2013-01-17
Diabetologi
Repetition av fysiologin
Diabetessjukdomen
Antidiabetika
Jakob Näslund, läkare, doktorand, avdelningen för
farmakologi, inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU
1
Introduktion
• Diabetes – från grekiskans
διαβαίνειν, bl.a. ’att passera
igenom’
• Känd sedan antiken
• Två huvudsakliga undergrupper
– typ 1- och typ 2-diabetes
• Banting & McLeod:
pankreasextrakt verksamt mot
diabetes; Nobelpris 1923
2
Diabetes i världen…
≈350 miljoner drabbade i världen
≈95% typ 2-diabetiker
Högst prevalens i Mellanöstern och Oceanien
3
2013-01-17
Diabetes i världen…
4
… och i Sverige
7% av männen, 5 % av kvinnorna
Typ 1-diabetesprevalens näst högst i världen:
1/10 av svenska diabetiker har typ 1-diabetes
Kopplat till i Norden särskilt vanliga HLAsubtyper (DQ8-varianter, även kopplade till
celiaki)
5
Kort fysiologirepetition
6
2013-01-17
Glukos
• Hur kroppen framförallt fördelar energi
mellan vävnader
• Tas upp från föda, bildas från andra upptagna
näringsämnen av levern
• Finns energiberoende transportörer (i tarmen,
bl.a.) och diffusionsstyrda
7
Glukostransport
Tretton transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt,
koncentrationsberoende glukosupptag
•GLUT1 – uttrycks av många cellertyper; erytrocyter, m.m.
•GLUT2 – främst i tunntarm, njure, pankreas och lever
•GLUT3 – framförallt i neuron och i placenta,
•GLUT4 – insulinstyrd! Höguttryckt i tvärstrimmig muskulatur och i
fettväv
ATP-beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen
Glukos-natriumkotransportörer viktiga för glukosåterupptag i njuren
8
Metabol reglering
Många processer för att höja blodsockret
Sympatikuspåslag
Cirkulerande adrenalin
Glukagon
Thyroideahormon
GH
Kortisol
9
2013-01-17
Metabol reglering
Men få för att sänka!
Insulin
CCK (ökar inte upptag!)
Arbete i skelettmuskulatur
10
Metabol reglering
Högt blodglukos
Lågt blodglukos
Glukagon
frisätts från αceller i
pankreas
Insulin frisätts
av β-celler i
pankreas
Pankreas
Lever
Levern stimuleras till frisättning av lagrad
glukos (glykogenolys) och till nytillverkning
(glukoneogenes)
Perifer vävnad
tar upp glukos
från blodet
Blodglukos normaliseras
11
Insulin
• Stimulerar perifer vävnad till ökat
glukosupptag,
• Stimulerar levern till ökat glukosupptag & inlagring
• Nedreglerar glykogenolysen
12
2013-01-17
Reglering av insulinsekretionen
Tunntarm
Digererad föda
Blodet
Glukos
Fett
Aminosyror
+
GI-hormoner,
framförallt GIP
+
+
δ-cell
-
-
β-cell
+
α-cell
13
Hur glukos påverkar insulinsekretionen
i β-celler
Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Glukos-6-fosfat
Oxidation
ATP
K+
Depolarisation
Ca++
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
14
Insulinreceptorn
Insulin
Glukos
S-S-
β
α - -S-S- - α
-S-S
β
Tyrosinkinas
Insulinreceptorsubstrat (IRS),
fosforylering av enzymer
Glukossyntes
Proteinsyntes
Glukostransportörer
rekryteras
Fettsyntes
Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster
15
2013-01-17
Diabetessjukdomen
16
Två huvudtper: dels typ I
• T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna
• Debuterar tidigt; mycket ovanligt efter 35
• Stark ärftlighet; prevalensen är 0,5% risken
om 1:agradssläkting sjuk 7%
Kopplat till genetisk variation i HLA-systemet
Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar
• Korsreaktivitet troligen viktigt för patogenes
Vissa virusinfektioner
17
… och så typ 2
•
•
•
•
En del av det metabola syndromet
Stark ärftlighet
I sig viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom
Minskad känslighet för insulin hos
målcellerna, mekanismerna dock osäkra
• Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut
18
2013-01-17
Apropå typ 2
• Nedsatt glukostolerans/insulinresistens
Lägre insulineffekt i målcellerna,.
