ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi Målbeskrivning (se hemsidan) Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen . Principiella aspekter på biverkningar. Tolka dos/ responskurvor och farmakokinetiska data. Vilka basala egenskaper hos l äkemedel som kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma. För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på förs öksdjur respektive i kliniska förs ök. Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningss ätt, effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon. Introduktion i samh ällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar vid farmakoterapier. Principiella tillv ägag ångss ätt vid l äkemedelsutveckling. Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka . Farmakologin genom historien f. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter e. Kr. 1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs 1817 Morfin renframställs 1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba 1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras ~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin 1928 Penicillinet upptäcks ~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel 1 Läkemedelslagen (1992:859) 1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som ä r avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, p åvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte. Krav på läkemedel 4 § Ett lä kemedel skall vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamå lsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Läkemedelslagen (1992:859) Hantering i övrigt 19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras. 21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse för att f örebygga skada eller för att fr ämja en ändamålsenlig användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett läkemedel tillhandahålls konsumenten. Läkemedelslagen (1992:859) Förordnande och utlämnande 22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne. 2 Definitioner Farmakologi - l äran om läkemedel Toxikologi - l äran om substanser giftverkan Farmaci - läran om läkemedelsberedning Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning som lä kemedel Läran om läkemedel 1. Verkan på organismen: Farmakodynamik 2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik 3. Användning vid sjukdomsbehandling: Farmakoterapi Nomenklatur n Läkemedel n Kemiskt namn Generiskt namn Varum ärkesnamn n n 3 Läkemedelsutveckling n Prekliniska studier n n n Djurexperimentella modeller - in vivo Isolerade organ, celler - in vitro Klinisk läkemedelsprövning n n n n Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik) Fas 2 - Terapeutiskt explorativ Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande Fas 4 - Registreringsfas Fas 1 ßEnkeldos och korttidstillf örsel till friska frivilliga ßSäkerhet och dosering ßKrav på genomf örda prekliniska studier: ßSäkerhetsfarmakologi ßKinetik ßAkut och upprepad toxikologi ßGenotoxicitet in vitro ßFertilitetsstudier (p å hondjur vid tillförsel till kvinnor) Fas 2 ßBegränsat antal patienter ßHumanfarmakodynamik och dosering ßKrav på genomf örda prekliniska studier: ßIn vivo gen tox ßToxikokinetik (exponeringsdata) 4 Fas 3 ßEtt större patientmaterial ßFungerar lm vid föreslagen dosering? ßKrav på genomf örda prekliniska studier: ßUpprepad tox (minst 6 mån) ßFertilitetsstudier Fas 4 ßRegistreringsfas ßOvanliga biverkningar ßKrav: ßPeri/postnatala effekter ßCarcinogenicitetsstudier Farmakologisk mätmetodik n n Statistisk signifikans Undvikande av ensidighet (bias) n n n Placebo Kontroll Randomisering 5 Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel nChemical/Pharmaceutical nPreclinical nHuman Issues Efficacy and Safety Issues Efficacy and Safety Issues Farmakologisk bedömning n 2.2 Pharmacodynamics n 2.3 Pharmacokinetics/ Toxicokinetics n n n 2.4 Single Dose Toxicity 2.5 Repeated Dose Toxicity 2.6 Reproduction Studies n n 2.7 Genotoxic Potential 2.8 Carcinogenic Potential 2.9 Local Tolerance 2.10 Special Toxicity Studies 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment 2.13 Assessment n n n n Biverkningar n Farmakologisk mekanism (typ A) n Utan farmakologisk mekanism (typ B) n n Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner Idiosynkrasi 6 Toxikologi n Giftverkan vs biverkan n Akut och kronisk exponering Begrepp i FASS ®registrerat varumä rke. ™(Trade Mark) ett inarbetat varumä rke. vär narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets narkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett. uanger att läkemedlet ä r narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets narkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett. anger att preparatet bedö mts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel. R anger att läkemedlet är receptbelagt. i och ö hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet. FASS text n Farmors honung ® Bamses AB Anabol steroid A14A B01 Aktiv substans Dunderhonung n Deklaration n n Kontraindikationer Varningar och fö rsiktighet Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning n Biverkningar n Överdosering n Farmakodynamik n Fö rpackningar och priser från produktregistret n Indikationer Dosering Hantering Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sä llsynta (<1/1000) Farmakokinetik 7 Distributions/administreringsväg n 1) Lokal - effekt på ”plats” 2) Resorptiv - via systemkretsloppet n Enteral n Parenteral n n n n Peroral, rektal Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm Inhalation Galenisk utformning n Pulver och granulat n n Tabletter Kapslar n Suppositorier Injektionsvätskor n Injektionslösningar n n n n Iv Sc Im Infusionsvätska (jmf bolus) 8 Diffusion och osmos Biologiska membran Biologiska membran Joner Na+, K+, H+ Ca++, Mg ++, Cl-, HCO 3- Stora pol ära molekyler Glukos Sackaros Små polära molekyler H2O, Urea Lipofila O2, N2, narkosmedel 