ALLMÄN
FARMAKOLOGI
Gunnar Tobin
Institutionen för fysiologi och farmakologi
Målbeskrivning (se hemsidan)
Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen . Principiella aspekter på
biverkningar. Tolka dos/ responskurvor och farmakokinetiska data.
Vilka basala egenskaper hos l äkemedel som kan anses gynnsamma respektive
ogynnsamma.
För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i
organsystem in vitro, på förs öksdjur respektive i kliniska förs ök.
Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningss ätt,
effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon.
Introduktion i samh ällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar
vid farmakoterapier. Principiella tillv ägag ångss ätt vid l äkemedelsutveckling.
Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka .
Farmakologin genom historien
f. Kr.
4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter
e. Kr.
1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs
1817 Morfin renframställs
1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba
1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras
~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin
1928 Penicillinet upptäcks
~
1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel
1
Läkemedelslagen (1992:859)
1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som ä r avsedda att
tillföras människor eller djur för att förebygga, p åvisa,
lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller
att användas i likartat syfte.
Krav på läkemedel
4 § Ett lä kemedel skall vara av god kvalitet och vara
ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamå lsenligt om det är
verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte
har skadeverkningar som står i missförhållande till den
avsedda effekten.
Läkemedelslagen (1992:859)
Hantering i övrigt
19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer,
transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar
läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan
försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar
människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens
kvalitet inte försämras.
21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse
för att f örebygga skada eller för att fr ämja en ändamålsenlig
användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett
läkemedel tillhandahålls konsumenten.
Läkemedelslagen
(1992:859)
Förordnande och utlämnande
22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall
särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård
samt på upplysning till och samråd med patienten eller
företrädare för denne.
2
Definitioner
Farmakologi - l äran om läkemedel
Toxikologi - l äran om substanser giftverkan
Farmaci - läran om läkemedelsberedning
Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning
som lä kemedel
Läran om läkemedel
1. Verkan på organismen:
Farmakodynamik
2. Omsättning i kroppen:
Farmakokinetik
3. Användning vid
sjukdomsbehandling:
Farmakoterapi
Nomenklatur
n
Läkemedel
n
Kemiskt namn
Generiskt namn
Varum ärkesnamn
n
n
3
Läkemedelsutveckling
n
Prekliniska studier
n
n
n
Djurexperimentella modeller - in vivo
Isolerade organ, celler - in vitro
Klinisk läkemedelsprövning
n
n
n
n
Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)
Fas 2 - Terapeutiskt explorativ
Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande
Fas 4 - Registreringsfas
Fas 1
ßEnkeldos och korttidstillf örsel till friska frivilliga
ßSäkerhet och dosering
ßKrav på genomf örda prekliniska studier:
ßSäkerhetsfarmakologi
ßKinetik
ßAkut och upprepad toxikologi
ßGenotoxicitet in vitro
ßFertilitetsstudier (p å hondjur vid tillförsel till kvinnor)
Fas 2
ßBegränsat antal patienter
ßHumanfarmakodynamik och dosering
ßKrav på genomf örda prekliniska studier:
ßIn vivo gen tox
ßToxikokinetik (exponeringsdata)
4
Fas 3
ßEtt större patientmaterial
ßFungerar lm vid föreslagen dosering?
ßKrav på genomf örda prekliniska studier:
ßUpprepad tox (minst 6 mån)
ßFertilitetsstudier
Fas 4
ßRegistreringsfas
ßOvanliga biverkningar
ßKrav:
ßPeri/postnatala effekter
ßCarcinogenicitetsstudier
Farmakologisk mätmetodik
n
n
Statistisk signifikans
Undvikande av ensidighet (bias)
n
n
n
Placebo
Kontroll
Randomisering
5
Läkemedelsverkets bedömning av
läkemedel
nChemical/Pharmaceutical
nPreclinical
nHuman
Issues
Efficacy and Safety Issues
Efficacy and Safety Issues
Farmakologisk bedömning
n
2.2 Pharmacodynamics
n
2.3 Pharmacokinetics/ Toxicokinetics
n
n
n
2.4 Single Dose Toxicity
2.5 Repeated Dose Toxicity
2.6 Reproduction Studies
n
n
2.7 Genotoxic Potential
2.8 Carcinogenic Potential
2.9 Local Tolerance
2.10 Special Toxicity Studies
2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment
2.13 Assessment
n
n
n
n
Biverkningar
n
Farmakologisk mekanism (typ A)
n
Utan farmakologisk mekanism (typ B)
n
n
Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner
Idiosynkrasi
6
Toxikologi
n
Giftverkan vs biverkan
n
Akut och kronisk exponering
Begrepp i FASS
®registrerat varumä rke.
