Den specialistkompetenta
läkaren ska:
• kunna anpassa läkemedelsbehandlingen efter patientens
•
ålder, kön, vikt, njur- och leverfunktion samt eventuell
samsjuklighet och övrig medicinering
kunna bedöma risker för interaktioner och biverkningar
vid läkemedelsbehandling
• kunna samarbeta med patienter och närstående för att uppnå följsamhet till
•
läkemedelsbehandlingen
kunna samverka med andra aktörer i vårdkedjan om patientens
läkemedelsbehandling
• kunna kritiskt granska och värdera information om
läkemedel
• uppvisa kunskap om läkemedels inverkan på miljön
• uppvisa kunskap om hälsoekonomiska aspekter av läkemedelsbehandling
Farmakologiska synpunkter på
dosanpassning
Bengt Ljungberg
Infektionskliniken, SUS Lund
Farmakologiska begrepp
• Farmakokinetik
–Vad kroppen gör med läkemedlet
–Dos-koncentrationssamband
• Farmakodynamik
–Vad läkemedlet gör med kroppen
–Koncentrations-effektsamband
Farmakokinetik
Absorption
Distribution
Elimination
- Exkretion
- Metabolism
Farmakokinetik
Absorption
Distribution
Elimination
- Exkretion
- Metabolism
Absorption
• Storlek
Biologisk tillgänglighet – bioavailability
Första passage-effekt
• Hastighet
• Ingen absorptionsfas vid direkt
injektion i.v.
Farmakokinetik
Absorption
Distribution
Elimination
- Exkretion
- Metabolism
Distribution
• Vatten- eller fettlösliga läkemedel
• Plasmaproteinbindning
• Bindning till röda blodkroppar,
vävnadsmolekyler etc.
• Aktiv transport
• Intracellulär penetration, ev.
ackumulation
Farmakokinetik
Absorption
Distribution
Elimination
- Exkretion
- Metabolism
Elimination
• Exkretion
– Utsöndring av oförändrad substans
– Mest via njuren
– Även lever/galla, lungor,
tarmslemhinnan, körtlar etc.
• Metabolism
– Nedbrytning, t.ex. oxidation
– Syntetisk biotransformation, t.ex.
glukuronidering, acetylering
– Främst levern, även njurar, lungor, tarm
Farmakokinetiska modeller
• Första ordningens kinetik = linjär kinetik
– Passiva förlopp beroende av konc.gradienter
• Flera processer samtidigt
– Absorption, distribution, elimination
• Icke-linjär kinetik
– Processer med maximal kapacitet, t ex
enzymaktivitet, aktiv membrantransport, viss
tubulär sekretion
Viktiga farmakokinetiska
variabler
• Halveringstid
– Funktion av både elimination och distribution!
– Främst intressant för att avgöra dosintervall
och tid till steady-state.
– t1/2=ln2/k
AUC
• Arean under serumkoncentrationskurvan
• Exponeringen för ett läkemedel – både
koncentrationen och tiden.
• Grundvariabel för beräkningar av nonkompartmentkinetik.
Clearance
• Kanske viktigaste variabeln.
• Eliminationshastigheten i förhållande till
koncentrationen = eliminationskapaciteten.
• Den volym plasma el serum som ”rensas”
från den aktuella substansen per minut.
Clearance – forts.
• ClT = totalclearance
• ClR = renalt clearance
• Biliärt clearance, metabolt clearance,
tarmclearance, lungclearance etc.
• Oftast bara renalt och non-renalt clearance
• ClT = ClR + ClNR
• ClT = dos/AUC
Distributionsvolym
• Apparent volume of distribution
• Egentligen en proportionalitetskonstant –
hur mycket av läkemedlet är utanför
plasma/serum?
• Beräknas med olika metoder
– Vz, Vβ, Vss
Absolut biotillgänglighet
• Absorberad fraktion (F) = AUCoral/AUCiv
• Absolut biotillgänglighet = F angivet i %
• OBS! F behöver ej vara samma som
storlek på själva absorptionen – första
passage-effekt?
Flerdoskinetik
• Steady-state
• Dos/tidsenhet och totalclearance (men inte
distrib.volymen) avgör nivån på steadystate.
• Tiden till steady-state avgörs av t1/2, dvs.
både distributionsvolym och clearance.
