natriumoxybat. Därför bör patienten varnas
för användning av alkohol tillsammans med natriumoxybat.
Patienter med porfyri
5/28
Natriumoxybat anses inte säkert till patienter med porfyri eftersom natriumoxybat har visats kunna ge
porfyri hos djur och i in vitro-system.
Andningsdepression
Natriumoxybat har även potential att orsaka andningsdepression. Apné och andningsdepression har
setts hos fastande friska personer efter ett enstaka intag av 4,5 g (två gånger den rekommenderade
startdosen). Patienter bör utfrågas rörande tecken på CNS- eller andningsdepression. Särskild
försiktighet bör iakttagas för patienter med underliggande andningsproblem.
Cirka 80 % av patienterna som fick natriumoxybat i kliniska prövningar fortsatte använda CNSstimulerande medel. Huruvida detta påverkade andningen under natten är okänt. Före höjning av
natriumoxybatdosen (se avsnitt 4.2) bör förskrivare vara medvetna om att sömnapné förekommer hos
upp till 50 % av patienterna med narkolepsi.
Bensodiazepiner
Eftersom risken för andningsdepression kan öka bör samtidig användning av bensodiazepiner och
Xyrem undvikas.
Neuropsykiatriska händelser
Patienter kan bli förvirrade under behandling med natriumoxybat. Om detta inträffar bör de utvärderas
fullständigt och lämplig åtgärd övervägas på individuell basis. Andra neuropsykiatriska händelser
omfattar psykos, paranoia, hallucinationer och agitation. Uppkomst av tankestörningar och/eller
beteendeavvikelser när patienter behandlas med natriumoxybat kräver noggrann och omedelbar
utvärdering.
Uppkomst av depression när patienter behandlas med natriumoxybat kräver noggrann och omedelbar
utvärdering. Patienter med en tidigare anamnes med depressiv sjukdom och/eller självmordsförsök bör
följas speciellt noggrant med hänsyn till uppkomst av depressiva symptom under behandling med
natriumoxybat.
Om en patient får urin- eller fekal inkontinens under terapi med natriumoxybat bör förskrivaren
överväga att utföra undersökningar för att utesluta underliggande etiologi.
Sömngång har rapporterats hos patienter i kliniska prövningar med natriumoxybat. Det är oklart om
några eller alla dessa episoder överensstämmer med äkta somnambulism (en parasomni som inträffar
under non-REM-sömn) eller med någon annan specifik medicinsk störning. Risken för skada bör finnas
i åtanke för alla patienter som går i sömnen. Därför bör episoder av sömngång utvärderas fullständigt
och lämplig intervention övervägas.
Natriumintag
Patienter som tar natriumoxybat får ett extra dagligt intag av natrium som sträcker sig från 0,75 g (för
en Xyremdos på 4,5 g/dag (9 ml)) till 1,6 g (för en Xyremdos på 9 g/dag (18 ml)). En
dietrekommendation för att minska natriumintaget bör noggrant övervägas vid behandling av patienter
med hjärtsvikt, hypertension eller nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Patienter med nedsatt leverfunktion får en ökad halveringstid och systemisk exponering av
natriumoxybat (se avsnitt 5.2). Startdosen bör därför halveras hos sådana patienter och svar på
dosökningar bör följas noggrant (se avsnitt 4.2).
Äldre
Erfarenhet av natriumoxybat till äldre är mycket begränsad. Äldre patienter bör därför följas noggrant
under behandling med natriumoxybat med avseende på nedsatt motorisk och/eller kognitiv funktion.
Barn och ungdomar
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts. Användning till patienter under 18 år
rekommenderas därför inte.
6/28
Patienter med epilepsi
Krampanfall har setts hos patienter som behandlas med natriumoxybat. Hos patienter med epilepsi har
säkerheten och effekten av natriumoxybat inte fastställts, användning rekommenderas därför ej.
Rebound-effekter och utsättningssyndrom
Utsättningseffekter av natriumoxybat har inte utvärderats systematiskt i kontrollerade kliniska
prövningar. Hos vissa patienter kan kataplexi återkomma i en högre frekvens vid avbrytande av
natriumoxybatbehandling, detta kan emellertid bero på normal variabilitet hos sjukdomen. Trots att
erfarenheten från kliniska prövningar med natriumoxybat hos patienter med narkolepsi/kataplexi vid
terapeutiska doser inte visar på några klara bevis på utsättningssyndrom sågs i sällsynta fall händelser
som insomnia, huvudvärk, ångest, yrsel, sömnstörningar, somnolens, hallucinationer och psykotiska
störningar efter utsättning av GHB.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Den kombinerade användningen av alkohol med natriumoxybat kan resultera i förstärkning av den
CNS-depressiva effekten av natriumoxybat. Patienter bör varnas för användning av alla alkoholhaltiga
drycker i samband med natriumoxybat.
Natriumoxybat bör ej användas i kombination med lugnande medel och sömnmedel eller andra CNSdämpande medel.