9 Ammoniumföreningar Syror och baser Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalch ekvation Svag syra HAÛ A- + H+ pKa=pH + log[ HA]/[A- ] Svag bas BH+ ÛB + H+ pKa=pH + log[ BH+ ]/[B+ ] Farmakokinetik n n n Absorption Distribution Elimination 10 Abs orpt ion n io ut ib str Di Plasmakoncentration (Cp) Plasmakoncentration över tid Elimin ation AUC Tid Absorption Läkemedelsegenskaper n n n n n Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet Applikationsställets egenskaper n n n n n Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter Absorptionshastighet Ka = - lutningskoefficienten f ör C p teo - Cp uppmä tt Log C p Ka Ka Tid 11 Första passageeffekt Biologisk tillgänglighet Första passageeffekt Compartment 12 Fördelning Skenbar fördelningsvolym Distributionsvolym (Vd ) – f örhållandet mellan totala mä ngden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt V d=D/Cp Distribution n Fördelning n n n n Blodflöde Bindning till vävnad, protein mm Ansamling till fett Barriärfunktion 13 Eliminering Metabolism n Lever Tarm, blod, hud, lungor, njure n n Utsöndring n Njure Andra organ n n Enterohepatiskt kretslopp Läkemedel Lever Ökad hydrofil metabolit De-konjugering och återupptag Konjugat Njure Galla Urin Feces Metabolism n Fas I n n n n Oxidationer jmf CYP-komplexet Reduktion Hydrolys Fas II n Konjugering bl a glukuronider 14 Enzymsystem viktiga för lipofila läkemedels metabolism n n Cytokrom P-540 systemet Flavininnehållande monooxygenaser n Peroxidaser Reduktaser n M fl n CYP-systemet n n n n Kan induceras, hämmas Familjerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresse CYP 2A, B, C osv anger underfamilj CYP 2C9, 19 anger enzymuttryck Exempel på lm och CYPar 15 Cytokrom P-450 systemet LM-R-H + O2 LM-R-OH+ H2O NADPH NADP+ NADPH O2-(=H2O) 2 eNADP+ 2 eHem (Fe) O2 Cytokrom P450 R-H R-OH Hepatisk metabolism av morfin CH3 N Morfin + UDP-glukuronid O O C O O OH O Morfin-glukuronid + UDP OH OH OH Urin, galla Glukuronat Morfin Exempel på Fas I reaktioner n Oxidationer n n n n n n n N- and O-dealkylering Alifatisk and aromatisk hydroxylering N-Oxidation and N-Hydroxylering Deamination Desulfurering Hydrolys (Ester and amider) Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion 16 Exempel på Fas II reaktioner n Konjugation reaktioner n n n n n Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra) Acetylering (Acetyl-CoA ) Konjugation med glycin Sulfat (PAPS) O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin) Metabolism n Speciesvariation n Intraspecievariation (individer) Enzyminduktion, inhibering n n Leversjukdomar Tolerans, korstolerans n Läkemedelslatensering, prodrug n Frekvens (antal individer) Genetisk variation; betablockare snabba metaboliserare 25 långsamma metaboliserare 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel ) 17 Utsöndring n Urinbildning n n n Glomerulusfiltration Tubulär sekretion Tubulär reabsorption Halveringstid; 1:a och 0:e ordn. Clearance n Den v ätskevolym som per tidsenhet befrias från ett ämne n L/h eller ml/min n T 1/2 =(V d x ln2)/Cl 18 Jämviktskoncentration (Steady state; Css) 1: Plasma koncentration 1< >1 36.00 1 1 1 18.00 Css=F x D/Cl x τ 1 0.00 0.00 18.00 Page 1 36.00 Time 54.00 72.00 21:06 26/9/02 Toxikologi n Akut toxicitet n n Toxicitet vid upprepad dosering Reproduktionstoxicitet n Genotoxicitet n Carcinogenicitet n n LD50-värde Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt Teratogen effekt n Missbildsframkallande n Anatomiska och kemiska n Dos och tidpunkt n Genetiska faktorer Metaboliska faktorer n 19 Mutagen och carcinogen effekt n Genmutations test in vitro n Kromosomabberationstest in vitro n Kromosomabberationstest in vivo n Långtidsstudier (1.5 - 2 å r) i gnagare n n n Ames’ test CHO-celler Mikrok ärntest Terapeutisk bredd Graviditet n n n n n n n Kategori A n LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan stö rning i reproduktionsprocessen Kategori B n LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen n Inplacering i nå gon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3. Kategori B:1 n Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hå llpunkter fö r ö kad uppkomst skadliga effekter p å reproduktionsprocessen. Kategori B:2 n Reproduktionstoxikologiska studier på djur ä r bristfä lliga eller saknas men tillgä ngliga data ger ej h å llpunkter fö r ö kad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:3 n Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter fö r skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse fö r m ä nniskan bedömts vara oklar. Kategori C n L äkemedel som hos mä nniska förmodas kunna medfö ra risk fö r fostret och/eller det nyfö dda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande. Kategori D n L äkemedel med primä rt teratogena effekter. 20 Amning n Grupp I: Passerar ej ö ver i modersmjö lk. n Grupp II: Passerar ö ver i modersmjölk men risk fö r på verkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser. n Grupp III: Passerar ö ver i modersmjö lk i s å dana mä ngder att risk för p åverkan på barnet fö religger även med terapevtiska doser. n Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk. n Grupp IVb: Uppgift om passage ö ver i modersmjö lk är otillrä cklig fö r att bed öma risken fö r barnet. Interaktioner n Absorption Ex: Tvåv ärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika. n Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjä rtglykosiden digoxin genom en bortträ ngning frå n vä vnadsbindningsställen. n Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan på verka varandras binding till albumin. n Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin. n Utsöndring Ex. Probenecid hä mmar tubulä r sekretion av penicillin. Klassificering av interaktioner A. B. C. D. Ingen klinisk betydelse Klinisk betydelse ej fastställd Effekter kan justeras genom dosanpassning Kan leda till allvarliga konsekvenser och bör undvikas 21