Cytostatika

Cytostatika (vt -16)
Kent Jardemark
1) Cellcykeln, apoptos, DNA replikation
2) Patobiologi
3) Läkemedelsbehandling av cancer
4) Nya och framtida läkemedel
Cellcykeln
G1-fasen: Cellen förbereder
sig för DNA replikation
S-fasen: När cellerna når
En viss storlek börjar DNA
replikeras (syntetiseras),
duplicering av kromosomerna .
G2-fasen: Cellerna förbereder
sig för delning.
M-fasen: Under mitos separeras
kromosomerna och segregeras till
dottercellerna.
DNA - replikation
Topoisomeras
Topoisomeraser
DNA polymeras
DNA Helicase
DNA Polymer.
DNA Helicase
Cellcykeln aktiveras av tillväxtfaktorer och integriner
Extracellulära matrix
Tillväxtfaktor
Tillväxtfaktor receptor
AP
AP
Metalloproteinaser
Ras
Integriner
AP
FA KINAS
GTP
KINASER 1-3
Tidiga Gener
Sena Gener
Positiva regulatorer
av cellcykeln:
• cykliner
• cyklin-beroende kinaser (cdks)
Negativa regulatorer
av cellcykeln:
 p53 protein
 Rb protein
 cdk hämmare (p21, p27, p57)
 Ink (hämmare av kinaser)
REGLERING AV CELLCYKELN
Check point 2
M
G2
G0
G1
Check point 1
S
(+)
(-)
_
Cdk4, 6/Cyk D komplex fosforylerar
Rb, E2F frisätts, andra cykliner (E,A,B)
aktiveras, och cellcykeln går igenom S,
G2 och M faserna
•Proteinet p53 stoppar cykeln här vid en skada på DNA
•Proteinet Rb bundet till transkriptionsfaktorn E2F håller cellcykeln låst vid check point 1
APOPTOS (PROGRAMMERAD CELLDÖD)
Embryogenesen
 Eliminering av celler som har blivit överflödiga
Försvarsmekanismer
 Eliminering av celler infekterade med virus
 Eliminering av celler med DNA – skador (p53)
 Eliminering av cancerceller
APOPTOS (PROGRAMMERAD CELLDÖD)
Signalering
 Mitokondrie vägen (DNA skada – p53): (Cytokrom-C-oxidas frisättning. Bcl-2 familjen,
Apoptosom (Cytokrom-C-oxidas, ApoF-1, procaspase-9), caspase-9, caspase 3).
 KLYVNING OCH
INAKTIVERING AV
ENZYMER
CELLDÖD !
 FRAGMENTERING AV
DNA
 Döds-receptor vägen: (Fas ligander, TNF (Tumor Necrosis Factor) receptor, adaptor protein,
caspase-8, caspase-3)
Cancercellers karakteristika

Okontrollerad celldelning

Dedifferentiering

Kan invadera vävnader

Metastaser
Genetiska förändringar som kan leda till cancer
Kemikalier, Virus, Strålning
Inducerade mutationer Ärftliga mutationer
Ändrat genuttryck
Proto-onkogener
Onkogener
Okontrollerad cell delning
Dedifferentiering
Minskat uttryck av tumörsuppressor gener
Minskad apoptos
Utveckling av tumör
Onkogener och Tumörsuppressor gener
Extracellulära matrix
Tillväxtfaktor
Tillväxtfaktor receptor
AP
Metalloproteinaser
AP
Ras
Integriner
AP
FA KINAS
GTP
KINASER 1-3
Tidiga Gener
Sena gener
Positiva regulatorer
av cellcykeln:
• cykliner
• cyklin-beroende kinaser (cdks)
Negativa regulatorer
av cellcykeln:
 p53 protein
 Rb protein
 cdk hämmare (p21, p27, p57)
 Ink (hämmare av kinaser)
Behandling av cancer

Kirurgi

Strålbehandling

Läkemedelsbehandling
Cytostatika används för:

Kurativ behandling

Livsförlängade behandling

Palliativ behandling
Vävnader med fysiologiskt hög proliferation:

Hårsäckar

Enterocyter

Benmärg

Testis - spermatogenesis

Ovariet - follikelmognad
Andra gemensamma biverkningar:

Illamående och kräkning

Teratogen effekt
Cytostatika indelas i olika grupper efter
verkningsmekanismer

Alkylerare

Växtderivat


Cytotoxiska antibiotika
Antimetaboliter

Hormonpreparat
Alkylerare och cisplatin substanser

Kvävesenapgasanaloger: cyclofosfamid (Sendoxan),
klorambucil (Leukeran), melfalan (Alkeran)

Alkylsulfonater: busulfan (Myleran)

Nitrosureaföreningar: lomustin (Lomustine medac)

cisplatin (Platinol)
Kvävesenapsgasanaloger: cyclofosfamid (Sendoxan),
klorambucil (Leukeran), melfalan (Alkeran)
Verkningsmekanism
ClCH2CH2Cl
R
Immonium katjon
N
CH2CH2Cl
R
N
CH2CH2
CH2CH2+
R
N
CH2CH2Cl
+
CH2CH2Cl
cisplatin (Platinol)
Verkningsmekanism
Cl-
H3N
Pt2+
H 3N
Cl-
När cisplatin absorberas i cellen, kommer Cl- släppa.
Komplexet reagerar först med vatten och sedan med DNA.
Cisplatin skapar bindning mellan närliggande guanin molekyler
Växtderivat

Vinkaalkaloider:

Taxaner: paclitaxel (Taxol)

Podofyllotoxin: etoposid (Eposin)
vinkristin (Oncovin), vinblastin (Velbe)
Vinkaalkaloider: vinkristin (Oncovin), vinblastin (Velbe),
Verkningsmekanism
Binder till tubulin och hindrar därmed
dess polymerisation till mikrotubuli,
vilket stoppar mitos (M-fasen) i
Metafasen.
Taxaner: paclitaxel (Taxol)
Verkningsmekanism
 Binder till mikrotubuli och ”fryser” dem
i deras polymeriserade tillstånd. Detta leder till att M-fasen
vid celldelningen stoppas upp
Podofyllotoxinderivat: etoposid (Eposin)
Verkningsmekanism

Är oklar, men tros verka genom att hämma mitokondrie
funktion och topoisomeras II (DNA replikation).
Cytotoxiska antibiotika

Antracykliner: doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin
(Cerubidin), epirubicin (Farmorubicin)

bleomycin
Antracykliner: doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin
(Cerubidin), epirubicin (Farmorubicin)
Verkningsmekanismer
●
Bildar komplex (Interkalation) med
DNA strängen – ingen replikation

Hämmar Topoisomeras II. DNA strängarna
Går sönder – ingen replikation
●
Genererar hydroxylradikaler som interagerar
med DNA – ingen replikation
bleomycin
Verkningsmekanismer

Binder till DNA och orsakar att strängarna
bryts. Ingen replikation.
Antimetaboliter

Folsyreanaloger:

Purin- och pyrimidinanaloger:
methotrexate (Methotrexate)
merkaptopurin (Puri-nethol),
luorouracil (Fluorouracil), cytarabin (Alexan)
Folsyreanaloger: methotrexate (Methotrexate)
Verkningsmekanism
(-)
Dihydrofolat (FH2)
Dihydrofolat reduktas
FH4
methotrexate
Tetrahydrofolat (FH4)
FH2
C
2-deoxyuridylat
(DUMP)
Tymidylat syntetas
2-deoxytymidylat
(DTMP)
Purin- och pyrimidinanaloger: merkaptopurin (Puri-nethol),
fluorouracil, (Fluorouracil), cytarabin (Alexan)
Verkningsmekanism

Är falska byggstenar till DNA och RNA.
Felaktig nukleinsyra syntetiseras.

Hämmar enzymer ► syntes av
puriner/pyrimidiner.
Kombinationsbehandling

Förbättrad terapeutisk effekt

Färre biverkningar

Mindre risk för resistensutveckling
Nya och framtida läkemedel
 Monoklonala antikroppar
 Ras proteinet
 Tyrosin kinas hämmare
 Hämmare av cykliner och cyklin-beroende kinaser
 Telomeras hämmare
 Angiogenes och metalloproteas hämmare
 p53
 Antisense oligonukleotider
Onkogener och Tumörsuppressor gener
Extracellulära matrix
Tillväxtfaktor
Tillväxtfaktor receptor
AP
Metalloproteinaser
AP
Ras
Integriner
AP
FA KINAS
GTP
KINASER 1-3
Tidiga Gener
Sena gener
Positiva regulatorer
av cellcykeln:
• cykliner
• cyklin-beroende kinaser (cdks)
Negativa regulatorer
av cellcykeln:
 p53 protein
 Rb protein
 cdk hämmare (p21, p27, p57)
 Ink (hämmare av kinaser)