Information från Läkemedelsverket nr 5, 2002

Info r
F R Å N
ation
L Ä K E M E D E L S V E R K E T
ÅRGÅNG 13 • NR 5 • OKTOBER • 2002
Nedan visas en kort presentation av utvalda delar ur detta
nummer. Du hittar ytterligare artiklar inuti tidningen.
Två nya
behandlingsrekommendationer
för antiretroviral behandling
av hiv-infektion
Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad
och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga
biverkningar förekommer, arrangerade Läkemedelsverket
i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi
(RAV) ett expertmöte i november 2001. De rekommendationer för hiv-behandling som då utarbetades finner du
på sid 9.
I maj i år anordnades ytterligare ett expertmöte angående hiv-behandling. Denna gång med inriktningen
behandling vid gravididet hos hiv-infekterade kvinnor.
Sid 55.
Stora förändringar i
läkemedelsförskrivningen
Den 1 oktober 2002 införs bland annat utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. Detta efter Riksdagens beslut om
förändringar i läkemedelsförmånerna som syftar till att få
bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. På
sid 3 kan du läsa om vad förändringarna innebär för dig
som förskrivare eller apoteksanställd.
Seloken ZOC och utbytbarhet
Astra Zeneca har under sommaren informerat om att en
bristsituation kan komma att uppstå för Seloken ZOC
under hösten, vilket lett till många frågor beträffande
utbytbarhet mellan de olika metoprololpreparaten. På
sid 6 kan du läsa vad Läkemedelsverket rekommenderar.
Biverkningsnytt
Dopaminerga läkemedel och plötsliga
sömnattacker
Alla dopaminagonister har i varierande grad associerats med somnolens och fall med möjliga plötsliga sömnattacker har rapporterats i varierande grad
för de flesta av dopaminagonisterna. Detta visades i
en utredning som nyligen gjorts inom EU för att
utreda sambandet mellan somnolens, Parkinssons
sjukdom och dopaminerga läkemedel. Läs mer om
utredningens vetenskapliga slutsatser på sid 68.
Risker och nytta med hormonsubstitution
(HRT) till friska kvinnor efter
menopausen
Arbetsgruppen för läkemedelssäkerhetsfrågor vid
EMEA har granskat den nya publikationen om hormonsubstitution och övervägt dess innebörd för
fortsatta rekommendationer vad gäller användningen av dessa produkter. På sid 70 kan du läsa en
sammanfattning av den nya informationen och vad
den innebär.
Nya läkemedel
Arixtra (fondaparinux) är godkänt för profylax av
venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de
nedre extremiteterna, och utgör ett alternativ till
profylax med lågmolekylärt heparin. Sid 72
Xalatan (latanoprost) har sedan 1996 varit godkänt som andrahandsmedel för behandling av glaukom och har nu efter en omfattande säkerhetsstudie
godkänts som förstahandsmedel. Sid 75
Xalcom (latanoprost och timolol maleat) är en ny
kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av glaukom. Sid 76
Zaditen (ketotifenvätefumarat) är ytterligare en
histamin (H1)-receptorantagonist som godkänts för
behandling av allergisk konjunktivit hos vuxna och
barn ≥12 år. Sid 77
Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat) är
godkänt för subkutan behandling av degenerativa
ledsjukdomar hos hund. Sid 78
Läkemedelsverkets hemsida – www.mpa.se
Svensk medicinsk information på Internet – www.smed.org
Innehåll
Observanda
Bakgrundsdokumentation
De nya läkemedelsförmånerna . . . . . . . . . . . .
Den nya receptblanketten . . . . . . . . . . . . . . . .
Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol
GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex?
Hur ska regelverket för TEP:s utformas? . . . .
Behandling av sekundär progressiv MS med
interferon beta är meningsfull endast när
sjukdomen manifesterar sig genom skov . . .
Cisaprid (Prepulsid) – temporär indragning av
läkemedlet till följd av EU-beslut . . . . . . . . .
3
5
6
6
7
8
9
Bakgrundsdokumentation
HIV-epidemi i Sverige . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1
infekterade samt postexpositionsprofylax (PEP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling . . . . . . . . .
Monitorering och metoder . . . . . . . . . . . . . .
Biverkningar vid antiretroviral behandling
(ART) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Framtida behandlingsregimer . . . . . . . . . . . .
Biverkningsnytt
Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Risker och nytta med hormonsubstitution
(HRT) till friska kvinnor efter menopausen 70
Läkemedelsmonografier
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Rekommendationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Minskad risk för mor–barn-transmission av
hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Arixtra (fondaparinux) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Xalatan (latanoprost) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zalcom (latanoprost och timolol maleat) . . . .
Zaditen (ketotifenvätefumarat) . . . . . . . . . . . .
22
Veterinärläkemedelsmonografier
26
33
38
43
51
Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat)
78
Översikt över läkemedelsmonografier
80
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Vad ska rapporteras? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Biverkningsblankett för djur . . . . . . . . . . . . . . 89
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
Rekommendationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018- 17 46 00
Telefax: 018-54 85 66
Redaktion:
Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt,
Björn Beermann
Ytterligare exemplar kan rekvireras från
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Enheten för läkemedelsinformation och
läkemedel i användning
ISSN 1001-7104
2
72
75
76
77
Information från Läkemedelsverket 5:2002
De nya läkemedelsförmånerna
Nya regler kring förskrivning av läkemedel
Riksdagen har beslutat om förändringar i läkemedelsförmånerna bl.a. för att få bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. Den nya regleringen gäller från 1 oktober 2002.
Då införs bl.a. utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. En ny myndighet, Läkemedelsförmånsnämnden, påbörjar sin verksamhet.
Nämndens huvudsakliga uppgift är att ansvara för subventionering och prissättning av läkemedel inom läkemedelsförmånen.
Detta blir de stora skillnaderna för dig som förskrivare:
Läkemedel kan bytas ut av
apoteken
Från 1 oktober 2002 ska läkemedel som ingår i läkemedelsförmånen bytas ut mot det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Läkemedelsverket beslutar vilka läkemedel som är utbytbara och en lista över dessa finns
på Läkemedelsverkets webbplats.
Apoteket måste upplysa patienten om att utbyte
sker. Apoteket är också skyldigt att upplysa patienten om rätten att mot betalning av mellanskillnaden
få det förskrivna läkemedlet. Vid utbyte ska apoteket skriftligen underrätta förskrivaren.
Med medicinskt likvärdiga läkemedel avses i regel produkter med samma aktiva substans, styrka och beredningsform i motsvarande förpackningsstorlek. Medicinskt likvärdiga läkemedel kan ha olika produktnamn, tillsatsämnen, utseende och produktinformation i produktresumén och bipacksedeln. Det sistnämnda beror på att läkemedel numera godkänns
gemensamt inom EU och att det finns olika synsätt
inom Europa på hur information utformas, t.ex.
kan ett generikum ha en annorlunda varningstext
och vissa skillnader i indikation än motsvarande originalläkemedel i Sverige.
Ett läkemedel får inte bytas ut om:
1. förskrivaren motsatt sig ett utbyte på medicinska
grunder (t.ex. allergi mot färg- eller fyllnadsämnen, patienter med särskilt behov av kontinuitet
där det bedöms att patienten inte kan hantera
läkemedel med olika namn och utseende),
2. patienten själv väljer att betala prisskillnaden
mellan det förskrivna läkemedlet och ett billigare
utbytbart läkemedel.
Förskrivare rekommenderas att föra en dialog med
patienten om att utbyte av läkemedel på apotek
innebär att:
• patienten får tillgång till ett billigare men medi•
•
cinskt likvärdigt läkemedel som innehåller samma aktiva substans som originalet,
skillnader kan förekomma vad gäller produktnamn, hjälpämnen t.ex. färgämnen, förpackningstyp och information i bipacksedeln,
samtliga läkemedel har granskats och godkänts av
Läkemedelsverket vad gäller kvalitet, säkerhet,
effekt och utbytbarhet.
Utförlig information om kriterierna för utbytbarhet
m.m. finns på Läkemedelsverkets webbplats,
www.mpa.se.
Receptblanketten förändras
Nya receptblanketter införs. De nya blanketterna
innehåller en ruta där förskrivaren med sin signatur
kan markera om läkemedlet av medicinska skäl inte
får bytas ut.
Den gamla blanketten kan användas t.o.m.
1 februari 2003. Den ska då fr.o.m. 1 oktober 2002
kompletteras med uppgift om arbetsplatskod, samt
eventuell uppgift om att läkemedlet av medicinska
skäl inte får bytas ut mot ett billigare, likvärdigt
alternativ. För recept som utfärdats före 1 oktober
2002 gäller samma regler som tidigare såvida inte
lokala överenskommelser om byte finns.
Parallellimporterade läkemedel är per definition
likvärdiga med originalprodukten. Även om en förskrivaren signerat i rutan ”Får inte bytas ut” kan
byte ske. För att förhindra utbyte till parallellimporterat läkemedel, måste läkemedelsnamnet anges
följt av företagsnamnet (t.ex. Salazopyrin Pharmacia) och ”Får inte bytas ut” måste vara signerad.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
3
Observanda
Härigenom är apoteket förhindrade att byta förskrivet läkemedel till parallellimporterad produkt.
i en för apoteket maskinläsbar form (streckkod).
Förskrivarkod tillhandahålls av Socialstyrelsen.
Arbetsplatskod krävs för
förskrivning
Den nya myndighetens roll
Recept som skrivs ut måste ha en arbetsplatskod för
att det förskrivna läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen. Koden ska skrivas ut på receptblanketten
samt anges i en för apoteket maskinläsbar form
(streckkod). Saknas koden måste patienten betala
fullt pris även om patienten har frikort. Koden identifierar den arbetsplats som förskrivaren tjänstgör
vid. För recept som utfärdats före 1 oktober 2002
gäller samma regler som tidigare.
Alla som har en arbetsplats och är behöriga att
förskriva läkemedel har rätt att få en arbetsplatskod.
Landstinget beslutar om utformning och fördelning
av arbetsplatskoder. Om landstinget finner att den
sökande inte har rätt till arbetsplatskod ska ärendet
överlämnas till Socialstyrelsen. En arbetsplatskod
gäller endast så länge förutsättningarna avseende
arbetsplats och behörighet är uppfyllda.
Läkemedelsförmånsnämnden kommer att besluta
om vilka läkemedel som ska ingå i läkemedelsförmånen. Besluten kan kopplas till enskilda användningsområden. Ett beslut kan också förenas med
särskilda villkor, t.ex. att låta ett läkemedel ingå i
förmånen endast om det har förskrivits av vissa specialistläkare eller till en viss avgränsad patientgrupp.
Möjligheten till undantag för enskilda patienter
när det gäller rabattering (s.k. dispensansökningar)
upphör från den 1 oktober 2002.
För mer information
Förskrivarkoder – Socialstyrelsen (www.sos.se )
Arbetsplatskod – Landstingen, Socialstyrelsen
(www.lf.se, www.sos.se)
Receptblankett – Läkemedelsverket
(www.mpa.se)
Förskrivarkod krävs för alla
narkotiska läkemedel
Utbyte av likvärdiga läkemedel –
Läkemedelsverket (www.mpa.se)
Om läkare eller tandläkare förskriver ett narkotiskt
läkemedel måste förskrivarkoden anges fr.o.m. den
1 februari 2003 för att receptet skall kunna expedieras. Förskrivarkoden ska anges både med siffror och
Läkemedelsförråd – Landstingen (www.lf.se)
4
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Läkemedelsförmånsnämnden –
Socialdepartementet (www.regering.social.se)
Observanda
Ändringar i receptblanketten – så ska den fyllas i
Kontakta ditt landsting för information om tryckning och beställning av blanketter
RECEPT
Patientens namn och personnummer
Gäller 1 år från
utfärdandet om inte
kortare tid anges här:
Om ett parallellimporterat
läkemedel inte får bytas ut
anges också företagets
namn.
Särskilda upplysningar
Förskrivaren intygar genom signum att villkoren enligt lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. är uppfyllda.
Om endast ett läkemedel förskrivs snedstreckas tom ruta.
1.
..............................................
Får inte bytas ut, sign.
Läkemedelsnamn
läkemedelsform
Förskrivaren kan med sitt
signum markera att
förskrivet läkemedel inte
får bytas ut.
styrka
mängd/behandling
Dosering, användning, ändamål
Med startförpackn., sign.
Förskrivaren skall
aktivt ta ställning till om
förskrivningen omfattas av
läkemedelsförmånen.
Med förmån, sign.
Utan förmån, sign.
Får expedieras (bokst.)
...................
gånger
Exp. intervall (bokst.)
..........................
2.
Får inte bytas ut, sign.
Läkemedelsnamn
läkemedelsform
styrka
mängd/behandling
Dosering, användning, ändamål
Begränsningen av
antalet gånger ett
recept får expedieras
har tagits bort.
Med startförpackn., sign.
Med förmån, sign.
Utan förmån, sign.
Får expedieras (bokst.)
...................
gånger
Exp. intervall (bokst.)
..........................
Förskrivarens namn, yrke, telefon, tjänsteställe, förskrivarkod, arbetsplatskod (obligatorisk för förmån)
Uppgifter om förskrivaren
bör vara tryckta på
blanketten. Förskrivarens
arbetsplatskod skall anges
om läkemedlet skall ingå i
läkemedelsförmånen.
LVFS 2002:6
Utfärdandedatum och förskrivarens namnteckning
Information från Läkemedelsverket 5:2002
5
Observanda
Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol GEA Retard
eller Metoprolol Retard Ipex?
AstraZeneca har under sommaren informerat om
att en bristsituation kan komma att uppstå för
Seloken ZOC under hösten. Denna information
har lett till att Läkemedelsverket på sin hemsida
(www.mpa.se) rekommenderat att när behandling
med betablockerande medel skall initieras, bör
annan betablockerare, som har den aktuella indikationen godkänd, väljas. Denna rekommendation
har lett till många frågor beträffande utbytbarhet
mellan de olika metoprololpreparaten och vi vill
därför göra följande förtydligande.
För att läkemedel skall vara utbytbara krävs att
den enskilda patienten skall kunna byta läkemedel
utan att behandlingsresultatet förändras. Utöver att
effekt och säkerhet bedöms likvärdig så vägs även
andra faktorer in. Påverkan av samtidigt födointag,
hanterbarhet, t.ex. av inhalatorer och andra doseringshjälpmedel, utformning av förpackningen,
tablettstorlek och smaksättning är exempel på sådana faktorer som vägs in i bedömningen av utbytbarhet.
Med dessa bedömningsgrunder är Seloken ZOC
ej utbytbar med Metoprolol GEA Retard eller
Metoprolol Retard Ipex. Bioekvivalens har ej visats
för Metoprolol GEA Retard och inte heller för alla
styrkor av Metoprolol Retard Ipex. Vid samtidigt
födointag erhålls högre plasmakoncentrationer för
dessa produkter än för Seloken ZOC.
Det faktum att preparaten ur detta strikta perspektiv ej kan bedömas som utbytbara förhindrar
inte att patienter med vissa sjukdomstillstånd, t.ex.
hypertoni, kan ställas över till ett alternativt metoprololpreparat eller annan betablockerare utan problem. Samtidigt kan skillnaderna i plasmaprofil hos
de olika metoprololpreparaten tänkas ha betydelse
för patienter med andra sjukdomar, t.ex. arytmier
och svår hjärtsvikt. En klinisk bedömning är således
nödvändig.
Läkemedelsverkets rekommendation tills vidare
blir därför:
• Vid nyinsättning undvik Seloken ZOC.
• För patient som behandlas med Seloken ZOC
och som måste ställas över på alternativt preparat
bör en förnyad, klinisk bedömning göras utifrån
indikationen och sjukdomens svårighetsgrad.
Hur ska regelverket för TEP:s utformas?
EU-kommissionen efterfrågar synpunkter på den
kommande lagstiftningen om preparat/produkter
som innehåller behandlad human vävnad (s.k.
TEP:s – Tissue Engineered Products).
Det pågår en snabb utveckling av produkter som
innehåller behandlad human vävnad (sk. TEP:s –
tissue engineered products). Vi står i början av en
utvecklingsfas där det i Europa idag finns tolv produkter av denna typ ute på marknaden. En snabb
teknisk utveckling gör att vi kan förvänta oss ytterligare produkter inom en snar framtid.
Exempel på produkter är ortopediska proteser
(ben), kardiovaskulära proteser (hjärtklaffar, blodkärl, artärer), produkter för reparation av nervväv-
6
Information från Läkemedelsverket 5:2002
nad, hud och muskler, produkter/proteser för regenerering av lever och bukspottkörtel etc. Med
behandling avses här att produkterna har genomgått någon form av industriell bearbetning. Detta
gäller m.a.o. inte transplantat.
EU-kommissionen har initierat ett arbete för att
ta fram en gemensam europeisk lagstiftning för
TEP:s. Det är speciellt viktigt med tanke på att detta rör sig om ytterst komplicerade högriskprodukter.
Om inte en gemensam lagstiftning kommer till
stånd, kommer flera länder att initiera egen nationell lagstiftning. Den europeiska lagstiftningen skall
bygga på artikel 14 i Romfördraget, dvs. fri rörlighet
inom den inre marknaden.
Observanda
EU-kommissionen inleder nu en konsultationsprocess för att s.k. intresserade parter skall kunna
lämna synpunkter på hur lagstiftningen bäst kan
utformas. Med intresserade parter avses alla som
kan ha synpunkter inom området, t.ex. myndigheter, tillverkare, den medicinska professionen, forskarsamhället och patientorganisationer.
TEP finns på EU-kommissionens webbplats:
europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devi–
ces/index.htm.
Med tanke på att konsultationstiden är kort och
ligger under semesterperioden vill Läkemedelsverket på detta sätt försöka sprida informationen till
så många som möjligt.
Konsultationstiden utgår den 30:e september.
Konsultationen har formen av ett frågeformulär.
Frågeformuläret samt ett utförligare underlag om
Gert W. Bruse
Läkemedelsverket
Behandling av sekundär progressiv MS med interferon
beta är meningsfull endast när sjukdomen
manifesterar sig genom skov
Interferon beta har sedan några år tillbaka varit
godkänt för behandling av sekundär progressiv
MS. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer, som utarbetades av en expertgrupp inom
området under våren 2001 (se Information från
Läkemedelsverket, nr 3 juni 2001 eller www.mpa.
se), konstateras att behandling av patienter med
sekundär progressiv MS kan övervägas om klinisk
sjukdomsaktivitet i form av skov föreligger. Värderingen byggde på resultatet i tre kliniska studier
(1–3). I den första studien påvisades en statistiskt
övertygande effekt på sjukdomens progresshastighet
i hela studiepopulationen, det vill säga patienter
med eller utan skov vid inklusion. Dock var effekten
inte statistiskt belagd för patienter utan skov. I de två
studier som senare redovisades sågs en behandlingseffekt endast för patienter med skov vid inklusion.
Totalt sett finns därför goda skäl att ej behandla
patienter med sekundär progressiv MS utan skovaktivitet med interferon beta. Denna bedömning stöds
också av att detta är mekanistiskt rimligt. Den europeiska läkemedelsnämnden, CPMP, har gjort samma bedömning och indikationsskrivningen i produktresumén för Betaferon och Rebif har inskränkts
till sekundär progressiv multipel skleros med pågående skovaktivitet. Denna nya indikationstext är,
något modifierad, införd i FASS 02 för interferon
beta-1a, Rebif men har fortfarande inte förts in för
interferon beta-1b, Betaferon. Läkemedelsverket vill
därför uppmärksamma förskrivarna på den ändrade indikationsskrivningen och hänvisa till aktuell
behandlingsrekommendation.
Referenser
1.
2.
3.
Placebo-controlled multicentre randomised trial of
interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Authors: European Study
Group on Interferon beta-1b in secondary
Progressive MS. The Lancet 1998, 352,1491-7.
Goodkin DE, San Francisco, CA; and the North
American Study Group on Interferon beta-1b in
secondary progressive MS: Clinical and MRI results
of a 3 year randomized controlled trial. Neurology,
2000:4:2352 (Abstract).
Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in
secondary progressive MS: Clinical results. Authors:
Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of
Recombinant Interferon-beta-1a (Serono) in MS
(SPECTRIMS)
Study
Group.
Neurology
2001;56:1496-504.
Jane Ahlqvist Rastad
Läkemedelverket
Information från Läkemedelsverket 5:2002
7
Observanda
Cisaprid (Prepulsid) – temporär indragning av
läkemedlet till följd av EU-beslut
Cisaprid drogs från marknaden den 10 juli 2002
och kan härefter endast förskrivas på licens*. Vid
nyinsättning gäller de strikta indikationer som
införts 2001:
Vuxna: Behandling av akut och svår exacerbation av
påvisad kronisk, idiopatisk eller diabetisk gastropares
när andra behandlingsalternativ har misslyckats.
Barn: Behandling av påvisad patologisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) när andra behandlingsalternativ har misslyckats hos nyfödda, spädbarn och barn upp till 36 månaders ålder.
Patienter som redan behandlas med cisaprid utanför nu godkänd indikation med god effekt kan komma att beviljas fortsatt behandling efter bedömning.
Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till
torsade de pointes. Effekten är dos- och koncentrationsberoende. År 2001 inskränktes därför indikationen för cisaprid och en skärpt varningstext infördes i produktresumén. Den aktuella texten infördes
också i FASS 02.
Cisaprids ändamålenlighet har mot denna bakgrund på nytt utretts inom den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) vilket resulterat i följande
villkor för försäljningstillstånd:
• Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall
•
•
genomföra en klinisk studie av cisaprids säkerhet
med inriktning på den kardiovaskulära säkerheten.
Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall
upprätta ett register över de patienter som
behandlats.
Alla patienter som behandlats med läkemedel
innehållande cisaprid bör ingå antingen i den kliniska säkerhetsstudien, i registret över behandlade patienter eller i de kliniska effektprövningarna.
EU-kommissionens beslut togs den 30 maj 2002
och ovanstående villkor trädde för Sveriges vidkommande i kraft den 3 juli 2002. Då villkoren i nuläget
ej kan uppfyllas dras cisaprid temporärt från marknaden i avvaktan på att ett uppföljningsprogram
som Läkemedelsverket bedömer uppfyller kommissionens krav kan träda i kraft.
Ett observandum är att försäljningen av cisaprid
legat på i stort sett oförändrad nivå efter att indikationen inskränkts. Förskrivningsmönstret talar för
att en betydande del av förskrivningen sker utanför
nu godkänd indikation.
• Innehavarna av marknadsföringstillstånden skall
genomföra kliniska studier avseende de inskränkta
indikationerna för vuxna och barn då det finns tvivel om cisaprids effekt vid de berörda tillstånden.
8
Information från Läkemedelsverket 5:2002
*
För att licens skall beviljas krävs att ordinerande läkare skriver
recept på preparatet och skriftligt motiverar användningen. Det
expedierande apoteket ansöker hos Läkemedelsverket om tillstånd till försäljning. Motiveringen bifogas ansökan.
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Den 6–7 november 2001 arrangerade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för
antiviral terapi (RAV) ett expertmöte med ovanstående tema vilket resulterade i denna behandlingsrekommendation. För detaljer rörande förskrivningen av de olika läkemedlen t.ex. dosering,
biverkningar och interaktioner var god se produktresuméer och Fass-text.
Inledning
Hiv-infektion är ett stort globalt problem. Cirka 40
miljoner människor uppskattas för närvarande leva
med hiv. Hiv är den fjärde vanligaste dödsorsaken
och orsakar flera miljoner dödsfall varje år. I Sverige
har sedan 1985 sammanlagt 5500 patienter rapporterats vara hiv-infekterade, varav 1800 har insjuknat
i AIDS. Tillgången till antivirala medel har markant
förbättrat prognosen för de hiv-infekterade. Det
första hiv-medlet, zidovudin introducerades 1987
och har hittills följts av ytterligare 14 läkemedel.
Helt avgörande för framgången var införandet av
kombinationsbehandling som visats ge additiva
antivirala effekter med minskad resistensutveckling.
Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde en drastisk minskning av morbiditeten och
mortaliteten. Den botar dock ej infektionen och
behandlingen förväntas för närvarande bli livslång.
Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer bedömdes en
genomgång av den aktuella litteraturen och utarbetande av behandlingsrekommendationer angeläget.
Förberedelser inför behandling
En förutsättning för framgångsrik behandling är att
patienten är välinformerad och motiverad till hög
läkemedelsföljsamhet. (Faktaruta 2). Det är sällan
bråttom att inleda behandlingen och den bör ej
påbörjas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar, inställningen till sin sjukdom och den planerade hiv-medicineringen, gärna
med olika personalkategorier och vid upprepade
tillfällen.
Skriftlig och muntlig information om läkemedlen
avseende biverkningar, doseringsintervall och födorestriktioner bör ges. Behovet av god följsamhet
måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller
andra doseringshjälpmedel erbjudas.
När skall terapin inledas?
Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när
hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling
kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni eller vid vissa hiv-relaterade neurologiska symtom.
Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4+ Tcellstalen när behandling bör övervägas.
Behandlingsmål
Målet för behandlingen är att virusnivån sjunker
med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och
till under 50 kopior/mL efter tre till fyra månaders
behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad
B). Betydelsen av tidigt virologiskt svar efter en
Faktaruta 1
CD4+ T-cellstal (celler/mikroliter blod)(evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A)
CD4+ T-celler >350
Behandling sällan indicerad.
CD4+ T-celler = 200–350
Behandling bör övervägas. Hastigheten med vilket CD4+ T-celltalet
minskar samt antalet viruskopior
(>50 000–100 000/mL plasma) och patientens önskemål och beredskap
att börja behandling ger vägledning för när i intervallet behandlingen skall
inledas.
CD4+ T-celler <200
Behandling bör alltid erbjudas.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
9
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Faktaruta 2
Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART)
(evidensgrad 2c; rekommendationsgrad: B)
Patientrelaterade:
a) Kognitiva:
upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om
och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen (selfefficacy).
b) Situationsbundna:
depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl.
c) Psykosociala:
medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök.
Behandlingsrelaterade:
a)
b)
c)
d)
Biverkningar
Rädsla för metabola biverkningar
Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer)
Sjukdomsfas
Omgivningsrelaterade:
a) Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal
b) Anhörigas stöd
veckas terapi är under utvärdering men i avvaktan
på denna kan en virusnivåminskning på 0,75 log
efter en veckas behandling vara en riktlinje (evidensgrad 3b). Om dessa mål ej uppnås, se rekommendation för åtgärder nedan.
Terapialternativ
De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i
tre grupper. De två första hämmar hivs omvända
transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller
nukleotidanaloger (nucleoside RT inhibitors,
NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare
(non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje
gruppen av läkemedel är riktad mot ett annat av
hivs enzym, proteaset, och kallas följaktligen för
proteashämmare (protease inhibitors) (PI) (Tabell I).
Det finns även på marknaden fasta NRTI- och PIkombinationstabletter.
Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI
eller 2 NRTI + 1 PI (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Till svårt sjuk patient med AIDS är
proteashämmarkombinationen bäst dokumenterad
(evidensgrad 1b). Av farmakokinetiska och virolo-
Tabell I
Nukleosid(tid)analoger
(NRTI)
Icke-nukleosid RT-hämmare Proteashämmare (PI)
(NNRTI)
zidovudin (AZT, ZDV)
nevirapin (NVP)
ritonavir (RTV)
lamivudin (3TC)
efavirenz (EFV)
indinavir (IDV)
didanosin (ddI)
saquinavir (SQV)
zalcitabin (ddC)
nelfinavir (NFV)
stavudin (d4T)
amprenavir (APV)
abakavir (ABC)
lopinavir (LPV)
tenofovir (TDF)
10
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
giska skäl kan ritonavirförstärkning i proteashämmar-kombinationen (s.k. boostrad PI) vara att föredra (evidensgrad 1b) (Se Faktaruta 3 och 4).
Stavudin+zidovudin och lamivudin+zalcitabin
är NRTI-kombinationer som ej skall användas
p.g.a. antagonism. Ökad risk för biverkningar ses
vid kombination av didanosin+zalcitabin och stavudin+zalcitabin (evidensgrad 2b). Behandling med
tre nukleosidanaloger kan vara ett alternativ vid förmodad följsamhetsproblematik, men har hittills
visat sig resultera i sämre virologisk effekt vid höga
virusnivåer (evidensgrad 2b). Intensifierad induktionsbehandling följd av förenklad underhållsbehandling är under utvärdering.
Fortsatt behandling
Byte till förenklad alternativ behandling (3 NRTI
eller 2 NRTI + 1 NNRTI) kan ske av följsamhetsskäl eller för att undvika specifika biverkningar när
icke-detekterbara virusnivåer uppnåtts under minst
sex månader. 3 NRTI kan ges som underhållsbehandling om patienten ej är behandlad med NRTI i
mono- eller biterapi tidigare (evidensgrad 3b,
rekommendationsgrad B).
Uppföljning
Patientens följsamhet till medicineringen under den
första tiden efter insatt behandling är avgörande för
resultatet av terapin (evidensgrad 5) (Se Faktaruta 2
för faktorer av betydelse). Patientens psykiska och
fysiska välbefinnande bör uppmärksammas och tät
kontakt med mottagningen bör därför erbjudas.
Om virussänkningen ej når uppsatta mål bör
orsaken efterforskas. Skäl kan vara bristande följsamhet, suboptimala läkemedelskoncentrationer,
förekomst av resistent virus eller dålig effektivitet av
de givna läkemedlen. Koncentrationsbestämningar
av läkemedel och resistensbestämningar kan därför
vara värdefulla.
Faktaruta 3
Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion
Förstahandsalternativ:
2 NRTI + 1 NNRTI
2 NRTI + 1 PI*
Andrahandsalternativ:
3 NRTI
*
ritonavirförstärkt PI är ofta att föredra framför
singel PI vid behandling med saquinavir, indinavir och amprenavir (se Faktaruta 4).
Faktaruta 4
Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer
amprenavir 600 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2
indinavir 400-800 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2*
saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2
lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel)
400/100 mg x 2
Doserna kan behöva justeras vid samtidig
NNRTI-behandling.
*
indinavirdosen kan styras med ledning av koncentrationsbestämning.
insatt behandling innebär kliniskt relevanta långtidsfördelar jämfört med senare start (evidensgrad
5). Då det finns många oklarheter kring både värdet
av och formerna för antiretroviral terapi vid PHI
bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Om antiretroviral behandling övervägs rekommenderas samråd med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI.
Postexpositionsprofylax (PEP)
Behandling av primär hiv-infektion
(PHI)
Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre
prognos än symtomfria (evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av
PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI
bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Idag finns dock inte dokumenterat att tidigt
PEP är indicerat efter sticktillbud med hiv-kontaminerat instrument där huden penetrerats (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B), efter oskyddad
penetrerande sex med hiv-infekterad person eller
om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). PEP kan
även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat
blod på slemhinna eller skadad hud.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
11
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Om antiretroviral behandling ges, bör den
påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet.
Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hivbehandling bör alltid övervägas.
2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus
och indexpatientens nuvarande och tidigare
behandling, ges under fyra veckor (rekommendationsgrad D). Patienten bör följas med test för hivantikroppar dag 0 samt 4–6, 12 och 24 veckor efter
exposition. Motivet till att följa personerna i sex
månader är att antikroppsutvecklingen kan vara
långsammare när behandling gives. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt.