Förstadium till diabetes typ 2.
• Graviditetsdiabetes – nedsatt glukostolerans
vid graviditet
Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige
Försvinner vanl. postpartum; c:a 30%
utvecklar senare typ 2-diabetes
19
Två mindre vanliga typer
• MODY - Mature Onset Diabetes of the Young
Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara
drabbade
Progredierar inte
Mild klinisk blid
• LADA – LAte onset Diabetes of the Adult
Autoimmun (som typ 1)
Progredierar långsamt
Kan skötas som en typ 2 i början
20
Hur ställs diagnosen?
• Glukosnivån hos friska: ≈3,5 mmol/l i fasta, ≈6,5
mmol/l efter måltid
• Fasteglukos på över 6,1 mml/l: ett av kriterierna
för det metabola syndromet
• Symptom samt…
Fasteglukos över 7 mmol/l
• Om mellan 6,1 och 6,9 så görs…
Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos
mäts efter två timmar vid två tillfällen
21
2013-01-17
Vad händer?
• Kronisk hyperglykemi – glukos kvar i blodet!
• Ökat kolloidosmotiskt tryck i blodet ger…
Stora urinmängder
Törst
• Avmagring – cellerna svälter, beror också på…
Även ökad fettnedbrytning (lipolys)
Minskad nybildning av fett
• Trötthet – energibrist men också
Intorkning
Elektrolytrubbningar
22
Vad händer?
• Myopi (närsynthet) – glukos &
glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt
sig vatten & sväller
• UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av
glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier
23
Senkomplikationer
• Glukos reagerar med andra kolhydrater &
proteiner, glykering; stör funktionen
Små blodkärl särskilt utsatta
Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver,
retina
• Även stora kärl störs
Ökad risk för ateroskleros & plackbildning
… och därigenom hjärtinfarkt & stroke
24
2013-01-17
Senkomplikationer
• Småkärlsskadorna ger följder & symptom
såsom…
Nedsatt syn
Nedsatt njurfunktion; mikroalbuminuri
Nedsatt sårläkningsförmåga
Nedsatt känsel
Potensproblem
Störning av autonom reglering av ex. hjärta
25
Parametrar att följa
• Blodglukos – för att justera insulindos i
vardagen
• HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos
- bättre långtidsmarkör. Friska: 3,5 % - 5 %,
mål för behandling: <6,5%; mäts dock numera
i mmol/mol
• Dessutom blodfetter, blodtryck, samt (längre
fram), ögonbottensstatus och njurstatus
(mikroalbuminuri)
26
Akuta tillstånd
Huvudsakligen två
Ketoacidos
Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom
27
2013-01-17
Ketoacidos
• Debuterande typ 1-diabetiker framförallt!
• Metabolismen omregleras som vid svält –
försöker bränna fett
• Mycket kraftig effekt hos typ 1:or – inget
insulin som kan hämma glukagon!
• Olika lipas hämmas av insulin & aktiveras av
glukagon – triglycerider bryts ned till
glycerol& fria fettsyror; frisätts till blodet
28
Ketoacidos
• Kräver oxalacetat för att gå in i
citronsyracykeln – dock brist vid diabetes
(kroppen gör hellre om detta till glukos)
• Fettsyrorna görs istället om till ketoner
(aceton, acetoacetat, β-hydroxybutyrat…)
… som är sura!
29
Ketoacidos
• Njurens förmåga att kompensera är störd
(intorkning; elektrolytrubbningar)
• Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn
(timmar!)
