TYP 2 DIABETES MELLITUS
Sammanfattning
Förekomsten av diabetes blir vanligare. Sjukdomen karakteriseras av förhöjd
blodsockernivå (kronisk hyperglykemi) ofta beroende på insulinbrist eller
insulinresistens. I jakten på ett läkemedel mot denna sjukdom har man bl. a använt sig
av transgena möss för att studera fem viktiga gener. Fortsatta studier krävs dock för att
kartlägga olika proteiners roll i utvecklingen av diabetes.
Inledning
Totalt 4 % av världens befolkning, varav 300 000 personer i Sverige, lider av diabetes
mellitus (Horikawa et al., 2000). Sjukdomen karaktäriseras av kronisk hyperglykemi, d
v s förhöjd blodsockernivå, vilket yttrar sig genom törst, onormalt hög urinutsöndring –
s.k. polyuri – trötthet, samt i vissa fall viktförlust och synstörningar. Av samtliga
diabetes mellitus-fall är 85% typ 2 diabetes (Groop, 1998).
Den metabola störning som flertalet av typ 2 diabetikerna har är insulinbrist eller
insulinresistens. Detta gör att insulinet inte kan ge upphov till en normal reaktion då det
binder till insulinreceptorn (Lauro et al., 1998). Flertalet av de individer som har typ 2
diabetes är beroende av insulin för sin metabola kontroll då insulin är det enda hormon
som stimulerar glukosupptaget i den perifera vävnaden (Taylor, 1999). Dock finns ett
fåtal icke insulinberoende diabetiker som kan kost- eller tablettbehandlas. I många fall
är det insulinresistensen som är den utlösande faktorn, men det är graden av insulinbrist
som avgör när sjukdomen debuterar (Kahn et al., 1998). I början kan dock tillräckligt
med insulin produceras för att kompensera för insulinresistensen och en normal
blodsockernivå erhålls (Taylor, 1999).
Faktorer som ökar risken för att få diabetes är nedsatt glukostolerans, hypertoni – d.v.s.
högt blodtryck – höga triglycerivärden och lågt HDL-kolesterol (Groop, 1998). Även
rökning har visat sig kunna leda till insulinresistens och ger en två till fyra gånger ökad
risk att få diabetes (Smith, 1998). Diabetes ökar risken för mikrovaskulära
komplikationer, dvs. problem som rör njurar, ögon och nerver. Även riskerna för
makrovaskulära komplikationer ökar vilket leder till olika aterosklerotiska uttryck
(Smith, 1998). Diabetes kan bl. a leda till blindhet, amputation och ökad risk för stroke
(Taylor, 1999).
Strategi och metoder
Transgena djur
Diabetes är en multifaktoriell sjukdom där både miljö och genetiska faktorer har
betydelse för uppkomsten (Horikawa, 2000). Detta gör det svårt att identifiera de
bakomliggande molekylära processerna. Det är även svårt att prioritera vilken av de
bakomliggande faktorerna som spelar den viktigaste rollen vid uppkomsten av diabetes.
Om det vore möjligt att göra detta skulle läkemedel kunna börja utvecklas. För olika
försök i den tidiga läkemedelsutvecklingen används idag transgena djur. Dessa är djur
med gener som antingen blivit överuttryckta eller m h a rekombination har tagits bort
och ersatts med andra önskade fragment. Allt detta för att se om en ändring av ett visst
proteins aktivitet kommer att förbättra sjukdomsutvecklingen (Livingston, 1999).
Knockout animals
Ett annat tillvägagångssätt är att studera s.k. knockout animals, d.v.s. transgena djur
som helt saknar den studerade genen. På detta sätt kan man se hur en viss gen fungerar
genom att se vilka förändringar dess frånvaro ger (Livingston, 1999). Nackdelarna med
denna metod är att det blir svårt att eliminera alla de möjliga funktioner genen kan ha
haft under den embryonala utvecklingen. Uteblivet uttryck av genen kan exempelvis
leda till att embryot slutar utvecklas eller att abnormaliteter uppkommer i organsystem
som kan leda till att det blir svårt att utröna vilken funktion den specifika genen har.
Dessutom kan en annan gen från samma familj kompensera för förlusten och det blir
svårt att bestämma den borttagna genens funktion. Även heterozygota djur studeras,
eftersom det studerade proteinet troligtvis kommer att produceras men endast till
hälften av den normala nivån (Livingston, 1999).
Molekylära mekanismer
Forskning på transgena möss har gett information om orsakerna till ökningen av glukos
i blodet och till insulinresistens, d.v.s. varför insulinet inte kan ge upphov till en normal
reaktion då det binder till insulinreceptorn. Denna bindning åstadkommer hos en frisk
individ en kaskadreaktion som slutligen leder till en reglering av bl.a. glukostransport
och glukosproduktion i levern (Taylor, 1999). Hos insulinresistenta individer är
insulinsignalsystemet försämrat med 50-65% i fettvävnad och skelettmuskulatur (Kahn
et al., 1998). Även andra substanser som inhiberar eller avslutar insulinreceptorns
signalering är intressanta att studera för att kunna utveckla läkemedel mot diabetes.
I olika försök med transgena möss studerades fem viktiga gener som är en del av
signalsystemet kring insulinreceptorn. Dessa gener slogs antingen ut eller blev
överuttryckta. Överuttryck av insulinreceptorn ledde till hyperglykemi, abnorm ökning
av ketoner i kroppen till följd av rubbad eller minskad kolhydratmetabolism, s.k.
ketoacidos, samt till döden. Heterozygota möss var insulinresistenta troligen p.g.a. det
minskade antalet insulinreceptorer (Livingston, 1999).
IRS-1
IRS-1 är ett av flera olika insulinreceptorsubstrat (Taylor, 1999). IRS-1 fungerar som
ett dockningsprotein som blir fosforylerat av insulinreceptorn. När detta protein slås ut
leder det till insulinresistens och tillväxtminskning, men diabetes var i dess djur inte
särskilt framträdande (Livingston, 1999). Detta leder till slutsatsen att även andra
proteiner måste vara verksamma i detta steg av signalsystemet. När Ras, som är ett
GTP-bindande protein överuttrycks i fettvävnad leder det till ökad glukostolerans och
minskning av blodsockernivån (Livingston, 1999). Ett annat GTP-bindande protein är
Gia2 som inhiberar enzymet adenylcyklas. Eftersom vissa insulinfunktioner sker
tillsammans med cyklasinhibering är det möjligt att Gia2 är involverad i speciella
insulinfunktioner (Livingston, 1999).
SH-PTP2
SH-PTP2 är ett forfotyrosinfosfatas som binder till fosforylerat IRS som då aktiveras.
Vid total knockout av genen för SH-PTP2 dör individen men vid heterozygot knockout
blir hälften av den normala mängden SH-PTP2 bildad vilket ger stöd åt att enzymet inte
är direkt involverat i de akuta effekterna av insulin (Livingston, 1999). Endast en defekt
i någon av dessa steg i insulinsignalsystemet är dock otillräcklig för att utveckla
diabetes (Kahn et al., 1998).
GLUT 4
Även processer som reglerar glukostransport och glukosmetabolism studeras i
transgena djur. En glukostransportör som studeras mycket är GLUT 4. En total
utslagning av denna transportör visar dock endast en svag insulinresistens och
glukosintolerans. De transgena djuren som användes hade en kortare livstid än normalt
vilket skulle kunna innebära att GLUT 4 är inblandad i andra processer än
glukostransport reglerad av insulin. Djur som var heterozygota för GLUT 4 visade en
större försämring av glukosnedbrytningen. Detta är något som man behöver utreda
närmare. Överuttryck av GLUT 4 ledde till att en normalare blodsockernivå erhölls
(Livingston, 1999). Högre GLUT 4 nivåer skulle alltså kunna vara ett sätt att komma
tillrätta med hyperglykemi.
GLUT 1
GLUT 1 är en glukostransportör som fungerar oberoende av insulin. När denna blir
överuttryckt i skelettmuskulaturen blir insulinresistansen och blodsockernivån lägre.