Immunologisk, virologisk och
farmakologisk monitorering
Antalet CD4+ T-celler och mängden hiv-RNA i
plasma är de viktigaste laborativa parametrarna för
att följa hiv-infekterade personer (evidensgrad 2a).
Under senare delen av nittiotalet har det fastställts
att CD4+ T-cellsnivåer är av avgörande betydelse
för att bedöma när behandling skall startas (evidensgrad 1b). För att utvärdera effekten av påbörjad
anti-hiv-behandling är däremot mätning av hivRNA koncentrationer ett mycket bättre instrument
(evidensgrad 2c). Dessa två analyser i kombination
är numera allmänt accepterade för monitorering av
hiv-infektion.
Uppkomsten av läkemedelsresistenta hiv-virusstammar och läkemedelsassocierade biverkningar
utgör ett ökande och omfattande problem i samband med behandling av hiv-infekterade patienter.
För att i möjligaste mån motverka denna utveckling
kommer det att krävas en mer noggrann och intensifierad uppföljning av patienter under behandling
(evidensgrad 3b). Detta inbegriper tidig utvärdering
av effekten av insatt behandling och risken för resistensutveckling samt koncentrationsbestämningar
av antiretrovirala läkemedel som markör för följsamhet och för dosoptimering av administrerade
läkemedel.
Bestämning av CD4+ T-celler
Det är sedan länge fastställt att nivån av CD4+ Tceller korrelerar med grad av immundefekt och har
prognostisk och klinisk betydelse (evidensgrad 1a).
CD4+ T-cellsbestämning är den viktigaste markö-
12
Information från Läkemedelsverket 5:2002
ren för bedömning av risk för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter)
och därmed för att avgöra om antiretroviral terapi
skall påbörjas (evidensgrad 2a). Dessutom används
CD4+ T-cellsnivåer som komplement till hiv-1
RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av
antiretroviral terapi. CD4+ T-cellskoncentration
(såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas
med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder.
Eftersom nivån av CD4+ T-celler kan påverkas av
tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc bör
viss standardisering av provtagningsförhållanden
eftersträvas (evidensgrad 2b).
Andra immunologiska markörer har inte visats
tillföra så mycket utöver CD4+ T-celltal, att rutinmässig användning för närvarande kan rekommenderas (evidensgrad 2b). Bestämning av hiv-specifik
immunitet kommer dock sannolikt få ökad betydelse i framtiden.
Behandlingsmålet vid bestämning av CD4+ Tceller är att cellantalet skall öka och åtminstone
överstiga 200 celler/mikroliter men helst stiga
betydligt högre (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingsmålet är svårt att precisera
ytterligare eftersom CD4+ T-cellsökningen är beroende av graden av reduktion av hiv RNA i plasma
(se dessa mål nedan). Noteras bör dock att en kliniskt betydelsefull CD4+ T-cellsökning ibland kan
ses trots att målen för hiv-RNA reduktion inte uppnås. Om CD4+T-cellerna överstiger 200 vid två
konsekutiva tillfällen kan man överväga att sätta ut
profylax mot Pneumocystis carinii. Vid cytomegalovirusinfektioner och vid infektioner med atypiska
mycobakterier gäller detta redan vid celltal över
100/mikroliter (evidensgrad 2a).
Kvantifiering av hiv-1 RNA
Mätning av nivåerna av hiv-RNA i plasma är ett
viktigt instrument för laboratorieuppföljning av hivinfekterade personer eftersom nivåerna korrelerar
till hur fort immunbristen utvecklas och till effekten
av antiretroviral behandling (evidensgrad 2a).
Flera metoder för kvantifiering av hiv-RNA finns
kommersiellt tillgängliga. Analysen bör utföras av
ackrediterat laboratorium och ha en god precision
åtminstone i intervallet 50 kopior/mL till 100 000
kopior/mL. Samtliga genetiska subtyper ska kunna
kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska
anses som reell förändring av en patients nivå av
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
virus-RNA i plasma (evidensgrad 2a). Analysmetoden måste därför ha tillräcklig precision för att
medge detta. Testerna fungerar ej för kvantifiering
av hiv-1 grupp N eller O och inte heller för hiv-2.
För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid Kliniskt Virologiska Laboratoriet på
Huddinge sjukhus.
Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej
tillgängliga för rutinbruk och det är ännu oklart om
det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/mL (evidensgrad 5).
Annan virologisk monitorering förutom resistensbestämning som nämns nedan har för närvarande
ingen plats vid rutinmonitorering av den hiv-infekterade patienten (evidensgrad 5).
Stigande hiv-RNA nivåer i plasma under pågående behandling är ett tecken på behandlingssvikt
(evidensgrad 2a).
Målet med dagens behandling är att varaktigt
hämma virusreplikationen så att hiv-RNA nivåerna
i plasma sjunker under de känsligaste testernas
nedre kvantifieringsgräns (50 hiv-RNA kopior/mL
plasma) efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett delmål
är att man erhåller en reduktion >1,5 log efter fyra
veckor (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B).
Ett alternativt mål kan vara en minskning på 0,75
log efter en veckas behandling (evidensgrad 3b).
Om dessa mål ej uppnås, bör man överväga att
utreda möjliga orsaker till suboptimalt behandlingssvar såsom bristande följsamhet, bristande antiviral
effekt, farmakologiska problem eller resistensutveckling.
Resistensbestämning
Den ökande förekomsten av resistens mot antiretrovirala droger och spridning av terapiresistent hiv
utgör ett problem. Resistensproblematiken kommer
att ställa allt större krav på övervakning av förekomst av cirkulerande resistenta hiv-stammar samt
kontroll av hiv-patienter som står under antiretroviral behandling (evidensgrad 2b). Tillgången till
enkla, kostnadseffektiva och pålitliga resistensbestämningsmetoder kommer därför att vara av mycket stor betydelse.
Det finns två skilda principer för antiretroviral
resistensbestämning. Genotypiska metoder identifierar aminosyresubstitutioner i hiv-proteas (PR)
eller omvänt transkriptas (RT). Med fenotypiska
metoder bestäms den läkemedelskoncentration som
krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med
50% (IC50). Dessa metoder kan tillämpas separat
eller i kombination. För närvarande används endast
genotypisk resistensbestämning i Sverige men den
fenotypiska metoden finns numera tillgänglig på
några referenslaboratorier i Sverige.
Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, amplifieras via
PCR och sekvenseras direkt. Det krävs för närvarande ≥500–1000 hiv-RNA kopior/mL plasma för
att utföra genotypningstestet. Virusvarianter som
utgör mindre än 20–50% av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande ej genotypas (evidensgrad 1b). Resultatet utvärderas via de
punktmutationer som återfinns i PR eller RT och
där respektive mutation graderas som primär,
nyckelmutation eller sekundär. Det finns för närvarande ett stort antal databaser respektive konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA
som ger vägledning för tolkning av data om punktmutationer. En bedömning av erfaren virolog i dialog med behandlande läkare får ligga till grund för
beslut om fortsatt behandlingsstrategi (evidensgrad
2a, rekommendationsgrad B). En sådan bedömning
kan styras/vägledas av plasma ”viral load” vid sidan
av en rad andra faktorer såsom behandlingshistoria,
läkemedelstolerans, trolig framtida behandlingsföljsamhet och övrig behandling. Studier har visat signifikant bättre resultat om rådgivningen har givits
av person med särskild kunskap inom området jämfört med om enbart resistensresultatet har meddelats (evidensgrad 2a).
Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer kan försvinna
snabbt ur den detekterbara plasmaviruspopulationen, så kallad reversion (evidensgrad 2b).
Resistensbestämning bör utföras vid terapisvikt
(evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B) och dessutom vid primärinfektion och vid graviditet hos
kvinnor med detekterbart virus och tidigare eller
pågående behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vidare bör resistensbestämning
övervägas inför behandling av patienter med etablerad hiv-infektion, inkluderande tidigare obehandlade gravida kvinnor (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D).
Det föreligger en ökande prevalens av överförda
terapiresistenta hiv-infektioner i analyserade kohorter i Europa och USA (varierande mellan 5–30%,
rapporterat för år 2000). Frekvensen i Sverige förefaller låg även om enstaka fall har identifierats (evidensgrad 1b). Överförd resistens detekteras säkrast i
samband med den primära infektionen medan resi-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
13
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
stensresultat från prov taget senare i infektionsförloppet (etablerad infektion) hos obehandlade patienter kan vara betydligt svårare att tolka på grund
av reversion (evidensgrad 2b). Resistensresultat från
dessa patienter liksom terapisviktande patienter ger
möjlighet till att exkludera preparat som förväntas
vara ineffektiva. Resistensanalys av hiv-1 hos den
infekterade gravida ger möjlighet till terapioptimering för modern och val av relevant profylax för fostret.
Koncentrationsbestämning av
läkemedel
Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedlen
beror på om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska
prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel
varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i vardagssjukvård. För fyra av hiv-medlen, efavirenz, ritonavir, saquinavir (i kombination med ritonavir eller
nelfinavir) och indinavir, föreligger en någorlunda
god dokumentation som kan ligga till grund för
rutinmässig bestämning av plasmakoncentrationer
(evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). För
amprenavir, nelfinavir och nevirapin finns ett visst
stöd för rutinmässig koncentrationsbestämning (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Nukleosid/nukleotidanalogerna utgör ett särskilt metodologiskt problem eftersom de fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt.
Koncentrationsbestämning kan göras av flera
skäl: dels för rutinkontroller i syfte att justera dosen
om koncentrationen avviker från den eftersträvade
(therapeutic drug monitoring – TDM), dels i särskilda problemsituationer som vid misstänkta interaktioner, biverkningar och vid följsamhetsfrågeställning. För rutinmässig TDM krävs att ett terapeutiskt
intervall kan identifieras, medan problemsituationer
kan utredas redan med kännedom om vad som normalt förväntas. För hiv-medel är det troligt att dalkoncentrationen (Cmin) är starkast knuten till graden
av antiviral effekt medan maximalkoncentration
(Cmax) avspeglar risk för biverkningar i en del fall
(evidensgrad 5). Provtagning bör i allmänhet ske vid
steady-state vilket tar cirka 14 dagar att uppnå efter
terapistart/byte eftersom flera av medlen inducerar
både den egna och andra medels metabolism. I
rutinsjukvård har inte frekvensen av TDM utvärderats. Noteras bör att vid tolkning av dalkoncentrationer krävs noggranna tidsangivelser av tidpunkter
14
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Faktaruta 5
Terapeutiska intervall
Amprenavir: >0,6 mikroM i dalkoncentration
Efavirenz: 7-13 mikroM i prover tagna 12–24
timmar efter dos
Indinavir: som enda proteashämmare; >0,4
mikroM i prov taget åtta timmar efter dos; i
kombination med ritonavir 1-3 mikroM i prov
taget 12 timmar efter dos.
Lopinavir: tillräckligt säkra data saknas
Nelfinavir: tillräckligt säkra data saknas
Nevirapin: tillräckligt säkra data saknas
Ritonavir: 7-9 mikroM i dalkoncentration
Saquinavir: >1,5 mikroM i dalkoncentration
för provtagning och senaste dosintag samt intag av
andra läkemedel.
Rekommendationer
Patienter utan behandling
CD4+T-celler och hiv-RNA bör kontrolleras två till
fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland
annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet.
Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas innan eventuell terapi inleds.
Inför behandling
CD4+ T-celler tas vid minst två tillfällen för att
bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning bör övervägas inför behandling av gravida
kvinnor och bör också övervägas inför första
behandling av övriga patienter (evidensgrad 5,
rekommendationsgrad D).
Vid behandlingsstart
Hiv-RNA kontrolleras vid start, en till två respektive
fyra veckor efter påbörjad behandling samt därefter
varje månad till behandlingsmålet uppnåtts (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). CD4+ T-
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
celler kan undersökas mindre ofta. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall
undersökas bör provtagning ske 14 dagar efter
insatt behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D).
Patienter med effektiv behandling
CD4+ T-celler och hiv-RNA kontrolleras tre till
fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland
annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet. Läkemedelskoncentration en gång per år
rekommenderas för efavirenz och bör övervägas för
indinavir, ritonavir och saquinavir (evidensgrad 5,
rekommendationsgrad D).
Patienter med ineffektiv behandling
Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs. (evidensgrad
2b, rekommendationsgrad B). Läkemedelskoncentrationer rekommenderas inklusive kontroll 14 dagar
efter terapibyte/dosjustering (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D).
Byte av terapi vid tillfredsställande
virologiskt svar
Byte på grund av biverkningar sker lämpligen
genom att det läkemedel som förmodas ge upphov
till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass
men som har ett annat biverkningsmönster.
Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan
ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar
(virusnivå <50 kopior/mL) förelegat under minst
sex månader.
Vid förenkling av behandling ska tidigare
behandlingshistoria beaktas, liksom tidigare resistensbestämningar. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller
flera läkemedel kan ha förelegat får inte en förenklingsregim innehålla detta/dessa läkemedel eller
läkemedel som medför korsresistens.
Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3
NRTI (zidovudin+lamuvidin + abakavir i kombinationstablett (evidensgrad 1b) eller till 2 NRTI + efavirenz (evidensgrad 1b). De individer hos vilka
behandlingen förenklades har uppvisat bättre
behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som
uttryck för ökad följsamhet, jämfört med dem där
behandlingen inte modifierades. CD4+ T-celler och
hiv-RNA mängd bör kontrolleras en månad efter
bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/mL följs
patienten med provtagning tre till fyra gånger per år
(rekommendationsgrad C).
Föreligger allvarliga biverkningar kan man överväga att göra ett behandlingsuppehåll. Stor försiktighet rekommenderas om patienten tidigare haft
CD4+ T-celler under 200 mikroliter och/eller vid
tidigare AIDS-diagnos. Noggrann information
inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om
att smittsamheten sannolikt ökar efter utsättning av
behandlingen. Bestämning av CD4+ T-celler
rekommenderas efter en månad och sedan var till
varannan månad under första halvåret efter att
terapin avslutats på grund av att en snabb sänkning
är vanlig. Hiv-RNA bestämning utföres som för
andra obehandlade patienter. Vid längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4+ T-cellstal
och behandlingströtthet kan noga övervakade
behandlingsuppehåll övervägas.
Vad är virologisk svikt?
Samma behandlingsmål gäller vid andra som vid
första linjens terapi det vill säga att virusnivån bör
sjunka med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/mL inom tre till fyra
månader samt att hämningen av virusreplikationen
sedan kvarstår. Terapisvikt föreligger om plasma
hiv-RNA bestämningen har visat detekterbara
virusnivåer vid två på varandra följande tillfällen vid
sex månaders behandling. Virologisk behandlingssvikt definieras också av att virus RNA blir påvisbart
i två på varandra följande prover efter det att ickedetekterbar nivå har uppnåtts. Behandlingsmålet
för patienter med multipla terapisvikter skiljer sig
inte från de vid första/andra linjens terapi. Hos en
del av dessa individer kan det dock vara nödvändigt
att modifiera behandlingsmålet då förutsättningarna är ogynnsamma för att ett optimalt terapisvar
skall kunna uppnås. Hos dessa personer utgör sjunkande CD4+ T-celler, med samtidigt stigande eller
oförändrade virusnivåer, i minst två på varandra följande prover tecken på immunologisk behandlingssvikt. Klinisk svikt föregås nästan alltid av immunologisk svikt.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
15
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Utredning vid virologisk terapisvikt
Den vanligaste orsaken till terapisvikt är otillräcklig
följsamhet till medicineringen. Möjliga hinder för
god följsamhet bör diskuteras noggrant med patienten. Genomgång av annan läkemedelsbehandling,
naturläkemedel och kost är också av vikt, liksom
analys av orsaker till nedsatt absorption såsom kräkningar eller diarré. Koncentrationsbestämning av
läkemedlen rekommenderas om följsamheten förefaller vara god. Resistensbestämning bör också
göras, såväl vid förstagångssvikt (rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (rekommendationsgrad A).
orsakas av en mutation i position 30 (D30N) i hiv
proteas (evidensgrad 3a) och det har hävdats att
virusvarianter med isolerad D30N mutation är
känsliga för övriga PI. Om NFV ingått i den sviktande regimen kan därför behandling med PI/rtv
och 2 nya NRTI övervägas (rekommendationsgrad
D).
Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI
följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och
1 PI (Tabell II) (rekommendationsgrad B).
Handläggning av svikt på 3 NRTI, var god se
Tabell II.
Upprepad svikt
Byte vid förstagångssvikt
Vid virologisk terapisvikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och dokumentationen härför är omfattande (rekommendationsgrad
A). Ett alternativt handlingssätt är att utnyttja resultatet av resistensbestämningen för ställningstagande
till ny behandling (rekommendationsgrad B).
Långtidsstudier som jämför dessa handlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att
det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som ej kan detekteras vid resistensbestämning. Möjliga fördelar vid selektivt byte, baserat på
resistensbestämning, är att behandlingen kan fortsätta med de läkemedel som vid initieringen av
behandlingen bedömdes vara optimala för patienten. Dessutom kan fördelar föreligga i biverkningsvärderingen av det/de insatta läkemedlen om inte
alla läkemedel är nya.
Om resistensbestämning visar förekomst av resistensassocierade mutationer kan ett mer begränsat
byte övervägas. Detta bör ske efter konsultation av
specialist med erfarenhet av hiv-behandling (evidensgrad 3a, rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn även tagas till exempelvis
virusmängd, biverkningar på aktuell terapi och
andra möjliga behandlingsalternativ. Vid virusmängder på >104 kopior/mL rekommenderas att
alla läkemedel i regimen bytes ut, oavsett resistensmönster (rekommendationsgrad D).
Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i
första hand PI bytas mot 1 NNRTI (rekommendationsgrad B), men om kontraindikationer mot
NNRTI föreligger kan boostrad PI med lågdos ritonavir (PI/rtv) användas. Detta kombineras då med
två nya NRTI (rekommendationsgrad B) (Tabell II).
Det är visat att resistens mot nelfinavir (NFV) oftast
16
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Analys av data från resistensbestämning och
behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan
indikera att minst ett aktivt läkemedel återfinns
inom alla tre klasser, inom två klasser, inom en klass
eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller
alternativ handläggning baseras på denna analys
(Tabell III) (rekommendationsgrad B).
Handläggningen av patienter som har aktiva
läkemedel inom endast en klass eller inget aktivt
läkemedel baseras på individuella överväganden.
Av vikt för handläggningen är dessa individers
CD4+ T-cellsnivå. I de flesta fall torde en fortsatt
behandling med PI-baserad terapi vara det mest
rimliga alternativet, särskilt hos patienter med
CD4+ T-celler under 400-500/mikroliter (rekommendationsgrad D). Hos de patienter där CD4+ Tcellsnivån tillåter terapiavbrott är detta ett tänkbart
alternativ före påbörjande av en ny behandling. Vid
terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. Monitorering av CD4+ T-celler bör ske med en månads
intervall (rekommendationsgrad D). Vid CD4+ Tcellsnivåer under 200/mikroliter rekommenderas
insättning av profylax mot Pneumocystis carinii.
Hos patienter med immunologisk och virologisk
svikt med multiresistent virus kan behandling med
så kallad ”mega-HAART” övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid ”mega-HAART” gives så
många läkemedel som toxiciteten tillåter, exempelvis 3 NRTI, 1 NNRTI och 1–2 PI/rtv med målsättning att minska antalet medel när behandlingseffekt
uppnåtts. Minskning av plasma hiv-RNA nivå och
ökning av CD4+ T-cellsnivån ses hos ett begränsat
antal individer. I många fall tillåter dock toxiciteten
inte längre tids behandling. Även hydroxyurea har
använts i denna patientgrupp framförallt i syfte att
potentiera effekten av didanosin.
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Tabell II. Handläggning då patienten sviktar för första gången
2 NRTI och 1 PI alternativt PI/rtv som initial behandling
Resistens
Handläggning
ej påvisad
penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för
medicinintag
begränsad
byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A)
byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B)
använd NNRTI vid PI resistens
överväg PI/rtv vid isolerad D30N resistens (rekommendationsgrad D)
ej genomförbar
byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A)
mot alla 3 läkemedel
byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 NNRTI + 2 nya NRTI
(rekommendationsgrad B)
2 NRTI och 1 NNRTI som initial behandling
Resistens
Handläggning
ej påvisad
penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för
medicinintag
begränsad
byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A)
byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B)
använd NFV alternativt PI/rtv vid NNRTI-resistens (rekommendationsgrad B)
ej genomförbar
byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A)
mot alla tre läkemedel
byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 PI/rtv alternativt NFV +
2 nya NRTI (rekommendationsgrad B)
3 NRTI som initial behandling
Resistens
Handläggning
ej påvisad
penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för
medicinintag
dokumenterad
ta bort icke-aktivt/aktiva NRTI (Rekommendationsgrad D)
använd 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI/rtv alternativt NFV (rekommendationsgrad D)
om omfattande NRTI-resistens föreligger kan behandling med 1 NNRTI och 1-2
PI/rtv övervägas alternativt kan även NRTI användas om resistensmönstret indikerar att full korsresistens ej föreligger (rekommendationsgrad D)
ej genomförbar
byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad D)
Information från Läkemedelsverket 5:2002
17
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Tabell III. Hantering av olika situationer vid upprepade terapisvikter baserat på
resistensbestämning och tidigare behandlingshistoria
Minst ett aktivt läkemedel inom varje klass
Tänkbara terapialternativ
Kommentar
•
•
•
•
begränsad dokumentation
begränsad dokumentation
2 NRTI + 1 NNRTI
2 NRTI + 1 PI/rtv alt NFV
1 NNRTI + 2 NRTI + PI/rtv
2 NRTI + 2 PI/rtv*
Minst ett aktivt läkemedel inom 2 klasser
Tänkbara terapialternativ
Kommentar
• 2 NRTI + 1 NNRTI
• 2 NRTI + NFV alt 1-2 PI/rtv*
• 1 NNRTI + 1-2 PI/rtv*
vid bred korsresistens inom PI
vid NNRTI-resistens
vid multiresistens inom NRTI
*
dokumentationen för 2 PI/rtv mycket begränsad.
Handläggning av betydelsefulla biverkningar av antiretroviral terapi (ART)
I regel ges tre eller flera potenta läkemedel samtidigt
och kontinuerligt. Då dessa läkemedel också har
effekter på kroppsegna funktioner har långtidsbiverkningar blivit ett växande problem för de hivinfekterade patienterna. Utifrån den begränsade
kunskap som finns idag redovisas här en del råd
kring hur man bäst hanterar några av de vanligaste
eller allvarliga biverkningarna vid antiretroviral
terapi (ART).
Metabola rubbningar och förändrad
kroppsfettfördelning (”lipodystrofi”)
ART är associerad med metabola rubbningar (evidensgrad 2a). Hyperlipidemi med förhöjda triglycerider, totalkolesterol och LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ
2-diabetes är vanligt förekommande. Kliniskt ses
även förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i
buk, nacke och/eller bröst (kvinnor). Förekomsten
av metabola rubbningar tycks öka med tiden på
proteashämmare (PI) och efter två till tre år har cirka 60% av patienterna drabbats i något avseende.
Behandlingsuppehåll eller byte av behandling till en
regim utan PI är de strategier som prövats och lipidnivåerna kan då normaliseras medan insulinresistens och den abnorma fettfördelningen inte på kort
sikt (sex månader) har visat sig vara reversibla (evi-
18
Information från Läkemedelsverket 5:2002
densgrad 2b). Det finns indikationer på att NRTI
kan vara huvudanledning till subkutan fettförlust.
Hyperlipidemi
Vid hyperlipidemi rekommenderas följande:
1. Kontrollera att patienten varit fastande vid provtagningen (>8 tim).
2. Den sammantagna risken för hjärtkärlsjukdom
(ålder, hereditet, rökvanor, hypertoni, övervikt/
bukfetma, lipidnivåer, glukosintolerans/diabetes) bedöms, helst i samråd med invärtesmedicinsk expertis.
3. I förekommande fall rekommenderas rökstopp.
4. Patienten skall rekommenderas lämplig kost/
motion. Remiss till dietist förordas.
5. Vid utebliven effekt av kost/motion (efter tre till
sex mån) och hos patient med stor risk för kardiovaskulär sjukdom bör i första hand byte av
hiv-läkemedel övervägas (se nedan).
6. Om byte av hiv-läkemedel bedöms som alltför
vanskligt eller om byte ej haft tillfredställande
effekt bör farmakologisk behandling av hyperlipidemin övervägas.
Byte av antiretroviral terapi
I första hand bör man byta ut PI mot antingen 1
NRTI (t.ex. abakavir) eller ett NNRTI-preparat. I
valet av NNRTI bör det noteras att nevirapin verkar
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
ge ett fördelaktigare blodlipidmönster och att efavirens kan vara associerad med hyperlipidemi.
Farmakologisk behandling av
hyperlipidemi
Statiner (kolesterolsynteshämmare)
Statiner minskar framför allt LDL-kolesterol och
höjer HDL-kolesterol. Effekten av statiner vid ARTassocierad hyperlipidemi är ännu ej helt klarlagd.
Vid samtidig behandling med PI och vissa statiner
finns risk för kraftigt förhöjda statinkoncentrationer.
Vid behandling med pravastatin eller fluvastatin är
emellertid interaktionsrisken låg varför något av
dessa preparat är lämpligast.
Myalgi/muskelpåverkan förekommer vid behandling med såväl statiner som NRTI och PI varför en kombination av dessa läkemedel skulle kunna
öka risken för allvarlig myopati, rabdomyolys. Ett
analogt resonemang gäller för leverpåverkan.
Därför bör muskelenzym och levertransaminaser
(CK, LD, ASAT, ALAT) kontrolleras regelbundet
och särskilt noga hos patienter med underliggande
leversjukdom (rekommendationsgrad B).
Fibrater
Fibrater sänker kolesterol (LDL och VLDL) och
framförallt triglycerider och kan därför vara ett
alternativ vid hypertriglyceridemi (rekommendationsgrad C). Risk för leverpåverkan föreligger varför försiktighet tillråds hos patienter med nedsatt
lever- och/eller njurfunktion. Fibrater kan också
orsaka myopati (evidensgrad 2b) varför CK, LD,
ASAT och ALAT bör kontrolleras fortlöpande.
Fibrater och statiner bör ej ges tillsammans och i
kombination med ART på grund av ökad risk för
rabdomyolys. Nikotinsyra, resiner och fiskolja
rekommenderas ej eftersom data rörande eventuella interaktioner med ART saknas.
Diabetes mellitus
Patienter med lätt förhöjt fasteblodsocker (6,1–6,9)
bör kontrolleras regelbundet. Tillståndet utvecklas
inte alltid till manifest diabetes särskilt om riskfaktorer minimeras; kost (dietistremiss!), regelbunden
motion och vid behov viktreduktion. Samma åtgärder gäller vid manifest diabetes av lätt eller måttlig
grad. HbA1c bör kontrolleras dels vid diagnostillfället och sedan en gång per halvår.
Vid kraftigt förhöjt blodsocker (>9 mmol/L) eller
HbA1c >7% eller vid symtom bör patienten remitteras till diabetesmottagning för utredning och ställningstagande till farmakologisk behandling. Vid typ
2-diabetes är tablettbehandling i första hand indicerad (rekommendationsgrad A).
Vid misstanke om typ 1-diabetes bör ett formaliserat samarbete med specialist etableras.
Laktacidos
Mild hyperlaktatemi förekommer i relativt hög frekvens hos NRTI-behandlade patienter och har ett
lågt prediktivt värde för utveckling av svår symtomatisk laktacidos. Screening för hyperlaktatemi rekommenderas därför ej (rekommendationsgrad B).
Laktacidos är ett sällsynt men livshotande tillstånd
som är vanligare hos kvinnor (evidensgrad 2b).
Övriga riskfaktorer är obesitas, fettlever och kronisk
leversjukdom. Nytillkomna symtom som föranleder
misstanke om laktacidos innefattar extrem trötthet,
sjukdomskänsla, buksmärtor, illamående och kräkningar. Hyperventilation är ett sent och allvarligt
symtom. Vid klinisk misstanke om symtomgivande
laktacidos, kontrolleras laktat i plasma (obs! speciella provtagningsföreskrifter). Vid laktat ≤2 mmol/L
kan laktacidos uteslutas. Vid laktat 2–5 mmol/L bör
patienten övervakas, standardbikarbonat/blodgas
kontrolleras och laktatprov upprepas efter vila. Även
”anion gap” bör kontrolleras, det vill säga (Na+ +
K+) minus (Cl– + HCO3–), och är då ökat. Vid acidos (pH ≤7,35) utsättes all hiv-behandling. Om acidos ej föreligger kan man expektera och följa patienten med kontroll avseende symtom och laktatnivåer.
Ett laktatvärde >5 mmol/L och symtom och/eller
acidos föranleder omedelbar utsättning av ART och
noggrann övervakning/behandling av patienten
(rekommendationsgrad C).
Leverfunktionspåverkan
Hos hiv-infekterade patienter med underliggande
kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden
efter insättande av ART. Av det skälet bör varje
nydiagnostiserad hiv-infekterad patient screenas för
hepatit B och C (rekommendationsgrad B). Vid
konstaterad kronisk hepatit bör patienterna bedömas avseende eventuell antiviral behandling av
hepatiten och dess konsekvenser för val av ART.
Detta bör i idealfallet göras innan ART inleds och
om tveksamheter föreligger ske i samråd med läkare
med erfarenhet av hepatitbehandling.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
19
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan
tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara
måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång
till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller
avbryter ART. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk leversjukdom är metabolismen av många läkemedel förlångsammad och
det är dessutom rimligt att anta att frekvensen av
levertoxiska biverkningar ökar. För dessa patienter
bör därför stor försiktighet gälla vid insättande av
och under behandlingen med antiretrovirala läkemedel. Förutom diskussion med hepatitläkare bör
täta kontroller utföras, avseende utveckling av levertoxicitet, med ALAT, bilirubin, ALP och PK/INR.
Vid val av hiv-terapi bör läkemedel med känd risk
för svårt leverskada undvikas, i dagsläget främst
nevirapin (rekommendationsgrad B). För övriga
läkemedel finns inga jämförande frekvenssiffror varför råd är svåra att utfärda. Emellertid bör alltid
ställningstagande till koncentrationsbestämning av
hiv-läkemedel och eventuell dosjustering äga rum.
Vid inträffad misstänkt läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av ART alltid övervägas.
Vid återinsättande väljes om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (rekommendationsgrad D).
Njurfunktionspåverkan
Proteashämmaren indinavir har stor benägenhet att
kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund
av otillräckligt vätskeintag. Njursten med ofta upprepade attacker har rapporterats från nästan var femte patient. Fall av interstitiell nefrit finns rapporterade, ibland med kronisk njursvikt som följd. Kristallbildningen ökar med stigande plasmakoncentration
av indinavir och vid njurstensanfall bör plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosreduktion
äga rum (rekommendationsgrad C). Vid bestående
njurfunktionspåverkan (förhöjt serumkreatinin eller
nedsatt glomerulär filtration) bör indinavir utsättas
eftersom alternativa likvärdiga terapiregimer oftast
finns att tillgå (rekommendationsgrad A).
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan
förekomma vid behandling med alla antiretrovirala
medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits
i samband med nevirapin och abakavir (evidensgrad 4).