• Presenterar ofta med buksmärtor, slöhet,
medvetandeopverkan
• Livsfarligt!
• Ges insulin, volymtillförsel, kalium
30
2013-01-17
Hyperglykemiskt hyperosmolärt
syndrom
• Drabbar ffa äldre typ 2-diabetiker
• Typiskt förlopp: infektion, infarkt, annan
sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte
kompensera)
• Extremt högt blodsocker (uppemot 60
mmol/l) följden inom några dagar
• Livsfarligt; sköra patienter!
• Insulin, korrigera elektrolytrubbningar
31
Antidiabetika
32
Diabetesbehandling
• Typ 1 behandlas alltid med insulin
• Typ 2 behandlas med po-farmaka men till slut
oftast även med insulin
• MODY behöver ofta inte behandlas; lågdos
insulin om behov
• LADA behandlas med po-farmaka men till slut
även med insulin
33
2013-01-17
Behandling vid typ 2-diabetes
• Nedsatt insulinkänslighet måste inte bli diabetes!
Kost
Rökstopp
Motion
• Orala antidiabetika är nästa steg med målen att
Öka insulinets effekter perifert
Minska glukosproduktion/-upptag
Öka insulinfrisättning
• Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och
insulin måste tillföras
34
Behandling vid typ 2-diabetes
Rekommenderat målvärde är ett HbA1c under
6,5%, 5-6% för yngre patienter samt ett
fastesocker på 4-6 mmol/l, efter måltid högst 89 mml/l
35
Livsstilsförändringar
• Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall
erbjudas
Typ I: kostråd för att undvika hypoglykemier,
ge ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta önskvärt
Typ II: fokus på energireduktion och en mer
gynnsam fettprofil; gott HbA1C
• Fokus på lågfettkost under de senaste
årtiondena; måttligt god effekt på HbA1c och
vikt
36
2013-01-17
Livsstilsförändringar
• Liknande effekt av högfettskost;
lågkolhydratkost, extrem dito (’LCHF’) är
svårvärderad, små och rätt korta studier
• Även medelhavskost bra
• Ändrat aktivitetsmönster viktigt
• Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål
• Alkohol är inte uteslutet, men måtta!
37
Orala antidiabetika - sulfonureider
Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn
SUR1 på β-celler: ATP-beroende kaliumkanaler
stängs, med högre kalcium- och
insulinfrisättning som följd
38
Verkningsmekanism, SU-preparat
Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Glukos-6-fosfat
SU-preparat
Oxidation
ATP
K+
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Depolarisation
Ca++
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
39
2013-01-17
Orala antidiabetika - sulfonureider
• Metaboliseras snabbt
• Dock glukossänkande effekt uppemot ett dyg; ges en
eller två gånger om dagen
• Sänker HbA1c med 1-1,5%
• Vanliga biverkningar
GI-besvär
Viktökning
Hjärtpåverkan?
• Kontroversiella i viss mån – bränner ut β-celler?
• Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid,
glizipid och glimeperid
40
Meglitinider
• Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos
via SUR1-receptorn och ATP-beroende
kaliumkanaler
• Annat bindningsställe
• Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag
och kortare duration
41
Metformin
• Läkemedelsklass som heter biguanider; enda
reg. preparatet
• Hög glukoneogenes hos typ 2-diabetikers
hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av
kroppen upplevd svält!
• Metformin minskar denna kraftigt: sänkt
blodglukos
42
2013-01-17
Metformin
• Även effekt på musklers och fettvävens
glukosupptag
• Biverkningar:
Illamående
GI-besvär
Mildras vanligen med tiden
• Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan;
Glukoneogenesen i levern är kroppens
huvudsakliga väg att göra sig av med laktat;
problem följer om nurens buffrande kapacitet är
nedsatt
43
Metformin
• Väldokumenterat god effekt, såväl mikro- som
makrovaskulärt.
