Allmän farmakologi
Fristående kurs farmakologi vt 2016
Inger Johansson
Sektionen för farmakogenetik
Institutionen för fysiologi och farmakologi
Karolinska Institutet
[email protected]
Från kursplanen:
Principer för ett läkemedels verkan i organismen
(absorption, distribuering, metabolism och
utsöndring) samt att känna till farmakokinetiska
grundbegrepp.
Mekanismer för läkemedelsinteraktioner.
Mekanismer (genetiska, åldersbetingade,
sjukdomsbetingade etc) för individuella variationer
i läkemedels effekter och farmakokinetik.
Allmän farmakologi
Administreringsvägar, membrantransport, absorption av
läkemedel, faktorer som påverkar absorptionen, metoder för att
erhålla fördröjd absorption, biologisk tillgänglighet, första passage
metabolism, dosberoende biologisk tillgänglighet.
Distribuering av läkemedel, kroppens vätskerum, skenbar
distribueringsvolym, faktorer som påverkar distribueringen.
Metabolism av läkemedel, metaboliserande organ, faktorer som
påverkar metabolismen.
Utsöndring av läkemedel och läkemedelsmetaboliter,
utsöndringsvägar, faktorer som påverkar utsöndringen med urin.
Farmakokinetiska grundbegrepp, absorptions-, distribueringsresp elimineringsfas, 0:e och 1:a ordningens kinetik,
halveringstid, dosberoende kinetik, clearancebegreppet, kinetik
vid upprepad dosering. Den farmakologiska effektens kinetik.
Enligt 1 § läkemedelslagen avses med läkemedel ”varje substans eller kombina8on av substanser som 8llhandahålls med uppgi< om a= den har egenskaper för a= förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur eller som kan användas på eller 8llföras människor eller djur i sy<e a= återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funk8oner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för a= ställa diagnos”. (Från läkemedelsverkets hemsida) ! FARMAKOKINETIK
”Vad kroppen gör med läkemedel”
! FARMAKODYNAMIK
”Vad läkemedel gör med kroppen”
Farmakokinetik
•
•
•
•
Absorption
Distribution
Metabolism
Utsöndring
Fyra typer av proteiner som är vanliga
”targets” för läkemedel:
! Receptorer
agonist, antagonist
! Jonkanaler
”blockers”, modulatorer
! Enzymer
inhibitor, falska substrat, ”pro-drug”
! Transport molekyler
inhibitor, falska substrat
Som regel ökar effekten av ett
läkemedel med ökande dos/
koncentration inom ett visst dos/
koncentrationsområde
Undantag: Allergiska reaktioner
Faktorer som påverkar
hur stor effekten blir hos
den enskilde patienten:
LM-förskrivning
/dosering
patientens
”compliance”
Administrerad dos
• absorption
• kroppstorlek, mängd fett
• LM-distribution
• plasmabindning
• elimineringshastighet
LM-koncentration på
verkningsstället
Intensitet av effekt
• fysiologiska variablar
• patologiska faktorer
• genetiska faktorer
• interaktioner andra LM
• tolerans
• LM–receptor-interaktioner
• placeboeffekt
Administrering
Compliance mm
Absorption
PLASMA
Metabolism
EXTRACELLULÄR
VÄTSKA
VÄVNADER
Fritt ↔ Bundet
Fri form LM
Proteinbundet LM
Metabolit
VERKNINGSSTÄLLE
(receptor)
Fritt ↔ Bundet
Utsöndring
Administreringsvägar
Peroral
Sublingual
Rektal
Inhalation
Injektioner
Intravenös (iv)
Intramuskulär (im)
Subcutan (sc)
Intrathecal
Övriga
via ögat
via nässlemhinna
via hud
via vagina
Enkel
Snabb effekt
Möjlig vid illamående
Lokalbehandling luftvägarna
100 %
depot
Enkel
Administreringsvägar - tidsförlopp
i.m
.
s.c
.
i.v
.