20
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Hudutslag är en vanlig biverkning vid behandling
med nevirapin och förekommer hos cirka 15% av
patienterna, oftast tidigt under behandlingen,
ibland med samtidig allmänpåverkan med feber,
led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och
njurpåverkan (evidensgrad 4). Allvarliga former av
hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrom och
toxisk epidermal nekrolys kan förekomma varför
utsättande av nevirapin bör övervägas vid hudutslag
(rekommendationsgrad C). Lindriga eller isolerade
hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter
med mottagningen. Även efavirenz ger en hög frekvens av hudbiverkningar dock oftast av lindrig/
måttlig grad.
Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 4%
av patienterna en överkänslighetsreaktion som i en
del fall är svår och livshotande, dödsfall har förekommit (evidensgrad 1c). Denna biverkning inträffar vanligen under de första sex behandlingsveckorna (median 11 dagar) men kan även uppträda senare, inom de första 12 veckorna. Majoriteten patienter har haft feber och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan saknas. Andra ofta noterade symtom
är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré
eller buksmärtor) och trötthet eller allmän sjukdomskänsla. Även luftvägssymtom (dyspné, hosta
eller andfåddhet) muskulo-skeletala besvär (myalgi,
artralgi), huvudvärk, parestesier och ödem kan förekomma. Vid somatisk undersökning ses lymfadenopati och i enstaka fall skador på mukösa membran
(konjunktivit och munsår) och hypotension. Vid
insättning av abakavir bör patienten rekommenderas att vara tillgänglig under de första sex veckorna.
Vid symtom under denna tid bör patienten omedelbart kontakta sin läkare innan behandlingen sätts ut
om detta är möjligt. Om överkänslighetsreaktion
bedöms föreligga utsätts abakavir och återinsättes
inte. Patient som avbrutit behandling med abakavir
av annan anledning bör noga utvärderas avseende
orsak till behandlingsavbrottet och om överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör behandlingen
inte återinsättas (rekommendationsgrad A).
Biverkningsscreening vid
antiretroviral terapi
Följande variabler bör kontrolleras före start av
ART och regelbundet därefter (minst två gånger per
år): bestämning av: vikt, blodtryck, Hb, LPK,TPK,
ALAT, ASAT, GT, bilirubin, ALP, amylas, kreatinin,
LD, Ck, kolesterol, triglycerider (faste-), HDL;
beräknat LDL, glukos (faste-) och urat.
Rekommendationer
Antiretroviral behandling av hiv-infektion
Deltagarförteckning
Doktor
Jane Ahlqvist Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Docent
Jan Albert
Klin.Virol lab /F68
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Professor
Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Docent
Ing-Marie Bergbrant Hud- och könssjukvård
Sahlgrenska
Universitetssjukhus
413 45 GÖTEBORG
Epidemiolog Torsten Berglund
Smittskyddsinstitutet
171 82 SOLNA
Docent
Ann-Britt BohlinBarnens Sjukhus
Wiechel
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
ProjektChristina Brandt
Läkemedelsverket
samordnare
Box 26
751 03 UPPSALA
Överläkare Göran Bratt
Venhälsan
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Överläkare Leo Flamholc
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset
MAS
205 02 Malmö
Docent
Hans Gaines
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Docent
Magnus Gisslén
Infektionskliniken
Sahlgrenska
Univ. Sjukhuset/Östra
416 45 GÖTEBORG
Apotekare
Anna-Karin Hamberg Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Med dr
Bertil Jonsson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Doktor
Kristina Koppel
Venhälsan
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Docent
Knut Lidman
Infektionskliniken
Karolinska sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
Överläkare Stefan Lindbäck
Infektionskliniken, I56
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Överläkare Susanne Lindgren
Kvinnokliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Sven Magnusson
RFHP
Gotlandsgatan 72 n.b.
116 38 STOCKHOLM
Överläkare Lars Moberg
Infektionskliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Överläkare
Linda Morfeldt
Spec läkare
Anders Nilsson
Docent
Lena NilssonSchönnesson
Docent
Per Nilsson
Överläkare
PO Person
Konsulent
Heidi Reinnel
Docent
Eric Sandström
Docent
Robert Schvarcz
Docent
Lars Ståhle
Docent
Bo Svennerholm
Professor
Anders Sönnerborg
Docent
Ingrid Uhnoo
Professor
Britta Wahren
Docent
Rune Wejstål
Överläkare
Börje Åkerlund
Infektionskliniken
Karolinska sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
och
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Venhälsan
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Venhälsan
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Infektionskliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 6
0950 Oslo/NORGE
Venhälsan
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Infektionskliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Avd för
Klin. Farmakologi
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Avd för Klin Virol.
Sahlgrenska
Univ. Sjukhuset
413 46 GÖTEBORG
Avd för Klinisk Virologi,
F68, Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA och
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
GDK
Smittskyddsinstitutet
171 82 SOLNA
Infektionskliniken
Sahlgrenska Univ.
Sjukhus/ Östra
416 85 GÖTEBORG
Infektionskliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Information från Läkemedelsverket 5:2002
21
Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen.
Hiv-epidemin i Sverige
T B, M A
 J G
För att kunna beskriva hiv-epidemin i Sverige måste först begreppen epidemi och endemi klargöras.
Endemi är lättast, det definieras som en relativt konstant incidens över tiden, det vill säga ungefär lika
många fall av sjukdom eller nysmitta varje år.
Epidemi är svårare att definiera, den kortaste
definitionen är: ”fler fall än förväntat för tiden och
platsen”. Problemet här är ordet ”förväntan”. Sett
från till exempel 1975 har vi en epidemi av en sjukdom som vi då inte ens kunde föreställa oss. Om
”förväntan” istället baseras på våra erfarenheter
från 1980-talet så har vi nu snarast färre fall än vi
fruktade, och alltså knappast någon epidemi i denna
betydelse. Med epidemisk spridning menas en
ökande incidens över tiden, där i genomsnitt varje
fall kommer att smitta mer än en ny person.
Begreppet ”hiv-epidemin i Sverige”
Den sista definition som behöver göras gäller
begreppet ”hiv-epidemin i Sverige”. Detta uttryck
används ofta ganska slarvigt, och många missförstånd uppstår ur en bristande eftertanke om vad
man menar med begreppet. Det finns nämligen
minst tre olika sätt att definiera uttrycket ”hiv-epidemin i Sverige”:
1. Den första är ”den smittspridning som äger rum
på svensk mark”. Gissningsvis är detta den tolkning som de flesta, utan att reflektera närmare,
skulle lägga in i begreppet.
2. Den andra är ”den smittspridning som äger rum
till svenskar, inom eller utom landet”. Denna
definition speglar en medvetenhet om att smitta
utomlands spelar roll för hiv-situationen i
Sverige, men möjligen exkluderas smittspridning
mellan t ex asylsökande i Sverige.
3. Det tredje definitionen är ”populationen av hivpositiva i Sverige, och förändringar över tiden i
denna population” Det är denna definition av
epidemin som Smittskyddsinstitutets sammanställningar av rapporterade nyupptäckta hiv-fall
speglar, mer eller mindre väl.
22
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Man bör observera att den tredje definitionen ovan
kan skilja sig rätt mycket från den första, mera intuitiva. Med denna tredje definition skulle vi till exempel kunna ha en hiv-epidemi i Sverige utan att det
förekom någon smittspridning alls i landet, nämligen om alla fall bestod av svenskar infekterade
utomlands eller redan hiv-infekterade personer som
kommer hit.
En beskrivning av epidemin som ”den smittspridning som äger rum i Sverige” är användbar för att
bestämma inriktningen av det preventiva arbetet,
medan en totalbild av antalet hiv-positiva i landet
just nu dels speglar det ”smittryck” som finns, dels
är viktig för planering av vårdresurser.
I Sverige har hittills drygt 5 600 personer rapporterats med hiv-infektion till Smittskyddsinstitutet.
Av dem har nära 1 700 anmälts avlidna och ytterligare ett tusental har flyttat från Sverige. Antalet personer som lever med hiv-infektion i Sverige idag
uppskattas till omkring 3 000 personer, mörkertalet
oräknat. Med en incidens på cirka 250 diagnostiserade hiv-fall per år och få som nu avlider tillföljd av
hiv, så kommer vi om fem år att ha ytterligare 1000
hiv-positiva som lever i Sverige.
Back calculation
Det har nu gått mer än 20 år sedan hiv kom till
Sverige. De tidigaste AIDS-fallen diagnostiserades i
Sverige 1982 och antikroppar mot hiv har tidigast
kunnat påvisas i sparat sera hos sex av 98 homosexuella män i Stockholm som fick Hepatit A 197980 (1). Vi börjar få en klarare bild av hur epidemin
(oberoende av definition) sett ut, och börjar också
kunna göra antaganden om den framtida utvecklingen. Framställningen kommer här att begränsas
till de tre transmissionsgrupperna män som har sex
med män, injektionsmissbrukare och heterosexuellt
smittade eftersom övriga smittvägar saknar betydelse för epidemin i stort.
Om vi vill få en bild av hur smittspridningen sett
ut, framför allt under de första åren, kan vi inte
direkt använda data från rapporteringssystemet,
eftersom diagnostiserandet av en hiv-infektion kan
komma många år efter själva smittillfället, och pa-
Bakgrundsdokumentation
Hiv-epidemin i Sverige
tienten kanske inte ens vet själv när han eller hon
blev smittad.
Istället kan man använda en metod som kallas för
”back calculation” (baklängesberäkning). Denna
utgår från kunskap om genomsnittlig inkubationstiden från hiv-infektion till insjuknande i AIDS, och
räknar baklänges från den observerade incidensen
av rapporterade AIDS-fall till den mest sannolika,
men okända, motsvarande incidensen av hiv-infektion för cirka tio år sedan.
Antalet AIDS-fall innan HAART sätter en gräns
för hur många hiv-infekterade det kan ha funnits
tillbaka i tiden. Till exempel hade ett mycket stort
antal oupptäckta infektioner 1985 med stor sannolikhet visat sig som AIDS-fall i mitten på 1990-talet.
Vid användningen av denna metod är det viktigt
att man inte tar med personer som kommer till
Sverige med hiv-infektion och får sin AIDS-diagnos
här, eftersom detta skulle överskatta och tidigarelägga uppskattningen av hiv-spridningen.
Män som har sex med män
Vi har gjort sådana beräkningar för epidemin bland
män som har sex med män och injektionsmissbrukare. Vad gäller den första gruppen visar dessa
skattningar att smittspridningen bland män som har
sex med män ökade brant under de första åren av
80-talet, för att nå en topp under 1984-85.
Incidensen måste sedan ha avtagit raskt, så att den
redan 1986-87 då de första allmänna AIDS-kampanjerna startade, hade minskat till hälften.
Emellertid hade flera år tidigare information riktats
till män som har sex med män från frivilligorganisationer (RFSL), och särskilda mottagningar –
Venhälsan i Stockholm (1982) och Gayhälsan i
Göteborg (1983) – hade tillkommit (2).
Både sådana här ”back calculations” och data
från övervakningssystemet visar att incidensen
sedan fortsatt att sjunka i denna grupp, så att antalet
nysmittade i Sverige legat på kanske 50–60 personer
per år under andra halvan av 1990-talet. Man bör
vara medveten om att det bland homo- och bisexuella män finns många som reser mycket, och nästan
30% av de som rapporterats har smittats utomlands,
flertalet i USA och västeuropeiska länder som
Danmark, Spanien, Storbritannien, Frankrike och
Tyskland.
Metoden ”back calculation” ger även möjlighet
att i efterhand uppskatta hur stort mörkertalet varit
vid olika tidpunkter, eftersom vi för varje år nu kan
jämföra hur många hiv-positiva som då var kända
med det ur metoden skattade totalantalet. Bland
homo- och bisexuella män kan mörkertalet 1986
inte ha varit mycket större än 4–500 personer, det
vill säga ungefär lika stort som antalet då kända hivpositiva. Sedan dess måste mörkertalet ha sjunkit,
och låg under 1990-talet på högst 200 personer i
gruppen män som har sex med män (3).
Till och med första halvåret 2001 har totalt 2 226
män med homosexuell smittväg anmälts med hivinfektion till Smittskyddsinstitutet, varav 995
utvecklat AIDS (4). De senaste fem åren har i
genomsnitt 76 män med homosexuell smittväg rapporterats per år (5). Under 2001 till och med sista
oktober har sammanlagt 59 män anmälts, vilket är
lika många som vid samma tid förra året. Den stora
ökningen av gonorré och klamydia som setts i denna grupp i Sverige och även i andra länder i västvärlden de senaste åren, och ett utbrott av syfilis i
Stockholm 2000-2001, signalerar emellertid om
ändrade sexvanor och ökat risktagande, vilket även
kan komma att få konsekvenser för smittspridningen av hiv (6).
Intravenösa missbrukare
Bland de intravenösa missbrukarna kom den epidemiska spridningen något år senare, men gick ännu
snabbare upp och sedan ner. Bland heroinmissbrukare i Stockholm ägde den verkliga epidemin rum
på mindre än ett år under 1984-85, varefter incidensen föll dramatiskt. Under 1990-talet kan vi
skatta nysmittan i Sverige till mellan 20 och 30 fall
per år (7).
Bland de intravenösa missbrukarna spelar smitta
utomlands mindre roll än bland män som har sex
med män, men totalt är 15% av dem som anmälts
med hiv-infektion svenskar eller invandrare som
smittats utomlands, företrädelsevis i sydeuropeiska
länder.
Till och med första halvåret 2001 har totalt 829
intravenösa missbrukare anmälts med hiv-infektion
till Smittskyddsinstitutet, varav 198 utvecklat AIDS
(4). 73% av fallen i denna grupp är anmälda från
Stockholms län. År 2001 har en markant ökning
skett av anmälda fall bland intravenösa missbrukare.
Under år 2001 till och med oktober har sammanlagt 35 fall anmälts, att jämföra med i genomsnitt 19
anmälda fall per år under de senaste fem åren (5).
Majoriteten (24 fall) är anmälda från Stockholms
län, men sju fall är diagnostiserade i Sundsvall.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
23
Bakgrundsdokumentation
Hiv-epidemin i Sverige
Stockholmsfallen har epidemiologiskt och genetiskt
inte kunnat hänföras till ett enda utbrott.
Testningsfrekvensen av intravenösa missbrukare
var hög under 1980-talet, vilket bidrog till tidig upptäckt av nysmittade personer. Under 1990-talet har
testningsfrekvensen sjunkit, åtminstone i Stockholm, och från senare delen av 1990-talet och framåt har vi dålig kunskap om antalet utförda hiv-tester
i denna grupp (8). Ett stigande mörkertal under de
senaste åren kan vara orsaken till den ökning av
antalet upptäckta fall som skett i Stockholm 2001,
men utbrottet bland intravenösa missbrukare i
Helsingfors här om året visar att situationen snabbt
kan förändras (9).
Kärngrupper förutsättning för
epidemisk spridning
På uppdrag av Socialdepartementet har epidemiologiska avdelningen gjort en enkel matematisk
modell för hiv-spridningen i Sverige. Från publicerade undersökningar har vi, så gott vi kunnat, tagit
in data till modellen rörande till exempel olika gruppers storlek, frekvensen av olika beteenden och
smittrisk i olika typer av kontakter. Vi har sedan
ställt frågan hur vissa okända parametrar skall
anpassas för att ge en liknande utveckling i modellen som verkligheten uppvisat under de gångna 15
åren. Det visar sig då att nästan det enda antagande
som ger en modell som motsvarar verkligheten är
att det både i gruppen män som har sex med män
och bland injektionsmissbrukare måste ha funnits
påfallande små grupper med ett uttalat riskbeteende under 1990-talet. Antalet personer i dessa kärngrupper vid varje tidpunkt kan knappast ha varit
mer än några hundratal bland missbrukarna och
under tusen bland män som har sex med män. Utan
dessa kärngrupper skulle det inte finnas någon förutsättning för en epidemisk spridning, ens bland
andra män som har sex med män eller bland andra
missbrukare.
En möjlig epidemiologisk förklaring till de snabba
upp- och nedgångarna i incidens på 1980-talet i de
två grupperna män som har sex med män och injektionsmissbrukare skulle därför vara att dessa relativt
små grupper snabbt blev genomsmittade under
åren kring 1985, och att det sedan inte fanns så
många personer kvar att infektera i grupperna.
Detta skulle i sig leda till en minskande incidens,
även i avsaknad av beteendeförändringar.
24
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Även om den epidemiska spridningen är begränsad till dessa grupper kommer vi naturligtvis att få
fall av hiv-infektion utanför kärngrupperna. Dessa
är emellertid till största delen resultat av kontakter
mellan personer från dessa grupper och personer
med lägre grad av riskbeteende, och de ger knappast upphov till någon vidare epidemisk spridning.
Heterosexuella män och kvinnor
Vad gäller den heterosexuella hiv-epidemin är situationen mer komplex. Här blir det verkligen mycket
stor skillnad på de två begreppen ”smittspridning i
Sverige” och ”hiv-positiva i Sverige”.
Sedan anmälningssystemet infördes har 2 052
personer rapporterats hiv-positiva med heterosexuell smittväg till och med första halvåret år
2001;1 040 män och 1 012 kvinnor, varav totalt 440
utvecklat AIDS (4). Till och med sista oktober 2001
har 114 fall rapporterats, varav 12 är svenskar (två
män och tio kvinnor) som uppges vara smittade i
Sverige och 20 är svenskar som smittats utomlands
(19 män och en kvinna). Afrikanska länder, framför
allt i högendemiska områden söder om Sahara,
dominerar bland smittländerna för heterosexuellt
smittade kvinnor och män och står för 61% av alla
heterosexuella fall anmälda i Sverige – flertalet av
dem är personer som också har sitt ursprung i dessa
länder. Av alla 2 052 anmälda fall är 255 (12%) personer av svenskt ursprung som smittats i Sverige
(108 män och 147 kvinnor) och 347 (17%) är personer av svenskt ursprung som smittats utomlands
(257 män och 90 kvinnor). Bland utlandssmittade
svenskar är hälften smittade i Afrika, men många är
också smittade i Asien, framför allt Thailand, och i
Europa där sydeuropeiska länder är vanligast. Den
stora andelen utlandssmittade personer bland heterosexuella har medfört att i stort sett alla kända
genetiska subtyper av hiv-1 finns representerade
bland hiv-positiva personer i Sverige idag (10).
Flera förhållanden pekar på att det hittills saknats
förutsättningar för en heterosexuell epidemi i
Sverige. Det första är en genomgång vi gjort med
hjälp av ett antal hiv-kuratorer av hur många smittkedjor vi känner till där hiv överförts heterosexuellt
i flera steg i Sverige. Vi har alltså letat efter kedjor
där en man smittat en kvinna som sedan smittat en
annan man, eller där en kvinna först smittat en
man, som sedan smittat en annan kvinna. I bägge
leden måste det röra sig om smittöverföring via samlag. Vi har inte hittat någon kedja där smitta över-
Bakgrundsdokumentation
Hiv-epidemin i Sverige
förts i tre steg, och endast två säkra (och en handfull
osäkra) kedjor med två smittöverföringar.
I rätt många fall har heterosexuellt hiv-smittade
gått omkring länge med en oupptäckt infektion, och
att det blivit så få tertiärfall under de gångna 15–20
åren visar att spridningspotentialen i den heterosexuella gruppen är låg. Här liknar förhållandena
dem som gäller för gonorré och syfilis, där vi nu
ibland ser sekundärfall från svenskar som infekterats
utomlands, men knappast någon vidare heterosexuell inhemsk spridning med undantag för ett utbrott
av gonorré 1998 bland unga heterosexuella med
koncentration till Stockholmsområdet (11).
Det andra är ett ofta framfört påstående, som
visat sig inte hålla streck. Många har hävdat att de
första tecknen till en heterosexuell hiv-epidemi borde synas bland STD-patienter, eftersom de utgör en
grupp med högre grad av riskbeteende. I själva verket är det en mycket liten andel av alla heterosexuellt smittade som anmälts från STD-kliniker. Totalt
under de senaste fem åren är det bara tre procent.
Detta talar mot att det skulle finnas en grogrund för
en epidemisk spridning av hiv ens bland mycket
sexuellt aktiva heterosexuella.
Det tredje är ett observandum från de kompletterande frågeformulären som skickas ut till klinker
som anmält hiv-fall till SMI. Av de 65 svenska kvinnor som anmälts som heterosexuellt smittade under
de senaste fem åren har minst hälften (52%) fått
infektionen från en fast partner, och alltså inte haft
vad vi brukar rubricera som högriskbeteende.
Sammantaget pekar detta på att hiv-fallen kommer ganska slumpmässigt i gruppen heterosexuella
svenskar, och att de till övervägande del härrör sig
antingen från kontakter utomlands eller från kontakter i Sverige med personer ur grupperna injektionsmissbrukare, invandrare från högendemiskt
område eller i några fall, bisexuella män.
bland injektionsmissbrukare under år 2001 kan
vara ett tecken på att den avtagande incidensen brutits, eller att mörkertalet ökat på grund av minskad
testning i gruppen.
Fortfarande är det dock inom ganska små kärngrupper bland män som har sex med män och
bland injektionsmissbrukare som vi har en pågående smittspridning inom landet. Utan dessa grupper
skulle den inhemska smittspridningen i stort sett
upphöra. Att finna nya vägar för att hindra denna
spridning måste ha högsta prioritet i det epidemipreventiva arbetet.
Det finns hittills inga tecken till någon självgående heterosexuell hiv-epidemi i Sverige, och möjligen
saknas förutsättningar för att en sådan över huvudtaget skulle kunna uppstå. Men med förändrad
överlevnad och ökad prevalens kan situationen förändras.
Skillnaden mellan begreppen ”hiv-spridning i
Sverige” och ”hiv-infekterade i Sverige” är väsentlig. Nästan hälften (49%) av dem som rapporterats
med hiv-infektion i Sverige är smittade utomlands.
Primärpreventiva insatser kan rädda enskilda från
att infekteras, men endast riktade preventiva insatser kommer att ha någon inverkan på epidemin i sig.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Sammanfattning
Den epidemiska spridningen av hiv i Sverige skedde
under några år i början av 1980-talet bland män
som har sex med män, och något senare bland
injektionsmissbrukare. Redan innan mer generella
preventiva åtgärder börjat vidtas från samhällets
sida (till exempel bildades AIDS-delegationen 1985)
hade incidensökningen avstannat eller vänt i bägge
grupperna. Sedan dess har vi haft en endemisk fas,
med långsamt avtagande incidens i båda dessa
grupper. Ett markant ökat antal diagnostiserade fall
6.
7.
8.
Von Krogh G, Broström C, Hermanson J et al. The
Introduction of HIV during 1979-80 in a Sexually
Active Homosexual Population of Stockholm.
Scandinavian Journal of Infectious Diseases
1987;19:285-8.
Moberg L. HIV och AIDS. Furulund 2000, s. 22f.
Jämför även Amundsen E J. HIV/AIDS-epidemin i
Norge, Danmark og Sverige blant menn som har sex
med menn. Statens insitutt for folkehelse. Oslo 1997.
Arneborn M, Berglund T. Hiv- och AIDS-statistik,
1985 till och med 010630. Smittskydd 2001;7:86.
Smittsamma sjukdomar 2000. Epidemiologiska
enhetens årsrapport, s. 11–13. Smittskyddsinstitutet.
Solna 2001.
Berglund T. Ökning av sexuellt överförda sjukdomar
bland män som har sex med män – ökad risk för
spridning av hiv? Perspektiv på hiv nr 10/november
2000.
Jämför även Amundsen E J. Når sprøyter er overføringsmåte for hiv: er høyt omfang av hiv-test viktigste
forebyggande tiltak? Sammenligning av Norge,
Danmark og Sverige. Statens insitutt for folkehelse.
Oslo 1998.
Larsson K, Annell A. Rapport år 2000 om det sociala och psykosociala omhändertagandet av hiv-infek-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
25
Bakgrundsdokumentation
Hiv-epidemin i Sverige
9.
terade narkomaner och de preventiva insatserna mot
smittspridning av hiv bland narkomaner i Stockholms
stad. Socialtjänstförvaltningen, Stockholm 2001.
Liitsola K, Ristola M, Holmstrom P, Salminen M,
Brummer-Korvenkontio H, Simola S, Suni J,
Leinikki P. An outbreak of the circulating recombinant form AECM240 HIV-1 in the Finnish injection
drug user population. AIDS 2000 Nov 10;14(16):
2613–5.
10. Alaeus A, Leitner T, Lidman K, Albert J. Most genetic subtypes of hiv-1 have entered Sweden. AIDS
1997;11:199–202.
11. Berglund T, Fredlund H, Giesecke J. Epidemiology of
the Reemergence of Gonorrhea in Sweden. Sexually
Transmitted Diseases 2001;28:111-4.
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1
infekterade samt postexpositionsprofylax (PEP)
M G
Utvecklingen av nya antiretrovirala läkemedel och
introduktionen av kombinationsbehandling mot hiv
har avsevärt minskat mortalitet och morbiditet i
sjukdomen under senaste delen av 90-talet. Denna
utveckling står för en mycket betydelsefull medicinsk landvinning men det kan inte nog påpekas att
den stora majoriteten hiv-infekterade individer
finns utanför den rika industrialiserade världen utan
möjlighet att kunna erhålla modern behandling. I
Sverige, liksom i övriga västvärlden, har modern
hiv-behandling ofta inneburit att sjukdomsförloppet
ändrats från en oavvisligt fatal till en kronisk, många
gånger stabil sjukdom.
Denna sammanställning belyser frågan om när i
förloppet behandling mot hiv bör sättas in och vilka
alternativa läkemedelskombinationer som är aktuella vid terapi till behandlingsnaiva patienter samt
relevansen av postexpositionsprofylax. Terapi till
barn, gravida och patienter med hiv-2 behandlas
inte.
När skall behandling initieras?
Fördelar och risker med behandling måste noga
övervägas när behandling mot hiv skall påbörjas.
Eftersom följsamhet till terapi kanske är den allra
viktigaste faktorn för en framgångsrik behandling
måste patienten vara väl motiverad och förberedd
på vilka biverkningar och problem som kan uppstå.
Ur teoretisk synvinkel torde tidig behandling mot
hiv vara att föredra genom att på så sätt snabbt
minska virusreplikationen och förhindra en successiv förlust av CD4-celler. En potentiell risk finns för
26
Information från Läkemedelsverket 5:2002
irreversibla skador på immunförsvaret när infektionen pågått under många år. Detta måste dock vägas
mot risken för läkemedelsbiverkningar, inklusive
presumtivt ökad risk för metabola och andra biverkningar efter lång tids behandling, risken för resistensutveckling vid lång tids terapi samt allmänt försämrad livskvalitet under behandling.
Kunskapen om behandlingens negativa sidor har
medfört att praxis har förskjutits från tidigt insatt
behandling som präglat av kombinationsbehandlingens mycket goda effekt, förespråkades initialt, till
behandling först när risken för hiv-associerade komplikationer är överhängande. Detta synsätt stöds
också av det faktum att behandling ofta har god
effekt också vid långt framskriden sjukdom.
Risken för hiv-associerade komplikationer och
utveckling av AIDS med opportunistiska infektioner
och tumörer ökar påtagligt när CD4-celltalet sjunker under 200 x 106/L och det råder konsensus att
patienter med så låga CD4-celltal eller med symtomatisk hiv-infektion skall erbjudas antiretroviral
behandling. En stark korrelation föreligger mellan
hiv-RNA nivå i plasma och förlusten av CD4-celler
och hiv-RNA nivån är den bästa prognostiska markören för risk att utveckla AIDS(1). Vid CD4-celltal
över 200 x 106/L måste risken för klinisk progress
bedömas för att kunna ta ställning till om behandling är indicerad. I denna prognosbedömning är
hiv-RNA nivån i plasma central men också hur
snabbt CD4-celltalet sjunker måste beaktas. Risken
att utveckla AIDS inom tre år vid CD4-celltal mellan 200 och 350 x 106/L har beräknats till >60%
vid hiv-RNA >30 000/mL (bDNA, motsvarar cirka
55 000/mL för RT-PCR) men <10% vid hiv-RNA
<10 000/mL (RT-PCR cirka 20 000/mL) (2). Högt
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
hiv-RNA och/eller snabbt sjunkande CD4-celltal
indicerar initiering av behandling hos patienter med
CD4-celltal 200–350 x 106/L. Vid CD4-celltal över
350 x 106/L är behandling sällan indicerad.
Undantag utgörs av patienter med symtom och
med mycket höga hiv-RNA nivåer i kombination
med snabbt sjunkande CD4-celltal.
Terapival
Första gången en patient behandlas med antiretroviral terapi är chansen att uppnå god virologisk och
klinisk effekt som störst. Efter virologisk svikt är
chanserna till framgångsrik behandling påtagligt
sämre. Följaktligen bör så effektiv behandling som
möjligt eftersträvas som första linjens terapi till
behandlingsnaiva patienter. Hänsyn måste dock alltid tas till risken för svåra biverkningar och möjligheterna till en bra behandlingsföljsamhet. Målet för
behandlingen är att minska mortalitet och hiv-associerade komplikationer samt att förbättra livskvaliteten. Detta kan uppnås genom en kraftig och varaktig hämning av virusreplikationen vilket i sin tur
leder till återhämtning av immunförsvaret med
ökning av antalet CD4-celler. En behandlingseffekt
där hiv-RNA sjunker med 1,5–2 log10 efter en
månad och till <50 kopior/mL plasma inom tre
månader bör eftersträvas.
För närvarande finns 17 registrerade läkemedel
mot hiv inkluderande 14 unika substanser och kliniska prövningar av ett flertal nya läkemedel pågår.
De läkemedel som nu används är verksamma mot
hiv genom hämning av två av virusets enzymer,
omvänt transkriptas (reverse transcriptase, RT) eller
proteas. Läkemedlen kan delas in i tre grupper efter
deras olika verkningsmekanism, Tabell I.
NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) hämmar omvänt transkriptas genom sin likhet
med nukleosider och byggs in i det DNA som enzymet bildar med virus-RNA som mall, varvid transkriptionen avbryts. NNRTI (non-nucloside reverse
transcriptase inhibitors) binder icke-kompetitivt
direkt till enzymet omvänt transkriptas och hämmar
dess aktivitet och proteashämmare (PI) inhiberar
hiv-proteas.
Studier med kliniska endpoints har visat att 2
NRTI i kombination med proteashämmare är bättre än 2 NRTI (3–5) som i sin tur är bättre än monoterapi (6). De flesta studier av olika kombinationsbehandlingar mot hiv saknar kliniska endpoints men
ett flertal studier har visat en mycket god korrelation
Tabell I. Registrerade anti-hivläkemedel
NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
Epivir® (lamivudin, d4T)
Hivid® (zalcitabin, ddC)
Retrovir® (zidovudin, zdv, azt)
Videx® (didanosin, ddI)
Zerit® (stavudin, d4T)
Ziagen® (abacavir, abc)
Combivir® (zdv/3TC)
Trizivir® (zdv/3TC/abc)
NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
Stocrin® (efavirenz)
Viramune® (nevirapin)
Proteashämmare
Agenerase® (amprenavir)
Crixivan® (indinavir)
Fortovase® (saquinavir-sgc)
Invirase® (saquinavir-hgc)
Kaletra® (lopinavir/ritonavir)
Norvir® (ritonavir)
Viracept® (nelfinavir)
mellan behandlingseffekt mätt som minskning av
virusmängd i blod och risken att utveckla AIDS
samt överlevnad, varför framför allt minskning av
mängden hiv-RNA men även ökning av CD4-celltalet är tillförlitliga surrogatmarkörer för behandlingseffekt (7–8).