• Efter 4 x t1/2 har man uppnått 94% av
steady-state.
• Vid steady-state gäller att AUC0-dosintervall =
AUC0-∞ efter singeldos
Farmakodynamik
• Sambandet mellan läkemedels-
koncentrationen och den effekt läkemedlet
ger.
• Hur påverkar läkemedlet kroppen själv
eller sjukdomsalstrande organismer i
kroppen?
Vad ligger bakom variationen?
”Inre” faktorer
• Genetik.
• Etnicitet.
• Storlek.
• Kön.
• Ålder.
• Organdysfunktion.
• Annan sjukdom.
• Graviditet.
Yttre faktorer
• Miljö.
• Rökning.
• Alkohol- och
•
•
•
droganvändning.
LM-interaktioner.
Medicinsk praxis.
Regelverk.
Njurens betydelse för
farmakokinetiken
• Glomerulär filtration
• Tubulär sekretion
• Tubulär reabsorption
• Metabolism
• Interaktion med ackumulerade ämnen vid
uremi
Hur mäter vi njurfunktionen?
• Enkla metoder finns bara för GFR, inte för tubulär
•
•
•
•
•
funktion.
Golden standard: iohexol- eller CrEDTA-clearance.
Enbart S-kreatinin är för osäkert.
Uppmätt kreatininclearance rekommenderas inte!
Estimerat kreatininclearance – eGFR – baseras på
kreatinin plus ålder, kön och vikt och/eller på
bestämning av cystatin C.
Absolut GFR bäst för LM-dosering – GFR normerat för
kroppsyta bäst för diagnostik o uppföljning av
njurfunktionen.
Dosering vid njursvikt i praktiken
• Läkemedlets terapeutiska bredd är avgörande för
•
•
•
•
hur noggrant man ska dosjustera.
I en del fall är serumkonc.bestämning nödvändig –
digoxin, aminoglykosider mm.
eGFR i kombination med Fass löser mycket!
Oftast kan ordinarie första laddningsdos ges.
Dosanpassning av underhållsdos (oftast sänkning
av dosen till eGFR:s % av normalvärdet):
– Minska enskild dos (vid behov av jämn konc.)
– Förlänga dosintervallet (vid behov av konc.toppar)
– Kombination
Några varningar kring njurar o LM
• Bestämning av GFR behöver inte korrelera
med tubulär funktion.
• eGFR-formler är anpassade till stabil
njurfunktion, fungerar sämre vid dynamiska
förändringar av njurfunktionen (t ex chock).
• Nefrektomi påverkar inte bara exkretion
utan även viss metabolism.
Leverns betydelse för
farmakokinetiken
• Plasmaproteinbildning
– Huvudsakligen albumin (binder svaga syror).
– Orosomukoid (binder basiska LM) i mindre
grad.
• Metabolism
– Fas 1 (metabol nedbrytning)
– Fas 2 (konjugering)
– Fas 1-reaktioner (t ex diazepam) påverkas mer
än fas 2 (t ex oxazepam) av leverskada.
Dosering vid leversvikt i
praktiken
• Finns inget bra kvantitativt mått på
•
•
•
leverfunktionen.
Individuell variation ofta viktigare än faktorer
som kön, ålder mm.
Var alltid extra försiktig vid dosering av
interaktionsbenägna preparat.
Smärtstillande
– Försiktig o långsam dosökning av narkotiska prep.
– Paracetamol max 1g x 2. Försiktigt vid svår cirrhos.
– NSAID – ökad blödningsrisk vid oesophagusvaricer.
Dosering vid leversvikt i praktiken –
(forts.)
• Oxazepam föredras bland bensodiazepiner
•
•
•
•
(glukuronidering).
SSRI – försiktig dosering. Hemineurin!!
Propanolol, ACE-hämmare, Ca-antagonister,
ergotaminpreparat, – hög first pass-effekt, risk
vid portosystemisk shuntning.
PPI kan ges som vanligt.
Högdos P-piller – tänk på first pass-effekten.
Genetisk påverkan på
farmakokinetik och dosering
• Variation i metabolismen (t ex långsamma
resp. snabba metaboliserare och
acetylerare).
• Etnicitet samvarierar med aktivitet i delar
av CYP450-systemet.
• Individuell variation!