Transport över cellmembran
• Diffusion, passiv transport
• Diffusion via porer,
’aquaporins’
• Carrier protein (mättnadskinetik)
– underlättad transport
– aktiv transport
• (Pinocytos)
Downloaded from: StudentConsult (on 9 January 2014 08:54 PM)
© 2005 Elsevier
Passiv diffusion
Lipidlöslighet
Koncentrationgradient
Underlättad diffusion
Koncentrationsgradient
Ej energiberoende
Bärarprotein
Aktiv transport
Mot en
koncentrationsgradient
Energikrävande
Transporthasighet
Passiv diffusion
Bärarprotein
Koncentration
Baser
Syror
Stark
Klorkin
Desmetylimipramin
pKa
12
Svag
Askorbinsyra
11
Amfetamin
Atropin
Histamin
Propranolol
Klorpromazin
10
9
8
Dopamin
Noradrenalin
Petidin Morfin
7
Trimetoprim
Fenytoin
Tiopental
Fenobarbital
6
Sulfametoxazol
5
Warfarin
Metotrexat
4
Diazepam
Acetylsalicylsyra
Probenecid
Penicillin
3
2
Levodopa
1
Svag
Stark
Henderson-Hasselbalch formel
[bas]
pH = pKa + log
_______
[syra]
Svag syra
HA + H2O ↔ H30+ + AHA ↔ H+ + A-
Svag bas
B + H2O ↔ BH+ + OH-
Svag syra – acetylsalicylsyra pKa = 3,5
Magsaft pH = 3
Plasma pH = 7,4
Urin pH = 8
[HA] ~ 0.01
[HA] ~ 0.01
[HA] ~ 0.01
[A-] ~ 0.01
[A-] = 100
[A-] = 400
[syra] ~ [bas]
[syra] < [bas]
[syra] << [bas]
Amning – LM svag bas (pK
a
= 7,4)
Mjölk pH 6,5-7
Plasma pH 7,4
[B] = 1
[B] = 1
[BH+] = 1
[BH+] = 10
Mjölkkörtelepitelmembran
Peroral administrering
Tunntarmen
Passiv transport
lipidlöslighet
jonisering
Starka baser pKa ≥ 10, starka syror pKa ≤ 3
absorberas dåligt (fullständigt joniserade)
jmf pilgiftet curare
kvarternära ammoniumföreningar, starka baser
Peroral administrering
Tarmlumen
Tarmepitelcell
v portae
Lever
v cava inf
Faeces
Intravenös administrering
Log Konc
Distribution
Eliminering
Tid
Peroral administrering
Log Konc
Distribution
Eliminering
Absorption
Tid
Log Konc
i.v.
Biologisk tillgänglighet:
AUC p.o. X 100
F=
AUC i.v.
~ 50% (0.5)
p.o.
Tid
Transportprotein - effluxpump
Tarmlumen
Blodkapillär
v portae
P-gp
P-glykoprotein
CYP3A4
OH
Tarmepitelcell
OH
Biotillgänglighet
Andel av ett läkemedel som passerar till
systemiska cirkulationen efter oral administrering
• Absorption
• Efflux (transportörer)
• 1:a passage metabolism
Biotillgänglighet
TUNNTARMEN:
LEVERN:
Metabolism
(flertal enzymer)
Absorption
Effluxpumpar (p-pg)
Metabolism (CYP3A4)
Biotillgänglighet
Den andel av en given dos som når
systemcirkulationen i oförändrad form.
F=
AUC p.o.
AUC i.v.
LEVERN:
Metabolism
(flertal enzymer)
TUNNTARMEN:
Absorption
Effluxpumpar (p-pg)
Metabolism (CYP3A4)
Totalt kroppsvatten
Intracellulär vätska
Extracellulär vätska
Interstitiell vätska
Plasmavolym
60 %
40 %
20 %
14 %
5%
Distribuering
– faktorer som påverkar:
• Kroppsvätskornas fördelning
•
•
•
•
•
•
•
Andelen fett i kroppen
Fett/vatten-löslighet hos LM
Regionalt blodflöde
pH i olika vätskerum
Lokala barriärer
Plasmaproteinbindning
Vävnadsbindning
Skenbar distribueringsvolym
Den volym som skulle behövas för att
rymma den totala mängden läkemedel
i kroppen vid en koncentration som är
samma som plasmakoncentrationen
Vd =
FxD
C0
En patient som väger 60 kg får en 1000 mikrogram
dos av läkemedel A. Läkemedel A distribuerar
extensivt i vävnaderna, så att endast en bråkdel av
den ursprungliga dosen förblir inom plasman.