De tre huvudsakliga behandlingsalternativ som
används som första linjens terapi är kombination av
2 NRTI med proteashämmare eller med NNRTI
eller en kombination av 3 NRTI, Tabell II.
Tabell II. Behandlingsregimer till naiva
hiv-infekterade patienter
1:a handsalternativ
2 NRTI + NNRTI
2 NRTI + proteashämmare*
2:a handsalternativ
3 NRTI
*
ritonavirförstärkt PI ofta att föredra framför singel PI.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
27
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
Andra kombinationer förekommer men är ännu
inte tillräckligt studerade för att kunna utvärderas
för terapi till behandlingsnaiva patienter, till exempel 2 NRTI kombinerade med proteashämmare och
NNRTI eller 3 NRTI kombinerade med NNRTI.
Byte till förenklad behandling efter en tids framgångsrik initial terapi, så kallad induktions-underhållsterapi, kan komma att bli en användbar strategi
i framtiden för att öka följsamheten till behandling
och minska risken för vissa biverkningar.
Tabell III. Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer
amprenavir + ritonavir 600 mg x 2 + 100 mg x 2
indinavir + ritonavir 400–800 mg x 2 + 100 mg
x 2*
lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel)
400/100 mg x 2
saquinavir + ritonavir 1000 mg x 2 + 100 mg x 2
Doserna kan behöva justeras vid samtidig
NNRTI behandling.
2 NRTI + proteashämmare
*
Kombinationen av 2 NRTI och proteashämmare är
den terapi som är bäst dokumenterad. Den dramatiskt sjunkande mortalitet och insjuknandefrekvens i
AIDS som setts i Sverige, USA och Europa sammanfaller med introduktionen och användandet av
proteashämmare (9–10). Effekt på morbiditet och
överlevnad har också setts vid prospektiva studier
(3,5,11). Effekten av 2 NRTI + proteashämmare på
virologiska och immunologiska markörer har studerats i upp till fem år. Av 33 patienter, med tidigare
erfarenhet av zidovudin, som behandlades med
indinavir/lamivudin/zidovudin hade 65% hivRNA <50 kopior/mL plasma efter tre år (intentionto-treat (ITT) analys) (12) och 45% efter fem år
(ITT) (13).
Problem med biverkningar, stort antal tabletter
per dos, flera doser per dag med anpassning till
födointag med mera har dock hos många patienter
inverkat negativt på livskvalitet och ibland försämrat
behandlingsföljsamheten vilket medfört utveckling
av resistens hos viruset. Vid proteashämmarbehandling kan man delvis komma förbi dessa problem
genom att ge så kallad boostrad eller förstärkt proteashämmarbehandling. Ritonavir har en hög affinitet
till flera isoformer inom cytokrom P450 komplexet
och är framför allt en mycket potent hämmare av
CYP3A4 vilket kan utnyttjas i en förstärkt proteashämmarregim. Om ritonavir ges i en låg dos tillsammans med en annan proteashämmare kan doseringsintervallet förlängas och födorestriktionerna
strykas. Effekten av proteashämmaren ifråga potentieras också ofta påtagligt. Risken för interaktioner
med andra läkemedel måste dock nogsamt beaktas
vid sådan regim. Exempel på ritonavirförstärkta
proteashämmarkombinationer ges i Tabell III.
Av dessa är kombinationen lopinavir/ritonavir
bäst dokumenterad till behandlingsnaiva patienter
(14). Av 100 behandlingsnaiva hiv-infekterade patienter som påbörjade behandling med stavudin/
28
Information från Läkemedelsverket 5:2002
indinavirdosen kan styras m.h.a. koncentrationsbestämning
lamivudin/lopinavir/ritonavir hade 96% av de
patienter som stod kvar på samma behandling efter
144 veckor <50 hiv-RNA kopior/mL plasma (ontreatment (OT) analys). I ITT-analys, där patienter
som inte fullföljde hela behandlingstiden räknades
som misslyckanden, hade 76% <50 hiv-RNA kopior/mL plasma (15).
Viss dokumentation finns också för indinavir/
ritonavir (16) och saquinavir/ritonavir (17) medan
inga större studier har presenterats ännu för amprenavir/ritonavir till naiva patienter. Saquinavir finns
i två beredningsformer, en hård och en mjuk gelkapsel. Den hårda kapseln ger dålig och variabel
absorption och skall därför normalt undvikas men
när saquinavir ges tillsammans med ritonavir spelar
valet av beredningsform ingen roll eftersom likvärdiga läkemedelskoncentrationer uppnås både med
hård och med mjuk gelkapsel. Frekvensen biverkningar, framför allt njursten och interstitiell nefrit,
har visat sig vara relativt stor vid behandling med
indinavir/ritonavir (16) varför denna kombination
inte kan förordas som förstahandsalternativ.
Resultat från jämförande studier mellan olika
ritonavirförstärkta proteashämmarregimer saknas
men två studier pågår, MaxCmin-1 där indinavir/
ritonavir jämförs med saquinavir/ritonavir och
MaxCmin-2 där lopinavir/ritonavir jämförs med
saquinavir/ritonavir.
I en randomiserad dubbelblind jämförande studie där stavudin och lamivudin kombinerades med
lopinavir/ritonavir i tvådos eller nelfinavir i tredos
var den virologiska effekten bättre för de patienter
som fick lopinavir/ritonavir där 64% av patienterna
hade hiv-RNA <50 kopior/mL plasma efter
60 veckors behandling jämfört med 52% av patienterna som fick nelfinavir (ITT-analys). CD4-celltalet
steg lika mycket i bägge armarna (18).
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
Proteashämmare i kombination med 2 NRTI är
ett av förstahandsvalen vid behandling av naiva hivinfekterade patienter och vid val av en proteashämmarregim bedöms, på grund av farmakokinetiska
och virologiska fördelar, ritonavirförstärkt proteashämmare oftast vara att föredra framför ensam
proteashämmare. För närvarande är lopinavir/ritonavir bäst dokumenterat bland ritonavirförstärkta
proteashämmare men andra kombinationer kan
komma att visa sig vara likvärdiga eller bättre. Valet
av behandling måste alltid vara individuellt anpassat, med hänsyn tagen till följsamhet, risk för biverkningar m.m., och i vissa fall är därför en ensam proteashämmare i kombination med 2 NRTI ett alternativ.
2 NRTI + NNRTI
Effekten av efavirenz i kombination med 2 NRTI
har visat sig ha minst lika bra virologisk effekt som
2 NRTI i kombination med proteashämmaren indinavir. Av 450 patienter som ej tidigare behandlats
med NNRTI, proteashämmare eller lamivudin
hade 64% (ITT-analys) respektive 90% (OT-anlys)
av patienterna som randomiserats till behandling
med zidovudin/lamivudin/efavirenz hiv-RNA <50
kopior/mL plasma efter 48 veckors behandling
jämfört med 43% (ITT) respektive 79% (OT) av de
som behandlades med zidovudin/lamivudin/
indinavir (19). Också två nyligen publicerade ickerandomiserade observationsstudier har visat bättre
virologisk effekt av efavirenz jämfört med proteashämmare (20,21).
I ”Combine”-studien kunde ingen signifikant
skillnad i virologisk effekt, vare sig i ITT- eller i OTanalys, påvisas mellan nevirapin och proteashämmaren nelfinavir, båda i kombination med zidovudin/lamivudin (22). I ”Atlantic”-studien jämfördes
indinavir, lamivudin och nevirapin, alla i kombination med didanosin/stavudin. Totalt 298 behandlingsnaiva patienter med hiv-RNA >500 kopior/
mL plasma och CD4 > 200 x106/L inkluderades
och vid ITT-analys efter 48 veckor fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna i andelen patienter med hiv-RNA <50 kopior/mL, indinavir (49%),
lamivudin (40%) och nevirapin (49%). Signifikant
större andel patienter på indinavir (91%) jämfört
med lamivudin (67%) hade <50 kopior/mL i OTanalys medan nevirapin (82%) inte skilde sig från
övriga behandlingsarmar (23).
Kombinationen 2 NRTI + NNRTI har av många
börjat användas som ett förstahandsalternativ till
behandlingsnaiva patienter där tanken varit att
komma ifrån risken för biverkningar med proteashämmare och att spara proteashämmare till andra
linjens terapi vid eventuell framtida svikt. Motsvarande resonemang kan dock tillämpas även då
man väljer en proteashämmarkombination som
första linjens terapi och sparar NNRTI till patienter
som sviktar. Risken för biverkningar såsom överkänslighetsreaktioner och leverpåverkan finns också
för NNRTI vars långtidsbiverkningar är mindre
kända än proteashämmarnas. En nackdel med
NNRTI jämfört med proteashämmare är att färre
mutationer krävs för höggradig resistens och att
korsresistensen mellan olika NNRTI är så gott som
fullständig.
Långtidseffekt och effekt på kliniska parametrar
är sämre dokumenterade för NNRTI än för proteashämmare men effekten på surrogatmarkörer så
pass imponerande att 2 NRTI + NNRTI kan anses
vara ett alternativt förstahandsval till behandlingsnaiva patienter. Detta stöds ytterligare av en metaanlys där den virologiska effekten var bättre för
NNRTI jämfört med proteashämmare i kombination med 2 NRTI (24).
Efavirenz har på teoretiska grunder bedömts vara
att föredra framför nevirapin, då den s.k. genetiska
tröskeln är högre in vitro, det vill säga fler resistensmutationer krävs för höggradig resistens. Risken för
virologisk svikt hos behandlingserfarna patienter
var större för nevirapin än för efavirenz i en retrospektiv analys inom EuroSIDA-studien (25). Andra
skillnader mellan grupperna kan på grund av studiens design dock inte uteslutas. Både efavirenz och
nevirapin har visat sig vara effektiva hos patienter
med hiv-RNA >100 000 kopior/mL (19,26) och
ingen skillnad i virologisk effekt kunde påvisas mellan efavirenz och nevirapin i en randomiserad studie efter sex till fjorton månaders behandling av naiva patienter med hiv-RNA <100 000 kopior/mL
(27).
Inga övertygande data finns för att förorda någon
NNRTI framför den andra utan både efavirenz och
nevirapin kan användas i kombination med 2 NRTI
till naiva patienter, var och en med sina respektive
för- och nackdelar vad gäller biverkningsprofil.
Försiktighet skall dock iakttagas med NNRTI, framför allt nevirapin, när det gäller behandling av patienter med samtidig leversjukdom till exempel kronisk hepatit C, där det föreligger en relativt stor risk
för allvarliga leverkomplikationer.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
29
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
3 NRTI
Kombinationerna zidovudin/lamivudin/abacavir
(28) samt stavudin/lamivudin/didanosin (23) har
studerats. Båda dessa kombinationer har visat god
virologisk effekt, dock något sämre än proteashämmarkombinationer hos patienter med höga hivRNA (>100 000/mL) före behandling. Zidovudin/
lamivudin/abacavir finns i en kombinationstablett
som doseras 1 x 2 och är därför ett bra alternativ till
patienter som har svårt med följsamheten till andra
mer komplicerade regimer. Huruvida kombination
av 3 NRTI ökar risken för NRTI-relaterade biverkningar med mitokondrietoxicitet är ej känt.
Vilka NRTI i kombination med
proteashämmare eller NNRTI?
Vissa NRTI skall inte kombineras på grund av
antagonism, stavudin/zidovudin och lamivudin/
zalcitabin, eller ökad risk för biverkningar, didanosin/zalcitabin och stavudin/zalcitabin. Zalcitabin
doseras till skillnad från övriga NRTI tre gånger
dagligen och dess virologiska effekt är något sämre
än övriga NRTI varför dess användbarhet är
begränsad. Få jämförande studier av olika NRTIkombinationer finns och med tillgängliga data får
övriga kombinationer anses vara likvärdiga i valet
till behandlingsnaiva patienter.
Postexpositionsprofylax (PEP)
Risken för hiv-smitta efter exposition har beräknats
till cirka 0,3% efter accidentellt nålstick med hivkontaminerad spets (29). Drygt 300 fall av hiv-smitta i sjukvården har rapporterats i litteraturen.
Jämförbar, eller något mindre risk för smitta föreligger vid sexuell exposition (30,31). Transmissionsrisken vid sexuell exposition är starkt korrelerad till
virusmängden i plasma (32,33) men påverkas också
av andra faktorer såsom förekomst av genitala sår
(33). Sannolikt varierar också risken för transmission vid accidentella nålstick i sjukvården med
indexpatientens virusmängd.
Effekt av PEP har påvisats i en fall-kontroll-studie
där 33 sjukvårdspersonal som smittats med hiv efter
att de stuckit sig på kontaminerad kanyl jämfördes
med 665 som inte smittats. Skyddseffekten för zidovudin givet som PEP beräknades till cirka 80% (34).
Effekten av PEP stöds också av djurstudier. Hivsmitta trots given PEP har beskrivits i minst 21 fall
30
Information från Läkemedelsverket 5:2002
varav fem hos personer vars PEP inkluderade minst
två antiretrovirala läkemedel (35).
Innan PEP erbjuds skall en noggrann riskanalys
göras och endast vid säkerställd eller mycket starkt
misstänkt exposition påbörjas medicinering. PEP
kan vara aktuell både efter stickskada och sexuell
exposition. Indexfallet bör vara dokumenterat hivpositiv eller vid misstanke på hiv-infektion skall
indexfallet om möjligt hiv-testas. Om PEP bedöms
indicerat påbörjas medicinering direkt, timmar kan
vara avgörande, och om hiv-test på indexpatienten
utfaller negativt kan profylaxen sättas ut. Dokumentationen om hur lång tid efter exposition PEP kan
ha effekt är bristfällig. Djurstudier har visat att effekten av PEP påtagligt avtar om >24 timmar gått efter
exposition (36).
PEP bör initieras snarast, helst inom de första
timmarna efter exposition, ingen indikation för PEP
finns om >72 timmar passerat. Det är inte känt hur
lång en optimal PEP skall vara men eftersom PEP
givits i fyra veckor i de studier som visat skyddseffekt
(34,36) har fyra veckors PEP blivit praxis.
Även om PEP endast erbjuds på strikta indikationer, kommer ett stort antal personer som ändå inte
skulle ha blivit smittade att få profylax. Om risken
antas vara 0,3% och effektiviteten av PEP 90%
kommer 370 personer att få profylax för varje förhindrad smittöverföring. Denna beräkning förutsätter också att endast de med säker exposition
behandlas medan i realiteten sannolikt många fler
får behandling. Mycket högre krav på säkerhet måste därför ställas på profylaktisk terapi än på behandling av hiv-infekterade patienter. Biverkningar är
vanliga vid behandling med antiretrovirala läkemedel. Risken för allvarliga biverkningar är dock sannolikt mindre vid en kort tids PEP än vid kronisk
behandling. Vid PEP har rapporterats en mycket
hög biverkningsfrekvens (50–75%), högre frekvens
vid kombination av tre jämfört med två läkemedel,
och cirka en tredjedel avbryter profylaxen i förtid på
grund av komplikationer (35,37). Allvarliga biverkningar är ovanliga vid PEP men fall av njursten,
pancytopeni och hepatit har rapporterats, inklusive
ett fall av nevirapinassocierad fulminant leversvikt
(35,38).
Ingen konsensus finns om vilka läkemedelskombinationer som skall ingå i PEP och förutom effekten av zidovudin finns inga humanstudier som kan
ge stöd för vilken läkemedelsregim som skall väljas.
I avvägningen mellan potens, biverkningsrisk och
möjlighet till god följsamhet har många förordat en
kombination av 2 NRTI. Detta förespråkas också i
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
amerikanska rekommendationer i de flesta fall av
PEP men med tillägg av ytterligare ett medel vid
exposition med ökad transmissionsrisk (35). I brittiska guidelines rekommenderas 2 NRTI + proteashämmare (39). Vid val av läkemedel måste också
hänsyn tas till indexpatientens behandling, eventuella terapisvikt och risken för transmission av resistent virus.
Sammanfattning
Modern kombinationsbehandling av hiv har dramatiskt förbättrat prognosen för hiv-infekterade
patienter. På grund av risken för biverkningar och
påverkan på livskvalitet och med hänsyn tagen till
att även terapi insatt sent i sjukdomsförloppet ofta är
mycket effektiv har trenden under senare tid gått
mot senareläggning av terapiinitiering än tidigare.
Vid CD4-celltal under 200 x 106/L är risken för
komplikationer och utveckling av AIDS påtaglig och
här rekommenderas alltid behandling. Vid CD4celltal mellan 200 och 350 x 106/L måste en individuell bedömning göras om när behandling skall initieras, där virusmängd, hastighet med vilken CD4celltalet minskat och hur väl förberedd patienten är
för behandling vägas in i beslutet. Det är av största
vikt att patienten är väl förberedd och motiverad till
behandling. Ett stort antal antiretrovirala läkemedel
och ännu fler möjliga kombinationer med olika föroch nackdelar vad gäller effekt, biverkningar, antal
tabletter och doser etc, finns tillgängliga. Behandlingen blir mer och mer komplicerad och individualiserad, vilket ställer stora krav på både behandlande
läkare och patient. Många olika faktorer ligger till
grund för en framgångsrik behandling, virologisk
effekt, biverkningar, behandlingsföljsamhet m.m.,
vilket gör att rekommendationer måste bli relativt
allmänt hållna. Omfattande vetenskaplig utvärdering av befintliga och nya läkemedelskombinationer
pågår och rekommendationer måste ständigt
omvärderas. Det saknas fortfarande mycket kunskap
om olika behandlingsregimers för- och nackdelar
varför patienter bör uppmuntras att delta i relevanta kliniska prövningar. Alternativa behandlingsregimer återfinns i Tabell II.
En så effektiv behandling som möjligt är utgångspunkten för terapi till behandlingsnaiva patienter.
Möjligen kan i framtiden en kraftfull induktionsterapi följas av en mindre omfattande underhållsterapi. Studier pågår men inga långtidsdata som stöder
denna regim finns ännu tillgängliga. Risken att
smittas med virus som har förvärvat betydande
läkemedelsresistens är relativt liten och påverkar
ännu inte valet av initial terapi men risken måste
övervägas vid PEP. Om överföring av resistent virus
ökar måste framtida rekommendationer ta hänsyn
till detta. PEP bör endast ges på mycket strikta indikationer med dokumenterad transmissionsrisk och
skall när så är indicerat ges så snabbt som möjligt
efter exposition.
Referenser
1.
Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV et al. Plasma viral
load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers
of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126(12):
946-54.
2. Mellors JW, Rinaldo CR, Jr., Gupta P et al. Prognosis
in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus
in plasma. Science 1996;272(5265):1167-70.
3. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus
infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study
Team. N Engl J Med 1997;337(11):725-33.
4. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D et al. Treatment
with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults
with human immunodeficiency virus infection and
prior antiretroviral therapy. N. Engl. J. Med.
1997;337:734-9.
5. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S et al.
Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in
advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV
Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998;351
(9102):543-9.
6. Zidovudine, didanosine, and zalcitabine in the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomised evidence. HIV Trialists’ Collaborative Group.
Lancet 1999;353(9169):2014-25.
7. Grabar S, Le Moing V, Goujard C et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to
immunologic and virologic response after 6 months
of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern
Med 2000;133(6):401-10.
8. Pozniak A. Surrogacy in HIV-1 clinical trials. Lancet
1998;351(9102):536-7.
9. Palella FJ, Jr., Delaney KM, Moorman AC et al.
Declining morbidity and mortality among patients
with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J
Med 1998;338(13):853-60.
10. Mocroft A, Sabin CA, Youle M et al. Changes in
AIDS-defining illnesses in a London Clinic, 19871998. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999;21(5):
401-7.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
31
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
11. Revicki DA, Moyle G, Stellbrink HJ, Barker C.
Quality of life outcomes of combination zalcitabinezidovudine, saquinavir-zidovudine, and saquinavirzalcitabine-zidovudine therapy for HIV-infected
adults with CD4 cell counts between 50 and 350 per
cubic millimeter. PISCES (SV14604) Study Group.
Aids 1999;13(7):851-8.
12. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine,
and lamivudine. Ann Intern Med 2000;133(1):35-9.
13. Gulick R, Mellors J, Havlir D et al. Indinavir (IDV),
zidovudine (ZDV), and lamivudine (3TC): 5-year follow-up. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis
and Treatment, Buenos Aires (Abstract ) 2001.
14. Murphy RL, Brun S, Hicks C et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and lamivudine for the treatment
of antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection:
48-week results. Aids 2001;15(1):F1-9.
15. White AC, Brun S, King M et al. Lopinavir/ritonavir
(Kaletra) in antiretroviral naive HIV + patients: week
144 follow-up. 1st IAS Conference on HIV
Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract
217) 2001.
16. Voigt E, Wickesberg A, Gute P et al. BID firstline
ritonavir/indinavir (rtv/idv) 100/800 in a german
multicenter study: 24 weeks results. 1st IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment,
Buenos Aires (Abstract ) 2001.
17. Kirk O, Katzenstein TL, Gerstoft J et al.
Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short-term antiretroviral efficacy:
a randomized trial. Aids 1999;13(1):F9–16.
18. Ruane P, Mendonca J, Timerman A et al. Kaletra vs.
nelfinavir in antiretroviral-naive subjects: week 60
comparison in a phase III, blinded, randomized clinical trial. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis
and Treatment, Buenos Aires (Abstract ) 2001.
19. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT et al.
Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz
plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and
lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in
adults. Study 006 Team. N Engl J Med
1999;341(25):1865-73.
20. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Comparison
of initial combination antiretroviral therapy with a
single protease inhibitor, ritonavir and saquinavir, or
efavirenz. AIDS 2001;15(13):1679-86.
21. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M et al. Response to
first protease inhibitor- and efavirenz-containing
antiretroviral combination therapy The Swiss HIV
Cohort Study. AIDS 2001;15(14):1793-1800.
22. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E et al. Final 12month results from Combine study: a randomized,
open, multicenter trial comparing Combivir plus
nelfinavir or nevirapine in naive patients. 1st IAS
32
Information från Läkemedelsverket 5:2002
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment,
Buenos Aires (Abstract 7) 2001.
Squires KE. The Atlantic Study: a randomized,
open-label trial comparing two protease inhibitor
(pi)-sparing anti-retroviral strategies versus a standard pi-containing regimen, final 48 week data. XIII
International AIDS Conference, Durban (Abstract
LbPeB7046) 2000.
Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or
Efavirenz Combined with Two Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors Compared to HAART: A
Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. HIV
Clinical Trials 2001;2(2):113-21.
Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A et al. Virological
and Clinical Outcome of NNRTI-Containing
Regimens for 1932 Patients in EuroSIDA. 8th
Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Chicago, IL (Abstract 324) 2001.
Raffi F, Reliquet V, Podzamczer D, Pollard RB.
Efficacy of Nevirapine-Based HAART in HIV1–Infected, Treatment-Naive Persons with High and
Low Baseline Viral Loads. HIV Clinical Trials
2001;2(4):317-22.
Nunez M, Rodriguez-Rosado R, Soriano V,
Gonzalez-Lahoz JM. The SENC Trial: Spanish
Efavirenz vs Neivrapin Comparison Trial. Preliminary results of a prospective, randomized, controlled, open-label study in HIV+ naive individuals. 40th
ICAAC, Toronto (Abstract 472) 2000.
Staszewski S, Keiser P, Montaner J et al. Abacavirlamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A
randomized equivalence trial. Jama 2001;285(9):
1155-63.
Bell DM. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection in healthcare workers: an overview. Am J Med 1997;102(5B):9-15.
DeGruttola V, Seage GR, 3rd, Mayer KH,
Horsburgh CR, Jr. Infectiousness of HIV between
male homosexual partners. J Clin Epidemiol
1989;42(9):849-56.
Mastro TD, de Vincenzi I. Probabilities of sexual
HIV-1 transmission. Aids 1996;10(Suppl A):S75-82.
Fideli US, Allen SA, Musonda R et al. Virologic and
immunologic determinants of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1 in
Africa. AIDS Res Hum Retroviruses 2001;17(10):
901-10.
Gray RH, Wawer MJ, Brookmeyer R et al.
Probability of HIV-1 transmission per coital act in
monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001;357(9263):114953.
Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA et al. A casecontrol study of HIV seroconversion in health care
workers after percutaneous exposure. Centers for
Bakgrundsdokumentation
Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP)
Disease Control and Prevention Needlestick
Surveillance Group. N Engl J Med 1997;337(21):
1485-90.
35. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for
the Management of Occupational Exposures to
HBV, HCV, and HIV and Recommendations for
Postexposure Prophylaxis. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2001;50(RR-11):1-52.
36. Tsai CC, Emau P, Follis KE et al. Effectiveness of
postinoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)
adenine treatment for prevention of persistent simian
immunodeficiency virus SIVmne infection depends
critically on timing of initiation and duration of treatment. J Virol 1998;72(5):4265-73.
37. Wang SA, Panlilio AL, Doi PA et al. Experience of
healthcare workers taking postexposure prophylaxis
after occupational HIV exposures: findings of the
HIV Postexposure Prophylaxis Registry. Infect
Control Hosp Epidemiol 2000;21(12):780-5.
38. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures–worldwide, 1997-2000. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2001;49(51-52):1153-6.
39. Expert Advisory Group on AIDS. Guidelines on
Post-exposure Prophylaxis for Healthcare Workers
Occupationally Exposed to HIV. London:
Department of Health; 1997.
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt
eller tidigare behandling
A S
En antiretroviral behandling kan komma att behöva
ändras av ett flertal anledningar: terapisvikt (virologisk, immunologisk, klinisk), biverkningar och/eller
för att förenkla terapin. Denna sammanfattning
kommer att till största delen fokuseras på terapibyte
som utförs på grund av behandlingssvikt. Beslutet
att ändra en terapi baseras på en noggrann övervägning av ett flertal faktorer: kliniskt status; tidigare och aktuell sjukdom/behandlingshistoria; plasma
hiv-RNA nivåer (mätta vid minst två tillfällen);
antalet/andelen CD4+ T-lymfocyter och förändringarna av dessa i tid; bedömning av följsamhet;
antalet jungfruliga terapialternativ; eventuella tidigare och aktuella resistensbestämningar; potentiella
läkemedelsinteraktioner samt sociala och psykosociala faktorer.
Byte av behandling vid ickedetekterbar plasmaviremi
Vid byte av hiv-behandling på grund av biverkningar eller i syfte att förenkla terapin har det visats att
en proteashämmare (PI) kan bytas ut mot en RThämmare av nukleosidanalogtyp (NRTI) eller ickenukleosidanalog typ (NNRTI) utan ytterligare
åtgärd om plasma hiv-RNA nivån ligger <50 kopior/mL sedan minst sex månader. I en studie av
322 NNRTI-naiva patienter som stått på 2 NRTI
och 1 PI i 21 månader randomiserades patienterna
till att stå kvar eller byta PI till efavirenz. Vid 48
veckor hade en signifikant högre andel av NNRTIpatienterna hiv-RNA <50 kopior/mL (1). I annan
studie av 211 patienter randomiserades patienter
som stod på 2 NRTI och 1 PI till att behålla behandlingen eller till att byta ut PI mot abakavir (2). Bytet
ledde till att virussuppression behölls. Hos individer
som tidigare sviktat på en behandling måste det nya
preparatvalet beakta eventuell tidigare behandling
om terapisvikt förelegat då återanvändning av läkemedel mot vilken resistens tidigare utvecklats leder
till ökad risk för senare ny terapisvikt även om virus
inte är detekterbart vid bytet.
Resistensbestämning
Potentiella strategier för att överkomma resistens vid
terapisvikt är att kombinera läkemedel med bevarad aktivitet, bestämt med resistenstestning, att förbättra farmakokinetiken genom att öka läkemedelskoncentrationen i blod eller genom att använda nya
klasser av läkemedel.
Trots det relativt stora antalet hiv-läkemedel är
dock antalet terapeutiska alternativ begränsade.
Detta är en konsekvens av den utbredda korsresistensen inom läkemedelsgrupperna (3). Risken för
korsresistens kan predikteras med hjälp av resistensbestämning av viruset (3). Vissa preparatbyten är
uppenbarligen olämpliga även i frånvaro av resistensdata då risken för korsresistens är känt stor.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
33
Bakgrundsdokumentation
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling
Exempelvis bör byte inom gruppen NNRTI inte ske
vid terapsvikt.
Ett antal retro- och prospektiva (n = 7) studier
indikerar att resistensbestämning kan vara av kliniskt värde, men det optimala användandet av dessa metoder är ännu inte känt. Fem av de sju prospektiva studierna har visat en modest (cirka 0,5
10 log vid vecka 12–16) sänkning av plasma hivRNA jämfört med kontrollarmarna (4–10). De två
negativa studierna har utförts på tungt förbehandlade patienter vilket skulle kunna tänkas förklara det
uteblivna värdet då antalet tillgängliga preparat i
”salvage-terapin” var begränsade.
Terapisvikt
Data från kliniska studier anger att en sänkning av
plasma hiv-RNA till <50 kopior/mL är associerat
med en mer komplett och långvarig virushämning
än om hiv-RNA mängden minskas till 50–500 kopior/mL (11–12). Det är också känt att hur snabbt
virusnivån minskar kan vara av betydelse för det
långsiktiga behandlingsutfallet (13). Den virologiska
målsättningen med behandlingen är därför att
snabbt nå en kraftig sänkning av viremin och/eller
nå icke-detekterbar viremi inom ett fåtal månader
efter insatt behandling. Med få undantag (14) är detta virologiska mål associerat med ökning i antalet
CD4+ T-lymfocyter. I händelse av multipla terapisvikter eller avancerad följsamhetsproblem kan
dock denna målsättningen kan behöva modifieras
och en detekterbar viremi accepteras.
Olika kategorier av virologisk terapisvikt kan diskuteras vid förstagångssvikt. En del patienter når
inte icke-detekterbart. Hos andra patienter återkommer viruset efter att ha varit icke-detekterbart
(<50 kopior/mL). Virusnivån kan lägga sig efter
svikt hos en del patienter mellan 50–500 kopior/
mL, hos andra mellan 500–1000 kopior/mL och
hos ett mindre antal individer >1 000 kopior/mL.
Denna senare indelning är förstås artificiell men har
praktiska implikationer då resistensbestämning för
närvarande endast utförs med säkerhet på virusnivåer >1 000 kopior/mL. Det är visat att virusnivåer
mellan 50 och 500 kopior/mL ger större risk för
resistensutveckling än vid lägre nivåer <50 kopior/mL (15). Dock finns inga kliniska studier som
ger information när det är optimalt att byta terapi.
34
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Intermittent viremi
En virologisk svikt bör alltid verifieras med ytterligare en analys av plasma hiv-RNA (16). Ett tillfälligt
påvisbart hiv-RNA följt av icke-detekterbart virus,
så kallad ”virala blips”, är inte att betrakta som terapisvikt (16). Divergerande data föreligger huruvida
förekomsten av ”blips” är förenad med ökad risk för
senare terapisvikt.
Patienter med dubbelterapi
Anledningarna till att en patient står på en dubbelterapi kan vara toxicitet, följsamhetsproblem eller
av ”historiska” skäl. Ett fåtal individer vilka ges dubbelterapi har icke-detekterbart virus och har därför
fått fortsätta med denna behandling. Inga kliniska
data ger information om hur att hantera denna
situation. Individerna kan tänkas fortsätta dubbelterapin med risk för senare terapisvikt eller lägga till
ytterligare läkemedel.