• Farmakogenetik – växande område.
Har storleken någon betydelse?
• Dosering i relation till kroppsvikt medför en del
•
•
•
fallgropar.
Hög kroppsvikt pga obesitas behöver inte
innebära mer extracellärvätska än hos
normalviktig – använda lean body mass vid
dosering av vattenlösliga medel med liten Vd?
Fettlösliga preparat får större distributionsvolym
och därmed längre t1/2 hos obesa.
Hög kroppsvikt hos muskelbyggare bör föranleda
hög dos av vattenlösliga men oförändrad dos av
fettlösliga läkemedel.
Genusperspektiv på dosering
och farmakokinetik
• På gruppnivå har kvinnor lägre vikt, större
andel kroppsfett och mindre andel
kroppsvatten.
• I praktiken är den individuella variationen
mycket större än könsvariationen.
• Ingen generell dosändring pga kön.
• Tänkt på att gravida har ökad vätskevolym
och kan kräva högre doser av vattenlösliga
läkemedel (t ex betalaktamantibiotika).
Förändras farmakokinetiken
med stigande ålder?
Farmakokinetik hos äldre
• På gruppnivå finns beskrivet förändringar i
absorption, distribution och metabolism –
dock liten betydelse i de flesta fall.
• De åldersrelaterade förändringarna i
njurfunktion dominerar helt i den kliniska
vardagen.
• Serumkreatinin är en dålig markör för
njurfunktion hos äldre.
Dosering hos äldre i praktiken
• Dosering oftast som vid lätt njursvikt.
• Lita inte på S-krea enbart utan beräkna eGFR.
• Tumregel för läkemedel med strikt renal
•
utsöndring: Dossänkning (30-50%) efter 70 års
ålder.
Oftast kan man i praktiken räkna med att
absorption och metabolism fungerar som hos
yngre patienter.
Farmakokinetik vid akut
sjukdom
• Förvånansvärt liten kunskap!
• Feber ger ökad renal genomblödning och
därmed högre renalt clearance av många
läkemedel.
• Numera ofta ökade doser av antibiotika
initialt vid svår sepsis.
Läkemedelsdosering till barn
• Nyfödda absorberar vissa läkemedel bättre o
•
•
•
•
andra sämre än äldre barn o vuxna.
Nyfödda eliminerar läkemedel långsamt via
njurar o vissa metabola vägar.
Barn i förskoleåldern har oftast högre clearance
än vuxna relaterat t kroppsvikt.
Läkemedlen har inte alltid lika god effekt på
barn.
Barn kan ha andra biverkningsmönster än
vuxna.
Några utmaningar
• Utvecklingsgrad/mognad – prematurer!
• Storlek – 0,4-80 kg.
• Dosering per kg el kroppsyta.
• Inverkan av sjukdom.
• Ibland andra beredningsformer än hos
vuxna.
• Ofta bygger terapin på forskning på
vuxna.
• Ofta ”off-label”.
Liberation – Absorption
J. Steven Leeder, Pharm.D., Ph.D.
Metabolism
• Fas I, redox-reaktioner
– Kapacitet från några dagars ålder:
CYP2C9,CYP2D6
– Kapacitet från någon vecka: CYP3A4
– Kapacitet från någon månad: CYP1A2
– Kapacitet från något år: FMO3
• Fas II, exempelvis
konjugeringsreaktioner
– Kapacitet från några dagars ålder:
UGT1A, UGT2B7
Metabolism
Förhållandet levermassa/kroppsvikt ändras med åldern
J. Steven Leeder, Pharm.D., Ph.D.
Bestämning av kroppsyta
• Det finns flera
•
publicerade formler för
att räkna ut kroppsyta
De baseras ofta på
ganska få patienter
totalt och väldigt få
barn
Dosering av läkemedel till barn i
praktiken
• Laddningsdos
– kan vanligen bestämmas efter distributionsvolym (linjärt förhållande till vikt)
– påverkas obetydligt av sjukdom
• Underhållsdos
– kan vanligen bestämmas efter clearance
• Ofta sänkt hos spädbarn jmf m äldre barn o vuxna
• Ofta högt hos förskolebarn
• Hänsyn måste tas till funktionsnedsättning p.g.a.
sjukdom
Tack!
och kom ihåg:
