klinisk farmakologi

KLINISK FARMAKOLOGI,
farmakokinetik
Anna Feldreich, sjukhustandläkare, Med
dr. Institutionen för fysiologi och
farmakologi, KI.
Varför farmakokinetik?
För att säkrare bestämma lämplig dos och
doseringsintervall för att få optimal terapeutisk
effekt och samtidigt undgå toxiska
biverkningar alt. utebliven effekt.
För att förstå och kunna undvika
läkemedelsinteraktioner, problem vid nedsatt
njurfunktion etc.
Farmakokinetik
De allra flesta läkemedel elimineras vid normal
dosering enligt första ordningens kinetik.
Vilket innebär att en bestämd andel av kroppens
totala läkemedelsinnehåll försvinner ur kroppen
per tidsenhet – t½ är konstant.
Farmakokinetik

Farmakokinetik= de processer som
läkemedlen ”rör sig” i kroppen:
I. Absorption och biologisk tillgänglighet.
II. Distribution.
III. Metabolism och biotransformation.
IV. Utsöndring.
V. Clearance-begreppet (fördelning mellan
organ och kroppsvävnader).
Farmakokinetik
 Hur kroppen
handskas med
exogena substanser.
 Det ideala vore om ett
och samma
läkemedel uppvisade
samma
farmakokinetiska
egenskaper hos olika
personer.
 Man kan genom att ta
hänsyn till ett antal
parametrar skapa sig
en bild av
läkemedlens ”öde” i
organismen=
farmakokinetik.
Farmakokinetik
Farmakokinetik = att matematiskt försöka beskriva
tidsförloppet för ett läkemedels absorption, distribuering
och eliminering.
 Oftast utgår man från mätningar av läkemedlets
plasmakoncentration.
Farmakokinetikens delsteg i ”lådformat”
ADMINISTRATION
TISSUE
LOCUS OF ACTION
RESERVOIRS
”RECEPTORS”
BOUND
FREE
BOUND
FREE
PLASMA
ABSORBTION
EXCRETION
FREE FORM
Bound Form
Metabolites
BIOTRANSFORMATION
LM-förskrivning
/dosering
Administrerad dos
LM-koncentration på
verkningsstället
Intensitet av effekt
patientens
”compliance”
•absorption
•kroppstorlek, mängd fett
•LM-distribution
•plasmabindning
•elimineringshastighet
•fysiologiska variablar
•patologiska faktorer
•genetiska faktorer
•interaktioner andra LM
•tolerans
•LM–receptor-interaktioner
•placeboeffekt
Farmakokinetik
Administrering av läkemedel skilj på:
Peroral administrering
Parenteral administrering
Log Konc
Biologisktillgänglighet
i.v.
AUC p.o.
F=
AUC i.v.
(AUC peroralt/AUC
intravenöst) x100=
biologisk tillgänglighet.
~ 50% (0.5)
p.o.
Tid
Vid sublingual och
rektal administrering
kan man lura levern
på en del av
”konfekten”. Den
biologiska
tillgängligheten blir
större än vid per oral
administering.
Nedsatt biologisk tillgänglighet kan bero
på
 Bristande absorption
 Första passagen metabolism
Första passage metabolism?
Levern
i.v
p.o.
Övriga
kroppen
Leif-Olgart
100
mg
Administered
dose
Gut lumen
Portal Vein
Gut Wall
Liver
Bioavailable
amount
35
mg
Metabolism
To Feces
Metabolism
Farmakokinetik
 Biologiska
membraner består
mest av fett med öar
av protein
 Som kan fungera som
receptorer,
jonkanaler, transportproteiner, enzymer,
vattenkanaler etc.
Farmakokinetik
I.


Absorption och biologisk tillgänglighet
De viktigaste ställena för absorption
mag-tarmkanalen efter sublingual, peroral eller rektal administration).
Huden
Absorption och biologisktillgänglighet

Hur mycket som
absorberas av ett
läkemedel beror på
dess:
I. Syra eller bas,
fettlöslighet
II. Farmaceutiska.
beredningsform
III. Patofysiologiska
förhållanden.
 Biologisktillgänglighet
= den mängd av ett
lm som kommer över i
systemkretsloppet
och kan utöva sin
effekt.
 AUC=” Area Under
Cure”, beroende av
tid och koncentration.
Log Konc
Biologisktillgänglighet
i.v.
AUC p.o.
F=
AUC i.v.
(AUC peroralt/AUC
intravenöst) x100=
biologisk tillgänglighet.
~ 50% (0.5)
p.o.
Tid
Biologisk tillgänglighet
Biologisk tillgänglighet = den andel av
given dos läkemedel som når
systemkretsloppet i oförändrad form. Anges
som en kvot eller i %.
Sammanfattning
 Absorption= upptaget från slemhinnan till
blodbanan.
Biologisk tillgänglighet= (hur mycket som
absorberas och hur mycket som
omvandlas i levern).
Förta passage metabolism= hur mycket
som omvandlas i levern innan det når ut i
systemkretsloppet.
Distributionsvolym
Distributionsvolym= Fördelningen mellan blod
och plasma.
 Barriärer tex. Blodhjärnbarriären, blodplacentabarriär, blod-bröstkörtalar.
Distribuering – faktorer som
påverkar:
 Fett/vatten-löslighet hos läkem.