Läkemedelsinteraktionsstudier på friska vuxna påvisade inga farmakokinetiska interaktioner mellan
natriumoxybat och protriptylin (ett antidepressivum), zolpidem (ett sömnmedel) och modafinil (ett
psykostimulantium). Farmakodynamiska interaktioner med dessa läkemedel har emellertid inte
utvärderats.
Samtidig administrering av omeprazol (ett läkemedel som ändrar magsäckens pH) har ingen kliniskt
signifikant effekt på natriumoxybats farmakokinetik. Doseringen av natriumoxybat kräver därför ingen
justering när det ges samtidigt med protonpumpshämmare.
In vitro-studier med poolade humana levermikrosomer tyder på att natriumoxybat inte signifikant
hämmar aktiviteten av humana isoenzymer (se avsnitt 5.2).
Eftersom natriumoxybat metaboliseras av GHB-dehydrogenas finns en potentiell risk för interaktion
med läkemedel som stimulerar eller hämmar detta enzym (t.ex. valproat, fenytoin eller etosuximid). Inga
interaktionsstudier har gjorts på människa.
Natriumoxybat har administrerats samtidigt med CNS-stimulerande medel hos cirka 80% av patienterna
i kliniska prövningar. Huruvida detta påverkade andningen under natten är oklart.
Antidepressiva medel har använts vid behandling av kataplexi. En möjlig additiv effekt av
antidepressiva medel och natriumoxybat kan inte uteslutas. Biverkningsfrekvensen har ökat när
natriumoxybat administreras samtidigt med tricykliska antidepressiva.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet
Djurstudier har inte visat någon teratogenicitet men embryodöd observerades i studier på både råtta och
kanin (se avsnitt 5.3).
Tillförlitliga data från behandling med natriumoxybat under den första trimestern av graviditeten
saknas. Begränsade data från gravida kvinnor under den andra och tredje trimestern indikerar ingen
missbildningspotential eller foster-/neonatal toxicitet av natriumoxybat.
Natriumoxybat rekommenderas ej under graviditet.
7/28
Amning
Det är inte känt om natriumoxybat utsöndras i bröstmjölk. Amning rekommenderas ej vid behandling
med Xyrem.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Natriumoxybat har en stor påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Under åtminstone 6 timmar efter intag av natriumoxybat skall patienter inte ägna sig åt några aktiviteter
som kräver fullständig mental uppmärksamhet eller motorisk koordination, som att använda maskiner
eller köra bil.
Från det att patienterna först börjar ta natriumoxybat tills de vet huruvida detta läkemedel har
kvarstående effekter på dem dagen efter, bör de vara extremt försiktiga vid bilkörning, användning av
tunga maskiner eller vid utförande av någon annan uppgift som kan vara farlig eller kräver full mental
uppmärksamhet.
4.8
Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna är sömnproblem, yrsel, illamående och huvudvärk, vilka alla
förekommer hos 10 % till 25 % av patienterna.
Uppskattning av förekomst: mycket vanliga (> 1/10); vanliga (> 1/100 to < 1/10); mindre vanliga (>
1/1000 to < 1/100); sällsynta (> 1/10 000 to < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000)
Immunsystemet:
Vanliga: överkänslighet
Metabolism och nutrition:
Vanliga: anorexi
Psykiska störningar:
Mycket vanliga: sömnstörningar
Vanliga: onormala drömmar, onormalt tänkande, förvirring, disorientering, mardrömmar, sömngång,
depression, hallucinationer, agitation
Mindre vanliga: psykos, paranoia
Centrala och perifera nervsystemet:
Mycket vanliga: yrsel, huvudvärk
Vanliga: sömnförlamning, somnolens, tremor, minnesförlust
Mindre vanliga: myokloni, krampanfall
Ögon:
Vanliga: dimsyn
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: andningsdepression
Magtarmkanalen:
Mycket vanliga: illamående (förekomsten av illamående är högre hos kvinnor än hos män)
Vanliga: kräkningar, buksmärtor, diarré
Mindre vanliga: fekal inkontinens
Hud och subkutan vävnad:
8/28
Vanliga: svettningar, utslag
Mindre vanliga: urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Vanliga: muskelkramper
Njurar och urinvägar:
Vanliga: nattlig enures
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga: asteni, trötthet, berusningskänsla
Undersökningar:
Vanliga: förhöjt blodtryck
Hos vissa patienter kan kataplexi återkomma i en högre frekvens vid avbrytande av behandling med
natriumoxybat, detta kan emellertid bero på normal variabilitet hos sjukdomen. Trots att erfarenheten
från kliniska prövningar med natriumoxybat hos patienter med narkolepsi/kataplexi vid terapeutiska
doser inte visar på några klara bevis på utsättningssyndrom observerades i sällsynta fall biverkningar
som insomnia, huvudvärk, ångest, yrsel, sömnstörningar, somnolens, hallucinationer och psykotiska
störningar efter utsättning av GHB.
4.9
Överdosering
Information om tecken och symptom associerade med överdosering av natriumoxybat är begränsad.
Huvuddelen av data härrör från otillåten användning av GHB. Natriumoxybat är natriumsaltet av GHB.
Händelser associerade med utsättningssyndrom har observerats utanför det terapeutiska intervallet.
Patienter har visat varierande grad av sänkt medvetande vilken snabbt kan fluktuera mellan ett förvirrat,
upprört stridslystet sinne och ataxi och koma. Kräkningar (även vid nedsatt medvetenhet), diafores,
huvudvärk och nedsatt psykomotorisk förmåga har observerats. Dimsyn har rapporterats. Ett ökande
djup av koma har observerats vid högre doser. Myokloni och toniska-kloniska anfall har rapporterats.
Det finns rapporter om minskad andningsfrekvens och -djup och om livshotande andningsdepression
som krävt intubation och ventilering. Cheyne-Stokes andning och apné har observerats. Bradykardi och
hypotermi kan åtfölja medvetslöshet, liksom muskulär hypotoni, men senreflexer förblir intakta.
Bradykardi har svarat på intravenös atropinadministrering.
Magsköljning kan övervägas om intag av andra ämnen misstänks. Eftersom kräkningar kan inträffa
under nedsatt medvetenhet kan lämplig position (framstupa sidoläge) och skydd av luftvägarna genom
intubation vara motiverat. Även om kräkreflexen kan vara frånvarande i patienter under djup koma kan
till och med medvetslösa patienter göra våldsamt motstånd mot intubation och rapid sequence induction
(utan användning av lugnande medel) bör övervägas.
Ingen tillbakagång av natriumoxybats CNS-depressiva verkan kan förväntas vid administration av
flumazenil. Det finns inte tillräckliga bevis för att rekommendera användning av naloxon vid behandling
av överdosering med GHB. Användning av hemodialys och andra former av extrakorporeala metoder att
avlägsna läkemedel på har inte studerats vid överdosering med natriumoxybat. På grund av
natriumoxybats snabba metabolism är emellertid sådana åtgärder inte befogade.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
9/28
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga läkemedel med verkan på nervsystemet
ATC kod: N07XX04 hydroxibutyrsyra
Natriumoxybat är ett CNS-dämpande medel med anti-kataplektisk aktivitet hos patienter med
narkolepsi. Den exakta mekanismen för natriumoxybats effekt på kataplexi är okänd, men antas verka
genom att befrämja slow (delta) wave-sömn och konsolidera nattsömn. Natriumoxybat som
administreras före nattsömn ökar steg 3 och 4 sömn och ökar sömnlatensen samtidigt som frekvensen av
sleep onset REM-perioder (SOREMPs) minskas. Andra mekanismer, som återstår att klargöra, kan
också vara inblandade.
I databasen med kliniska prövningar fortsatte mer än 80 % av patienterna med samtidig användning av
stimulerande medel.
Natriumoxybats effektivitet som ett antikataplektiskt medel fastställdes i två randomiserade,
dubbelblinda, placebokontrollerade studier (studier 1 och 2) på patienter med narkolepsi, av vilka 85%
respektive 80% även behandlades med CNS-stimulerande medel. Den höga andelen av samtidig
användning av stimulerande medel gör det omöjligt att fastställa natriumoxybats effektivitet och
säkerhet oberoende av användning av stimulerande medel. Behandlingsperioden i vardera studie var 4
veckor och den totala dagliga dosen var 3 till 9 g med den dagliga dosen uppdelad i två lika doser. Den
första dosen varje natt togs vid sänggåendet och den andra dosen togs 2,5 till 4 timmar senare. Det
fanns inga restriktioner vad gäller tiden mellan födointag och dosering.
Studie 1 var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper i vilken 136
patienter med narkolepsi med måttlig till allvarlig kataplexi (median på 21 kataplexiattacker per vecka)
vid studiens början inkluderades. Före randomiseringen sattes läkemedel med möjlig effekt på kataplexi
ut men stimulerande medel i fasta doser togs som förut. Patienterna randomiserades att få placebo,
natriumoxybat 3 g/dag, natriumoxybat 6 g/dag eller natriumoxybat 9 g/dag i uppdelade nattliga doser.
Studie 2 var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper och
randomiserat avbrytande i vilken 55 narkoleptiska patienter inkluderades vilka öppet hade tagit
natriumoxybat under 7 till 44 månader. För att inkluderas krävdes att patienterna hade en anamnes på
minst 5 kataplexiattacker per vecka före behandling mot kataplexi. Patienterna randomiserades till
fortsatt behandling med natriumoxybat i deras fastställda doser eller till placebo. Studie 2 designades
specifikt för att utvärdera den fortsatta effekten av natriumoxybat efter långtidsanvändning. Det primära
måttet på effektivitet i vardera kliniska studie var frekvensen av kataplexiattacker.
Tabell 1
Sammanfattning av resultaten i kliniska studier som visar natriumoxybats effektivitet
Dosering
Studie 1
Antal patienter
Placebo
3,0 g/dag
6,0 g/dag
9,0 g/dag
33
33
31
33
Kataplexiattacker
Utgångsläge
Median av
(baseline)
ändring från
utgångsläget
(baseline)
Median attacker/vecka
20,5
-4
20,0
-7
23,0
-10
23,5
-16
Studie 2
Placebo
29
Median attacker/två veckor
4,0
21,0
natriumoxybat
26
1,9
0
10/28
-
I studie 1 gav doserna på både 6 g/dag och 9 g/dag statistiskt signifikanta minskningar i frekvensen av
kataplexiattacker. Dosen på 3 g/dag hade ingen signifikant effekt. I studie 2, efter avbrytande av en
öppen långtidsbehandling med natriumoxybat, fick patienter randomiserade till placebo en signifikant
ökning av kataplexi (p<0,001) vilket ger bevis för långtidseffekt av natriumoxybat.
I studie 2 var svaret numeriskt liknande för patienter behandlade med doser på 6 till 9 g/dag, men ingen
effekt sågs hos patienter behandlade med doser lägre än 6 g/dag.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Natriumoxybat absorberas snabbt men ofullständigt efter oral administrering; absorptionen försenas och
minskar vid intag av måltid med högt fettinnehåll. Natriumoxybat elimineras huvudsakligen genom
metabolism med en halveringstid på 0,5 till 1 timme. Farmakokinetiken är icke-linjär med en area under
plasmakoncentrationskurvan (AUC) mot tidskurvan som ökar 3,8 gånger när dosen fördubblas från 4,5
g till 9 g. Farmakokinetiken ändras inte vid upprepad dosering.
Absorption: Natriumoxybat absorberas snabbt efter oral administrering med en absolut biotillgänglighet
på cirka 25 %. Genomsnittlig maximal plasmakoncentration (1:a och 2:a toppen) efter administrering av
en 9 g daglig dos uppdelad i två ekvivalenta doser givna med fyra timmars mellanrum var 78 respektive
142 µg/ml. Genomsnittlig tid till maximal plasmakoncentration (Tmax) sträckte sig från 0,5 till 2 timmar
i åtta farmakokinetiska studier. Efter oral administrering stiger plasmakoncentrationerna av
natriumoxybat mer än proportionellt med ökande dos. Singeldoser större än 4,5 g har inte studerats.
Administrering av natriumoxybat omedelbart efter en måltid med högt fettinnehåll resulterade i fördröjd
absorption (genomsnittlig T max ökade från 0,75 timmar till 2,0 timmar) och en genomsnittlig minskning i
maximal plasmanivå (Cmax) på 58 % och systemisk exponering (AUC) på 37 %.
Distribution: Natriumoxybat är en hydrofil substans med en distributionsvolym på i medeltal 190-384
ml/kg. Vid natriumoxybatkoncentrationer från 3 till 300 µ g/ml är mindre än 1 % bundet till
plasmaproteiner.
Metabolism: Djurförsök indikerar att metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för
natriumoxybat, vid vilken koldioxid och vatten bildas via citronsyracykeln (Krebs) och i andra hand
genom β-oxidation. I den primära elimineringsvägen är ett cytosoliskt NADP+-förbundet enzym, GHBdehydrogenas inblandat vilket katalyserar omvandlingen av natriumoxybat till
succinylsemialdehyddehydrogenas. Succinylsyra går in i Krebs-cykeln där den metaboliseras till
koldioxid och vatten. Ett andra mitokondriskt oxidoreduktasenzym, ett transhydrogenas, katalyserar
också omvandlingen till succin semialdehyd i närvaro av α-ketoglutarat. En alternativ väg för
biotransformation omfattar β-oxidation via 3,4-dihydroxibutyrat till acetyl-CoA som också går in i
citronsyracykeln för att resultera i omvandling till koldioxid och vatten. Inga aktiva metaboliter har
identifierats.
In vitro-studier med poolade humana levermikrosomer tyder på att natriumoxybat inte signifikant
hämmar aktiviteten av de humana isoenzymerna: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
eller CYP3A upp till en koncentration på 3 mM (378 µ g/ml). Dessa nivåer är avsevärt högre än de
nivåer som uppnås vid terapeutiska doser.
Eliminering: Elimineringen av natriumoxybat sker nästan uteslutande genom biotransformation till
koldioxid som sedan elimineras genom utandning. I medeltal förekommer mindre än 5 % av oförändrat
läkemedel i urinen inom 6 till 8 timmar efter dosering. Fekal utsöndring är försumbar.
Speciella grupper:
Äldre patienter: Natriumoxybats farmakokinetik hos patienter äldre än 65 år har inte undersökts.
Barn: Natriumoxybats farmakokinetik hos barn under 18 år har inte undersökts.
11/28
Nedsatt njurfunktion: Eftersom njuren inte har en signifikant roll i eliminationen av natriumoxybat har
inga farmakokinetiska studier gjorts på patienter med nedsatt njurfunktion; ingen effekt av
njurfunktionen på natriumoxybats farmakokinetik är att förvänta.
Leversjukdom: Natriumoxybat genomgår signifikant presystemisk (hepatisk första-passage)
metabolism. Efter en oral singeldos på 25 mg/kg fördubblades AUC värdena hos cirrotiska patienter
med en reducering av oral clearance från 9,1 hos friska vuxna till 4,5 och 4,1 ml/min/kg i klass A- (utan
ascites) respektive klass C- (med ascites) patienter. Halveringstiden för eliminering var signifikant
längre för klass C- och klass A-patienter jämfört med kontrollgruppen (medel t1/2 på 59 och 32 mot 22
minuter). Det är välbetänkt att minska på startdosen av natriumoxybat med hälften till patienter med
nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Ras
Raseffekter på natriumoxybats metabolism har inte utvärderats.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Upprepad administrering av natriumoxybat till råtta (90 dagar och 26 veckor) och hund (52 veckor)
resulterade inte i några signifikanta fynd i klinisk kemi och mikro- och makropatologi.
Behandlingsrelaterade kliniska symtom var i huvudsak sedering, minskad konsumtion av föda och
sekundära förändringar i kroppsvikt, kroppsviktsökning och organvikt. Exponeringen i råtta och hund
vid NOEL var lägre (~50 %) än hos människa. Natriumoxybat var inte mutagent eller klastogent i in
vitro- och in vivo-försök.
Gammabutyrolakton (GBL), en pro-drug till GHB som provats vid exponering liknande den som
förväntas i människa (1,21-1,64 gånger) har klassificerats av NTP som icke-karcinogen på råttor och
osäkert karcinogen på möss, på grund av en liten ökning av feokromocytom vilken var svår att värdera
på grund av hög dödlighet i högdos gruppen. I en karcinogenicitetsstudie på råtta med oxybat
identifierades inga substansrelaterade tumörer.
GHB hade ingen effekt på parning, allmän fertilitet eller spermaparametrar och orsakade inte
embryofetal toxicitet hos råttor exponerade för upp till 1000 mg/kg/dag GHB (1,64 gånger den humana
exponeringen uträknad i icke dräktiga djur). Perinatal mortalitet ökade och medelvikten för ungar
minskade under diperioden i F1-djur vid hög dos. Samband mellan dessa utvecklingseffekter och
maternell toxicitet kunde inte fastställas. I kaniner observerades en viss fostertoxicitet.
Studier visar att GHB orsakar en unik diskriminativ effekt som i vissa avseenden liknar effekten av
alkohol, morfin och vissa GABA-liknande läkemedel. Självadministreringsstudier på råttor, möss och
apor har gett motstridiga resultat medan tolerans mot GHB liksom korstolerans mot alkohol tydligt har
demonstrerats i gnagare.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Renat vatten
Äppelsyra för pH-justering
Natriumhydroxid för pH-justering
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.
6.3
Hållbarhet
12/28
5 år
Öppnad förpackning: 40 dagar
Efter utspädning i doseringsbägare (se avsnitt 4.2) ska den tillredda lösningen användas inom 24
timmar.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Bärnstensfärgad oval PET-flaska med en barnsäker förslutning gjord av HDPE/polypropen med en
insats av LDPE försedd med försegling av PVC.
Varje kartong innehåller en 180 ml flaska med Xyrem, en flaskadaptor att trycka fast bestående av en
flaskhållare av LDPE, en gummiventil av EPDM, en ventilhållare av akrylonitril-butadien-styrenterpolymer och rör av LDPE, en graderad 10 ml mätspruta (av polypropen), två doseringsbägare av
polypropen och två barnsäkra skruvlock av HDPE.
6.6
Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda krav.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
UCB Pharma Ltd
208 Bath Road
Slough
Berkshire
SL1 3WE
Storbritannien
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
13/28
BILAGA II
A.
INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM
ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV
TILLVERKNINGSSATS
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
14/28
A.
INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR
FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS
Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats
Celltech Manufacturing Services Limited
Vale of Bardsley, Ashton under Lyne
Lancashire OL7 9RR
Storbritannien
B.
•
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH
ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR
FÖRSÄLJNING
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2).
•
ÖVRIGA VILLKOR
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om
marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut.
15/28
BILAGA III
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
16/28
A. MÄRKNING
17/28
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN
SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN
KARTONG
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Xyrem 500 mg/ml oral lösning
natriumoxybat
2.
DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)
500 mg/ml natriumoxybat
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Renat vatten
Äppelsyra
Natriumhydroxid
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Oral lösning
En 180 ml flaska
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Oral användning. Läs bipacksedeln före användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS
OÅTKOMLIGT FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR
NÖDVÄNDIGT
Tillslut behållaren väl.
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
18/28
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
Returnera oanvänt läkemedel till ditt apotek.
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
UCB Pharma Ltd
208 Bath Road
Slough
Berkshire
SL1 3WE
Storbritannien
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/0/00/000/000
13.
TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS
Lot
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
Receptbelagt läkemedel.
15.
BRUKSANVISNING
19/28
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ MINDRE INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR
FLASKETIKETT
1.
LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Xyrem 500 mg/ml oral lösning
Oral användning
2.
ADMINISTRERINGSSÄTT
Läs bipacksedeln för användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
Lot
NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS
5.
MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET
180 ml lösning av natriumoxybat 500 mg/ml
20/28
B. BIPACKSEDEL
21/28
BIPACKSEDEL
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.
- Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.
- Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut.
- Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan
skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina.
I denna bipacksedel finner du information om:
1.
Vad Xyrem är och vad det används för
2.
Innan du tar Xyrem
3.
Hur du tar Xyrem
4.
Eventuella biverkningar
5.
Förvaring av Xyrem
6.
Övriga upplysningar
Namnet på ditt läkemedel är Xyrem 500 mg/ml oral lösning. Verksamt innehållsämne är natriumoxybat.
1 ml Xyrem innehåller 500 mg natriumoxybat. Övriga innehållsämnen är renat vatten, äppelsyra och
natriumhydroxid.
Innehavare av godkännande för försäljning av Xyrem är:
UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3WE, Storbritannien.
Xyrem tillverkas av:
Celltech Manufacturing Services Ltd, Vale of Bardsley, Ashton-under-Lyne, Lancashire, OL7 9RR,
Storbritannien.
1.
VAD XYREM ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR
Xyrem levereras som en oral lösning i en 180 ml garantiförseglad, bärnstensfärgad plastflaska. Varje
förpackning innehåller en flaska, en flaskadapter, en mätspruta av plast och två doseringskoppar med
barnsäkra lock. Xyrem är en klar till lätt opaliserande lösning.
Xyrem verkar genom att stärka nattsömnen, men den exakta verkningsmekanismen är okänd.
Xyrem används för att minska antalet kataplexiattacker hos vuxna patienter med narkolepsi.
Kataplexi är ett anfall av plötslig muskelsvaghet eller förlamning utan medvetandeförlust, som svar på
en plötslig känslomässig reaktion såsom vrede, rädsla, glädje, skratt eller överraskning.
Narkolepsi är en sömnstörning som kan innefatta sömnattacker under den normala vakna delen av
dygnet, liksom kataplexi, sömnförlamning och hallucinationer.
2.
INNAN DU TAR XYREM
Ta inte Xyrem:
om du är överkänslig (allergisk) mot natriumoxybat eller något av de övriga innehållsämnena i
Xyrem
om du har succinsemialdehyddehydrogenas-brist (en sällsynt ämnesomsättningsstörning)
om du behandlas med opioider eller barbiturater
Var särskilt försiktig med Xyrem:
om du har andnings- eller lungproblem
om du har eller tidigare haft en depressionssjukdom
22/28
-
om du har hjärtsvikt, hypertoni (högt blodtryck), lever- eller njurproblem, eftersom din dos kan
behöva justeras
om du tar andra medel som verkar dämpande på centrala nervsystemet eller alkohol
om du haft tidigare erfarenhet av drogmissbruk
om du har epilepsi rekommenderas inte användning Xyrem
om du har porfyri (en ovanlig metabolisk sjukdom)
Om något av detta passar in på dig ska du berätta det för din läkare innan du tar Xyrem.
Under tiden du tar Xyrem ska du genast tala om för din läkare om råkar ut för sängvätning och
inkontinens (både urin och avföring), känner dig förvirrad, får hallucinationer, går i sömnen eller får
onormala tankar. Dessa effekter är ovanliga men om de ändå skulle uppstå så är de oftast av lindrig till
måttlig natur.
Om du är äldre kommer din läkare att noga övervaka ditt tillstånd för att kontrollera om Xyrem har de
önskade effekterna.
Xyrem bör inte tas av barn.
När du slutar ta Xyrem ska du följa din läkares instruktioner eftersom du kan få biverkningar t.ex.
huvudvärk, sömnbrist, humörsvängningar och hallucinationer.
Intag av Xyrem med mat och dryck:
Du får inte dricka alkohol medan du tar Xyrem, då dess effekter kan förstärkas.
Xyrem ska tas vid en bestämd tid en god stund efter en måltid (två - tre timmar) eftersom mat minskar
mängden Xyrem som tas upp av kroppen. Xyrem ska endast spädas med vatten.
Du måste övervaka hur mycket salt du intar eftersom Xyrem innehåller natrium (som finns i bordssalt)
som kan påverka dig om du tidigare haft problem med blodtrycket, hjärtat eller njurarna. Om du tar två
4,5 ml doser av Xyrem varje natt intar du 0,75 g natrium, om du tar två 9 ml doser av Xyrem varje natt
intar du 1,6 g natrium. Du kan behöva dra ned på ditt intag av salt.
Graviditet
Xyrems effekter hos gravida kvinnor är inte kända, varför användning av Xyrem av gravida kvinnor inte
rekommenderas. Berätta för din läkare om du är gravid eller planerar att bli gravid. Xyrem
rekommenderas inte under graviditeten förutom på inrådan av din läkare.
Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel.