Vid mätning av plasmakoncentrationen, får vi ett värde
på 2 mikrogram per liter. På grund av fördelningen i
vävnader, verkar det som att vi har spätt ut dosen i en
mycket större volym plasma än vad som faktiskt finns .
Skenbar distribueringsvolym
Vi skulle behöva en plasmavolym av 1000 mikrogram
dividerad med 2 mikrogram per liter eller 500 liter.
500 liter dividerat med 60 kilo motsvarar 8.33 liter per
kilogram .
I ett annat exempel är samma patient ges 350 mg
Läkemedel B, som distribueras i hela extracellulär
vätskan, men inte särskilt mycket i vävnaderna.
Vid mätning av maxkoncentration, fick vi ett värde på
20 milligram per liter.
Skenbar distribueringsvolym
Dividera 350 mg dos med 20 milligram per liter
17,5 liter.
Skenbar distributionsvolym för Läkemedel B på 0,29
liter per kilo .
Skillnaden mellan de skenbara distributionsvolymer för
dessa två läkemedel beror på deras olika:
Lipidlöslighet jämfört med vattenlöslighet
Vävnadsbindningsegenskaper jämför med
plasmaproteinbindning
Läkemedel A har hög lipidlöslighet och uppvisar
omfattande vävnadsbindning
Läkemedel B är mer vattenlösligt, mindre fettlösligt
och därför fördelar sig i endast den extracellulära
vätskan.
Proteinbindning
Albumin – sura LM
Andra plasmaprotein, ex.vis β-globulin –
basiska LM
Proteinbindning av LM
• koncentration av fritt LM
• dess affinitet för bindningsställe
• koncentration av protein
Proteinbindning
• Mättnadskinetik för bindning kan ibland leda till en
icke-linjär korrelation mellan dos och fri aktiv LMkoncentration.
• Hög grad av proteinbindning kan leda till långsam
eliminering (metabolism och/eller glomerulusfiltration).
• Tävling mellan proteinbindning kan i sällsynta fall
leda till kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner
Blod-hjärn-barriären
Gliaceller, neuroner,
extracellulär vätska
Kontinuerligt lager
av epitelceller som
sammanfogas med
’tight junctions’.
Kapillär
Aktiv transport
Diffusion genom
lipidmembran
Blod-hjärn-barriären
Lokalisering av efflux- och upptagstransportproteiner i
endotelceller i hjärnans kapillärer
Från Rang et al.
Metabolism - Biotransformation
Fas I
X
OH
Fas II
X
O-konjugat
X
Cytokrom P450
UDP-glukuronosyltransferas
Alkohol dehydrogenas
Glutation S-transferas
Aldehyd dehydrogenas
N-acetyltransferas
Xanthin oxidas
Sulfotransferas
Epoxid hydrolas
Metyltransferas
Flavin monooxygenas
Phase 1
Drug
Phase 2
Derivate
Oxidation
Hydroxylation
Dealkylation
Deamination
Conjugate
Conjugation
Paracetamol metabolism och toxicitet
EtOH
CYP2E1
NAPQI,
Elektrofil
intermediär
Metabolism
Fas I-metabolism:
oxidationer, reduktioner
och hydrolyser
Lever och även i viss mån
tarmen.
1:a passageeffekt
Högre dos behövs peroralt
jmf andra admin.vägar.
Uttalade interindividuella
skillnader.
Farmakologiskt aktiva LM-metaboliter –
’Pro-drugs’
Ca 5 %
Kodein
Morfin
CYP2D6
Ej analgetisk effekt
Morfin
UDP-glukuronosyltransferas
Aktivt LM
Analgetisk effekt
Analgetisk effekt
Morfin-6-glukuronid
Aktiv metabolit
Analgetisk effekt
Njurutsöndring av LM och LM-metaboliter
• Glomerulusfiltration
• Aktiv tubulär sekretion
• Tubulär reabsorption
Glomerulär filtration
• Molekyler < 20 000 passerar till filtratet.