™(Trade Mark) ett inarbetat varumä rke.
vär narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets
narkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.
uanger att läkemedlet ä r narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets
narkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.
anger att preparatet bedö mts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel.
R anger att läkemedlet är receptbelagt.
i och ö hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet.
FASS text
n
Farmors honung ®
Bamses AB
Anabol steroid A14A B01
Aktiv substans Dunderhonung
n
Deklaration
n
n
Kontraindikationer
Varningar och fö rsiktighet
Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning
n
Biverkningar
n
Överdosering
n
Farmakodynamik
n
Fö rpackningar och priser från produktregistret
n
Indikationer
Dosering
Hantering
Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sä llsynta (<1/1000)
Farmakokinetik
7
Distributions/administreringsväg
n
1) Lokal - effekt på ”plats”
2) Resorptiv - via systemkretsloppet
n
Enteral
n
Parenteral
n
n
n
n
Peroral, rektal
Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm
Inhalation
Galenisk utformning
n
Pulver och granulat
n
n
Tabletter
Kapslar
n
Suppositorier
Injektionsvätskor
n
Injektionslösningar
n
n
n
n
Iv
Sc
Im
Infusionsvätska (jmf bolus)
8
Diffusion och osmos
Biologiska membran
Biologiska membran
Joner
Na+, K+, H+
Ca++, Mg ++,
Cl-, HCO 3-
Stora pol ära
molekyler
Glukos
Sackaros
Små polära
molekyler
H2O,
Urea
Lipofila
O2, N2,
narkosmedel
9
Ammoniumföreningar
Syror och baser
Joniseringsreaktion
Henderson-Hasselbalch
ekvation
Svag syra
HAÛ A- + H+
pKa=pH + log[ HA]/[A- ]
Svag bas
BH+ ÛB + H+
pKa=pH + log[ BH+ ]/[B+ ]
Farmakokinetik
n
n
n
Absorption
Distribution
Elimination
10
Abs
orpt
ion
n
io
ut
ib
str
Di
Plasmakoncentration (Cp)
Plasmakoncentration över tid
Elimin
ation
AUC
Tid
Absorption
Läkemedelsegenskaper
n
n
n
n
n
Löslighet, fettlöslighet
Joniseringsgrad
Partikel-, molekylstorlek
Sönderfallshastighet
Applikationsställets egenskaper
n
n
n
n
n
Blodgenomströmning
pH
Absorptionsytan
Aktiva transporter
Absorptionshastighet
Ka = - lutningskoefficienten f ör C p teo - Cp uppmä tt
Log C p
Ka
Ka
Tid
11
Första passageeffekt
Biologisk tillgänglighet
Första passageeffekt
Compartment
12
Fördelning
Skenbar fördelningsvolym
Distributionsvolym (Vd ) –
f örhållandet mellan
totala mä ngden läkemedel i kroppen och dess
koncentration i plasma vid samma tidpunkt
V d=D/Cp
Distribution
n
Fördelning
n
n
n
n
Blodflöde
Bindning till vävnad, protein mm
Ansamling till fett
Barriärfunktion
13
Eliminering
Metabolism
n
Lever
Tarm, blod, hud, lungor, njure
n
n
Utsöndring
n
Njure
Andra organ
n
n
Enterohepatiskt kretslopp
Läkemedel
Lever
Ökad hydrofil
metabolit
De-konjugering
och återupptag
Konjugat
Njure
Galla
Urin
Feces
Metabolism
n
Fas I
n
n
n
n
Oxidationer jmf CYP-komplexet
Reduktion
Hydrolys
Fas II
n
Konjugering bl a glukuronider
14
Enzymsystem viktiga för lipofila
läkemedels metabolism
n
n
Cytokrom P-540 systemet
Flavininnehållande monooxygenaser
n
Peroxidaser
Reduktaser
n
M fl
n
CYP-systemet
n
n
n
n
Kan induceras,
hämmas
Familjerna CYP 1, 2,
3 av lm-intresse
CYP 2A, B, C osv
anger underfamilj
CYP 2C9, 19 anger
enzymuttryck
Exempel på lm och CYPar
15
Cytokrom P-450 systemet
LM-R-H + O2
LM-R-OH+ H2O
NADPH
NADP+
NADPH
O2-(=H2O)
2 eNADP+
2 eHem
(Fe)
O2
Cytokrom P450
R-H
R-OH
Hepatisk metabolism av morfin
CH3
N
Morfin + UDP-glukuronid
O
O
C
O
O
OH
O
Morfin-glukuronid + UDP
OH
OH
OH
Urin, galla
Glukuronat
Morfin
Exempel på Fas I reaktioner
n
Oxidationer
n
n
n
n
n
n
n
N- and O-dealkylering
Alifatisk and aromatisk hydroxylering
N-Oxidation and N-Hydroxylering
Deamination
Desulfurering
Hydrolys (Ester and amider)
Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion
16
Exempel på Fas II reaktioner
n
Konjugation reaktioner
n
n
n
n
n
Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)
Acetylering (Acetyl-CoA )
Konjugation med glycin
Sulfat (PAPS)
O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)
Metabolism
n
Speciesvariation
n
Intraspecievariation (individer)
Enzyminduktion, inhibering
n
n
Leversjukdomar
Tolerans, korstolerans
n
Läkemedelslatensering, prodrug
n
Frekvens (antal individer)
Genetisk variation; betablockare
snabba
metaboliserare
25
långsamma
metaboliserare
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel )
17
Utsöndring
n
Urinbildning
n
n
n
Glomerulusfiltration
Tubulär sekretion
Tubulär reabsorption
Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.
