Hjärtat
och metabola sjukdomar
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Medfödda Metabola Sjukdomar
Alla syndrom som drabbar omsättningen av cellens byggstenar och energisubstrat:
1.
Omsättning av »små molekyler«: kolhydrater, fett, aminosyror, porfyriner, nukleotider,
vitaminer, kofaktorer
2.
Mitokondriella sjukdomar
3.
Lysosomala sjukdomar
4.
Peroxisomala sjukdomar
5.
Membrantransportdefekter
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Heterogen symtombild
Pussel av symtom, biokemiska markörer
a) Intoxikationsbild
b) Störd energimetabolism,reducerad fastetolerans
c) Störd metabolism av komplexa molekyler
Hjärtpåverkan är EN pusselbit i en större helhet:
•
•
•
•
Hypertrof kardiomyopati
Dilaterad kardiomyopati
Arytmier
Retledningsrubbningar
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Myokardiets metabolism
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Högt mitokondrie-innehåll
Calcium-lager i det
sarkoplasmatiska retiklet
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Calcium + ATP krävs för muskelkontraktion
Minsta kontraktila enheten - sarkomeren
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Sarkomeren
den minsta kontraktila enheten
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Calcium - tändgnistan
Uttalad hypocalcemi påverkar myokardkontraktiliten och kan ge en bild av
dilaterad kardiomyopati
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Hypocalcemi och vit D-brist hos spädbarn
Dilaterad kardiomyopati
Helammade barn till mödrar med uttalad vit D-brist
Debut av hjärtsvikt i en bild av dilaterad kardiomyopati första
levnadsåret
Långsamt normaliserad hjärtfunktion efter korrektion av
hypocalcemi/vit D-brist
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
ATP - bränslet
Energibrist påverkar myokardkontraktiliteten och kan ge en bild av dilaterad
kardiomyopati
Acidos förvärrar
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Energimetabolism i hjärtmuskelcellerna
• Hjärtmuskelcellerna är ”allätare” men föredrar fettsyror som substrat
för ATP/energiproduktion
• Kontinuerlig produktion av ATP via oxidativ fosforylering i
mitokondrierna
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Overview of the metabolic network.
Stephen C. Kolwicz, Jr et al. Circ Res. 2013;113:603-616
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
1. Karnitinberoende
fettsyretransport in i
mitokondrien
Fettsyror som
bränsle:
2. Betaoxidation av fettsyror
till Acetyl –Co A
3. Cellandningen,
elektrontransportkedjan;
oxidativa fosforylering av ADP
till ATP
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Vilka medfödda metabola sjukdomar ger oftare en
kardiell påverkan?
1. Betaoxidationsdefekter
2. Mitokondriella sjukdomar
3. Lysosomala inlagringssjukdomar
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
1. Betaoxidationsdefekter
Defekt fettsyrametabolism
a. Defekt transport av fettsyror in i mitokondrien (karnitinberoende)
b. Betaoxidationsdefekter
• Nedsatt funktion i något av enzymstegen i fettsyraoxidationen,
”betaoxidationen”, tex MCAD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase), VLCAD
(very long-chain acyl-CoA dehydrogenase), LCHAD (long-chain 3-hydroxy acyl-CoA
dehydrogenase).
Risk för hypoglykemi, lever- och muskelpåverkan, ev rhabdomyolys,
hjärtpåverkan i form av kardiomyopati eller arytmier
Akuta symtom vid ökat energibehov: energibrist, ackumulation av toxiska
acylkarnitiner
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
2. Mitokondriella sjukdomar
Defekt energiproduktion/oxidativ fosforylering
• Enzymdefekt/brist orsakad av mutation i mitokondriellt eller nukleärt DNA
• Heterogen grupp: symtombild, ålder, ärftlighet…
• Vanligast är neurologiska symtom och påverkan på syn och/eller hörsel, följt av påverkan på
hjärtmuskel (kardiomyopati), skelettmuskel, lever, endokrina organ, tarmmotorik och benmärg.
• Oftast progredierar sjukdomen i skov, men den kan också vara stationär under långa perioder.
• En del av patienterna kan få akut energibrist, akut metabol kris, ofta med acidos, laktatstegring
• Diagnos: Muskelbiopsi, mutationsdiagnostik ( nukleärt DNA, mitokondriellt DNA)
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Pearsons/Kearns-Sayres syndrom:
mutation i mitokondrie-DNA
Mycket ovanligt, 20 tal personer i Sverige.
Deletion av mitokondrie-DNA – samma deletion 2000-10000 baspar. Vanligen de
novo
Symtombilden är beroende på hur stor andel av mitokondrieDNA som är muterat
och dess vävnadsdistribution:
a. Pearsons syndrom: Spädbarn med svår laktacidos, multiorganpåverkan med
pancytopeni, lever-, njur-, endokrin påverkan. Hög mortalitet
b. Kearns-Sayres syndrom: debut i 20 åå, lindrigare, progressiv extern
oftalomoplegi, muskelsvaghet, retinitis pigmentosa, kardiella retledningsrubbningar
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Barths syndrom:
mutation i nukleärt DNA
X-bunden recessiv sjukdom
Mutation i TAZ-genen(tafazzin) ger störd metabolism av cardiolipin, en fosfolipid i
mitokondriernas inre membran vilket påverkar mitokondiefunktionen
Dilaterad kardiomyopati första levnadsåren, men även fetal symtomdebut
förekommer. Ventrikulära arytmier – risk för SCD!
