allmän farmakologi

ALLMÄN
FARMAKOLOGI
Gunnar Tobin
Institutionen för fysiologi och farmakologi
Målbeskrivning (se hemsidan)
Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter på
biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data.
Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektive
ogynnsamma.
För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i
organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök.
Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt,
effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon.
Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar vid
farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling.
Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka.
Farmakologin genom historien
f. Kr.
4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter
e. Kr.
1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs
1817 Morfin renframställs
1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba
1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras
~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin
1928 Penicillinet upptäcks
~
1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel
Läkemedelslagen (1992:859)
1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att
tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa,
lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller
att användas i likartat syfte.
Krav på läkemedel
4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara
ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är
verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte
har skadeverkningar som står i missförhållande till den
avsedda effekten.
Läkemedelslagen (1992:859)
Hantering i övrigt
19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer,
transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar
läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan
försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar
människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens
kvalitet inte försämras.
21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse
för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig
användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett
läkemedel tillhandahålls konsumenten.
Läkemedelslagen
(1992:859)
Förordnande och utlämnande
22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall
särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård
samt på upplysning till och samråd med patienten eller
företrädare för denne.
Definitioner
Farmakologi - läran om läkemedel
Toxikologi - läran om substanser giftverkan
Farmaci - läran om läkemedelsberedning
Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning
som läkemedel
Läran om läkemedel
1. Verkan på organismen:
Farmakodynamik
2. Omsättning i kroppen:
Farmakokinetik
3. Användning vid
sjukdomsbehandling:
Farmakoterapi
Nomenklatur




Läkemedel
Kemiskt namn
Generiskt namn
Varumärkesnamn
Läkemedelsutveckling

Prekliniska studier



Djurexperimentella modeller - in vivo
Isolerade organ, celler - in vitro
Klinisk läkemedelsprövning




Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)
Fas 2 - Terapeutiskt explorativ
Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande
Fas 4 - Registreringsfas
Fas 1
Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilliga
Säkerhet och dosering
Krav på genomförda prekliniska studier:
Säkerhetsfarmakologi
Kinetik
Akut och upprepad toxikologi
Genotoxicitet in vitro
Fertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)
Fas 2
Begränsat antal patienter
Humanfarmakodynamik och dosering
Krav på genomförda prekliniska studier:
In vivo gen tox
Toxikokinetik (exponeringsdata)
Fas 3
Ett större patientmaterial
Fungerar lm vid föreslagen dosering?
Krav på genomförda prekliniska studier:
Upprepad tox (minst 6 mån)
Fertilitetsstudier
Fas 4
Registreringsfas
Ovanliga biverkningar
Krav:
Peri/postnatala effekter
Carcinogenicitetsstudier
Farmakologisk mätmetodik


Statistisk signifikans
Undvikande av ensidighet (bias)



Placebo
Kontroll
Randomisering
Läkemedelsverkets bedömning av
läkemedel
Chemical/Pharmaceutical
Preclinical
Human
Issues
Efficacy and Safety Issues
Efficacy and Safety Issues
Farmakologisk bedömning

2.2 Pharmacodynamics

2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics

2.4 Single Dose Toxicity
2.5 Repeated Dose Toxicity
2.6 Reproduction Studies








2.7 Genotoxic Potential
2.8 Carcinogenic Potential
2.9 Local Tolerance
2.10 Special Toxicity Studies
2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment
2.13 Assessment
Biverkningar

Farmakologisk mekanism (typ A)

Utan farmakologisk mekanism (typ B)


Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner
Idiosynkrasi
Toxikologi


Giftverkan vs biverkan
Akut och kronisk exponering
Begrepp i FASS
® registrerat varumärke.
™ (Trade Mark) ett inarbetat varumärke.
 är narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets
narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.
 anger att läkemedlet är narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets
narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.
anger att preparatet bedömts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel.
R anger att läkemedlet är receptbelagt.
i och
ö hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet.
FASS text

Farmors honung®
Bamses AB
Anabol steroid A14A B01
Aktiv substans Dunderhonung

Deklaration


Kontraindikationer
Varningar och försiktighet
Interaktioner Graviditet Amning
Trafikvarning

Biverkningar

Indikationer
Dosering
Hantering
Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000)

Överdosering

Farmakodynamik

Förpackningar och priser från produktregistret
Farmakokinetik
Distributions/administreringsväg

1) Lokal - effekt på ”plats”
2) Resorptiv - via systemkretsloppet

Enteral



Peroral, rektal
Parenteral


Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm
Inhalation
Galenisk utformning




Pulver och granulat
Tabletter
Kapslar
Suppositorier
Injektionsvätskor

Injektionslösningar




Iv
Sc
Im
Infusionsvätska (jmf bolus)
Diffusion och osmos
Biologiska membran
Biologiska membran
Joner
Na+, K+, H+
Ca++, Mg++,
Cl-, HCO3-
Stora polära
molekyler
Glukos
Sackaros
Små polära
molekyler
H2O,
Urea
Lipofila
O2, N2,
narkosmedel
Ammoniumföreningar
Syror och baser
Joniseringsreaktion
Henderson-Hasselbalch
ekvation
Svag syra
HAA- + H+
pKa=pH + log[ HA]/[A-]
Svag bas
BH+B + H+
pKa=pH + log[ BH+]/[B+]
Farmakokinetik