Intensifiering vid förstagångssvikt
Det finns för närvarande mycket få kliniska studier
som kan ge stöd åt specifika behandlingsstrategier
efter terapisvikt. Istället dominerar ett antal teoretiska överväganden besluten. Ett flertal faktorer, där
följsamhetsproblem är centrala, kan leda till terapisvikt. Ofta föreligger resistens mot ett eller flera
läkemedel vid identifieringen av behandlingssvikten, men ett antal studier visar att många patienter
har icke-resistent virus (= vildtypsvirus) vid förstagångssvikten (17,16). Det har därför föreslagits att
intensifiering av behandlingen hos patienter med
primär svikt skulle kunna vara en modell (17) och en
studie, utan kontrollarm, har hävdat att resultaten
kan bli goda (18). Det är dock viktigt att framhäva
att det finns potentiella risker, framför allt resistensutveckling, med detta tillvägagångssätt.
Val av terapi vid förstagångssvikt
Internationella guidelines rekommenderar att genotypisk resistenstestning utförs vid terapisvikt (19).
Vanligen krävs att virusnivåerna ligger >1 000 kopior/mL för att utföra en resistensbestämning. Även
om virusmängden är lägre indikerar data att fortsatt
behandling leder till ackumulation av mutationer
och ökad resistensproblematik (20). Även om inga
kliniska studier finns som kan ge klarhet i vilka/en
strategi som är den bästa vid denna låggradiga vire-
Bakgrundsdokumentation
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling
mi är det dock sannolikt att fortsatt behandling med
pågående detekterbar plasma virus är förenat med
ökad risk för mer utbredd resistens. Då resultat från
resistenstestning kan erhållas av tekniska skäl bör
därför byte av alla läkemedel övervägas.
För patienter med hiv-RNA nivåer >1 000 kopior/mL kan resistenstestning oftast utföras (3) och
ge viktig information. Om inga mutationer kan
identifieras kan detta tala för bristande följsamhet.
Notabelt är också att terapisvikt, särskilt vid första
linjens svikt, inte sällan är associerat med detektion
av resistens mot endast ett av flera läkemedel
(21;17). Om resistensmutationer påvisas är två möjligheter tänkbara; att endast byta det/de läkemedel
där resistens föreligger eller att byta alla läkemedel
eftersom virusvarianter som är resistenta ändå kan
finnas i de mindre viruspopulationerna som inte
upptäcks med tillgängliga metoder. Det bör framhävas att sådant utnyttjande av resistensbestämning
ännu inte är kliniskt validerat och att ingen jämförande analys är gjord mellan dessa förhållningssätt.
Svikt på tre NRTI
Erfarenheten från svikt på denna kombination är
mycket begränsad. En möjlighet är att ändra 2
NRTI mot två nya av samma klass, efter det att resistenstestning uteslutit bred NRTI-resistens. Detta
kombineras då med 1 NNRTI eller PI.
Vad är ”salvage-terapi”?
Den vetenskapliga litteraturen är inte lättöverskådlig då forskare/läkare använder begreppet ”salvageterapi” på ett varierande sätt. Många av så kallade
”salvage-studier” har utförts på patienter som varit
naiva för en klass av läkemedel och uppenbarligen
har då behandlingen större möjlighet att lyckas än
om patienterna tidigare sviktat på alla klasser.
Ytterligare svårigheter är att de flesta studier har
bara varit korta och att det långsiktiga virologiska
utfallet därmed inte är beskrivet. En annan aspekt
är att hos patienter med grav immundefekt är förmodligen effekten på CD4+ T-lymfocyter av större
betydelse än effekt på virusnivåer.
Specifika ändringar av terapin vid
förstagångssvikt
Inget stöd från strategiska studier kan fås vid valet
av ny terapi och nya läkemedel. Valet baseras därför
på teoretiska överväganden av ovan nämnda faktorer där resistenstestning kan vara viktig.
Svikt på 2 NRTI och 1 PI
Även om det har rapporterats att sekventiell
behandling med PI kan vara framgångsrik (exempelvis från nelfinavir till dubbel PI ritonavir-saquinavir) (22) föreligger en hög risk för korsresistens
inom gruppen PI. Modellen att ge två nya PI eller
en ritonavir-boostrad PI (val baserat på resistenstestning) och 1 NNRTI samt ändra de 2 NRTI har
dock använts (23). Ett i kliniskt sammanhang mer
använt alternativ är att byta båda en till 2 NRTI och
ändra PI till 1 NNRTI.
Svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI
Det i klinisk praxis vanligast alternativet torde vara
att ändra 1–2 av de NRTI som används och ge PI
(enkel, dubbel eller ritonavir-boostrad).
Hur hantera upprepade
terapisvikter?
Denna grupp av patienter är sålunda heterogen och
omfattar alltifrån de som sviktar för andra gången
till de som har multipla terapisvikter. En noggrann
analys av tidigare behandling, resistensmönster och
grad av svikt är därmed viktig. Många patienter kan
uppvisa en virologisk svikt med detekterbart virus
men ändå kan en terapivinst kvarstå med avsevärt
lägre virusnivå och/eller högre CD4+ T-cellsnivåer
än innan behandlingens påbörjande (24). En viktig
hypotes är att detta orsakas av att viruset på grund
av mutationerna har en nedsatt växtförmåga, så
kallad viral fitness (24).
Valet av antiretroviral terapi i den nya behandlingen är starkt beroende av tidigare terapi
och/eller känd resistens samt eventuell intolerans
för läkemedlen. I den kliniska vardagen förekommer tre huvudsituationer. Den första situationen är
att resistenstestning, i kombination med analys av
behandlingshistoria, kan indikera att det finns
åtminstone ett aktivt läkemedel inom varje läkemedelsklass. Beroende på utfallet av dessa analyser
finns fyra tänkbara terapeutiska alternativ. Ett
NNRTI-preparat och två aktiva NRTI kan användas. Alternativt kan en boostrad PI och två aktiva
NRTI prövas. De två övriga alternativen är inte väl-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
35
Bakgrundsdokumentation
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling
dokumenterade men kan vara 1 NNRTI, 2 NRTI
och en boostrad PI eller två boostrad PI och 2
NRTI.
Kohortdata och kliniska studier indikerar att
60–70% av individer som sviktar på 1 PI, och som
är NNRTI naiva, kommer att få en reduktion av
virusnivåer till under 400 kopior/mL vid 16 veckor
genom att byta till två nya NRTI, 1 NNRTI och
2 PI (25;26). Data på ritonavir-boostrad lopinavir
tillsammans med ”återanvända” NRTI och en ny
NNRTI reducerar virusnivåer till icke-detekterbart
hos NNRTI naiva och PI-erfarna patienter (27;28).
Den andra kliniska situationen är att resistenstestningen och analysen av terapihistorien kan indikera
att det finns minst ett aktivt läkemedel inom endast
två grupper. Exempelvis ger resistens mot ett
NNRTI bred korsresistens inom gruppen, multiresistensmutationer finns inom gruppen NRTI och
bred korsresistens inom PI kan också förekomma.
Följande alternativ kan då vara tänkbara. 1 NNRTI
tillsammans med två aktiva NRTI (vid bred korsresistens inom PI). Vid NNRTI-resistens kan två aktiva NRTI och en eller två boostrade aktiva PI övervägas. Vid multiresistens inom NRTI-gruppen kan
en aktiv NNRTI och en eller två boostrad-aktiva PI
användas. Endast begränsad klinisk erfarenhet och
ingen säker vetenskaplig dokumentation finns dock
för användning av två boostrade PI.
Hos patienter med multipla terapisvikter kan
situationen uppstå där en samlad analys, inkluderande resistenstestning, indikerar att det återstår
endast en läkemedelsklass med minst ett aktivt läkemedel eller ingen klass med aktiva läkemedel. På
teoretiska grunder kan två boostrade PI tillsammans
med en optimerad NRTI-behandling övervägas.
Det vetenskapliga underlaget för sådan behandling
är dock i det närmaste obefintligt.
Försök har gjorts med så kallad mega-HAART
där fem eller fler läkemedel kombineras (29;30).
Dessa studier har oftast endast kort uppföljning och
resultaten har oftast varit negativa. En delvis och
svårtolkad retrospektiv studie där effekten av salvage-terapi på tungt förbehandlade individer visade
att 59% av patienter som fått en ritonavir-boostrad
PI (lopinavir/r) hade virusnivåer <400 kopior/mL
vid nio månader jämfört med 48% i en retrospektiv
analys av en kohort där boostrade PI inte ingick
(31).
Om möjligheten finnes kan ett terapiavbrott vara
värt att överväga även om inga data finns som indikerar att terapeutiskt värde av detta. Då utsättning
av behandling oftast inom en månad leder till åter-
36
Information från Läkemedelsverket 5:2002
komst av vildtypsvirus har det föreslagits att utnyttja
detta terapeutiskt. Pilotundersökningar har visat att
en övergående virologisk kortvarig effekt kan erhållas genom utsättning av behandling flöjt av en snar
återinsättning men data talar emot att detta skulle
vara av värde ur ett mer långsiktigt perspektiv.
Ytterligare en möjlighet är att patienten deltar i
vetenskapliga studier med nya eller experimentella
läkemedel.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Rachlis A, Becker S, Gill J et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz (EFV) in
patients with undetectable viral loads – a prospective,
randomized, multicenter, open-label study (DMP
049). Program and abstracts of The 1st IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment;
July 8–11, 2001; Buenos Aires, Argentina. Abstract
418.
Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum R et al.
Simplification with abacavir-based triple nucleoside
therapy versus continued protease inhibitor-based
highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infected
patients with undetectable plasma HIV-1 RNA.
AIDS 2001;15:1517-26.
Vandamme AM, Houyez F, Banhegyi D et al.
Laboratory guidelines for the practical HIV drug
resistance tests in patient follow up. Antivir Ther
2001;6:21-39.
Durant J, Clevenbergh P, Halfon P et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the Viradapt randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-99.
Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN et al. A randomised study of antiretroviral treatment based on
plasma genotypic antiretroviral resistance testing in
patients failing therapy. AIDS 2000;14: F83-F93.
Cohen C, Kessler H, Hunt S et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomised trial (VIRA3001).
Antiviral Ther 2000;5: (Suppl. 3): 67.
Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L et al.
Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral
therapy: a randomised trial (NARVAL, ANRS 088).
Antiviral Ther 2000;5 (Suppl. 3):67-8.
Clevenbergh F, Durant J, Halfon F et al. Persisting
long-term benefit of genotypi-guided treatment for
HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt
study: a week 46 follow up. Antiviral Ther 2000;5:6570.
De Luca A, Antinor A, Cingolani A et al. A prospective randomised study on the usefulness of genotypic
resistance testing and the assessment of patientreported adherence in unselected patients failing
Bakgrundsdokumentation
Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
potent HIV therapy (ARGENTA): a final 6 months
results. VII Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Chicago, IL, 4–8 February,
2001 [Abstract 433].
Tural C, Ruiz L, Holtzer C et al. Utility of HIV
genotyping and clinical expert advice: the Havana
trial. VIII Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Chicago, IL, 4–8 February,
2001 [Abstract 434].
Powderly WG, Saag MS, Chapman S et al.
Predictors of optimal virological response to potent
antiretroviral therapy. AIDS 1999;13:1873-80.
Pilcher CD, Miller WC, Beatty ZA, Eron JJ.
Detectable HIV-1 RNA at levels below quantifiable
limits by Amplicor HIV-1 Monitor is associated with
virological relapse on antiretroviral therapy. AIDS
1999;13:1337-42.
Polis MA, Sidorov IA, Jankelevich S et al. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA
concentration 1 week after start of antiretroviral
treatment and longer-term efficacy. Lancet
2001;358:1760-65.
Raboud JM, Montaner JS, Conway B et al. Variation
in plasma RNA levels, CD4 cell counts and p24 antigen levels in clinically stable men with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis
1996;174:191-4.
Raboud JM, Montaner JS, Conway B et al.
Suppression of plasma viral load below 20
copies/mL is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998;12:1619-24.
Havlir DV, Basett R, Levitan D et al. Prevalence and
predictive value of intermittent viremia wityh combination HIV-1 therapy. JAMA 2001;286:171-9.
Gallego O, de Mendoza C, Perez-Elias MJ,
Guardiola JM, Pedreira J, Dalmau D et al. Drug
resistance in patients experiencing early virological
failure under a triple combination including indinavir. AIDS 2001;15:1701-6.
Foudraine NA, Jurriaans S, Weverling GJ, Burger
DM, Hoetelmans RM, Roos MT et al. Durable HIV1 suppression with indinavir after failing lamivudinecontaining double nucleoside therapy: a randomized
controlled trial. Antivir Ther. 2001;6:55-62.
EuroGuidelines Group for HIV Resistance. Clinical
and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug
resistance testing as part of treatment management:
recommendations for the European setting. AIDS
2001;15:309-20.
Aleman S, Söderbärg K, Visco Comandini U, Sitbon
G, Sönnerborg A. Drug resistance at low viremia in
HIV-1 infected patients with antiretroviral combination therapy. Submitted.
21. Havlir DV, Hellman NS, Petropoulos CJ et al. Drug
susceptibility in HIV infection after viral rebound in
patients receiving indinavir-containing regimens.
JAMA 2000;283:229-34.
22. Tebas P, Patick AK, Kane EM et al. Virologic responses to a ritonavir-saquinavir-containing regimen
in patients who have previously failed nelfinavir.
AIDS 1999;13:F23-F28.
23. Deeks SG, Brum S, Xu Y et al. ABT378/ritonavir
suppresses HIV RNA to <400 copei per ml in 84 %
of PI experienced patients at 4 weeks. VII
Conference on Retroviruses and Opportunstic infections. San Francisco, CA, 30 January-2 February
2000 [Abstract 532].
24. Deeks SG, Barbour JD, Martin JN et al. Sustianed
CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human
immunodeficiency virus infection. J Infect Dis
2000;181: 946-53.
25. Youle M, Mocroft A, Johnson M et al. Surrogate
markers responses to multidrug combination hydroxyurea, efavirenz, double protease inhibitors and analogues in protease inhibitor failure. VI Conference on
Retroviruses and Opportunistic infections. Chicago,
IL, 31 January–4 February, 1999 [Abstract 400].
26. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M et al. HIV RNA
and CD4 cell count response to protease inhibitor
therapy in an urban AIDS clinic: response to both
initial and salvage therapy. AIDS 1999;13: F35-F43.
27. Rockstroh J, Brun SC, Sylte J et al. ABT-378/ritonavir and efavirenz one year safety/efficacy evaluation
in multiple PI-experienced patients. AIDS 2000; 14
(Suppl. 4): S29 [Abstract P43].
28. Day JN, Uriel AJ, Daintith R et al. Evaluation of
ABT-378/ritonavir based salvage regimens in a
cohort of HIV-infected patients. AIDS 2000; 14
(Suppl. 4):S29 [Abstract P44].
29. Montaner JS, Harrigan R, Jahnke N et al. Multidrug rescue therapy (MDRT) for HIV-infected individuals with prior virologic failure to multiple regimens [abstract]. Antiviral Ther. 1998;3 (suppl 5): 80.
30. Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, Gute P, Larder
B, Bloor S et al. HIV drug susceptibility and treatment response to mega-HAART regimen in patients
from the Frankfurt HIV cohort. Antivir Ther.
2000;5:49-55.
31. Harris M, Yip B, Harrigan R et al. Multiple drug
rescue therapy (MDRT) with and without lopinavir/r
(LPV/R). Program and abstracts of The 1st IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment;
July 8–11, 2001; Buenos Aires, Argentina. Abstract
114.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
37
Monitorering och metoder
S L
Redan vid beskrivningen av de första AIDS-fallen i
början av 1980-talet identifierades den cellulära
immunbristen och att denna kunde kvantifieras
genom att mäta antalet CD4+ T-lymfocyter i perifert blod. Ett flertal andra surrogatmarkörer för
sjukdomsutveckling identifierades men i klinisk
praxis har bestämning av CD4-cellsantalet varit den
helt dominerande metoden att övervaka infektionsförlopp och behandling.
Metoder för att kvantifiera hiv-mängden i blod
började användas i klinisk rutinverksamhet 1996
och kom omedelbart att bli ett mycket användbart
komplement till CD4-cellsmätningar för att bedömma risken för sjukdomsprogression. Förenklat
beskrivet ger virusmängden i blod (mätt som hivRNA-kopior/mL plasma) ett mått på hiv-infektionens styrka och CD4-cellsantalet ett mått på den
hitillls uppkomna skadan på immunförsvaret. För
att följa effekten av en påbörjad antiviral behandling visade sig förändringar av virusnivån vara ett
mer användbart och precist mått än det ganska
trubbiga mått som CD4-cellsantalet utgjort. I klinisk praxis följs dessa parametrar två till fyra gånger/år hos både obehandlade och behandlade patienter.
I takt med att behandlingsalternativen blivit fler
och allt mer komplicerade har metoder för att
bestämma virusets känslighet för läkemedel och
koncentrationsbestämningar av hiv-läkemedel i
blod börjat användas. Dessa parametrar är ännu
inte helt etablerade och den optimala användningen av dessa metoder i den kliniska vardagen återstår
att finna.
CD4-cellsbestämning
T-lymfocytpopulationen indelas efter de receptorer
som uttrycks på cellernas yta i CD4+ celler (hjälparceller) och CD8+ celler (suppressorceller). Hivinfektionen karaktäriseras av en fortgående minskning av antalet CD4+ lymfocyter och även om bara
cirka 1% av alla CD4+ celler återfinns i perifert
blod så avspeglar deras antal väl den tilltagande
immunbristen och den därmed ökande risken för
utveckling av opportunistiska infektioner samt död i
AIDS (1). Det prognostiska värdet av CD4-cellsbestämningar är störst vid låga CD4-cellstal. CD4-
38
Information från Läkemedelsverket 5:2002
cellsantalet har alltid varit den viktigaste faktorn för
att avgöra när hiv-behandling och profylax mot
opportunistiska infektioner skall påbörjas samt för
att bedöma sannolikheten för att sjukdomssymtom
hos en hiv-infekterad individ är hiv-relaterade. Vid
insatt behandling används hjälparcellsantalet också
som ett mått på behandlingseffekt och immunrekonstitution.
Det är viktigt att både doktorn och patienten är
medvetna om att alla variationer som ses i CD4cellsantalet ej är korrelerade till förbättringar eller
försvagningar av immunförsvaret. Variationen vid
upprepade bestämningar på samma individ kan
uppgå till mer än 25% och är till stor del beroende
på omfördelning av hjälparcellspopulationen mellan perifert blod, benmärg och lymfoid vävnad.
Eftersom redistributionen mer eller mindre omfattar alla T-lymfocyter så ses en mindre variation av
procentandelen hjälparceller jämfört med absolutantalet (2). Det finns en betydande dygnsvariation i
CD4-cellsantalet i perifert blod med de högsta värdena på kvällstid. Pågående akuta virala eller bakteriella infektioner påverkar absolutantalet liksom vissa kroniska infektioner, t ex kan tuberkulos ge falskt
låga och HTLV-I infektion falskt höga hjälparcellsvärden. Även steroidbehandling och splenektomi
påverkar det perifera CD4-cellsantalet medan ålder,
kön, fysisk eller psykisk stress ej ger någon nämnvärd påverkan (3).
På grund av den stora icke hiv-relaterade variationen i CD4-cellsantalet bör värden som leder till
påbörjande av antiviral behandling kontrolleras en
andra gång innan behandlingsstart, framför allt om
det senaste erhållna värdet skiljer sig avsevärt från
de tidigare. Kostnaden för denna ytterligare provtagning (cirka 600 kr) motsvarar två till tre dagars
hiv-behandling.
Hiv-RNA kvantifiering
Sambandet mellan hiv-nivån i perifert blod och hastigheten i sjukdomsprogression är väl dokumenterad (4–7). Antalet hiv-RNA kopior/mL har i ett
flertal studier visats vara en både stark och oberoende prognostisk faktor. Det prognostiska värdet av
hiv-RNA bestämningar tidigt i infektionsförloppet,
när immunförsvaret ännu är väl bevarat, är större
än för CD4-cellsbestämningar. Vid utvecklad
immundefekt gäller det omvända förhållandet.
Bakgrundsdokumentation
Monitorering och metoder
I en studie från 1997 jämfördes det prognostiska
värdet av flera kliniska, virologiska och immunologiska markörer hos 1604 hiv-infekterade män som
följts i mer än tio år (8). Man fann att hiv-RNA
nivån var den enskilt bästa prognostiska markören
följd av CD4-cellsantalet. Bäst var emellertid en
kombination av dessa två. Sålunda var risken för att
en individ med hiv-RNA <500 kopior/mL och
CD4-cellsantal >750 x106/L skulle utveckla AIDS
inom en sexårs period 1,7%. Motsvarande risk för
en individ med >30 000 hiv-RNA kopior/mL och
CD4-cells antal <200 x106/L var 97,9%. Alltsedan
dess har kombinationen av virusnivå, hjälparcellsantal och förekomst av kliniska symtom utgjort
grunden för att avgöra när antiviral behandling
skall påbörjas, även om viktningen mellan dessa
parametrar har varierat över tiden.
Vid upprepade hiv-RNA bestämningar hos obehandlade patienter kan en stor variation i mätvärde
ses. Detta gäller för alla de tre idag använda mätmetoderna (hiv-RNA PCR, branched chain DNA
(b-DNA) och nucleic acid sequence based amplification (NASBA). Det 95% konfidensintervallet ligger
på 0,3–0,5 log vilket innebär att om variationen
mellan två mätvärden från samma patient är mindre än två- till trefaldig så är skillnaden sannolikt ej
kliniskt relevant. Förutom metodrelaterade variationer så påverkas virusnivån även av immunaktivering
förorsakad av till exempel samtidiga infektioner
eller en nylig vaccination. Ingen av analysmetoderna för kvantifiering av hiv-1 är tillförlitlig vid hiv-2
infektion.
minskning vilket antas återspegla virushämning i
makrofager och latent infekterade CD4+ lymfocyter. För att övervaka bägge faserna vid påbörjad
eller ändrad behandling mäts hiv-RNA nivån cirka
fyra veckor efter påbörjad behandling och en
minskning med 1,5–2 log jämfört med nivån före
behandlingsstart betecknas som tillfredsställande.
Hiv-RNA nivån bör därefter ha sjunkit till <50
kopior/mL inom tre till fyra månader. Om virussänkningen ej når dessa mål bör orsaken till detta
efterforskas till exempel bristande följsamhet, för
låga läkemedelskoncentrationer, förekomst av resistent virus eller för svag effekt av den valda läkemedelskombinationen. För multibehandlade patienter
med känd resistensutveckling och få kvarvarande
behandlingsalternativ måste behandlingsmålen
modifieras.
Hiv-RNA nivåer vid behandling
Genotypisk resistensbestämning
För att följa effekten av en insatt behandling och för
att tidigt identifiera behandlingssvikt är hiv-RNA
bestämningar den enda lätt användbara metoden.
Målet vid behandling är att uppnå icke mätbara
nivåer av virus (för närvarande <50 hiv-RNA kopior/mL plasma). Både hastigheten i hiv-RNA fallet och nadir (lägsta uppnådda nivå) korrelerar till
hur länge virussuppressionen består. En kvarstående även låggradig virusreplikation under pågående
antiviral behandling innebär en fortgående ackumulation av resistensmutationer i viruset och detta
förebådar i de flesta fall en kommande behandlingssvikt.
Vid insatt antiviral behandling faller virusnivån i
två faser. Initialt ses ett snabbt fall beroende på upphörd virusreplikation i nyinfekterade CD4+ lymfocyter. Därefter följer en fortsatt men långsammare
Det finns två olika metoder att påvisa resistens hos
hiv. Den genotypiska metoden identifierar mutationer i virusgenomet som är kända för att orsaka nedsatt känslighet mot ett eller flera hiv-läkemedel.
Kliniskt signifikant resistens mot ett läkemedel kräver vanligtvis flera kopplade mutationer och resistensen ökar gradvis med tilltagande antal. För vissa
läkemedel med sk låg genetisk barriär krävs det
dock bara en specifik mutation för att en höggradig
resistens skall uppkomma. Mutationsmönstret i
virus från multibehandlade patienter kan vara
mycket komplicerat och klinikern behöver då hjälp
av virologisk expertis för att tolka svaret. Resistensbestämningen ger dessutom mer information om
vilka preparat som är förbrukade än om vilka som
skulle kunna vara användbara.
Resistensbestämning
Resistensutveckling innebär ett av de största hoten
mot en hiv-infekterad individs möjlighet att bevara
hälsa. Idag finns 16 registrerade antivirala läkemedel i Sverige tillhörande tre olika grupper, men en
mer eller mindre uttalad korsresistens mellan de olika preparaten i samma grupp gör att antalet möjliga återstående behandlingskombinationer vid
behandlingssvikt till följd av resistensutveckling blir
starkt begränsade. Möjlighet att bestämma hur
känsligt en individs virus är mot de olika preparaten
kan vara till hjälp för att finna en ny fungerande
behandlingsregim.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
39
Bakgrundsdokumentation
Monitorering och metoder
Fenotypisk resistensbestämning
Virtuell fenotyp
Vid fenotypisk resistensbestämning mäts hur känsligt patientens virus är för olika läkemedel oavsett
förekomst av kända eller okända mutationer och
deras interaktioner. Testet mäter förmågan hos patientens virus att replikera i närvaro av stigande
koncentrationer av läkemedel. Resultatet utsvaras
till exempel som värdet för IC50 eller IC90 motsvarande den läkemedelskoncentration som krävs för
att inhibera virusreplikationen med 50% respektive
90%. Detta värde kan sedan jämföras med motsvarande värde erhållet vid testning av en referensstam
med icke resistent virus. Om då till exempel IC50
värdet för patientisolatet är dubbelt så högt som för
referensstammen så innebär detta en tvåfaldigt nedsatt känslighet mot det i testet använda läkemedlet.
Resultatet av en fenotypisk resistensbestämning
är lättare att tolka än svaret från de genotypiska resistenstesten men är ändå svårvärderat då det ej tar
hänsyn till den uppnådda läkemedelskoncentrationen in vivo. Data som korrelerar graden av fenotypisk resistens mot olika hiv-läkemedel och kliniskt
behandlingsresultat är dessutom bristfälliga. Den
fenotypiska resistensbestämningen är tekniskt mer
komplicerad att utföra än den genotypiska och tar
därför längre tid och är dyrare. De för kliniskt bruk
tillgängliga resistensbestämningarna i Sverige idag
bygger alla på den genotypiska metoden.
För bägge metoderna för resistensbestämning
gäller att patientens virusnivå bör överstiga cirka
1 000 hiv-RNA kopior/mL plasma för att testet
skall kunna utföras och att testerna bara mäter den
eller de dominerande viruspopulationerna. Resistenta populationer som utgör mindre än cirka
20–50% av den totala viruspopulationen upptäcks
ej. Resistenta viruspopulationer som finns utanför
blodbanan till exempel i CNS detekteras inte heller.
För att få ett så tillförlitligt svar som möjligt bör prov
för resistensbestämning tas under pågående behandling. Redan två till sex veckor efter utsatt
behandling försvinner många resistenta stammars
replikationsfördel och ersätts av ”wild-type” virus.
Det resistenta viruset finns kvar men utgör en så
liten del av populationen att resistenstesterna ej kan
identifiera detta virus. Av samma orsak bör prov för
att avgöra om en patient smittats av resistent virus
tas så tidigt som möjligt efter smittotillfället.
Komersiellt tillgängliga databaser har utvecklats där
resultat från mer än 50 000 parade analyser av
genotyp och fenotyp finns lagrade. Tanken är att
man vid ett känt genotypiskt mutationsmönster skall
kunna erhålla en prediktion av isolatets känslighet
för olika hiv-läkemedel, det vill säga motsvarande
fenotypisk resistens. Metoden är ej testad i större kliniska studier och det kliniska värdet är sålunda ännu
inte dokumenterat.
40
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Klinisk värde av resistensbestämningar
Det kliniska värdet av resistensbestämningar har
varit omtvistat och tidigare har bara retrospektiva
analyser funnits att stödja sig på. I en amerikansk
reanalys av åtta sådana studier blev slutsatsen att
resistensbestämning ledde till ett bättre behandlingsutfall än när terapivalet enbart styrdes av den
tidigare behandlingshistoriken (9). Nu finns även
randomiserade, prospektiva, kontrollerade studier
som visar att behandlingsresultatet förbättrades när
resistensbestämning användes som tillägg till behandlingshistoriken vid val av ny behandlingskombination efter svikt.
I VIRADAPT-studien inkluderades 108 patienter som uppvisade behandlingssvikt på en proteashämmarbaserad läkemedelskombination (10). Sex
månader efter påbörjande av en ny behandlingsregim hade 32% av patienterna i gruppen där genotypisk resistensbestämning utförts icke mätbara virusnivåer i plasma (<200 hiv-RNA kopior/mL) jämfört med 14% i kontrollgruppen (p<0,05). Liknande
signifikanta skillnader i behandlingsresultat mellan
grupper där behandlingsvalet vägleddes av genotypisk resistensbestämning och kontrollgrupper sågs
även i GART-, ARGENTA- och Havana-studierna
(11–13). Det kliniska värdet av fenotypisk resistensbestämning är ej lika väldokumenterat och studieresultaten har varit motstridiga. I NARVAL-studien
randomiserades 541 tungt behandlingserfarna patienter med sju tidigare använda hiv-läkemedel
(medianvärde) till tre olika alternativ (14). Sex
månader efter behandlingsbyte sågs en signifikant
större andel patienter med icke mätbara virusnivåer
i gruppen där läkemedelsvalet styrdes av genotypisk
resistensbestämning (36%), jämfört med fenotypisk
resistensbestämning (26%) och kontrollgrupp där
ingen resistensbestämning användes (27%). I
VIRA3001-studien gav däremot fenotypisk resi-
Bakgrundsdokumentation
Monitorering och metoder
stensbestämning signifikant bättre behandlingsresultat än för kontrollgruppen (15).
Det bör noteras att uppföljningstiderna i alla dessa studier är korta och inskränker sig till mellan tre
och sex månader.
Rekommendationer för klinisk
användning av resistensbestämning
Nyligen har både amerikanska och europeiska
rekommendationer för det kliniska användandet av
resistensbestämning publicerats (16,17). Samstämmigheten mellan dessa är god och endast mindre
skillnader finns. Användande av resistensbestämning rekommenderas vid alla typer av behandlingssvikt, vid graviditet både före insättande av behandling och vid kvarstående förhöjda virusnivåer under
pågående behandling, samt på barn som smittats
perinatalt och där modern erhållit antiviral behandling. Vid postexpositionsprofylax, till exempel efter
stickincidenter i sjukvården, skall eventuell antiviral
läkemedelsbehandling påbörjas omedelbart men
samtidig resistensbestämning på index-patienten
rekommenderas om denna har behandling.
Resistensbestämning kan övervägas vid primär
hiv-infektion om transmissionsfrekvensen av resistent virus är hög lokalt eller om smittkällan förmodas ha antiviral behandling. Detta gäller även före
insatt behandling vid kronisk infektion men utbytet
blir sannolikt lägre i denna situation då eventuella
resistenta stammar med tiden kan ha ersatts av
”wild type” virus. Resistensbestämning kan också
övervägas vid behandlingssvikt hos barn men här är
det kliniska värdet av en sådan bestämning ej dokumenterat.