• Flesta LM passerar (ej heparin)
• Hög plasmabindning av LM (tex. warfarin), låg
LM-koncentration i filtratet
• Upp till 20 % av renala plasmaflödet filtreras i
glomerulus (180 l primärurin).
Tubulär sekretion
• Resterande 80 % av renala plasmaflödet som inte
filtreras i glomerulus passerar peritubulära kapillärer i
proximala tubuli.
• Två transportsystem
– Transport av läkemedel som är syror (i endogena
substanser som urinsyra)
– Transport av organiska baser
• Transport mot elektrokemisk gradient (aktiv trp)
• Reducera plasmakoncentration till nästan noll
• Kan uppnå maximal plasmaclearence även vid hög
proteinbindning (penicillin)
Tubulär resorption
• 99 % av vattnet i primärurinen återabsorberas
• LM med hög lipidlöslighet kommer att återabsorberas
(passiv diffusion), dvs utsöndras långsamt. LM-konc i
urin ung som i plasma.
• Polära LM har låg tubulär permeabilitet och därför
finnas kvar i urinen. LM konc i urin kan vara 100 x
högre i urin jmf plasma (digoxin, aminoglykosidantibiotika).
• LM som är svaga syror/baser ändrar joniseringsgrad
med pH.
Metabolism
Lipidlöslig molekyl
Polär molekyl
Från Rang et al.
Ålderns inverkan på njurfunktionen
Nyfödda har en glomerulär filtration som är ca 20 % av kapacitet hos
vuxna (normaliserat till kroppsyta)
Även låg tubulär sektretion
Njurfunktionen ökar dock under första levnadsveckan till en nivå
jämförbar med hos vuxna.
Maximal njurfunktion har man vid 6 månaders ålder (ca 2 x jmf med
vuxna)
Glomerulära filtrationen avtar långsamt fran ca 20 års ålder,
ca 75 % av kapaciteten kvar vid 50 år
ca 50 % av kapaciteten kvar vid 75 år
Clearence
Den volym plasma som per tidsenhet renas från läkemedel
Clearance är ett mått på kroppens förmåga att utsöndra ett
visst ämne per tidsenhet
Clearence definieras som hastigheten för eliminering av ett
läkemedel från kroppen i förhållande till
plasmakoncentrationen av läkemedlet
Metabolism + Utsöndring
Clearence =_______________________
[Läkemedel] plasma
Michaelis -Menten
Rate =
Vm ax
xC
Km
+C
________________
0:te ordningens kinetik
Substrat mättnad
En viss mängd läkemedel elimineras per tidsenhet
Ingen konstat T
1/2
1:a ordningens kinetik
Initial hastighet
En viss andel läkemedel elimineras per tidsenhet
En konstat T
1/2
T1/2 Den tid det tar att eliminera hälften av befintligt
läkemedel
C = C0 X e
- ke t
C0 =
FxD
Vd
1:a ordningens kinetik
ke =
lnC
0 - lnC
__________
T1/2 =
t0- t
ln2
_______
ke=
Ke
CL
_______
Vd
”Steady state”- upprepad dosering/infusion
Figure 10.4 Predicted behaviour of single-compartment model with continuous or intermittent drug administration. Smooth curve A shows the effect of continuous infusion
for 4 days; curve B the same total amount of drug given in eight equal doses; and curve C the same total amount of drug given in four equal doses. The drug has a half-life
of 17 h and a volume of distribution of 20 l. Note that in each case a steady state is effectively reached after about 2 days (about three half-lives), and that the mean
concentration reached in the steady state is the same for all three schedules.
Downloaded from: StudentConsult (on 22 January 2012 09:15 PM)
© 2005 Elsevier
”Steady state”-koncentration
CSteady state
Css =
=
Biotillgänglighet x Dos
____________________________
Clearence x Dosintervall
F x D
Vd x k e x ΔT
Loading dose
Underhållsdos
Administrering
Compliance mm
Absorption
PLASMA
Metabolism
EXTRACELLULÄR
VÄTSKA
VÄVNADER
Fritt ↔ Bundet
Fri form LM
Proteinbundet LM
Metabolit
VERKNINGSSTÄLLE
(receptor)
Fritt ↔ Bundet
Utsöndring
Farmakokinetik
•
•
•
•
Absorption
Distribution
Metabolism
Utsöndring
