2017‐05‐29
Biverkningsgenetik
och SWEDEGENE
Pär Hallberg och Mia Wadelius
Institutionen för medicinska vetenskaper
Klinisk Farmakologi
Uppsala
Samma läkemedel
God effekt
Bristande effekt
Biverkningar
Svåra biverkningar
1
2017‐05‐29
Biverkningar
• Stort lidande för patienten
• Ca 10% av akuta inläggningar1,2
• Kostar ca 10% av sjukvårdsbudgeten3
• Farmakogenetisk testning förutspås minska kliniskt relevanta biverkningar med 30%4
1. Mjörndal T, et al. Drug Saf 2002;11:65‐72.
2. von Euler M, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:179‐84.
3. Gyllensten H, et al. PLoS One 2014; 9(3):e92061.
4. van der Wouden CH, et al. Clin Pharmacol Ther 2017;101:341‐58.
Klinisk nytta
• Farmakogenetiska varianter har större effekt än varianter associerade med folksjukdomar1
• Lättare byta läkemedel än ändra livsstil1
• Test av 5 gener minskar akutbesök och inläggning hos patienter med många läkemedel2
• Genetisk testning är kostnadseffektivt för vissa läkemedel med svåra biverkningar3
1. Maranville JC & Cox NJ. Pharmacogenomics J 2016;16:388‐392
2. Elliott LS, et al. PLoS One 2017;12:e0170905
3. Collins SL, et al. Drug Saf 2016;39:15‐27
2
2017‐05‐29
Farmakogenetisk testning
Drug
Abacavir
Allopurinol
Atazanavir
Azathioprine, mercaptopurine
Azathioprine
Capecitabine, fluorouracil
Carbamazepine
Clopidogrel
Clozapine
Codeine
Daunorubicin, doxorubicin
Oral hormonal contraceptives
Irinotecan
Phenytoin
Rasburicase
Simvastatin
Tacrolimus
Warfarin
Gene/allele
HLA‐B*57:01
HLA‐B*58:01
UGT1A1
TPMT
HLA‐DRB1, HLA‐DQB1
DPYD
HLA‐B*15:02, HLA‐A*31:01
CYP2C19
HLA‐B_158T, HLA‐DQB1*05:02
CYP2D6
RARG, SLC28A3
Factor V, Factor II
UGT1A1
CYP2C9, HLA‐B*15:02
G6PD
SLCO1B1
CYP3A5
CYP2C9,VKORC1
Adverse reaction
Hypersensitivity
Hypersensitivity
Jaundice
Myelotoxicity
Pancreatitis
Neutropenia, mucositis, neuropathy
SJS, hypersensitivity
Myocardial infarction, stroke, bleeding
Agranulocytosis
Respiratory depression
Cardiotoxicity
Venous thromboembolism
Neutropenia, diarrhea
Hypersensitivity
Acute hemolytic anemia
Muscle toxicity
High conc, hypertension, nephrotoxicity
Bleeding
Klinisk implementering dock bristfällig
Alfirevic A & Pirmohamed M. Trends Pharmacol Sci 2017;38:100‐109
om azatioprin
4.2 Dosering och administreringssätt
Patienter med ärftligt låg eller ingen tiopurin S‐
metyltransferas (TPMT)‐aktivitet löper ökad risk för allvarlig azatioprintoxicitet vid konventionella doser av azatioprin och behöver väsentlig dosreduktion….
Geno‐ och fenotyptester av TPMT finns…
Upplyser om att man kan testa, men inte att man bör
3
2017‐05‐29
om karbamazepin
4.2 Dosering och administreringssätt
Innan beslut om att starta behandling, bör patienter med hankinesiskt eller thailändskt ursprung om möjligt screenas för HLA‐B*1502 då denna allel starkt förutsäger risken för svår karbamazepin‐relaterad Stevens‐Johnson Syndrom (SJS)
Upplyser om att man bör testa
Mer forskning behövs
• De flesta genetiska varianter som förklarar
biverkningar är troligen oupptäckta
4
2017‐05‐29
SWEDEGENE
• Biverkningsbiobank på Uppsala universitet
• Startade 2009 i samarbete med
– Läkemedelsverket
– Karolinska Institutet
• Etiskt godkänt för alla biverkningar hos vuxna
Rekrytering av fall
Biverkningsrapport
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Titel
Adress
Telefon
Man
Biverkningens diagnos
Kvinna
Datum då biverkningen uppträdde
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Tillfrisknat utan men
Patienten avled
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Inget av ovanstående
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Intensivvård
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Ja
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS.