• Positiv effekt på kardiovaskulär morbiditet och
mortalitet: förstahandsval!
• Även goda effekter på glukosstatus vid minskad
glukostolerans
• Positiva effekter vid graviditetsdiabetes, dock
begränsat kunskapsläge
• Kontraindicerat hos hjärtsviktspatienter, gravt
lever- och njursjuka
44
Alfaglukosidashämmare
• Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga
kolhydrater i tarmen
• Tilläggsbehandling antingen till
livsstilsbehandling eller till annan
farmakologisk behandling
• Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet
• Effekt på prediabetes
• Problem med GI-biverkningar, främst flatulens
45
2013-01-17
Tiazolidindioner/glitazoner
• Agonister till PPARγ; transkriptionsfaktor
viktig för bl.a. fettcellsfunktion &
glukosmetabolism i muskel
• Ökar insulinkänsligheten långsamt
• Minskar insulinbehovet med upp till 1/3
• Även effekter på HDL/LDL-kvot,
glukosfrisättning från levern, aptit (inducerar
leptin)
46
Tiazolidindioner/glitazoner
• God effekt på kardiovaskulär sjuklighet,
HbA1c, skyddar mot typ 2-utveckling i
insulinresistenta
• Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige
• Biverkningar:
Ödemtendens
Viktökning (mest p.g.a ödemen)
Kardiovaskulära händelser
Leverpåverkan
47
Inkretiner
Liten familj hormoner som…
Inkluderar GLP-1 och GIP
Utsöndras från celler i tunntarmen
Höjer insulinutsöndringen
Minskar glukagonsekretionen
Bidrar till mättnadskänsla
Minskar syrasekretion i och tömning av
magsäcken
Bryts ned av enzymet DPP-4
Blivit mål för läkemedel (DPP-4 med)!
48
2013-01-17
DPP4-hämmare, GLP-analoger
Insulinfrisättning
stimuleras
GIP, GLP-1
Blodglukos
sänks
Glukagonfrisättning
inhiberas
DPP-4
inaktiverar
GLP-1
DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar
därigenom blodglukosnivån
49
DPP-4-hämmare, GLP-analoger
• Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare),
glukagonlik peptidanalog (exenatid). Tillägg till
metformin eller SU-prep.
• Biverkningar
Hypoglykemi
GI-biverkningar
Huvudvärk och yrsel
50
Vad använder man då?
51
2013-01-17
Nya antidiabetika – C-peptid
• C-peptid – klyvs av insulinet, mäts för att skilja
typ 1- och 2-diabetes
• Egeneffekt: stimulerar en G-proteinkopplad
receptor, påverkar nivåer av bl.a. eNOS
• Skyddseffekter på perifera nerver, njurar.
Goda effekter på nervledningshastighet om
givet till typ 1:or
52
Nya antidiabetika – Dapaglifiozin
• SGLT2 – natrium/glukos-kotransportör
uttryckt i distala tubuli
• Åtskilliga inhibitorer i pipeline: ökar
glukosutsöndringen
• En avslutat fas 3-studie: Dapaglifiozin
• Förbättrad glukoskontroll mätt med HbA1c
• Vältolererad, hypoglykemi främsta biverkan
53
Nya antidiabetika – Piragliatin
• Glukokinaset omvandlar glukos till glukos-6fosfat, kan sedan omvandlas till glykogen eller
användas i glykolysen
• I betaceller verkar glukoskänsligheten till stor
del bero på omvandlingstakten hos glukos
• Många aktivatorer har testats, problem med
hypoglykemi, tendens till fettlever
• Piragliatin ett av de nyare, fas 2-studier pågår,
lovande resultat i fas 1b-studier
54
2013-01-17
Insulin vid typ 2-diabetes
• Medelglukoset med 1 mmol/4 år; sämre och
sämre β-cellsfunktion
• Insulin krävs nästan alltid till slut
• Indikation – försämrad metabol kontroll
HbA1c och blodglukos stiger eller
Komplikationer från njurar, fötter eller
ögon uppkommer
55
Insulin vid typ 2-diabetes
• Perorala läkemedel sätts alltid ut när insulin
sätts in
• Kan läggas till senare
• Endosbehandling räcker ofta
• Gäller också (vanligen) vid graviditetsdiabetes
56
Behandling vid typ 1-diabetes
• Insulin!