Amning
Det är inte känt om Xyrem passerar över i bröstmjölken. Patienter som tar Xyrem bör sluta amma.
Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel.
Körförmåga och användning av maskiner:
Xyrem kommer att påverka dig om du kör eller använder verktyg eller maskiner. Kör inte bil, använd
inte tunga maskiner, och utför ingen verksamhet som är farlig eller som kräver att du är mentalt alert
under minst sex timmar efter att du tagit Xyrem. Från det att du börjar ta Xyrem tills du vet om det gör
dig sömnig dagen efter skall du vara extremt försiktig när du kör bil, använder tunga maskiner eller gör
något annat som kan vara farligt eller kräver din fulla mentala uppmärksamhet.
Intag av andra läkemedel:
Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria
sådana.
23/28
3.
HUR DU TAR XYREM
Ta alltid Xyrem enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller farmaceut om du är osäker.
Vanlig startdos är 4,5 g/dag (9 ml/dag), som ges som två lika fördelade doser på 2,25 g/dos (4,5 ml/dos)
vardera. Din läkare kan komma att stegvis öka dosen upp till maximalt 9 g/dag (18 ml/dag) som ges
som två lika fördelade doser på 4,5 g/dos (9 ml/dos) vardera.
Ta Xyrem genom munnen två gånger varje natt. Ta den första dosen när du går till sängs och den andra
dosen 2,5 till 4 timmar senare. Du kan behöva ställa en väckarklocka för att du ska kunna vakna och ta
den andra dosen. Mat minskar mängden Xyrem som tas upp av kroppen. Det är därför bäst om du tar
Xyrem vid bestämda tider en god stund efter en måltid (två-tre timmar). Förbered båda doserna innan
du går till sängs.
Om du låter bli att ta Xyrem under mer än 14 dagar i följd bör du kontakta din läkare eftersom
du bör återuppta användningen av Xyrem med en reducerad dos.
Anvisningar för spädning av Xyrem
Följande anvisningar förklarar hur man förbereder Xyrem. Läs anvisningarna noga och följ dem steg för
steg.
Till din hjälp innehåller Xyrem-kartongen 1 flaska läkemedel, en flaskadapter, en mätspruta och två
doseringskoppar med barnsäkra lock.
1.
Flaskan är försedd med en garantiförsegling, som behöver tas bort innan flaskan används för
första gången.
Ta av flaskans lock genom att trycka ned och vrida locket moturs (mot vänster). Efter att du tagit
av locket ska flaskan ställas upprätt på en bordsskiva. Håll flaskan i upprätt läge och tryck
samtidigt in flaskadaptern i flaskans hals. Detta behöver bara göras första gången flaskan
öppnas. Adaptern kan sedan bli kvar i flaskan för all senare användning.
2.
För därefter in mätsprutans spets i flaskans mittöppning och tryck stadigt nedåt (se figur 1).
1
3.
Medan du håller flaskan och sprutan med ena handen drar du upp den ordinerade dosen med den
andra handen genom att dra i kolven. OBS: Läkemedel kommer inte att flöda in i sprutan om inte
flaskan hålls i upprätt läge (se figur 2).
24/28
2
4.
Ta bort sprutan från flaskans mittöppning. Töm läkemedlet från sprutan i en av de
tillhandahållna doseringskopparna genom att trycka ned kolven (se figur 3). Upprepa detta steg
med den andra doseringskoppen. Tillsätt därefter c:a 60 ml vatten till varje doseringskopp (60 ml
är omkring fyra matskedar).
3
5.
Sätt på de medföljande locken på doseringskopparna och vrid varje lock medurs (mot höger) tills
det klickar och låser sig i barnsäkert läge (se figur 4). Skölj ur sprutan med vatten.
4
6.
Strax innan du lägger dig ska du ställa din andra dos intill din säng. Du kan behöva ställa en
väckarklocka så att du vaknar för att ta den andra dosen tidigast 2,5 timmar och senast 4 timmar
efter din första dos. Ta av locket från den första doseringskoppen genom att trycka ned den
barnsäkra låsfliken och vrida locket moturs (mot vänster). Drick hela den första dosen medan du
sitter i sängen, sätt tillbaka locket på koppen, och lägg dig sedan genast ned.
7.
När du vaknar 2,5 till 4 timmar senare tar du av locket från den andra doseringskoppen. Drick
hela den andra dosen medan du sitter i sängen och direkt innan du lägger dig ned för att fortsätta
sova. Sätt tillbaka locket på den andra koppen.
Om du upplever att Xyrem har för stark eller för svag effekt, vänd dig till din läkare eller farmaceut.
Om du tar mer Xyrem än vad du borde:
Symptom på överdosering av Xyrem är bl.a. upprördhet, förvirring, nedsatt rörlighet, nedsatt andning,
dimsyn, kraftig svettning, huvudvärk, kräkningar, sänkt medvetandenivå som leder till koma och anfall.
Om du tar eller råkar få i dig mer Xyrem än vad du blivit tillsagd att ta ska du genast söka akut
läkarhjälp. Du ska ta med dig den märkta läkemedelsflaskan, även om den är tom.