I både de amerikanska och europeiska rekommendationerna påpekas tydligt att resultatet från en
resistensbestämning bara utgör en faktor i den komplexa bedömningen av möjliga handlingsalternativ
vid behandlingssvikt. Patientens tidigare behandlingshistoria inkluderande preparat och eventuella
biverkningar mot dessa, följsamhetsbedömning,
aktuella virusnivåer, grad av immundefekt och övrig
läkemedelsbehandling är några av de övriga faktorerna som alltid bör vägas in.
Koncentrationsbestämning av hivläkemedel
Effekten av en given antiviral behandling är inte
bara beroende av vilka läkemedel som ingår i kombinationen utan även av den uppnådda koncentra-
tionen för vart och ett av preparaten. Detta är speciellt viktigt vid behandling av virus med nedsatt
känslighet. Den uppnådda läkemedelskoncentrationen är bland annat beroende av intagen dos, grad
av absorption från tarmen, läkemedelsmetabolism i
lever (och tarmceller), utsöndring i galla och urin,
proteinbindningsgrad samt eventuella interaktioner
med andra samtidigt intagna läkemedel (och i vissa
fall hälsokostpreparat). Koncentrationsbestämning
av hiv-läkemedel i blod (på engelska TDM-therapeutic drug monitoring) har därför börjat att användas i kliniken för att undvika suboptimala läkemedelskoncentrationer och därav följande resistensutveckling. Koncentrationsbestämning kan också
användas för att påvisa höga läkemedelsnivåer med
ökad biverkningsrisk.
För hiv-läkemedel är dos-respons respektive koncentration-responssambandet bäst klarlagda för vissa proteashämmare och NNRTI-preparat. Patientgrupperna är dock små och med varierande behandlingsbakgrunder varför det är svårt att överföra dessa resultat till enskilda patienter. Fastställda
terapeutiska nivåer saknas dessutom för de flesta av
preparaten. Avsaknad av standardiserade mätmetoder försvårar också den kliniska användningen av
publicerade resultat. Det är vidare okänt om Cmin,
Cmax eller AUC är den bästa parametern att använda. NRTI-preparaten (nukleosidanalogerna) har en
omfattande intracellulär metabolism vilket gör att
serumkoncentrationsbestämningar blir mer svårtolkade.
Kliniska studier
Preliminära resultat från de första prospektiva studierna där koncentrationsmätning använts för att
styra hiv-behandlingen är motsägelsefulla. I PharmAdapt-studien undersöktes hur koncentrationsmätning av proteashämmare påverkade behandlingsresultatet hos behandlingserfarna patienter som
ändrade terapi på grund av svikt (18). Efter tolv
veckors behandling sågs ingen skillnad i andel patienter med icke mätbara virusnivåer i plasma mellan den grupp där behandlingen styrdes med ledning av koncentrationsbestämning och kontrollgruppen. I Athena studien inkluderades behandlingsnaiva patienter som påbörjade en behandling
som inkluderade proteashämmare, antingen indinavir eller nelfinavir (19). I gruppen där behandlingen
styrdes med ledning av koncentrationsmätningar
nådda signifikant fler patienter icke detekterbara
virusnivåer i plasma (<500 hiv-RNA kopior/mL)
Information från Läkemedelsverket 5:2002
41
Bakgrundsdokumentation
Monitorering och metoder
efter tolv månaders behandling. Bland de indinavirbehandlade patienterna ledde koncentrationsmätningarna dessutom till att färre avbröt behandlingen på grund av biverkningar.
Användandet av koncentrationsbestämningar
kan vara speciellt värdefullt för patientgrupper med
förändrad farmakokinetik (till exempel barn och
gravida), när behandlingseffekten är ofullständig
trots att patienter har en god följsamhet, vid vissa
typer av biverkningar, vid misstanke om läkemedelsinteraktion och i de fall man överväger en annan
dosering av ett läkemedel än den föreskrivna (till
exempel en dos dagligen).
För att optimera värdet av koncentrationsbestämningar vore det givetvis önskvärt att i en framtid kunna kombinera denna med en mätning av
hur känsligt just den patientens viruspopulation är
för det aktuella läkemedlet. Ett första steg i denna
riktning är införandet av en inhibitionskvot (inhibitory quotient-IQ) som beräknar förhållandet mellan
läkemedlets Cmin och virusets IC50.
8.
9.
10.
11.
12.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
42
Stein DS, Korvick JA, Vermun SH. CD4+ lymphocyte cell enumeration for prediction of clinical course of Human Immunodeficiency Virus disease. A
review. J Infect Dis 1992;165(2):352-63.
Taylor JMG, Fahey JL, Detels R, Giorgi JV. CD4
percentage, CD4 number, and CD4:CD8 ratio in
HIV infection: Which to choose and how to use. J
AIDS 1989;2:114-24.
Laurence J. T-cell subsets in health, infectious disease, and idiopathic CD4+ T lymphocytopenia. Ann
Intern Med. 1993;119:55-62.
Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo Jr CR, Todd JA,
Hoo BS, Kokka RP et al. Quantitation of HIV-1
RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Intern Med 1995;122(8):573-9.
O´Brian WA, Hartigan PM, Martin D, Esinhart J,
Hill A, Benoit S et al. Changes in plasma HIV-1
RNA and CD4+ lymphocyte counts and the risk of
progression to AIDS. Veterans Affairs Cooperative
Study Group on AIDS. N Engl J Med
1996;334(7):426-31.
O´Brian TR, Blattner WA, Waters D, Eyster E,
Hilgartner MW, Cohen AR et al. Serum HIV-1 RNA
levels and time to development of AIDS in the
Multicenter Hemophilia Cohort Study. Jama
1996;276(2):105-10.
Mellors J, Rinaldo Jr C, Gupta P, White R, Todd J,
Kingsley L. Prognosis in HIV-1 infection predicted
by the quantity of virus in plasma. Science
1996;272:1167-70.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV, Margolick JB,
Tassoni CJ et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection.
Ann Intern Med. 1997;126(12):946-54.
DeGruttola V, Dix L, D´Aquila L et al. The relationship between baseline HIV resistance and response to antiretroviral therapy: Reanalysis of retrospective and prospective studies using a standardized
data analysis plan. Antiviral Therapy 2000; 5:43-50.
Durant J, Clevenberg F, Halfon F et al. Drug-resistence genotyping in HIV-1 therapy: The VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet
1999;353:2195-99.
Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN et al. A randomised study of antiretroviral management based
on plasma genotypic antiretroviral resistance testing
in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team
for the Terry Beirn Community Programs for
Clinical research on AIDS. AIDS 2000;14:F83-F93.
De Luca A, antinori A, Cingolani A, Rizzo MG,
Murri R et al. A prospective, randomized study on
the usefulness of genotypic resistance testing and the
assessment of patient reported adherence in unselected patients failing potent HIV therapy (ARGENTA):
final 6-months results. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. Chicago, Ill.
USA., 4–8 February 2001; abstract 433.
Tural C, Ruiz L, Holzer C, Viciana P, Gonzales J et
al. Utility of HIV genotyping and clinical expert
advice- the Havana trial. Antiviral Therapy
2001;6:s31.
Meynard JL, Vray M, morand-Joubert L et al.
Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral
therapy: a randomised trial (NARVAL, ANRS 088).
Antiviral Therapy 2000;5(Suppl 3):67-8.
Cohen C, Kessler H, Hunt S et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomised trial (VIRA3001).
Antiviral Therapy 2000;5 (Suppl 3):67.
Hirsch MS, Brun-Vézinet F, D´Aquila RT et al.
Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1
infection. Recommendations of an international
AIDS society-USA panel. JAMA 2000;283:2417-26.
The Euroguidelines group for HIV resistance.
Clinical and laboratory guidelines for the use of
HIV-1 drug resistance testing as a part of treatment
management. Recommendations for the European
setting. AIDS 2001;15:309-20.
Clevebergh P, Durant J, GARRAFFO R et al.
Usefulness of protease inhibitor therapeutic drug
monitoring? PharmAdapt: a prospective multicentric
randomized controlled trial: 12 weeks results.
Program and abstracts of the 8th conference on
Retroviruses and opportunistic infections: February
4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 260B.
Bakgrundsdokumentation
Monitorering och metoder
19. Burger DM, Hugen PWH, droste J, Huiteman ADR.
Therapeutic drug monitoring of indinavir in treatment-naïve patients improves therapeutic outcome
after 1 year: results from Athena. Program and
abstracts of the 2nd international Workshop on
Clinical pharmacology of HIV therapy; April 2–4,
2001; Noordwijk, the Netherlands. Abstract 6.2a.
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
L M, B Å,
K K, R S 
A-B B
Bakgrund
Patienter med hiv-infektion erhåller sedan 1996 en
kombinationsbehandling som effektivt påverkar
grundsjukdomen. Detta har medfört en dramatiskt
förbättrad prognos med kraftigt minskad dödlighet i
AIDS. Minst två, oftast tre eller flera, potenta läkemedel ges samtidigt och kontinuerligt, år efter år.
Då dessa läkemedel också har effekter på kroppsegna funktioner har långtidsbiverkningar blivit ett
växande problem, ett nytt hot mot de hiv-infekterade patienterna.
Biverkningar vid hiv-behandling är mycket vanliga men frekvensen spontanrapportering till myndigheterna har varit låg varför kunskap kring negativa
effekter av dessa nya läkemedel fördröjts. För att
möta behovet av ökad kunskap, framför allt kring
långtidsbiverkningar, initierades 1999 HivBivus, en
läkemedelsepidemiologisk studie med drygt 1 000
deltagande patienter. HivBivus är ett samarbetsprojekt mellan de fyra största hiv-enheterna i Sverige
(Stockholm och Malmö) och Läkemedelsverket.
Inom studien sker, från 1996 och framåt, en heltäckande kartläggning av alla betydelsefulla, allvarliga och/eller potentiellt nya biverkningar. Studien
har genererat en bild av biverkningspanoramat och
sedan 1999 pågår den prospektiva del som framför
allt syftar till att detektera eventuell incidensökning
av allvarliga biverkningar. Den övergripande målsättningen är förstås att bättre kunna förebygga,
diagnostisera och även behandla biverkningar.
ART har också satt farmakovigilansexpertisen på
hårda prov då det är synnerligen svårt att bedöma
orsakssamband vad gäller oönskade händelser hos
hiv-infekterade patienter på behandling. Svårig-
heterna beror dels på att patienten erhåller flera olika läkemedel samtidigt och dels på att immunförsvarets rekonstitution efter mångårigt hiv-angrepp
är ett nytt medicinskt fenomen. Hypotetiskt kan
man tänka sig att vissa misstänkta biverkningar i
själva verket är yttringar av organskador orsakade
av viruset i sig eller att själva återuppbyggnaden av
immunförsvaret är förenat med negativa bieffekter.
Medelåldern hos de hiv-infekterade stiger och man
kan därför förvänta en ökad förekomst av åldersrelaterade folksjukdomar vilket ytterligare försvårar
bedömningen av inträffade oönskade händelser.
Däremot utgör inte längre opportunistiska infektioner något större differentialdiagnostiskt problem
eftersom de numera tillhör sällsyntheterna. Det är
även svårt att tro att hiv-viruset i sig skulle kunna
orsaka vävnadsskada då virusproduktionen hos den
behandlade patienten så gott som upphört.
Viss kunskap finns om vanliga långtidsbiverkningar som till exempel förändrad kroppsfettfördelning/metabola rubbningar, organmanifestationer
till följd av mitokondrieskador och lever/njurskador. Emellertid saknas fortfarande kunskap om
verkningsmekanismer och vilka läkemedel/kombinationer/klasser av läkemedel som är starkast
bidragande orsak till de olika tillstånden. Dessutom
rapporteras nya biverkningar i takt med den ökande
användningen av kombinationsterapi vid hiv-infektion.
En komplicerande faktor vid hiv-behandling är
det faktum att det för många av hiv-läkemedlen
föreligger stor risk för interaktioner, inte bara med
andra läkemedel utan också med hälsokostpreparat
som till exempel Johannesört och vitlökkoncentrat.
Risken för interaktioner måste tas på största allvar
eftersom en minskad koncentration av hiv-läkemedel i blodet kan innebära resistensutveckling med
katastrofala följder i form av sjukdomsprogress/
AIDS. Omvänt kan en förhöjd koncentration av
Information från Läkemedelsverket 5:2002
43
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
läkemedel medföra ökad risk för allvarliga biverkningar.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner (ÖKR) och/eller exantem kan förekomma mot alla antiretrovirala medel,
men de allvarligaste formerna, ibland till och med
dödliga, har beskrivits i samband med nevirapin
och abacavir. För både nevirapin och abacavir kan
ÖKR manifestera sig med symtom också från
andra organ men hudutslag utgör då ofta en del av
sjukdomsbilden. Har misstänkt ÖKR inträffat är
återinsättande kontraindicerat eftersom många av
de rapporterade dödsfallen inträffat i samband med
återinsättning. Det rör sig således om mycket allvarliga biverkningar som kan drabba patienter med
gott immunförsvar och god prognos ur hiv-synvinkel.
Hudutslag förekommer hos cirka 15% av patienter som behandlas med nevirapin, oftast tidigt
under behandlingen och ibland med samtidig allmänpåverkan med feber, led- och muskelsmärtor,
lymfadenopati, lever- och njurpåverkan. Svåra/
fatala leverreaktioner har inträffat i samband med
behandling med nevirapin. Allvarlig form av
Stevens-Johnson liksom toxisk epidermal nekrolys
kan förekomma varför utsättande av nevirapin bör
övervägas vid varje fall av hudutslag. Lindriga eller
isolerade hudutslag bör föranleda noggrann observation med täta kontroller. Har svåra hud- eller
leverreaktioner uppträtt skall nevirapin aldrig återinsättas.
Vid behandling med abacavir utvecklar cirka 4%
av patienterna en ÖKR som i en del fall är svår och
livshotande. Denna biverkning inträffar vanligen
under de första sex behandlingsveckorna (median
11 dagar) men kan uppträda betydligt senare.
Majoriteten av de patienter som drabbas har feber
och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan
saknas. Andra symtom är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor), trötthet, allmän sjukdomskänsla eller luftvägssymtom
(dyspné, hosta eller andfåddhet), muskulo-skelettala
besvär (myalgi, artralgi), huvudvärk, parestesier och
ödem.
Observera att om ÖKR uppträder skall abacavir
utsättas och aldrig mer återinsättas! Patient som
avbrutit behandling med abacavir av annan anledning än ÖKR skall noga utvärderas avseende orsak
till behandlingsavbrottet. Om ÖKR inte kan uteslutas skall behandlingen inte återinsättas. Även i alla
44
Information från Läkemedelsverket 5:2002
andra fall av återinsättande ska detta ske med försiktighet och under medicinsk övervakning eftersom
fall av svår ÖKR inträffat hos patienter som haft
endast vaga symtom på ÖKR.
Metabola rubbningar och förändrad
kroppsfettfördelning (”lipodystrofi”)
ART, hittills oftast innehållande en proteashämmare (PI) och två nukleosideanaloger (NRTI), är associerad med metabola rubbningar. Hyperlipidemi
med förhöjda triglycerider, total kolesterol och
LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan
glukosintolerans/typ 2 diabetes är mycket vanligt.
Rubbningarna är ofta förenade med förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i buk, nacke eller
bröst (kvinnor) (1,2). Enligt en aktuell litteraturrapport drabbas cirka 60% av patienter, som behandlats i mer än ett år, i någon mån, och incidensen
tycks öka med tiden för PI-exposition (3). Från
D.A.D.-studien (en internationell studie som studerar incidensen av kardiovaskulär sjukdom), där
HivBivus-patienterna ingår, har man rapporterat
en prevalens av förhöjda totalkolesterol (>6,2
mmol/L) och triglycerider (>2,3 mmol/L) hos 27
respektive 39% av patienter som behandlas med
kombination PI + NRTIs; att jämföra med åtta
respektive 15% hos terapinaiva patienter. Efter i
medeltal knappt fyra års behandling hade 10% av
patienterna inom HivBivus (medelålder drygt 40 år)
utvecklat förhöjd p-fasteglukos (>6 mmol/L) eller
diabetes mellitus.
Såväl de metabola rubbningarnas orsak som
patogenes är okända, även om en del hypoteser har
framförts. Otaliga rapporter tyder på att proteashämmarna spelar en huvudroll, men också NRTI,
och av non-NRTI tycks åtminstone efavirenz spela
en roll (4–7). Stavudin har uppgivits orsaka lipoatrofi (fettförlust) i större utsträckning än andra nukleosidanaloger (8), men i andra studier har man inte
funnit någon skillnad mellan stavudin och zidovudin (9). Ett flertal fallbeskrivningar och mindre studier tyder på att även icke hiv-infekterade som
erhåller kombinationsbehandling med PI kan drabbas (10).
Hos icke hiv-infekterade individer anses dessa
metabola rubbningar var för sig utgöra riskfaktor
för kardiovaskulär sjukdom och en ansamling av
sådana faktorer anses öka risken exponentiellt. Det
metabola syndromet kännetecknas enligt WHOdefinitionen av insulinresistens och/eller glukosin-
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
tolerans i kombination med två eller flera av följande riskfaktorer: (1) högt blodtryck ≥160/90 mm Hg
(endera värdet); (2) höga triglycerider (≥1,7
mmol/L) och/eller lågt HDL kolesterol (<0,9
mmol/L); (3) central obesitas/bukfetma (midje-höft
kvot >0,90 och/eller BMI >30 kg/m2); och (4)
microalbuminuri (urin-albumin excretion ≥20
µg/min eller albumin-kreatinin kvot ≥20 mg/g)
(11). Man har hos PI-behandlade hiv-infekterade
individer observerat såväl aterosklerotiska kärlförändringar (förträngningar och/eller plaque) samt
tecken på dysfunktion i kärlväggens endothel
(12,13). De senaste åren har också ett flertal fall av
hjärtinfarkt beskrivits (14), men det är oklart huruvida incidensen överstiger den hos en jämförbar icke
hiv-infekterad population.
Behandlingsuppehåll och byte av behandling till
en regim utan proteashämmare har blivit de strategier som prövats för att bryta förloppet. Det har
visat sig att lipidnivåerna i regel normaliseras vid
sådana terapiändringar, medan insulinresistensen
och fettförlusten/lipodystrofin inte förändras
(15,16). Observationstiden i dessa studier har emellertid inte varit längre än genomsnittligt en respektive sex månader. Behandlingsförsök med lipidsänkande läkemedel, såväl fibrater som statiner, har
gjorts med varierande resultat. Fibrater påverkar
huvudsakligen triglyceridnivåerna medan statinerna främst påverkar nivåerna av kolesterol och LDLkolesterol. Pravastatin har visat sig vara en lämplig
statin vid samtidig behandling med proteashämmare, då interaktionen i leverns CYP 450 system är
obetydlig. I en nyligen genomförd studie fann Moyle
et al en signifikant minskning av såväl kolesterolsom LDL-kolesterolnivåerna vid behandling med
pravastatin i kombination med diet (17).
Ett spektrum av biverkningar till följd av
mitokondrieskada
Mitokondrier står för energiproduktionen och har
därmed en stor betydelse för alla cellers funktion.
Mitokondriesjukdomar beskrevs redan för 40 år
sedan men mekanismerna bakom dessa sjukdomar
har identifierats först under det senaste decenniet i
och med upptäckten av mitokondrie DNA-mutationer (18). Mitokondrien har ett DNA som är skilt
från cellkärnans DNA. Replikationen sker med
hjälp av ett specifikt enzym; DNA-polymeras gamma. In vitro undersökningar har visat att alla nukleosidanaloger (NRTI) som används i behandlingen mot hiv-infektion kan hämma DNA gamma
polymeras (19–20). Andra studier har visat på
nukleosidanalogen zidovudins förmåga att reducera
cellulärt mitokondrie-DNA (21). Graden av hämning av polymeraset skiljer sig in vitro mellan de olika nukleosidanalogerna och av de idag använda
anses didanosin och stavudin ge den kraftigaste
hämningen. Det kan förmodas att mitokondrieskadorna ackumuleras med tiden. Då NRTI fortfarande utgör basen i kombinationsbehandlingen mot
hiv kan den olika graden av hämning av mitokondriens polymeras ge ett visst manöverutrymme när
det gäller att förebygga och åtgärda misstänkta
mitokondrieskadeorsakade sjukdomstillstånd.
Den första kopplingen mellan NRTI (zidovudin),
mitokondrieskada och kliniska symtom, myopati,
beskrevs i slutet av 1980-talet. Senare rapporter
kunde bekräfta sambandet mellan zidovudine och
så kallad AIDS-myopati (22–24). Teoretiskt möjliga
yttringar av mitokondrietoxicitet är bland annat
polyneuropati, hepatit och pankreatit. Retrospektiva undersökningar på små material har demonstrerat förekomst av polyneuropati hos 10% av
patienter som erhållit kombination av stavudin och
didanosin (25). Inom HivBivus-studien har vi funnit
att nästan 20% av patienterna efter i medeltal
knappt fyra års kombinationsbehandling uppvisat
symtom förenliga med perifer neuropati.
Zidovudinutlöst anemi vilken utgjorde ett stort
kliniskt problem under läkemedlets tidiga år anses
vara orsakad av mitokondrieskada i blodbildande
organ (26–27).
Leverpåverkan har associerats med alla nu
använda hiv-läkemedel och utgör en vanlig biverkning som kan kräva stora sjukvårdsresurser.
Leverskada utgör ett hot mot alla patienter som står
på hiv-behandling men hos patienter med underliggande kronisk leversjukdom som kronisk hepatit
eller alkoholskada är risken för leverskada särskilt
stor. Mekanismerna är troligen varierande men
NRTI-orsakad mitokondrieskada utgör en sådan.
Två rapporter som visar på ökad risk för leverskada
när nukleosidanalogen ribavirin adderas till hivbehandlingen, som ett led i behandling mot kronisk
hepatit C hos dubbelinfekterade patienter, stöder
detta antagande (28–29).
Pankreatit är också en välkänd biverkning av
nukleosidanalogbehandling. I en studie uppvisade
kombinationen didanosin och stavudin en incidensökning av pankreatit (IR 1.50) och med tillägg av
hydroxyurea som potentierar effekten av didanosin
konstaterades en fyrfaldig ökning av pankreatit (IR
6.25), allt i jämförelse med didanosin som monote-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
45
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
rapi (30). Bland HivBivus-studiens drygt 1 000 patienter har 29 fall av klinisk pankreatit hos 13 patienter registrerats under den första femårsperioden
av ART-eran. I de allra flesta fallen fanns en för
pankreatit underliggande predisponerande sjukdom.
Laktatacidos (oftast i förening med leversteatos)
är en ovanlig men fruktad manifestation av NRTIorsakad mitokondrieskada; fall har rapporterats
såväl i litteraturen som i form av spontanrapporter
(31–34). Stegring av laktatnivåer sker antingen via
överproduktion eller försämrad elimination via
levern. Symtomen är illamående, kräkningar, buksmärtor och slutligen hyperventilation. Mortaliteten
när väl hyperventilationen har inträtt är mycket
hög.
Incidensen av laktatacidos vid hiv-behandling är
inte fastställd. I en nyligen publicerad australiensisk
studie har John et al följt 349 patienter prospektivt
under i genomsnitt ett och ett halvt år och redovisar
sju fall av symtomatisk laktatstegring; 13,6/1 000
behandlingsår (35). Andra rapporter ger inte heller
anledning att tro att detta kliniska tillstånd i dagsläget skulle vara av större omfattning (36). Vid symtom och signifikant förhöjt laktat i plasma (>5
mmol/L) måste alla hiv-läkemedel utsättas och patienten noggrant övervakas och eventuell acidos
korrigeras. Möjligen kan behandling med L-carnitin och riboflavin vara till gagn för patienten (37).
Asymtomatisk hyperlaktatemi är relativt vanligt
men har lågt prediktivt värde för utveckling av symtomatisk laktatacidos varför rutinprovtagning av
laktat i plasma ej rekommenderas (37).
Vissa forskare har framkastat hypotesen att även
förändringarna i kroppsfettfördelningen (”lipodystrofin”) skulle kunna förklaras av NRTI-orsakad
mitokondrieskada (4,38). Det föreligger kliniska studier som ger stöd för denna hypotes och här har
framför allt stavudin kopplats till lipoatrofi (39–40).
Andra forskare har inte kunnat bekräfta ett direkt
samband varför det fortfarande är en öppen fråga
(41).
Leverpåverkan
Läkemedelsinducerad levertoxicitet är ett betydande problem bland de hiv-infekterade på grund av att
behandling ofta ges med ett stort antal olika läkemedel och att det är vanligt med olika former av
underliggande leversjukdom, exempelvis kronisk
hepatit C (HCV), kronisk hepatit B (HBV), alkohol
och andra droger. Hiv och HCV smittar båda effek-
46
Information från Läkemedelsverket 5:2002
tivt parenteralt. I stort sett alla hiv-infekterade
hemofiliker och cirka 90% av hiv-infekterade sprutnarkomaner är också smittade med HCV. Svårighetsgraden av HCV varierar mycket. Betydelsefulla
negativa faktorer för prognosen vid HCV är hög
ålder vid smittillfället, hög alkoholkonsumtion och
för den hiv-infekterade tillkommer uttalad immundefekt (1).
Vid HCV med cirrhos blir leverns funktion nedsatt och metabolismen av många läkemedel förlångsammad varför det kan bli aktuellt med koncentrationsbestämning, dosreduktion och/eller val av
alternativa läkemedel; antiretrovirala eller andra.
Det bör dock understrykas att de flesta patienter
med HCV inte har någon påvisbar funktionsnedsättning och därför tål läkemedel i normal dosering.
Alla anti-hiv-läkemedel, såväl nukleosidanaloger
som NNRTI-preparat och proteashämmare, samt
många av övriga läkemedel som ofta ges till den hivinfekterade är associerade med levertoxicitet
(43,44). Exempelvis är behandling med indinavir
ofta associerad med hyperbilirubinemi som är övergående men inidnavir kan också orsaka hepatit (45).
Ritonavir har associerats med svår leversvikt, liksom
nevirapin som har orsakat dödlig leversvikt vid postexpositionsprofylax till hiv-negativ sjukvårdspersonal efter stickskada (43,46).
Det finns flera rapporter om att patienter med
samtidig kronisk HCV (ibland kronisk HBV) har en
ökad frekvens av transaminasstegring efter insättande av ART (47–51). I en studie anges att cirka 1/3
av patienter co-infekterade med HCV utvecklade
transaminastegring efter insättande av ART (48).
Det finns också rapporterat om samtidig ökning av
HCV-RNA nivåerna (48–50) och ökad levercellsskada histologiskt (50). Orsaken till den ökade frekvensen leverbiverkningar hos patienten med samtidig kronisk hepatit kan självfallet antas orsakas av
ökad sårbarhet hos den HCV-infekterade levern
(42) men det har också spekulerats i att orsaken kan
vara en interaktion mellan HCV och hiv (48) alternativt en följd av rekonstitutionen av immunförsvaret efter insatt ART (52–53). Vad gäller svårighetsgraden tycks transaminasstegringen hos de allra
flesta vara av måttlig grad och oftast reversibel med
gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man
fortsätter eller avbryter behandlingen (48–50). Dock
finns för en minoritet av patienterna rapporterat om
svårare konsekvenser. I en studie utvecklade 3/133
patienter symptomatisk hepatit (52) och i en annan
studie så många som 4/26 patienter leversvikt (47).
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
Vad gäller den relativa risken för leverpåverkan
för de enskilda preparaten hos patienter med hiv
med eller utan samtidig HCV är det rimligt att anta
att det föreligger individuella skillnader men jämförande studier saknas varför kunskapen på detta
område är liten. Det tycks emellertid föreligga en
ökad risk för levertoxicitet (vid samtidig HCV) för
samtliga klasser av hiv-läkemedel. Således finns det
rapporterat om ökad risk för svår levertoxicitet hos
patienter med samtidig HCV orsakad av nukleosidanaloger (45), NNRTI-preparat (46) samt för proteashämmare (54). För indinavir finns dessutom ökad
risk för hyperbilirubinemi (45) samt fallrapporter
om leversvikt (55–56). Vad gäller risken för levertoxicitet orsakat av ritonavir finns både rapporterat om
ökad risk vid samtidig HCV samt att riskökning ej
föreligger (43,45). Det är välkänt att NNRTI-läkemedlet nevirapin kan orsaka svår leverskada, ibland
med dödlig utgång (46).
Om en patient på basen av kronisk hepatit eller
av annan orsak har tecken till påtagligt nedsatt
leverfunktion, är det rimligt att antaga att frekvensen av levertoxiska biverkningar ökar ytterligare.
Vidare kan konsekvensen bli allvarligare på grund
av liten levercellsmassa med därpå följande ökad
risk för utvecklandet av symptomatisk hepatit med
leversvikt och död.
Det har nyligen också publicerats anekdotiska fall
av patienter med hiv som stått på ART och efter tilllägg av behandling med interferon och ribavirin för
en samtidig HCV-infektion utvecklat mitokondrietoxicitet (28). Orsaken kan vara en direkt effekt av
ribavirin, en nukleosidanalog, på mitokondrierna
(28) men det har också föreslagits att ribavirin skulle
interagera med och potentiera didanosin som sedan
skulle orsaka mitokondrieskadan (29,57).
Sammanfattningsvis tycks det vanligare med förhöjda levervärden efter insättande av ART hos patienter med underliggande kronisk leversjukdom.
Dock tycks det hos en klar majoritet av patienter där
det inträffar vara frågan om relativt milda reaktioner som är reversibla efter utsättning av eller till och
med trots fortsatt behandling. Det finns beskrivet ett
antal fall av fulminant hepatit eller laktatacidos, som
i inte sällan varit dödlig. Det senare gör att problemet förtjänar att tas på allvar och man bör vid
behandling med antiretrovirala läkemedel vara
uppmärksam på uppträdandet av levertoxicitet eller
laktatacidos, i synnerhet hos patienter med tecken
på nedsatt leverfunktion.
Njurfunktionspåverkan
Det är välkänt att proteashämmaren indinavir har
stor benägenhet att kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund av otillräckligt vätskeintag
(Njure 58–61). Njursten ofta med upprepade attacker är vanligt. Inom HivBivus kohorten rapporterade
18% av patienterna som exponerats för indinavir att
de haft njurstensanfall, i genomsnitt vid tre tillfällen
(range 1–22). Vid en tvärsnittsundersökning inom
HivBivus1999 konstaterades att patienter som stod
på indinavir hade ett signifikant högre serumkreatinin (medel- och medianvärde) jämfört med patienter på annan PI eller non-NRTI. Fall av interstitiell
nefrit, ibland med akut eller kronisk njurinsufficiens
som följd, har rapporterats såväl i litteraturen som
till myndigheterna (62–67). Kristallbildningen ökar
med stigande plasmakoncentration indinavir och
vid njurstensanfall bör därför plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosreduktion äga
rum (68). Vid bestående njurfunktionspåverkan (förhöjt serumkreatinin och/eller nedsatt glomerulär
filtration) skall indinavir utsättas eftersom oftast
finns alternativa likvärdiga terapiregimer att välja
istället.