Kropsvätskornas fördelning.
Andelen fett i kroppen.
Regionalt blodflöde.
PH i olika vätskerum.
Lokala barriärer.
Plasmaproteinbindning.
Vävnadsbindning.
Metabolism och biotransformation
 Viktigaste delen står
levern och dess
enzymsystem för.
 Interindividuella
skillnader.
 Nedbrytningsprodukterna,
metaboliterna kan ha en
egen inverkan.
Metabolism
 De flesta lipidlösliga
lm metaboliseras i två
steg, fas 1= för att bli
mer vattenlösliga, fas
2 en konjugering för
att kunna utsöndras
via njurarna.
 Vattenlöslighet
är en förutsättning
för utsöndring via
njurarna.
Metabolism, paracetamol
 Metabolismen i levern
kan reaktiva
metaboliter bildas.
 Paracetamol är
beroende av gutation
i levern för
”avgiftning”.
 I terapeutiska doser
finns tillräckligt med
glutation.
Överdosering=
levernekros, död
Metabolism
Samtidig tillförsel av två eller flera
läkemedel som metaboliseras vid
samma enzymsystem kan
metabolisemen hämmas eller
stimuleras.
-
eller
+
Utsöndring
 En del lm utsöndras
via gallan andra via
lungorna.
 Vid njursjukdom, hos
nyfödda och äldre är
funktionen nedsatt.
 I huvudsak sker
elimineringen via
njurarna.
 Keratin-clerance ger en
bra indikation på njurens
förmåga att utsöndra
läkemedel.
Utsöndring
 Ibland är det en omdistribuering av
läkemedlet i kroppen, och inte
elimineringstakten, som avgör hur
länge det verkar.
Plasma
Fettväv
Hjärna
Muskler
Farmakokinetikens delsteg i ”lådformat”
ADMINISTRATION
TISSUE
LOCUS OF ACTION
RESERVOIRS
”RECEPTORS”
BOUND
FREE
BOUND
FREE
PLASMA
ABSORBTION
EXCRETION
FREE FORM
Bound Form
Metabolites
BIOTRANSFORMATION
Hydrofilt
ämne
Filtration
Utsöndring
Metabolism
Hydrofilt
ämne
Lipofilt
ämne
Filtration
Resorption
Utsöndring
Nedsatt njurfunktion
 Vid nedsatt njurfunktion ackumuleras lm och
deras aktiva eller inaktivs metaboliter.
 Förlängd halveringstid.
 Högre plasma koncentrationer.
 Ökad risk för biverkningar.
Första ordningens kinetik – konstant
halveringstid
Uppritat med ”vanliga
metriska skalor” faller
koncentrationen
exponentiellt efter en
engångsadministrering.
Logaritmerar man y-axeln
faller koncentrationen
efter rät linje (samma
mätvärden i båda
figurerna).
Efter 4-5 halveringstider kan man
räkna med att allt läkemedel i en
enstaka dos lämnat kroppen:
1 t½ – 50 % kvar
2 t½ – 25 % kvar
3t½ – 12,5 % kvar
4t½ – 6,25% kvar
5t½ – 3,125% kvar
Plasmaclearance
Plasmaclearance för ett läkemedel = den
(teoretiska) volym plasma som per tidsenhet
helt "befrias" från ämnet i fråga.
Har två läkemedel samma clearance men
olika Vd kommer det med störst Vd att ha
längst halveringstid, dvs försvinna
långsammast (”mer för levern, njurarna etc att
tvätta”).
Första ordningens kinetik
 Anpassar sig
eliminationen helt
automatiskt så att en
bestämd andel av
kroppens
läkemedelsinnehåll
metaboliseras och/eller
utsöndras per tidsenhet.
 Clearance och t½ är
bägge konstanta
Dosberoende kinetik
Då man vid klinisk användning av ett
läkemedel kan mätta enzymsystemen och
där kinetiken därmed kan övergå från 1:a till
0:e ordningens kinetik vid dosökning, sägs
läkemedlet ha en dosberoende kinetik –
gäller t ex acetylsalicylsyra och
epilepsimedlet fenytoin.
Vid dosökning över denna gräns stiger
plasmakoncentrationen mycket kraftigt
Läkemedelskoncentration vid upprepad
dosering
 Så snart man doserar ett läkemedel oftare än
motsvarande 4-5 t½ för läkemedlet sker en kumulering
av till den medelkoncentration i plasma under
doseringsintervallet.
 Medelkoncentrationen i plasma stiger tills den tillförda
och den eliminerade mängden läkemedel per
dosintervall precis balanserar varandra. Då har man nått
den s k jämviktskoncentrationen (”steady state”).
Detta gäller endast vid första ordningens kinetik.
Plasmakoncentration vid upprepade
perorala administreringar respektive
intravenös infusion
Det tar alltså c:a 4 t½ att uppnå ”steady state” vid
konstant dosering/infusionshastighet och lika lång tid att
göra sig av med allt läkemedel efter att tillförseln upphört
Clerance
Definition= den mängd blod som per tidsenhet
helt renas från läkemedel.
Påverkas av:
Fysiologiska förhållanden: graviditet, fetma,
muskelmassa etc.
Patofysiologiska förhållanden: hjärtsvikt,
nedsatt njurfunktion, lever ciros etc.