• Kroppseget hormon, metaboliseras i leven,
utsöndras med urinen
• Alla typ 1:or insulinbehandlas
• Produceras med rekombinant DNA-teknik
• Modiferade varianter finns med
snabbare/långsammare verkan
57
2013-01-17
Behandling vid typ 1-diabetes
• Målet är att ge patienten en lägre basalnivå
med toppar kring måltider
• Åstadkoms genom att man kombinerar kortoch långverkande insulin
• Olika dosregimer, vanligast med 4-dosregim
med tre doser kortverkande vid de stora
målen och långverkande på kvällen
58
Kortverkande insulin
• ’Måltidsinsulin’. En klar lösning som ges i.v.,
s.c. eller i.m.
• Actrapid, ex.; börjar verka efter 30-45 minuter
vid s.c. injektion, verkar under 5-8 h.
• Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte
hexamer), Insulin lispro (Humalog),
absorberas & metaboliseras snabbare, verkar
efter cirka 15 minuter
59
Medel- och långverkande insulin
• NPH-insulin, insulin ges tillsammans med
mjölkeproteinet protamin
• Komplexet bildar kristaller; ges som en
suspension s.c., kristallerna upplöses &
absorberas successivt till cirkulationen
• Verkar efter 60-75 minuter (Insulatard,
Humilin NPH, exempelvis)
60
2013-01-17
Medel- och långverkande insulin
• Insulin glargin (Lantus) – insulinanalog; ges i
en svagt sur lösning som kristalliseras i
kroppen. Upplösningen sker långsamt och
jämnt; verkar uppemot 24 timmar.
• Insulin determir (Levemir): kopplats till en
fettsyra som binder till serumalbumin; släpper
långsamt, verkar uppemot 24 timmar
61
Medel- och långverkande insulin, forts.
Insulin
Börjar verka
Maxeffekt
Verkningstid (h)
Kortverkande humaninsulin
Kortverkande insulinanalog
Insulin NPH
Insulin glargin
Insulin determir
Komb. humaninsulin/NPH
(30/70)
Komb. insulinanalog/NPH
0,5
0,25
1-1.25
2-3
1,5
0,5
1-4
0,5-3
4-12
Inget tydligt max
3-16
2-12
5-7
2-5
24
24
24
24
0,25
0,5-1,2
10-14
62
Insulinpump
• För många, inte minst barn är en subkutant
implanterad insulinpump ett bra alternativ
• Ketosbenägenhet, frekventa känningar,
diabetes hos spädbarn, stickrädsla
• Innehåller alltid kortverkande insulin
(Actrapid, NovoRapid, Humalog)
• Erbjuder generellt bättre glukoskontroll och
minskad mortalitet; fler borde få
63
2013-01-17
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen,
och förekommer även vid en del perorala
behandlingar
• Kroppens fysiologiska svar, som är
sympatikus- och glukagonmedierat är
otillräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll
64
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• ’Känningar’, hypoglykemisymptom beroende dels på
aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på
grund av en näringsbrist i hjärnan.
• Kan innebära:
Svettning
Tremor, stickningar
Koncentrationssvårigheter, ilska
Hungerkänsla
Illamående
Palpitationer
Huvudvärk
65
Komplikationer vid insulinbeh. hypoglykemi
• Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att
många med tiden får försämrad förmåga att
uppfatta hypoglykemi
• Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker något
sött att äta/dricka.
• Om medvetslös/inte kan få i sig något måste
pat. få en glukagoninjektion; många har
speciella sprutor
66
2013-01-17
Tack!
67