>2500 patienter insamlade nationellt
5
2017‐05‐29
Insamlade biverkningar
Agranulocytos
Angioödem, hosta
CNS‐toxicitet
Myotoxicitet
Osteonekros, atypisk fraktur
Viktökning
Anafylaxi, urtikaria
Levertoxicitet
Pankreatit
Njurtoxicitet
Allvarliga hudreaktioner
Icke‐cytostatika
ACE‐hämmare, ARB*
Antiinfektiva medel
Statiner
Bisfosfonater
Psykoaktiva medel
Alla läkemedel
Alla läkemedel
Alla läkemedel
Alla läkemedel
Alla läkemedel
och 20 fler biverkningar
*Angiotensin receptor blockare
1700 fall och 5000 populationskontroller med helgenomresultat
Internationella samarbeten
Eudragene iSAEC
Prediction‐ADR
EUDAC
6
2017‐05‐29
Agranulocytos
Neutrofila granulocyter <0.5 x 109/L (ref 1.3‐5.4)
Orsakas av > 200 läkemedel Två kända mekanismer Cytotoxisk:
Immunmedierad:
• cytostatika
• kloramfenikol
• tyreostatika
• sulfasalazin
EuDAC
234 fall från Sverige, Spanien, Frankrike och Tyskland
Alla fall bedömda av samma hematolog
Viktigaste inklusionskriteriet neutrofiler 0.5x109/L
Viktigaste exklusionskriteriet cytostatika 1 månad
5170 kontrollpersoner från Sverige, Spanien, Tyskland
Alla genotypade på helgenomarrayer
7
2017‐05‐29
Agranulocytos
av tyreostatika
HLA
p‐värde
10‐10
10‐8
10‐6
10‐4
10‐2
10‐0
Hallberg P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:507‐16
Odds ratio for HLA
Fall vs
Kontroller
HLA N OR [95% CI] p‐värde
matchade för hypertyreos
Sambandet inte orsakat av indikationen
1. Hallberg P, et al. Genetic variants associated with antithyroid drug‐induced agranulocytosis: a genome‐wide association study in a European population. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:507‐16
8
2017‐05‐29
Agranulocytos
av sulfasalazin
HLA
p‐värde
10‐8
10‐6
10‐4
10‐2
10‐0
Angioödem av ACE-hämmare
p‐värde
Kaliumkanalgen
10‐8
10‐6
10‐4
10‐2
10‐0
Odds ratio för bärare av en genvariant ≈ 2
9
2017‐05‐29
Klinisk relevans?
God effekt
Biverkningar
Bristande effekt
Svåra biverkningar
Andel med riskvarianter
91% har ≥1 riskvariant
för 5 vanliga
läkemedel
≥1 högriskvariant
≥1 riskvariant
Ingen riskvariant
klopidogrel simvastatin warfarin tiopuriner tacrolimus SUMMA
Van Driest SL, et al. Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing. Clin Pharmacol Therap 2014;95:423‐31.
10
2017‐05‐29
Andel med riskvarianter
Andel med högriskvarianter i 12 farmakogener
CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A5 DPYD G6PD HLA‐B INFL3 SLCO1B1 TPMT UFT1A1 VKORC1
Dunnenberger HM, et al. Preemptive clinical pharmacogenetics implementation: current
programs in five US medical centers. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015;55:89‐106.
Klinisk implementering
God effekt
Biverkningar
Bristande effekt
Svåra biverkningar
• Standardbehandling
• Precisionsbehandling
11
2017‐05‐29
I framtiden
Många biverkningar skulle förebyggas med genotypning
eller sekvensning
Livslångt resultat
"Here's my sequence..."
www.nature.com/nm/journal/v6/n5/full/nm0500_487.html
Swedegene
• Niclas Eriksson, statistiker
• Sofie Colin, forskningsassistent • Eva Prado, forskningsassistent
• Ulrica Ramqvist, forskningssjuksköterska
• Elisabeth Balcom, forskningssjuksköterska
• Charlotta Haglund, forskningssjuksköterska
• Hugo Kohnke, biomedicinsk analytiker
Affilierade
• Qun‐Ying Yue och Inger Öhman, Läkemedelsverket
• Patrik K. Magnusson och Erik Eliasson, Karolinska institutet
12