Även högre nivåer av GLUT 1 skulle alltså kunna leda till en normalare blodsockernivå
(Livingston, 1999). När Hexokinas II, som reglerar det första steget i
glukosnedbrytningen i skelettmuskler, överuttrycks sker ingen förändring. Alltså är
detta enzym inte hastighetsreglerande (Livingston, 1999). Hepatisk PEPCK, fosoenopyruvat karboxykinas, är ett hastighetsreglerande enzym i glukosmetabolismen. När
hepatisk PEPCK överuttrycks uppkommer hyperglykemi och minskade halter av glukos
i levern. Även GLUT 4-nivån i skelettmuskulaturen blir lägre vilket tyder på att en
sekundär effekt av höjt blodsocker är en försämrad glukostransport (Livingston, 1999).
GLUT 2
Transgena djur används även för studier av insulinsyntesen i betacellerna samt
sekretionen av insulin (Taylor, 1999). GLUT 2 är en betacellglukostransportör och
kontrollerar den nivå glukos som transporteras till cellen. Regleringen av glukos i
cellen reglerar i sin tur insulininsöndringsnivån. Genom att sänka GLUT 2-nivån i
transgena djur försämras även insulinsekretion (Taylor, 1999). Glukokinas katalyserar
det första steget i glukosmetabolismen av betaceller och registrerar troligen även
glukosnivån i blodet. I djur där glukokinasgenen stängs av utvecklas hyperglykemi och
dessa djur dör alldeles efter födseln (Livingston, 1999). Halva den normala
glukokinasnivån uppnås vid försök med heterozygota djur vilket ger en svagt utvecklad
diabetes med försämrad insulininsöndring. Patienter med mutationer i glukokinasgenen
har en typ av MODY (maturity onset-type diabetes of youth). MODY är en autosomalt
dominant sorts diabetes (Taylor, 1999).
Defekter i signalsystemet kring insulinreceptorn kan vara anledningen till utvecklingen
av diabetes hos vissa patienter, medan andra utvecklar diabetes huvudsakligen p.g.a.
genetiska defekter för insulininsöndring och insulinsyntes (Taylor, 1999). Fortsatta
studier är av största vikt för att vidare kunna bestämma och undersöka olika proteiners
roll vid utvecklingen av diabetes.
Diagnostik och behandling
Genom en tidig och enkel diagnostik kan både de mikro- och makrovaskulära
komplikationerna preventeras. En förbättrad livsföring med mer motion och minskad
övervikt är ett viktigt steg för att förhindra uppkomsten av diabetes hos individer i
riskzonen. Även behandling av riskfaktorer, som exempelvis hypertoni är mycket
viktigt. När sjukdomen väl debuterat är en god metabol kontroll viktig samtidigt som
andra riskfaktorer som rökning och hypertoni behandlas (Smith, 1998).
Referenser
Groop, L., Ny diagnostik och klassifikation av diabetes. Läkartidningen 95: 5151-54,
1998.
Horikawa, Y., Oda, N., Cox, N.J., Li, X., Orho-Mellander, M., Hara, M., et al., Genetic
variation in the gene encoding calpain-10 associated with type 2 diabetes mellitus. Nat.
Genet. 2 6:163-75, 2000.
Kahn, B.B. & Rosetti, L., Type 2 diabetes – Who is conducting the orchestra?. Nature
20:223-25, 1998.
Lauro, D., Kido, Y., Castle, A.L., Zarnowski, M.J., Hayashi, H., Ebina, Y., et al.,
Impaired glucose tolerance in mice with a targeted impairment of insulin action in
muscle and adipose tissue. Nature 20: 294-98, 1998.
Livingston, J.N., Genetically engineered mice in drug development. J. Int. Med. 245:
627-35, 1999.
Smith, U., Dags att mota den "epidemiska" spridningen av diabetes. Läkartidningen 95:
5124-25, 1998.
Taylor, S. I. , Deconstructing type 2 diabetes. Cell 97: 9-12, 1999.