Om du har glömt att ta Xyrem:
Om du glömmer att ta den första dosen ska du ta den så snart du kommer ihåg den, och sedan fortsätta
som förut. Om du missar den andra dosen, hoppa över den dosen och ta inte Xyrem igen förrän nästa
natt. Ta inte dubbla doser för att kompensera de doser du glömt.
Effekter som kan uppträda när behandlingen med Xyrem avslutas:
Du ska fortsätta ta Xyrem hela den tid som din läkare anvisat dig. Du kan finna att dina
katplexiattacker kommer tillbaka om du avbryter din medicinering och du kan få sömnlöshet,
huvudvärk, ångest, yrsel, sömnproblem, sömnighet, hallucination och onormala tankar.
25/28
4.
EVENTUELLA BIVERKNINGAR
I likhet med alla läkemedel kan Xyrem ge biverkningar. Dessa är vanligen lindriga till måttliga. Om du
får någon av dessa biverkningar ska du omedelbart tala om det för din läkare.
Det finns en välkänd risk för missbruk av natriumoxybat. Det finns inga kända fall av missbruk bland
individer som behandlas för narkolepsi. Det finns dock fall av beroende efter olaglig användning av
natriumoxybat.
Mycket vanliga biverkningar innefattar:
Illamående, yrsel, sömnproblem, huvudvärk
Vanliga biverkningar innefattar:
Överkänslighet, dimsyn, kräkningar, magsmärtor, diarré, anorexi, svaghet, onormala drömmar,
onormala tankar, trötthet, känsla av berusning, sömnförlamning, sömnighet, skakningar,
förvirring/desorientering, mardrömmar, sömngång, sängvätning, svettningar, depression,
hallucinationer, upprördhet, förhöjt blodtryck, muskelkramper, glömska, hudutslag
Mindre vanliga biverkningar innefattar:
Psykos (en psykisk sjukdom som kan innefatta hallucinationer, osammanhängande tal eller oorganiserat
och upprört beteende), paranoia, myokloni (ofrivilliga muskelsammandragningar), kramper, ofrivillig
tömning av tarmen, nässelfeber
Sällsynta biverkningar innefattar:
Minskat andetagsdjup eller andningsfrekvens
Berätta för din läkare om någon av dessa påverkar dig kraftigt.
Om du är orolig för någon biverkan eller om du får biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel,
berätta det för din läkare eller farmaceut.
5.
FÖRVARING AV XYREM
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Förvaras i originalförpackningen.
Förvara inte lösningar av Xyrem utspädda med vatten längre än 24 timmar.
När du har öppnat en flaska Xyrem skall allt innehåll som du inte använt inom 40 dagar efter öppnandet
kasseras.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på flaskan.
Av miljö- och säkerhetsskäl ska överbliven eller för gammal medicin från allmänheten lämnas till apotek
för omhändertagande.
6.
ÖVRIGA UPPLYSNINGAR
Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för
innehavaren av godkännandet för försäljning.
Av din läkare ska du ha fått ett informationspaket om Xyrem som innehåller ett häfte om Xyrem och en
video som visar hur läkemedlet tas. Om du inte har fått detta får du gärna kontakta den nationella
representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning, som visas här nedan.
België/Belgique/Belgien
UCB Pharma S.A. /N.V.
Luxembourg/Luxemburg
UCB Pharma S.A./N.V.
26/28
Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Česká republika
Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00
UCB s.r.o.
Tel: + 42 - (0) 271 031 911
Magyarország
UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Danmark
UCB Nordic A/S
Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Malta
Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
Deutschland
UCB GmbH
Tel: + 49 / (0)2273 563-0
Nederland
UCB Pharma B.V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Eesti
UCB Pharma Oy Finland
Tel: +358-(9) 2290 100
Norge
UCB Pharma AS
Tel: +47 / 6717 6900
Ελλάδα
UCB Α.Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Österreich
UCB Pharma GmbH
Tel: +43 / (0) 129180-0
España
UCB Pharma, S.A.
Tel: + 34 / 936 803 400
Polska
UCB Pharma Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (022) 862 67 20
France
UCB Pharma S.A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Portugal
UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda
Tel: + 351 / 21 302 5300
Ireland
UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija
Medis, d.o.o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
UCB s.r.o.
Tel: + 42 - (1) 254 434 174
Italia
UCB Pharma S.p.A.
Tel: + 39 / 011 966 01
Suomi/Finland
UCB Pharma Oy Finland
Puh/Tel: + 358 / (0)9-2290 100
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige
UCB Nordic A/S
Tel: + 46 / (0)40-29 49 00
Latvija
UCB Pharma Oy Finland
Tel: + 358-(9) 2290 100
United Kingdom
UCB Pharma Ltd.
Tel : +44 / (0)1753 534 655
Lietuva
UCB Pharma Oy Finland
Tel. +358- (9) 2290 100
<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------27/28
Denna bipacksedel godkändes senast den
28/28