Absorption
Distribution
Elimination
Plasmakoncentration (Cp)
Plasmakoncentration över tid
AUC
Tid
Absorption

Läkemedelsegenskaper





Löslighet, fettlöslighet
Joniseringsgrad
Partikel-, molekylstorlek
Sönderfallshastighet
Applikationsställets egenskaper




Blodgenomströmning
pH
Absorptionsytan
Aktiva transporter
Absorptionshastighet
Ka = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmätt
Log Cp
Ka
Ka
Tid
Första passageeffekt
Biologisk tillgänglighet
Första passageeffekt
Compartment
Fördelning
Skenbar fördelningsvolym
Distributionsvolym (Vd) –
förhållandet mellan
totala mängden läkemedel i kroppen och dess
koncentration i plasma vid samma tidpunkt
Vd=D/C
p
Distribution

Fördelning




Blodflöde
Bindning till vävnad, protein mm
Ansamling till fett
Barriärfunktion
Eliminering

Metabolism



Lever
Tarm, blod, hud, lungor, njure
Utsöndring


Njure
Andra organ
Enterohepatiskt kretslopp
Läkemedel
Lever
Ökad hydrofil
metabolit
De-konjugering
och återupptag
Konjugat
Njure
Galla
Urin
Feces
Metabolism

Fas I




Oxidationer jmf CYP-komplexet
Reduktion
Hydrolys
Fas II

Konjugering bl a glukuronider
Enzymsystem viktiga för lipofila
läkemedels metabolism





Cytokrom P-540 systemet
Flavininnehållande monooxygenaser
Peroxidaser
Reduktaser
M fl
CYP-systemet




Kan induceras,
hämmas
Familjerna CYP 1, 2,
3 av lm-intresse
CYP 2A, B, C osv
anger underfamilj
CYP 2C9, 19 anger
enzymuttryck
Exempel på lm och CYPar
Cytokrom P-450 systemet
LM-R-H + O2
LM-R-OH+ H2O
NADPH
NADP+
NADPH
O2-(=H2O)
2 eNADP+
2 eHem
(Fe)
O2
Cytokrom P450
R-H
R-OH
Hepatisk metabolism av morfin
CH3
N
Morfin + UDP-glukuronid
O
C
O
O
O
O
Morfin-glukuronid + UDP
OH
OH
OH
Urin, galla
Glukuronat
Morfin
OH
Exempel på Fas I reaktioner

Oxidationer







N- and O-dealkylering
Alifatisk and aromatisk hydroxylering
N-Oxidation and N-Hydroxylering
Deamination
Desulfurering
Hydrolys (Ester and amider)
Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion
Exempel på Fas II reaktioner

Konjugation reaktioner





Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)
Acetylering (Acetyl-CoA)
Konjugation med glycin
Sulfat (PAPS)
O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)
Metabolism






Speciesvariation
Intraspecievariation (individer)
Enzyminduktion, inhibering
Leversjukdomar
Tolerans, korstolerans
Läkemedelslatensering, prodrug
Frekvens (antal individer)
Genetisk variation; betablockare
snabba
metaboliserare
25
långsamma
metaboliserare
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel)
Utsöndring

Urinbildning



Glomerulusfiltration
Tubulär sekretion
Tubulär reabsorption
Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.
Clearance

Den vätskevolym som per tidsenhet
befrias från ett ämne

L/h eller ml/min

T1/2=(Vd x ln2)/Cl
Jämviktskoncentration
(Steady state; Css)
Css=F x D/Cl x 
Toxikologi

Akut toxicitet



Toxicitet vid upprepad dosering
Reproduktionstoxicitet



LD50-värde
Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt
Genotoxicitet
Carcinogenicitet
Teratogen effekt

Missbildsframkallande




Anatomiska och kemiska
Dos och tidpunkt
Genetiska faktorer
Metaboliska faktorer
Mutagen och carcinogen effekt

Genmutations test in vitro


Kromosomabberationstest in vitro


CHO-celler
Kromosomabberationstest in vivo


Ames’ test
Mikrokärntest
Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare
Terapeutisk bredd
Graviditet







Kategori A

LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen
Kategori B

LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen

Inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.
Kategori B:1

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter
på reproduktionsprocessen.
Kategori B:2

Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej
hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.
Kategori B:3

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för skadliga effekter på
reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar.
Kategori C

Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan
att vara direkt missbildningsframkallande.
Kategori D

Läkemedel med primärt teratogena effekter.
Amning

Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk.

Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes
osannolik med terapevtiska doser.

Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för
påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser.

Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att
bedöma risken för barnet.
Interaktioner

Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida
komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.

Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer
plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin
genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.

Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka
kan påverka varandras binding till albumin.

Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar
metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande),
ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.

Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion
av penicillin.
Klassificering av interaktioner
A.
B.
C.
D.
Ingen klinisk betydelse
Klinisk betydelse ej fastställd
Effekter kan justeras genom
dosanpassning
Kan leda till allvarliga konsekvenser
och bör undvikas