Skelettmyopati – hypotoni, sen motorisk utveckling
Neonatal hypoglykemi
90% har neutropeni – intermittent eller persisterande
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
3. Lysosomala sjukdomar
Defekt nedbrytning/omsättning av makromolekyler
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Lysosomala sjukdomar
Problem i omsättningen av makromolekyler
Ett femtiotal enzymdefekter är kända ansamling av ”avfall”.
•
•
•
•
•
Glykogenoser – Pompes sjukdom
Membranproteindefekter – Danons sjukdom
Sfingolipidoser – Fabrys sjukdom
Mukopolysackaridoser – Hurlers sjukdom
Oligosackaridoser
• Behandlingsmöjligheter utvecklas: Stamcellstransplantation. Enzymterapi.
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Pompes sjukdom, glykogenos
Autosomalt recessiv
Enzymbrist ger oförmåga att bryta
ned glykogen i lysosomerna
Enzymnivå styr allvarlighetsgrad
Infantil form (1: 100 000) Sen form ( 2:100 000)
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Svaghet i prox muskulatur
inkl andningsmuskulatur,
mindre uttalad kardiell
påverkan
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Danons sjukdom
X-bunden dominant mutation i LAMP 2 (membranprotein) – ansamling av glykogen och nedbrutna
mitokondrier i lysosomerna
Pojkar får hypertrof kardiomyopati och WPW-syndrom i barndomen, flickor insjuknar i vuxen ålder
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Fabrys sjukdom
X-bunden dominant , mutation ger enzymbrist som ger inlagringar av glykosfingolipider i kärlendotel, med
lokal cirkulationspåverkan: hud, nerver, GI, njurar, CNS, hjärta
Smt-debut vanligast i vuxen ålder. Barn kan ha hudförändringar, distala smärtor, hornhinnegrumling
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Fabrys sjukdom hos barn:
Brännande smärta i händer och
fötter, som förvärras vid
ansträngning
Angiokeratom
Anhidros
Grumling av hornhinnan
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Mukopolysackaridoser, 7 typer
Hurlers sjukdom, MPS typ 1
Ovanligt! 1:100 000
Smt utvecklas successivt: ÖLI x flera, makroglossi,
bråck, corneagrumling, karaktäristiskt utseende,
stela leder, leverförstoring, hjärtproblem
(kardiomyopati, klaffinlagringar), successiv utveckling
av kardiorespiratorisk svikt
Stamcellstx, annars död i 10-20 åå
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Men det vanliga är det vanliga ……
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Hypertrof kardiomyopati hos spädbarn
Differentialdiagnoser
Diabetesfetopati?
Hypertoni-orsakad? ( vid akut debut/svår hypertoni kan en dilaterad
kardiomyopati bild ses)
Läkemedelsorsakad? – kortikosteroider
Metabol sjukdom?
Genetik? (tex Noonan, sakomermutationer mfl)
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Diabetesfetopati
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Diabetesfetopati
Bristande glukoskontroll i tidig graviditet – kopplad till ökad risk för VOC
Bristande glukoskontroll i sen graviditet
diabetesfetopati inkl övergående hypertrof kardiomyopati
• Inlagring av fett och glukos i hjärtmuskeln pga fetal hyperinsulinemi
• Lindrig LVOTO med hjärtsvikt.
- Understödjande behandling.
- Successiv regress efter att plasma-insulinnivåerna sjunkit, dvs klin
förbättring inom 2-3 ve med ”supportive care”.
- Ekokardiografisk normalisering inom 6-12 månader.
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Högdos steroider och omoget myokardium
Kortikosteroider kan orsaka övergående hypertrof kardiomyopati
• Hypertoni-associerat. Omoget myokard mer känsligt!
• Direkt trofisk effekt - specifikt för spädbarn. Myocythypertrofi medierad
via IGF1 eller dess receptorer (ökad densitet neonatalt). Effekt potentieras
vid samtidig insulinbehandling
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Vad behöver jag komma ihåg?
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Dilaterad eller hypertrof kardiomyopati utan annan säker genes
Metabol utredning!
S-Ca! D-vitaminbrist?
Fastställd eller misstänkt metabol sjukdom
Kardiell screening! Ekg + ultraljud
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Svårt sjukt spädbarn
Sepsis?
Duktusberoende hjärtfel?
Metabol sjukdom – med eller utan kardiell påverkan?
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Akut metabol kris
Ospecifika symtom: failure to thrive, slöhet, kräkningar, diarré, irritabilitet,
hypotonus, tachypne, koma, kramper, svårigheter att hålla temperaturen,
ofta svårkorrigerad acidos.
Diff- diagnos till sepsis, duktusberoende hjärtfel….
Behandlingsprincip:
a) Stoppa vanlig näringstillförsel
b) Häv katabolismen – ge glukos iv.
c) Aktivera enzym genom tillförsel av kofaktorer.
d) Eliminera toxiska metaboliter, acidoskorrektion
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
PM för provtagning
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Hjälp finns:
CMMS
Centrum för medfödda metabola
sjukdomar
08-517 700 00
”Metabol-konsult”
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
Metabola sjukdomar ( och hjärtat)
Multidisciplinär medvetenhet för att fånga diagnoserna
Multidisciplinärt samarbete för uppföljning och behandling
Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala,
Barnveckan 2017