Clearance
n
Den v ätskevolym som per tidsenhet
befrias från ett ämne
n
L/h eller ml/min
n
T 1/2 =(V d x ln2)/Cl
18
Jämviktskoncentration
(Steady state; Css)
1: Plasma koncentration
1< >1
36.00
1
1
1
18.00
Css=F x D/Cl x τ
1
0.00
0.00
18.00
Page 1
36.00
Time
54.00
72.00
21:06
26/9/02
Toxikologi
n
Akut toxicitet
n
n
Toxicitet vid upprepad dosering
Reproduktionstoxicitet
n
Genotoxicitet
n
Carcinogenicitet
n
n
LD50-värde
Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt
Teratogen effekt
n
Missbildsframkallande
n
Anatomiska och kemiska
n
Dos och tidpunkt
n
Genetiska faktorer
Metaboliska faktorer
n
19
Mutagen och carcinogen effekt
n
Genmutations test in vitro
n
Kromosomabberationstest in vitro
n
Kromosomabberationstest in vivo
n
Långtidsstudier (1.5 - 2 å r) i gnagare
n
n
n
Ames’ test
CHO-celler
Mikrok ärntest
Terapeutisk bredd
Graviditet
n
n
n
n
n
n
n
Kategori A
n
LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan stö rning i reproduktionsprocessen
Kategori B
n
LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen
n
Inplacering i nå gon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.
Kategori B:1
n
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hå llpunkter fö r ö kad uppkomst skadliga effekter
p å reproduktionsprocessen.
Kategori B:2
n
Reproduktionstoxikologiska studier på djur ä r bristfä lliga eller saknas men tillgä ngliga data ger ej
h å llpunkter fö r ö kad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.
Kategori B:3
n
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter fö r skadliga effekter på
reproduktionsprocessen, vilkas betydelse fö r m ä nniskan bedömts vara oklar.
Kategori C
n
L äkemedel som hos mä nniska förmodas kunna medfö ra risk fö r fostret och/eller det nyfö dda barnet utan
att vara direkt missbildningsframkallande.
Kategori D
n
L äkemedel med primä rt teratogena effekter.
20
Amning
n
Grupp I: Passerar ej ö ver i modersmjö lk.
n
Grupp II: Passerar ö ver i modersmjölk men risk fö r på verkan på barnet synes
osannolik med terapevtiska doser.
n
Grupp III: Passerar ö ver i modersmjö lk i s å dana mä ngder att risk för
p åverkan på barnet fö religger även med terapevtiska doser.
n
Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.
n
Grupp IVb: Uppgift om passage ö ver i modersmjö lk är otillrä cklig fö r att
bed öma risken fö r barnet.
Interaktioner
n
Absorption Ex: Tvåv ärt järn och antacida
komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.
n
Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer
plasmakoncentrationen av hjä rtglykosiden digoxin
genom en bortträ ngning frå n vä vnadsbindningsställen.
n
Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka
kan på verka varandras binding till albumin.
n
Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar
metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande),
ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.
n
Utsöndring Ex. Probenecid hä mmar tubulä r sekretion
av penicillin.
Klassificering av interaktioner
A.
B.
C.
D.
Ingen klinisk betydelse
Klinisk betydelse ej fastställd
Effekter kan justeras genom
dosanpassning
Kan leda till allvarliga konsekvenser
och bör undvikas
21