Långtidsbiverkningar i skelett och annan
stödjevävnad
En med tiden tilltagande patologisk demineralisering av skelettet, osteoporos, i samband med ART
har rapporterats. Osteonekros i collum femoris, inte
sällan bilateralt, är en inte helt ovanlig åkomma som
förknippats med ART. Bland de drygt 1 000 patienterna som följts inom för HivBivus sedan 1996 har
22 fall av bråck i bukväggens medellinje rapporterats. Fenomenet kunde inte knytas till något enskilt
läkemedel men 20 av patienterna hade stått på PIinnehållande ART.
Psykiska biverkningar
Klinisk erfarenhet har visat att psykiska besvär i
form av nedsatt stämningsläge, och problem med
impotens/nedsatt libido är mer vanligt förekommande hos patienter på ART. Vetenskapliga rapporter på detta område är emellertid få vilket kanske speglar svårigheterna med kausalitetsbedömningen. ART har för hiv-patienterna inneburit
omvälvande förändringar vad gäller förväntad livslängd vilket i sin tur medfört stora existentiella pro-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
47
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
blem som kan ge omfattande återverkningar på det
psykiska området.
För läkemedlet efavirenz råder emellertid inga
tvivel om att det ofta medför psykiska eller centralnervösa biverkningar i form av yrsel, trötthet, koncentrationssvårigheter, mardrömmar, onormala
tankar, konfusion, oro, agitation och amnesi.
Besvären uppträder företrädesvis under de första
veckorna av behandling men kan kvarstå mycket
länge. Eftersom symtomen är intensivast timmarna
närmast efter intag av den dagliga dosen rekommenderas patienterna att ta den på kvällen. Fall av
depression, hallucinationer, delirium och psykos
förekommer. Risken för sådana biverkningar anses
särskild stor hos patienter med underliggande psykisk sjukdom eller drogmissbruk (enligt produktresumé).
Vanliga icke allvarliga biverkningar av
ART
Naturligt nog fokuserar biverkningsforskningen
huvudsakligen på de allvarliga tillstånd som är förknippade med hiv-behandlingen. Emellertid är de
problem som nedsätter livskvaliteten mest (och även
orsakar behandlingsbyte/avbrott hos många) mycket ofta biverkningar av mer banalt slag som till
exempel gastrointestinala besvär. I en tvärsnittsundersökning inom ramen för HivBivus 1999 fick de
1072 patienterna i en enkät besvara frågor kring ett
antal förmodat vanliga besvär. Bland annat kartlades förekomst och besvärsfrekvens av illamående/
kräkningar, uppblåst mage/gaser och lös avföring/diarré i förhållande till aktuell PI respektive
”klass-kombination” av anti-hiv-läkemedel samt
dess påverkan på livskvalitet. Prevalensen illamående/kräkningar, uppblåst mage/gaser och lös avföring/diarré var 16, 42 respektive 43%.
Illamående/kräkningar var cirka dubbelt så vanlig hos patienter med en NNRTI eller en PI i sin
behandling jämfört med såväl terapinaiva som de
med endast NRTI.
Sexhundrasextio (63%) patienter uppgav att de
besvärades av lös avföring eller diarré antingen
pågående eller under den senaste treårsperioden.
Bland patienterna med pågående diarrébesvär var
tillståndet 2,6, 3,4 respektive 3,8 gånger vanligare i
NRTI, NNRTI respektive PI-gruppen jämfört med
de terapinaiva hiv-infekterade. Fyrtio procent av de
med besvär uppgav att de hade en eller flera lösa
avföringar dagligen, andelen var två respektive tre
48
Information från Läkemedelsverket 5:2002
gånger större i NRTI- respektive PI-gruppen, jämfört med de naiva. Totalt 380/1 050 (36%) av patienterna uppgav avföringsbesvären vara av sådan
dignitet att det skulle beröra dem måttligt eller
mycket om besvären skulle kvarstå för all framtid.
Hos patienter som stått på oförändrad PI-regim i
mer än tre månader skilde sig prevalensen lös avföring/diarré signifikant mellan indinavir och nelfinavir, 30 respektive 65%. Hos patienter på nelfinavir
var dagliga avföringsbesvär tre gånger så vanligt
som hos de på indinavir. Det måste poängteras att
mediantiden på behandling för de båda grupperna
skilde sig markant; drygt 800 respektive 300 dagar
för indinavir- respektive nelfinavirgruppen. Gastrointestinala besvär har förmodats utgöra en initial
och övergående biverkning och den höga andel
drabbade inom nelfinavirgruppen kanske delvis kan
tillskrivas den kortare behandlingstiden. Klart står
emellertid att en betydande andel av såväl patienter
med indinavir som nelfinavir i sin behandling har
kroniska besvär av lös avföring eller diarré.
Sammanfattning
Trots den odiskutabelt goda behandlingseffekten på
grundsjukdomen är dagens hiv-behandling ur toleranssynpunkt långt ifrån optimal. Framför allt
metabola rubbningar och potentiella, ackumulerande, mitokondrieskador i många olika organsystem
utgör nya hot som tornar upp sig vid horisonten.
Mer ”banala” biverkningar som till exempel diarré
är vanligt förekommande och har en tydligt negativ
inverkan på patienternas livskvalitet. Läkemedelsbiverkningar vid hiv-behandling medför därmed
inte bara ett lidande för patienterna utan också en
risk för dålig följsamhet vilket i sin förlängning medför risk för resistensutveckling och sjukdomsprogression – AIDS.
Referenser
1.
2.
Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J,
Chisholm DJ et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in
patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS
1998;12(7):F51-8.
Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann G,
Chrisholm D, Cooper D. Diagnosis, prediction, and
natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999;353:2093-105.
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Graham NM. Metabolic disorders among HIVinfected patients treated with protease inhibitors: a
review. J Acquir Immune Defic Syndr 2000 Oct 1;25
Suppl 1:S4-11.
Brinkman K, Smeitink J, Romijn J, Reiss P.
Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in
the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related
lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-5.
van der Valk M, Gisolf EH, Reiss P, Wit FW, Japour
A, Weverling GJ et al. Prometheus study group.
Increased risk of lipodystrophy when nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors are included
with protease inhibitors in the treatment of HIV-1
infection. AIDS 2001;15(7):847-55.
Mulligan K, Tai VW, Algren H, Abrams DI, Leiser
RJ, Lo JC et al. Altered fat distribution in HIV-positive men on nucleoside analog reverse transcriptase
inhibitor therapy. J Acquir Immune Defic Syndr
2001;26(5):443-8.
Doser N, Sudre P, Telenti A, Wietlisbach V, Nicod P,
Darioli R et al. Persistent dyslipidemia in HIV-infected individuals switched from a protease inhibitorcontaining to an efavirenz-containing regimen. J
Acquir Immune Defic Syndr 2001;26(4):389-90.
Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Bruno F,
Rouviere O, Lang JM et al. A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in patients receiving
long-term nucleoside analogue therapy. AIDS
1999;13:1659-67.
Bogner JR, Vielhauer V, Beckmann RA, Michl G,
Wille L, Salzberger B et al. Stavudine versus zidovudine and the development of lipodystrophy. J Acquir
Immune Defic Syndr 2001;27(3):237-44.
Noor MA, Lo JC, Mulligan K, Schwarz JM,
Halvorsen RA, Schambelan M et al. Metabolic
effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men.
AIDS 2001;15(7): F11-8.
Alberti KG, Zimmet PZ, for the WHO Consultation.
Definition, diagnosis, and classification of diabetes
mellitus and its complications, part 1: diagnosis and
classification of diabetes mellitus: provisional report of
a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
Maggi P, Serio G, Epifani G, Fiorentino G, Saracino
A, Fico C et al. Premature lesions of the carotid vessels in HIV-1-infected patients treated with protease
inhibitors. AIDS 2000; 14:123-8.
Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, McBride PE,
Wiebe DA, Otvos JD et al. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated
with atherogenic lipoprotein changes and endothelial
dysfunction. Circulation 2001;104(3):257-62.
Jutte A, Schwenk A, Franzen C, Römer K, Diet F,
Diehl V et al. AIDS 1999;13:1796-7.
Carr A, Hudson J, Chuah J, Mallal S, Law M, Hoy J
et al. HIV protease inhibitor substitution in patients
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
with lipodystrophy: a randomized, controlled, openlabel, multicentre study. AIDS 2001;15(14):1811-22.
Hatano H, Miller KD, Yoder CP, Yanovski JA,
Sebring NG, Jones EC et al. Metabolic and anthropometric consequences of interruption of highly
active antiretroviral therapy. AIDS 2000;14(13):
1935-42.
Moyle GJ, Lloyd M, Reynolds B, Baldwin C,
Mandalia S, Gazzard BG. Dietary advice with or without pravastatin for the management of hypercholesterolaemia associated with protease inhibitor therapy.
AIDS 2001;15(12):1503-8.
Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions
of muscle mitchondrial DNA in patients with mitochondral myopathies. Nature 1988;311:717-9.
Styrt BA, Piazza-Hepp TD, Chikami GK. Clinical
toxicity of antiretroviral nucleoside analogs. Antiviral
Res. 1996;31:121-35.
Lewis W, Dalakas MC. Mitochondral toxicity of
antiviral drugs. Nat Med 1995;1:417-22.
Martin JL, Brown CE, Matthews-Davis N, Reardon
JE. Effects of antiviral nucleoside analogs on human
DNA polymerises and mitochondrial DNA synthesis
Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1043-51.
Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, Laukaitis JP,
Cohen B, Griffin JL. Mitochondrial myopthy caused
by long-term zidovudine therapy. New Engl J Med
1990;322:1098-105.
Mhiri C, Baudrimont M, Bonne G, Geny C, Degoul
F, Marsac C. Zidovudine myopathy: a distinctive disorder associated with mitochondral dysfunction. Ann
Neurol 1991;29:606-14.
Arnaudo E, Dalakas MC, Shanske S, Moraes CT,
DiMauro S, Schon EA. Depletion of muscle mitochondral DNA in AIDS patients with zidovudineinduced myopathy. Lancet 1991;337:508-10.
Cepeda JA, Wilks D. Excess peripheral neuropathy in
patients treated with hydroxyurea plus didanosine and
stavudine for HIV infection. AIDS 2000;14:332-3.
Lutton JD, Mathew A, Levere RD, Abraham NG.
Role of heme metabolism in AZT-induced bone
marrow toxicity. Am J Hematol 1990;35:1-5.
Brinkman K, ter Hofstede HJM, Burger DM,
Smeitink JAM, Koopmans PP. Adverse effects of
reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12:1735-44.
Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S. Increased
mitochondral toxicity with ribavirin in HIV/HCV
coinfection. Lancet 2001;357:280-1.
Salmon-Ceron D, Chauvelot-Moachon L, Abad S,
Silberman B, Sogni P. Mitochondral toxic effects and
ribavirin Lancet 2001;357:1803-4.
Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of
pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcrpitase inhibitor drugs. AIDS
2001;15:617-20.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
49
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
31. Chattha G, Arieff AL, Cunnibgs C, Tierny LM.
Lactic acidosis complicating the aquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1993;118:37-9.
32. Olano JP, Borucki MJ, Wen JW, Haque AK. Massive
hepatic steatosis and lactic acidosis in patient with
AIDS who was recieving zidovudine Clin Infect Dis
1995;21:973-6.
33. Bissuel F, Brunueel F, Haberesetzer F et al. Fulminant
hepatitis with severe lactate acidosis in HIV-infected
patients on didanosine therapy. J Intern Med
1994;235:367-71.
34. Hofstede HJM, de Marie S, Foudraine NA, Danner
SA, Brinkman K. Clinical features and risk factors of
lactic acidosis following long-term antiretroviral theray: 4 fatal cases. Int J STD&AIDS 2000;11:611-6.
35. John M, Morre CB, James IR, Nolan D, Upton RP,
McKinnon EJ et al. Chronic hyperlactatemia in
HIV-infected patients taking anti-retroviral therapy.
AIDS 2001;15:717-23.
36. Boubaker B, Flepp M, Sudre P, Furrer H et al.
Hyperlactaemia and antiretroviral therapy: The
Swiss HIV cohort study Clin Inf Dis 2001;33:1931-7.
37. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no
need for routine lactate measurements AIDS
2001;15:795-7.
38. Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher
CV. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondral toxicity as an etiology for lipodystrophy. AIDS 1999;13:2311-2.
39. Saint-Marc T, Partisani M, Pozot-Martin I et al. A
syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in
patients receiving long-term nucleoside analogue
therapy. AIDS 1999;13:1659-67.
40. Chene G, Angelini E, Cotte L, Lang JM et al. Role of
long term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis
2002;34:649-57.
41. Moyle G. Mitochondral toxicity hypothesis for lipoatrophy: a refutation AIDS 2001;15:413-4.
42. Soriano V, Rodriguez-Rosado R and GarciaSamaniego J. Management of chronic hepatitis C in
HIV-infected patients. AIDS 1999;13:539-46.
43. Dieterich DT. Hepatitis C virus and HIV: clinical
issues in coinfection. Am J Medicine 1999;107:79-84.
44. Dove LM, Alonzo J and Wright TL. Clinicopathological conference: Hepatitis C in a patient with HIV
infection. Hepatology 2000;32;147-52.
45. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in
adults infected with HIV and the role of hepatitis C
or B virus infection. JAMA 2000;283;74-80.
46. Martínez E, Blanco JL and Arnaiz JA.
Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving
nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS
2001;15:1261-68.
50
Information från Läkemedelsverket 5:2002
47. Rodriguez-Rosado R, Garcia-Samaniego J and
Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of
HAART. AIDS 1998;12:1256.
48. Puoti M, Gargiulo F, Roldan E. Liver damage and
kinetics of HCV and HIV replication during the early phases of combination antiretroviral treatment. J
Infect Dis 2000;181:2033-6.
49. den Brinker M, Wit F, Wertheim-van Dillen P.
Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for
hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS
2000;14:2895-902.
50. Vento S, Garofano T, Renzini C. Enhancement of
HCV replication and liver damage in HIV-coinfected patients on antiretroviral combination therapy.
AIDS 1998;12:116-7.
51. Melvin DC, Lee JK, Belsey E. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIV on the tolerability
of antiretroviral therapy. AIDS 2000;14:463-5.
52. John M, Flexman J and French MAH. HCV-associated hepatitis following treatment of HIV-infected
patients with HIV protease inhibitors: an immune
restoration disease? AIDS 1998;12:2289-93.
53. Rutschmann OT, Negro F, Hirschel B. Impact of treatment with HIV protease inhibitors on hepatitis C
viremia in patients coinfected with HIV. J Infect Dis
1998;177:783-5.
54. Jarrousse B, Cohen P, Soussan P. Efficacy and hepatic tolerance of treatment with protease inhibitors in
HIV and HCV co-infected patients (abstract). Int
Conf AIDS 1998;12:78.
55. Bräu N, Leaf HL, Wieczorek RL. Severe hepatitis in
three AIDS patients treated with indinavir. Lancet
1997;349:924-5.
56. Jeurissen FJF, Schneider MME and Borleffs JCC. Is
the combination of hepatitis and indinavir potentially dangerous? AIDS 1998;12:441-2.
57. Kakuda TN, Brinkman K. Mitochondrial toxic
effects and ribavirin. Lancet 2001;357:802.
58. Gulick R, Mellors J, Havlir D. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with
human immunodeficiency virus infection and prior
antiretroviral therapy. NEJM 1997;337:734-9.
59. Daudon M, Estepa L,Viard JP, Joly D, Jungers P.
Urinary stones in HIV-1 positive patients treated
with indinavir. Lancet. 1997;349:1294-305.
60. Hermieu J-F, Prévot M-H, Ravery V, Sauty L,
Moulinier F, Delmas V et al. Urolithiasis and the protease inhibitor indinavir. Eur Urol 1999;35:239-41.
61. Kopp JB, Miller KD, Mican JA. Crystalluria and
urinary tract abnormalities associated with indinavir.
Ann Intern Med. 1997;127:119-25.
62. Berns JS, Cohen MR, Silverman M, Turner J. Acute
renal failure due to indinavir crystalluria and nephrolithiasis: report of two cases. Am J Kidney
Dis.1997;30:558-60.
Bakgrundsdokumentation
Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART)
63. Grunke M, Valerius T, Manger B, Kalden JR,
Harrer T. Renal dysfunction in a human immunodeficiency virus-infected patient who was treated with
indinavir. Clin Infect Dis. 1997;25:1270-1.
64. Boubaker K, Sudre P, Bally F, Vogel G, Meuwly J-Y,
Blauser MP et al. Changes in renal function associated with indinavir. AIDS 1998;12:F249-F254.
65. Perazella MA, Kashgarian M, Cooney E. Indinavir
nephropathy in an HIV-infected patient with renal
insufficiency and pyuria. Clin Nephrol. 1998;50:1946.
66. Martinez F, Mommeja-Marin F, Estepa-Maurice L,
Beaufils H, Bochet M, Daudon M et al. Indinavir
crystal deposits associated with tubulointerstitial
nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:7503.
67. Grabe DW, Eisele G, Miller C, Singh J, Stein D.
Indinavir-induced nephropathy. Clin Nephrol.
1999;51:181-3.
68. Dieleman JP, Gyssens IC, van der ende ME, de
Marie S, Burger DM. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. AIDS 1999;13:473-8.
Framtida behandlingsregimer
G B
Högaktiv antiretroviral kombinationsbehandling
(HAART) har dramatiskt minskat mortaliteten och
morbiditeten vid hiv-infektion. Det är hos de flesta
patienter möjligt att uppnå icke mätbara virusnivåer (hiv-RNA<50 kopior/mL) även i så kallad
”Salvage” situation efter upprepad behandlingssvikt. Efter HAART-start ökar först minnes CD4-cellerna i blodet, vilket orsakas av mobilisering från
bl.a. lymfkörtlarna och därefter sker en långsam
ökning av naiva CD4+ celler (1). Nivån CD4+ celler i blodet stiger långsamt och kontinuerligt hos de
allra flesta behandlade patienter och ökningen fortsätter även efter många års HAART (2). Även hos
patienter med virologisk svikt under HAART bibehålls ofta CD4+ nivån tillräckligt hög för att skydda
mot AIDS-komplikationer (3). HAART ställer stora
krav på patient och vårdorganisation. Stor kraft bör
läggas på patientutbildning som förmedlar basal
kunskap om hiv-infektionens naturalförlopp, de
labbparametrar som hiv-infektionen följs upp med,
läkemedlens effekter, biverkningar på kort och lång
sikt, interaktioner och den avgörande betydelsen av
följsamhet. Sådan utbildning kan ske individuellt
eller i grupp, t ex i form av så kallad HAART eller
hiv-skola.
Från den initiala behandlingsoptimismen 1996
då HAART rekommenderades hos alla med hivRNA >5–10 000 viruskopior/mL och/eller CD4
<500x106/L (4) och man till och med spekulerade i
utläkning har pendeln nu svängt och CD4- nivån
tillåts vid kronisk hiv-infektion sjunka till lägre nivåer innan HAART övervägs. Det anses idag inte
innebära någon vinst att starta HAART vid CD4+
nivåer över 350x106/L hos en symtomfri patient.
Kravet på nära 100% följsamhet, allvarliga och troligen irreversibla metabola långtidsbiverkningar,
LDL-kolesterol och triglyceridförhöjningar, insulinresistens, mitochondrietoxicitet, prematur ateroskleros och lipoatrofi som leder till svältutseende gör att
HAART ofta påverkar livskvalitén negativt. Alla
dessa faktorer talar för att vi på lång sikt måste överväga alternativ eller komplement till HAART så att
långtidstoleransen ökar och en strategi med normal
svensk medellivslängd som mål möjliggörs.
Hiv-infektionen kännetecknas av tidig förlust av
specifika T-hjälparsvar mot hiv-antigen (5). T-cellsproliferation vid stimulering med hiv-antigen ses
endast hos en liten del infekterade och är kopplat till
ökad långtidsöverlevnad (6). Trots stigande CD4nivåer under HAART återkommer inte hiv-specifika immunsvar utan dessa försvinner under effektiv
HAART (7).
Behandling som stärker det specifika och ospecifika immunsvaret skulle kunna utgöra långtidsstrategier vid behandling av hiv-infektionen. Strukturerade behandlingsuppehåll skulle, förutom att tillåta
reversibla biverkningar att gå tillbaka, teoretiskt
kunna boostra hiv-specifika immunsvar, på liknande
sätt som immunisering med olika delar av hiv.
Ospecifik immunstimulering kan ske med hjälp av
Interleukin 2 (IL-2).
Information från Läkemedelsverket 5:2002
51
Bakgrundsdokumentation
Framtida behandlingsregimer
Strukturerade handlingsuppehåll
(STI)
Behandlingsuppehåll har olika syfte i olika
situationer:
Tidigt efter smittotillfället är målsättningen att uppnå en sänkt virusnivå utan medicinering. Vid kronisk infektion med effektiv HAART är målet att
uppnå låga hiv-RNA nivåer och tillräckligt höga
CD4-nivåer utan läkemedel och därmed minska
biverkningarna. Vid kronisk infektion där behandlingen sviktar är målet att försöka uppnå en virologiskt så gynnsam situation som möjligt inför en ny
behandlingsstart.
Behandlingsuppehåll vid tidig infektion
Minskningen av hiv-nivån efter smittotillfället är
beroende av hiv-specifikt immunsvar och för att
upprätthålla detta svar krävs antigen stimulering.
Dessa svar minskar under effektiv HAART. I mindre studier har man startat HAART inom veckor
efter smittotillfället och behandlat patienterna i 12
månader. Cirka hälften av dessa patienter stabiliserar hiv-RNA på låga nivåer upp till 24–30 månader
efter att HAART satts ut. Suppression av viremin
efter att HAART sattes ut är associerad till breda
och starka hiv-specifika immunsvar (8). Intermittent
läkemedelsföljsamhet stimulerar specifika immunsvar även vid låga virusnivåer (8).
I en studie av makaker randomiserade tidigt efter
SIV-smittotillfället till antingen intermittent (tre
veckors cykler) eller kontinuerlig HAART under 21
veckor fann man att intermittent behandling gav
bättre kontroll av SIV infektionen under sex månader efter att HAART satts ut permanent (9). Inga
liknande studier av STI finns på människa. Det
förefaller angeläget att om möjligt studera upprepade STI tidigt efter smittotillfället i randomiserade
studier.
Behandlingsuppehåll vid fungerande HAART vid kronisk
infektion
CTL spelar en viktig roll i kontrollen av hiv-infektionen. Hiv-specifik CTL minskar under effektiv
HAART (7). Upprepade STI kan tänkas leda till
minskning i virusnivån genom induktion av CTL.
Under väl fungerande HAART är virusreplikationen låg och risken för resistensutveckling låg. Efter
permanent behandlingsstopp stiger RNA-värdena
till pre HAART-nivåer inom några veckor, vilket
52
Information från Läkemedelsverket 5:2002
gör det troligt att varje individ har en ”intrinsic viral
setpoint” (10). Antalet CD4+ celler minskar initialt
med snabbare hastighet än under naturalförloppet
(egna obs; (11)).
Om resistens inte utvecklats leder återinsättande
av (samma eller ändrad) HAART till icke detekterbara virusnivåer och ett behandlingsavbrott minskar inte möjligheterna att uppnå viral kontroll.
Kortare eller längre behandlingsuppehåll torde
även kunna användas för att temporärt lätta på de
biverkningar som är reversibla, t ex förhöjningen av
triglycerider och LDL-kolesterol. Den rubbade fettfördelningen förefaller oftast inte gå tillbaka efter tre
till sex månaders behandlingsuppehåll.
I en studie med tio patienter på effektiv HAART
fick efter tre behandlingsuppehåll 6/9 patienter en
0,6–1,3 log lägre hiv-RNA nivå, och virusnivån steg
långsammare efter det sista stoppet än efter det första. Åtta av nio patienter utvecklade CD4 T-cellssvar
och 7/8 moderata till starka specifika CD8 T-cellsvar. De specifika CD8-svaren kvarstod efter
behandlingsutsättandet hos de patienter som fick
minskad virusnivå (11). Ingen patient utvecklade
viral resistens och samtliga svarade när samma
HAART återinsattes. Däremot sjönk antalet CD4+
celler med 25–30% efter varje behandlingsavbrott.
Trots detta låg ändå CD4-nivån efter 12 månaders
paus högre än före HAART-start (11). Andra cykelintervall (2m/2m respektive 7d/7d) har prövats. En
eventuell plats för olika typer av STI i den långsiktiga planeringen för den hiv-positive kvarstår att definiera. STI bör än så länge endast ske inom ramen
för forskningsstudier. Risk för resistensutveckling
torde kunna föreligga, speciellt vid korta uppehåll.
Behandlingsuppehåll vid sviktande HAART vid kronisk
infektion
Vid virologisk svikt på grund av multipla resistensmutationer efter upprepade HAART-kombinationer kan tre strategier urskiljas:
1. STI
2. Så kallad MEGA HAART, dvs att byta till så
många, helst nya, läkemedel – ur alla tre läkemedelsklasser – som patienten kan tolerera.
3. Fortsätta den sviktande kombinationen med förhoppningen att den resistenta virusstammen har
minskad så kallad viral fitness och därför tillåter
CD4-nivån att vara stabil eller öka (3).
Efter två månaders STI har cirka 2/3 fått en reversion av det dominerande virus till så kallad wild type
Bakgrundsdokumentation
Framtida behandlingsregimer
(wt), dvs resistensmutationerna kan inte längre upptäckas vilket är kopplat till en större CD4-sänkning
(ökad viral fitness) (12). Minskad viral fitness är
kopplad till stabil CD4-utveckling. (3). Det sker en
snabb minskning i möjligheten att upptäcka virus
med resistensmutationer, dock med undantag för
AZT-resistensmutationer (framför allt i codon 70
och 215). Proteshämmareassocierade mutationer
försvinner snabbare än mutationer i revers transkriptas genen (12). Behandlingspaus före terapibyte
i dessa situationer torde teoretiskt kunna öka chansen att få effekt, men man får räkna med ett snabbt
CD4-fall under behandlingsuppehållet. Dock finns
risk att resistent virus persisterar och relativt snabbt
re-selekteras under en ny behandling. Studier med
långtidsuppföljning av den antivirala effekten hos
dessa patienter saknas.
Risker med STI
Virusreplikationen kommer igång inom två till tre
veckor efter att HAART utsatts. Man får en kraftig
T-cellsaktivering som leder till en ökad T-cells destruktion. CD4 sjunker snabbt initialt, men sänkningshastigheten avtar inom två till tre månader
(egna resultat). Möjlig repopulation av CNS skulle
kunna öka risken för hiv-encefalopati. Vidare torde
risken för lymfom och Kaposis sarkom öka till samma nivå som hos obehandlade. Man måste också
räkna med att smittsamheten ökar.
Ospecifik immunstimulering
IL-2 driver proliferationen och differentieringen av
naiva T-celler efter att dessa mött ett specifikt antigen som inducerat syntesen av såväl IL-2 som IL-2receptor. Man får en direkt expansion av CD4populationen. Subkutant IL-2 ger upphov till en
dosrelaterad CD4-ökning (13). Intermittenta kurer
av IL-2 under HAART har visats minska den latenta poolen av HIV-infekterade CD4+ celler (14).
Den kliniska långtidseffekten av den IL-2-orsakade
CD4-ökningen återstår att bevisa och detta studeras
nu i två stora internationella studier (SILCAAT och
ESPRIT).
IL-2 behandling orsakar dosberoende biverkningar på grund av frisläppande av proinflammatoriska cytokiner. Influensaliknande symtom, feber,
muskelvärk, trötthet, viktökning, vattenretention,
Na-brist, ortostatism, psykiska biverkningar, depression, labilitet och sömnsvårigheter är vanliga (13).
Den CD4-ökande effekten har ansetts föreligga
enbart vid CD4-nivåer över 300x106/L, men studier pågår även av IL-2 vid lägre CD4-nivåer, där
behovet av CD4-höjande terapi är som störst. I
ESPRIT skall långtidseffekten av IL-2 vid HAART
på kliniska endpoints och överlevnad studeras hos
4 000 patienter med CD4 >300x106/L. Möjligheten till framtida STI med underhållsbehandling
endast i form av ett par IL-2 kurer per år efter att
CD4-nivån stigit förefaller lockande.
Specifik immunisering
Starkt hiv-specifikt CD4 T helper svar mot p24 har
visats vara kopplat till kontroll av viremin (6).
Långtidsöverlevare kännetecknas av breda polyklonala, persisterande T-cellsproliferativa svar mot
hiv-antigen (6). Olika hiv-antigen har injicerats med
syfte att inducera nya hiv-1-specifika immunsvar
hos hiv-infekterade. Det är framför allt gp160,
gp120 (hiv-skalstrukturer) eller Remune, som utgörs
av gp120 avskalat, inaktiverat hiv-1 som har använts
som terapeutiska vaccin. Mindre försök har även
gjorts med naket DNA. DNA fragment som kodar
för de regulatoriska generna rev, nef och tat har i en
formulering med CMV promotor injicerats intramuskulärt eller mucosalt. Toleransen har varit god
och en viss ökning av CTL-svar har noterats (15).
Remune givet intramuskulärt var tolfte vecka i en
dubbelblind fas III-studie ledde till lägre hiv-RNA
nivåer, en tendens till högre CD4-värden och förstärkt lymfocytproliferativt svar mot p24 (16). Efter
immunisering med rekombinant gp160 har en tendens mot högre CD4-värden noterats (17), men
framför allt induktion av specifikt T-cellsproliferativt svar mot gp160 (18). Detta svar har visats vara
mycket långlivat och kvarstå upp till sju år efter
immunisering (Leandersson, personligt meddelande). Framtida studier där DNA-vaccin med en kombination av olika hiv-gener följs av protein-vaccin
boost är under planeringsskede på flera håll i världen. Olika sätt att förstärka vaccineffekten t.ex.
genom att fästa vaccinet på guldpartiklar eller förbehandla med GMCSF diskuteras.
Sammanfattning
HAART insatt tidigt efter smittotillfället kan leda till
bibehållen specifik immunitet med möjligheter till
framtida långvarigt behandlingsuppehåll. Vid effektiv HAART kan upprepade STI leda till stärkt specifik immunitet, men risk/nytta bör studeras mera.
Vid utsättande av behandling sjunker CD4 initialt
Information från Läkemedelsverket 5:2002
53
Bakgrundsdokumentation
Framtida behandlingsregimer
kraftigt för att sedan falla långsammare. Eventuella
förhöjda blodfetter normaliseras snabbt, medan det
sannolikt tar betydligt längre tid att påverka fettomfördelningen. Vid behandlingssvikt leder behandlingsuppehåll ofta till återgång till wt virus, vilket
teoretiskt kan bädda för en bättre effekt vid ny
behandlingsstart.
Om vi utgår från antalet CD4+ celler som den
viktigaste faktorn att prediktera AIDS-frihet kan
man i framtiden spekulera i en regim i följande
cykler:
1. Effektiv HAART för maximal virus suppression.
2. Invänta ökning av naiva CD4-celler.
3. Immunisera/boostra med starka specifika hivimmunogen för att inducera replikation av naiva
celler som känner igen hiv-associerade peptider.
4. IL-2 för att mångfaldiga dessa kloner.
5. Invänta CD4-ökning till 700x106/L.
6. STI.
7. När CD4 sjunkit till 350x106/L återgå till
punkt 1.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
54
Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D,
Tubiana R et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and
function in advanced HIV disease. Science
1997;277:112-6.
Lederman,MM, Valdez,H. Immune restoration with
antiretroviral therapies. JAMA 2000;284:223-8.
Deeks, SG, Barbour, JD, Martin, JN, Swanson, MS,
Grant, RM. Sustained CD4+ T cell response after
virologic failure of protease inhibitor-based regimens
in patients with human immunodeficiency virus
infection. J Infect Dis 2000;181:946-53.
Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, Hirsch
MS, Jacobsen DM, Katzenstein DA, et al.
Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997.
Updated recommendations of the International
AIDS Society-USA panel. JAMA 1997;277:1962-9.
Wahren B, Morfeldt-Månsson L, Biberfeld G,
Moberg L, Ljungman P, Nordlund S et al. Impaired
specific cellular response to HTLV-III before other
immune defects in patients with HTLV-III infection
(letter). N Engl J Med 1986;315:393-4.
Rosenberg E, Billingsley J, Caliendo A, Boswell S,
Sax P, Kalams S et al. Vigorous HIV-1 specific CD4+
T-cell responses associated with control of viremia.
Science 1997;278:1447-50.
Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, Moss P, Nowak MA,
Monard S et al. Decay kinetics of human immuno-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
deficiency virus-specific effector cytotoxic T lymphocytes after combination antiretroviral therapy. J Virol
1999;73:797-800.
Ortiz GM, Nixon DF, Trkola A, Binley J, Xia J,
Bonhoeffer S et al. HIV-1-specific immune responses
in subjects who temporarily contain virus replication
after discontinuation of highly active antiretroviral
therapy. J Clin Invest 1999;104:R13-8.
Lori F, Lewis MG, Xu J, Varga G, Zinn DEJr, Crabbs
C et al. Control of SIV rebound through structured
treatment interruptions during early infection.
Science 2000;290:1591-3.
Hatano H, Vogel S, Yoder C, Metcalf JA, Dewar R,
Polis MA. Pre-HAART HIV burden approximates
post-HAART viral levels following interruption of
therapy in patients with sustained viral suppression.
AIDS 2000;14:1357-63.
Garcia F, Plana M, Ortiz GM, Bonhoeffer S, Soriano
A, Vidal C et al. The virological and immunological
consequences of structured treatment interruptions
in chronic HIV-1 infection. AIDS 2001;15:F29-40.
Miller V, Sabin C, Hertogs K, Bloor S, MartinezPicado J, D’Aquila R et al. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1
infected patients with treatment failure. AIDS
2000;14:2857-67.
Davey RJ, Chaitt D, Albert J, Piscitelli S, Kovacs J,
Walker R et al. A randomized trial of high- versus
low-dose subcutaneous interleukin-2 outpatient therapy for early human immunodeficiency virus type 1
infection. J Infect Dis 1999;179:845-58.
Chun T, Engel D, Mizell S, Hallahan C, Fischette M,
Park S et al. Effect of interleukin-2 on the pool of
latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1infected patients receiving highly active anti-retroviral therapy. Nat Med 1999;5:651-5.
Calarota S, Bratt G, Nordlund S, Hinkula J,
Leandersson AC, Sandström E et al. Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV1-infected patients. Lancet 1998;351:1320-5.
Turner J, Kostman J, Aquino A, Wright, D, Szabo S,
Bidwell R et al. The effects of an HIV-1 immunogen
(Remune) on viral load, CD4 cell counts and HIVspecific immunity in a double-blind, randomized,
adjuvant-controlled subset study in HIV infected
subjects regardless of concomitant antiviral drugs.
HIV medicine 2001;2:68-77.
Sandström E, Wahren B. A randomized double blind
placebo controlled trial of therapeutic immunization
with rgp160 in human immunodeficiency virus infection. Lancet 1999;353:1735-42.
Leandersson AC, Bratt G, Hinkula J, Gilljam G,
Cochaux P, Samson M et al. Induction of specific
T-cell responses in HIV infection. AIDS 1998;12:
157-66.
Behandling vid graviditet hos hiv-1
infekterade kvinnor
Rekommendationer
Profylax med antiretrovirala läkemedel och elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till barn radikalt. De senaste årens erfarenheter har lett till en ökad
medvetenhet om risken för resistens hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen. Vid ett expertmöte den 2 maj 2002 uppdaterades mot denna bakgrund behandlingsrekommendationen från 1999. Då gjordes också en modifiering av rekommendationerna i överensstämmelse med vad som gäller för icke-gravida hiv-smittade kvinnor.
Bakgrund
Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen
har smittats av modern under fosterlivet, i samband
med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar
att mer än 800 000 barn smittas på detta sätt varje
år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i
utvecklingsländer i Afrika och i södra/sydöstra
Asien och mortaliteten är hög under de första levnadsåren. Utan behandling med läkemedel mot hiv
eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv1-transmission från mor till barn 15–25% om
modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är
cirka 10% (evidensgrad 1a). Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen. Profylaktisk behandling med zidovudin och
elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt
risken för transmission till barnet och om åtgärderna kombineras beräknas nu risken för att barnet
smittas vara under 2% (evidensgrad 1b). Transmissionsfrekvensen är cirka 1% om kvinnan får
antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet. Låg
virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot
inte ett säkert skydd mot smittöverföring. Om ingen
läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger
högre för hiv-överföring till barnet även om hivRNA i blodet hos kvinnan är under 1000 kopior/mL (evidensgrad 1a).
Smittöverföringen från mor till barn i USA, som
var 20–25% fram till 1994, har minskat till 1–2%
vid behandling av modern. I Europa, där det största
antalet barn till hiv-infekterade mödrar föds i
Spanien, Italien och Frankrike, har utvecklingen
varit densamma. Smittöverföringen i Sverige under
perioden 1985–1993 var 26% (22/84 barn). Under
åren 1994–1998 smittades fem av 86 barn, vilket
motsvarar en transmissionsfrekvens på 5,8%, och
under åren 1999–2001 har ett barn smittats (1,1%;
1/88).
Faktorer som ökar risken för transmission:
• Symtomgivande hiv-infektion och/eller lågt
•
•
•
•
•
CD4+ T-cellstal
Hög virusmängd i blodet
Prematuritet
Korioamnionit
Lång tid mellan vattenavgång och förlossning
Vaginal förlossning
Trots att förlossning med elektivt kejsarsnitt och
behandling med läkemedel mot hiv har visats kunna
minska transmissionsfrekvensen är många frågor
fortfarande delvis obesvarade, t.ex. vilka risker för
mor och barn som är rimliga att ta, och den optimala tidpunkten för påbörjande av profylax. Det är
oklart om elektivt kejsarsnitt ytterligare minskar risken för transmission i de fall icke-detekterbara
virusnivåer i plasma uppnåtts under behandling.
Dock kan hiv finnas i förlossningskanalen även om
det inte är påvisbart i plasma.
Behandling med läkemedel mot hiv under graviditet kan ske med två syften; dels att behandla kvinnans hiv-infektion, dels att förhindra transmission
av virus till barnet. För att uppnå det virologiska
behandlingsmålet <50 hiv-RNA kopior/mL plasma behövs i praktiken oftast kombinationsbehandling med tre preparat. Denna behandling kan
ibland vara förenad med biverkningar som är särskilt svåra att hantera och etiologiskt differentiera
under graviditet, t.ex. gastrointestinala besvär. Det
kan vara svårt att skilja mellan graviditetsbetingade,
Information från Läkemedelsverket 5:2002
55
Rekommendationer
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
mindre allvarliga läkemedelsorsakade, och laktacidosutlösta gastrointestinala besvär. Laktacidos med
leversteatos anses vara relaterad till användandet av
nukleosidanaloger och dessa medels påverkan på
mitokondrier. Utifrån tillgängliga data tillrådes försiktighet med användning av stavudin och didanosin, speciellt i kombination, under graviditet (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C).
De senaste årens ökade erfarenheter av antiretroviral terapi (ART) under graviditet har lett till att
oron för fosterskadande effekter minskat, när det
gäller flera av hiv-läkemedlen. Efavirenz, zalcitabin
och hydroxyurea är dock kontraindicerade på
grund av teratogenicitet, och stor försiktighet måste
iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART
under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade barn är därför nödvändig.
Målet för det expertmöte som ligger till grund för
nedanstående rekommendationer var att granska
tillgänglig dokumentation och aktuella rekommendationer från andra länder samt att, utgående från
detta material och deltagarnas samlade expertis och
erfarenheter, ge råd och riktlinjer till behandlande
läkare i Sverige.
Allmänna rekommendationer
Enligt smittskyddslagen skall varje hiv-infekterad
person ha en behandlande läkare som har ett informationsansvar angående smittskydd. Antikonception och barnönskan bör diskuteras öppet och belysas ur många perspektiv, t.ex. socialt, existentiellt
och ur smittskyddssynpunkt. En önskad eller inträffad graviditet ställer höga krav på rådgivningens
kvalitet. Kvinnan/paret måste få möjlighet att förstå
de risker och möjligheter som föreligger för dem
själva och deras eventuella barn. Ett nära samarbete mellan obstetriker, infektionsläkare, barnläkare,
barnmorska och kurator krävs för att informationen
och omhändertagandet skall bli så bra som möjligt.
Läkarkontroll och bestämning av CD4+ T-cellstal och virusmängd bör göras på alla gravida hivinfekterade kvinnor minst en gång varje trimester
och oftare vid till exempel förändringar i behandlingen eller vid behandlingsstart under graviditet
(evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Resistensbestämning rekommenderas före behandlingsstart och inför förändringar i behandlingen, om
virusmängden tillåter (>500–1 000 kopior/mL) (se
Faktaruta 1)(evidensgrad 2b, rekommendationsgrad
B). Det virologiska målet med behandlingen är att
56
Information från Läkemedelsverket 5:2002
uppnå icke detekterbar virusnivå hos kvinnan före
eller senast vid partus.
Elektivt kejsarsnitt två till tre veckor före beräknad förlossning rekommenderas i syfte att minska
risken för smitta till barnet (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A). Antibiotikaprofylax till modern
bör ges i samband med kejsarsnittet (evidensgrad
2c, rekommendationsgrad B). Om patienten är i
aktivt förlossningsarbete bör akut kejsarsnitt övervägas om inte förlossningen framskridit alltför långt.
Vid lång tids vattenavgång och amnionit är risken
för bakteriell infektion hos modern ökad och kejsarsnitt bör undvikas. Barnet skall inte ammas (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A).
Specifika rekommendationer i
olika situationer
1. Tidigare obehandlad hiv-infekterad gravid kvinna
1a. Gravida kvinnor med hiv-infektion som i sig inte är
behandlingskrävande
(CD4+ T-cellnivå >350) bör ges profylax för minskning av överföringsrisken av hiv till barnet, med
hänsyn tagen till kvinnans hiv-RNA nivå. I de flesta
fall bör kombinationsbehandling ges med minst tre
läkemedel från vecka 26 där zidovudin ska ingå som
ett av läkemedlen (se 1b angående preparatval och
kontraindicerade läkemedel). Hos kvinnor med
mycket höga virusnivåer (>100 000 kopior/mL)
kan man överväga att inleda profylax tidigare, dock
ej före andra trimestern. Detsamma gäller kvinnor
med ökad risk för prematurförlossning (t.ex. vid tvillinggraviditet eller vid cervixinsufficiens). Vid virusnivå under 1 000 hiv-RNA kopior/mL plasma kan
profylax med enbart zidovudin (evidensgrad 2c,
rekommendationsgrad B) eller zidovudin kombinerat med didanosin (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C) övervägas och ges från 26:e graviditetsveckan. Elektivt kejsarsnitt rekommenderas starkt
till de kvinnor som behandlas med enbart zidovudin
då denna behandling oftast inte leder till icke detekterbart hiv-RNA i plasma (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Behandlingskontroller utförs
som vid behandling av icke-gravida (se avsnitt 1b).
Om kombinationsbehandling ges är behandlingsmålen desamma som när behandling ges för kvinnans egen skull (se avsnitt 1b). Efter förlossningen
kan den profylaktiska medicineringen ofta sättas ut
hos dessa kvinnor. I samtliga fall ges intravenöst
zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till
Rekommendationer
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
Faktaruta 1
Indikationer för och bedömning av hiv-resistens mot läkemedel under graviditet
Förfarande
• Plasmaprover analyseras med genotypisk metod (känslighet: 500-1000 kopior/mL)
• Tidigare eventuell hiv-behandlingshistoria analyseras
• Erhållna resultat tolkas i samråd med expert på hiv-behandling
Tidpunkter för provtagning
Tidigare obehandlade kvinnor
• Före behandlingens påbörjande och vid eventuell behandlingssvikt
Obehandlade kvinnor där tidigare behandling utsatts (om prover finns sparade)
• Retrospektiv analys* av prov taget i anslutning till tidigare partus
• Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid tidigare behandlingssvikt
Kvinnor med pågående behandling och icke-detekterbar viremi (om prov finns sparade)
• Vid eventuell virologisk behandlingsvikt senare under graviditeten
• Retrospektiv analys* av eventuellt prov taget i anslutning till tidigare partus
• Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid eventuell tidigare behandlingsvikt
Kvinnor med pågående behandling och detekterbar viremi
• Inför eventuell modifiering av behandling före partus
*
Kan utföras på sparat prov som är fryst i –20°C eller –70°C om hiv-RNA varit >1000 kopior/mL
barnet. (Se faktaruta 2 för dosangivelser i olika situationer.)
1b. Gravida kvinnor med hiv-infektion som bör behandlas för
sin egen skull, t.ex. på grund av symtomgivande infektion, lågt CD4+ T-cellstal eller hög virusmängd, bör
ges kombinationsbehandling med minst tre läkemedel enligt riktlinjer för icke-gravida. Om möjligt bör
behandling undvikas under den första trimestern.
Zidovudin bör ingå i kombinationen (evidensgrad
1a, rekommendationsgrad A). Efavirenz och zalcitabin bör ej användas på grund av befarad teratogen effekt (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad
B). Indinavirbehandling bör om möjligt undvikas
under sista trimestern (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D) på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet. Behandlingsmålet är, som vid
behandling av icke-gravida, att uppnå icke-detekterbara virusnivåer (<50 hiv-RNA kopior/mL plasma) (se behandlingsrekommendationer för hiv), och
bör vara uppnått före partus. Behandlingskontroller
bör utföras månadsvis tills dess att behandlingsmålet uppnåtts och därefter var tredje månad. Kontroll
en vecka efter att terapin inletts kan övervägas, speciellt om behandlingen sätts in sent under graviditeten (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B).
Behandlingskontroller innefattar hiv-RNA vid varje
tillfälle och CD4+ T-celler åtminstone var tredje
månad. Bestämning av läkemedelskoncentrationer
kan övervägas 14 dagar efter insatt behandling och
vid behandlingssvikt (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). I samtliga fall ges intravenöst zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till barnet.
2. Kvinna som redan behandlas med antiretrovirala medel inför och vid konstaterad
graviditet
2a. Inför planerad graviditet
Kvinnor som har framgångsrik hiv-behandling bör
utförligt informeras om att såväl kort- som långtidseffekter av de flesta hiv-läkemedel på barn som
exponeras under fosterlivet är ofullständigt kända.
Om kvinnan/paret planerar en graviditet är huvudregeln att behandlingen skall fortsätta med de läkemedel som kvinnan redan har. Läkemedel med
Information från Läkemedelsverket 5:2002
57
Rekommendationer
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
Faktaruta 2
Dosering av antiretrovirala läkemedel vid användning som profylax mot mor-barnsmitta
Kvinnan under graviditet
Samma doser som till icke-gravida. Behandlingsstart i normalfallet graviditetsvecka 26.
Vid förlossning:
Intravenös infusion (i.v.) zidovudin: 2 mg/kg under 1 timme, därefter 1 mg/kg/timme tills barnet är fött.
Vid kejsarsnitt startas infusionen fyra timmar före beräknat ingrepp.
Barnet
Från 8–12 timmars ålder:
zidovudin 2 mg/kg x 4 per os i 4 (evidensgrad 5) – 6 (evidensgrad 1b) veckor.
Hos prematura barn eller då p.o. behandling ej kan ges kan zidovudin ges i.v. i dos: 1,5 mg/kg var åttonde
timme (≤v 34) eller var sjätte timme (> v 34).
I speciella fall (se text):
Nevirapin
Kvinnan
200 mg per os i engångsdos 4–12 timmar före barnets beräknade födelse.
Barnet
2 mg/kg per os i engångsdos vid två till tre dygns ålder.
Andra antiretrovirala medel till nyfödda barn, behandlingstid fyra till sex veckor p.o.
Didanosin 50 mg/m2 x 2
Stavudin 1 mg/kg x 2
Lamivudin 2 mg/kg x 2
befarad teratogen effekt, som efavirenz, zalcitabin
och hydroxyurea, ersätts dock med andra läkemedel. Vid indinavirbehandling kan terapibyte senare
under graviditeten övervägas på grund av risken för
hyperbilirubinemi hos barnet (evidensgrad 5). Hos
kvinnor som behandlas med nyligen introducerade
läkemedel där säkerhetsdokumentationen är begränsad kan övergång till mer beprövad behandling
övervägas. I undantagsfall kan man komma fram till
beslutet att helt sätta ut hiv-behandlingen, men denna bör då återinsättas efter första trimestern och
senast i graviditetsvecka 26. Beslut om tidpunkt för
återinsättning baseras på kvinnans kliniska, virologiska och immunologiska status. Risken för teratogenicitet bör vägas mot risken för hiv-relaterade
komplikationer och för ökad viremi hos kvinnan
och därmed ökad risk för överföring av virus till fostret in utero.
58
Information från Läkemedelsverket 5:2002
2b. Vid konstaterad graviditet
När en framgångsrikt behandlad kvinna blir gravid
under pågående behandling är huvudregeln att
läkemedelsterapin skall fortsätta. Om hon behandlas med efavirenz, hydroxyurea eller zalcitabin
rekommenderas diskussion om avbrytande av graviditeten på grund av risken för fosterskador. Ett patologiskt fynd vid ultraljudsundersökning kan vara ett
stöd i beslut om avbrytande. Beträffande indinavir,
se avsnitt 2a. I samtliga fall bör behandlingen innehålla zidovudin från graviditetsvecka 26, såvida ej
terapisvikt på zidovudinbehandling eller dokumenterad resistens föreligger eller tidigare konstaterats.
Zidovudin ges också alltid intravenöst före och
under förlossningen oavsett resistens hos moderns
virus. Om modern behandlas med stavudin sätts
kvällsdosen dygnet före och morgondosen på förlossningsdagen ut på grund av antagonism med
Rekommendationer
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
zidovudin. Barnet behandlas under fyra till sex
veckor med zidovudin såvida inte resistens påvisats.
Vid zidovudinresistens hos moderns virus ges
behandling till barnet efter individuell bedömning.
2c. Behandlingssvikt
Kvinnor med sviktande behandling skall handläggas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida (se
behandlingsrekommendation för hiv-behandling) i
syfte att uppnå lägsta möjliga virusnivå vid förlossningen. Angående val av preparat och användning
av zidovudin till mor och barn, se avsnitt 2b. Vid
behandlingssvikt med begränsade terapeutiska
alternativ kan behandlingen fortsätta fram till vecka
30–32, varefter intensifiering av behandlingen med
tillägg av ytterligare preparat bör övervägas i syfte
att uppnå en så låg virusmängd som möjligt i samband med förlossningen (rekommendationsgrad D).
Nevirapin till mor och barn i samband med förlossningen bör också övervägas. Barnet behandlas i fyra
till sex veckor. Ett alternativ i dessa fall kan vara att
ge barnet en kombinationsterapi med tre preparat i
enlighet med resistensmönstret hos moderns virus
och tidigare behandling.
3. Kvinna som tidigare behandlats med
zidovudin eller varit gravid och fått zidovudinprofylax (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D)
3a. Om kvinnan tidigare varit gravid och då fått zidovudinprofylax men för närvarande är obehandlad och har
låg virusmängd bör risken för zidovudinresistens
beaktas vid valet av behandling och monoterapi ej
ges. Resistensbestämning bör utföras. Om hiv-infektionen hos kvinnan är behandlingskrävande bör
ställningstagande till sedvanlig kombinationsterapi
göras (se avsnitt 1b). I samband med förlossningen
ges dessutom zidovudin till mor och barn (Faktaruta
1). Om resistensbestämning visar zidovudinresistens
bör en individuell utformning av barnets behandling göras med hänsyn till resistensmönstret och
moderns tidigare behandling.
3b. Kvinna med framgångsrik pågående kombinationsbehandling där zidovudin ej ingår och som tidigare erhållit
zidovudin i monoterapi eller i kombination bör fort-
sätta med oförändrad behandling under graviditeten. Beträffande efavirenz, zalcitabin, hydroxyurea
och indinavir, se avsnitt 2a och b. I samband med
förlossningen ges zidovudin intravenöst till modern
och zidovudinprofylax ges till barnet. Om känd
eller starkt misstänkt zidovudinresistens förligger
ges, som i 3a, individuellt utformad behandling till
barnet.
4. Hiv-diagnos sent i graviditeten eller i
samband med förlossning (eivdensgrad 5,
rekommendationsgrad D)
En kvinna som tidigare är obehandlad och som
upptäcks vara hiv-infekterad sent i graviditeten, det
vill säga ungefär en månad eller mindre före beräknad förlossning, ges profylax eller behandling enligt
avsnitt 1a eller 1b ovan. Zidovudin ges också under
förlossning och till barnet (Faktaruta 2). Om inte
virusmängden i plasma före partus är mycket låg
(<1 000 kopior/mL) kan tillägg av nevirapin till mor
och barn övervägas (Faktaruta 2). Om hiv-infektionen hos kvinnan upptäcks i samband med förlossningen behandlas mor och barn med zidovudin och
nevirapin. Om möjligt genomförs ett akut kejsarsnitt före kraftigt värkarbete och vattenavgång. Om
nevirapin ej hunnit ges till modern, eller har givits
mindre än en timme före barnets födelse, skall barnet dessutom ges en dos nevirapin om 2 mg/kg per
os snarast efter födelsen. På grund av hög risk för
resistensutveckling mot nevirapin när det givits i
detta sammanhang bör zidovudin och eventuellt
fler hiv-läkemedel ges till kvinnan också efter förlossningen i cirka en vecka för att minska denna risk.
5. Post-expositionsprofylax till barnet
Alla barn ges antiretrovirala läkemedel, oftast zidovudin, i fyra till sex veckor enligt Faktaruta 2. Om
kvinnan inte hunnit få adekvat profylax eller behandling ges barnet kombinationsbehandling inkluderande zidovudin i fyra till sex veckor. Post-expositionsprofylaxen utformas individuellt i de fall då
ziduvudinresistens påvisats eller starkt misstänks,
med hänsyn tagen till resistensmönster och moderns behandling.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
59
Rekommendationer
Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor
Deltagarförteckning
Specialistläkare
Jane Ahlqvist Rastad
Docent
Jan Albert
Överläkare
Bo Anzén
Bitr.överläkare
Erik Belfrage
Docent
Ann-Britt BohlinWiechel
Projektsam- Christina Brandt
ordnare
Docent
Bertil Christensson
Överläkare
Leo Flamholc
Specialistläkare
Katarina Gyllensten
Specialistläkare
Ingegerd Hökeberg
60
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Klin Virolog lab F68
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Kvinnokliniken
Danderyds sjukhus
182 88 DANDERYD
Barnkoagulation
Astrid Lindgrens
Barnsjukhus
171 76 STOCKHOLM
Barnens sjukhus
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset
MAS
205 02 MALMÖ
Infektionskliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Läkemedelsverket
Box 26
51 03 UPPSALA
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Docent
Knut Lidman
Överläkare
Susanne Lindgren
Överläkare
Ann-Charlott
Lindholm
Specialistläkare
Lars Navér
Docent
Anders Sönnerborg
Docent
Ingrid Uhnoo
Docent
Rune Wejstål
Infektionskliniken
Karolinska sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
Kvinnokliniken
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Infektionskliniken
Mälarsjukhuset
631 88 ESKILSTUNA
Barnens sjukhus
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Klin Virolog lab F68
Huddinge
Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
och
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA
Infektionskliniken
Sahlgrenska
Universitetssjukhuset
Östra
416 85 GÖTEBORG
Minskad risk för mor-barn transmission
av hiv-1: Åtgärder under graviditet och
förlossning
A-B B, S L
 A S
Bakgrund
Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen
har smittats av modern under fosterlivet, i samband
med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar
att 800 000 barn smittas på dessa sätt varje år. Den
stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och södra/sydöstra Asien och mortaliteten är där hög under de första levnadsåren.
Kännedom om hiv-infektionen hos den gravida
kvinnan är en förutsättning för preventiva åtgärder.
Generellt erbjudande av hiv-test till gravida kvinnor
rekommenderas därför i USA och på de flesta håll i
Västeuropa. I Sverige, som haft denna rekommendation sedan 1987 (1), innehåller de nya föreskrifterna från Socialstyrelsen, som planeras komma ut
under år 2002, fortfarande rekommendationer om
test för hiv under graviditet liksom för syfilis samt
hepatit B (personligt meddelande). Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva
åtgärder är frekvensen av hiv-1-transmission från
mor till barn 15–25% om modern inte ammar.
Tilläggsrisken vid amning är cirka 10%. Alla hivinfekterade kvinnor i Västvärlden avråds från
amning, och mycket få ammar (3). Smittskyddslagen
förbjuder amning i Sverige.
Redan när de första svenska behandlingsrekommendationerna för hiv-infekterade gravida kvinnor
publicerades 1999 hade smittöverföringsfrekvensen
av hiv från mor till barn i länder med tillgång till
antiretrovirala läkemedel minskat betydligt sedan
mitten av 90-talet (2). Från studier gjorda i USA och
Europa rapporterades en minskning från 15–25%
smittade barn före 1994 till 5–9% 1998. Sedan dess
har ytterligare minskning skett, och från USA och
Europa rapporteras nu mor-barn transmission av
hiv på 1,5–2,6% (3–5). Smittöverföringen i Sverige
bland de barn som föddes av en känt hiv-infekterad
kvinna var under perioden 1985–1993 26% (22/84
barn). Under åren 1994–1998 smittades fem av 86
barn, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på
5,8%, och under åren 1999–2001 har ett barn smittats (1,1%;1/88).
Denna sjunkande smittöverföring har inträffat
under samma tid som användningen av antiretrovirala läkemedel i effektiva kombinationer har ökat
även under graviditet, liksom förlossning med planerat kejsarsnitt före etablerat värkarbete (3). En
ökande förekomst av resistens mot olika antiretrovirala läkemedel och alltfler rapporter om läkemedlens negativa långtidseffekter på behandlade patienter har emellertid också framkommit under denna
tid.
Uppdatering av
behandlingsrekommendationer
Dessa nya kunskaper och erfarenheter har föranlett
en uppdatering av behandlingsrekommendationerna för gravida hiv-infekterade kvinnor i flera länder
(6–9) och nu också i Sverige (10). I dessa uppdaterade rekommendationer framkommer genomgående
en ökad medvetenhet om förekomsten av och risken
för resistens hos virus, betydelsen av låg virusmängd
vid tidpunkten för förlossningen, och en anpassning
till moderna behandlingsrekommendationer för
icke-gravida när det gäller påbörjande av behandling för kvinnans egen skull (11). Detta har inneburit att man i större utsträckning än tidigare rekommenderar behandling med tre preparat även som
profylax i de fall då virusmängden inte är mycket
låg, och om kvinnans immunstatus inte motiverar
behandling för hennes egen skull (CD4 >200–350).
I dessa fall kan behandlingen avbrytas efter barnets
födelse. Zidovudin under graviditet, förlossning och
till det nyfödda barnet utgör fortfarande grundstenen i profylaktisk medicinering mot mor-barn
transmission av hiv. Zidovudinets förebyggande
effekt mot smitta från mor till barn har bekräftats i
en rad studier (12-14) sedan den ursprungliga amerikanska undersökningen publicerades 1994 (15).
Information från Läkemedelsverket 5:2002
61
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
Riskfaktorer för smittöverföring
Faktorer som ökar risken för mor-barn transmission
av hiv är, förutom amning, symtomgivande hivinfektion, lågt CD4+ T-cellstal, hög virusmängd i
blodet hos modern, korioamnionit, vaginal förlossning, lång tid mellan vattenavgång och förlossning
samt prematuritet (16–19). Av teoretiska skäl kvarstår också invasiva ingrepp samt intrauterin/peripartal stor blödning som riskfaktorer även om det
publicerade underlaget är sparsamt (20).
Antiretroviral profylax
Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i
samband med födelsen, och en mindre andel tidigare under fosterlivet. Profylaktisk behandling med
zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av
varandra sänkt risken för transmission och om
åtgärderna kombineras beräknas risken vara under
2% (17,21). Transmissionsfrekvensen är endast cirka 1% om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet (14,22). Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett säkert
skydd mot smittöverföring. Om ingen läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger högre för hivöverföring till barnet även om hiv-RNA i blodet hos
kvinnan är låg, under 1 000 kopior/mL (23).
Nevirapin i engångsdos till mor och barn har som
enda profylax visat sig kunna halvera smittöverföringen (24). Samma behandling, en dos nevirapin
200 mg peroralt till modern fyra till sex timmar före
barnets födelse, samt en dos, 2 mg/kg per os, till
barnet vid två till tre dygns ålder, oberoende av och
som tillägg till övrig antiretroviral behandling och
förlossningssätt, har undersökts i en multicenterstudie i USA, Brasilien och Europa (5). I studien ingick
1270 ej ammande kvinnor, av vilka 23% utöver studiepreparatet behandlades med enbart zidovudin
och 77% med minst två preparat. Trettiofyra procent förlöstes med elektivt kejsarsnitt. I en interimsanalys i juni 2000 fann man ingen skillnad mellan
grupperna: 9/631 (1,4%) barn hade smittats i nevirapingruppen och 9/617 (1,5%) i placebogruppen,
varför studien avbröts.
Liknande låga transmissionssiffror har nyligen
rapporterats även från kohortstudier. I en prospektiv
studie i USA undersöktes 1542 hiv-infekterade
kvinnor med enkelbörd mellan januari 1990 och
juni 2000 (14). Transmissionen till barnet var 20,0%
för obehandlade kvinnor, 10,4% för dem med zido-
62
Information från Läkemedelsverket 5:2002
vudin, 3,8% för kvinnor som behandlades med två
preparat samt 1,2% för kvinnor med HAART
(kombinationsbehandling med minst tre preparat).
För varje grupp ökade transmissionen vid högre
virusmängd, från 1,0% vid <400 RNA kopior/mL
till 23,4% vid virusmängd >30 000 RNA kopior/
mL.
Kejsarsnitt
Sedan 1998, då kejsarsnitt före etablerat värkarbete
visades halvera risken för smittöverföring till barnet
(21), har antalet planerade kejsarsnitt på hiv-infekterade kvinnor ökat i Europa och i USA. Vid en del
centra i Europa och i USA anser man dock att risken för hiv-överföring vid vaginal förlossning är så
liten om hiv-RNA nivåerna i plasma ej är detekterbara, att kejsarsnitt ej alltid behöver rekommenderas. Andelen vaginalförlösta kvinnor ökar därför
åter. Hiv har emellertid påvisats i genitalia hos hivinfekterade kvinnor också när hiv-RNA inte varit
detekterbart i plasma eller lymfocyter. Den genitala
virusförekomsten anses vara en möjlig förklaring till
både sexuell smitta och smitta från mor till barn vid
vaginal förlossning (25). Liknande diskrepens är tidigare beskriven hos hiv-infekterade män, d v s skillnad i påvisbarhet av virus i blod och semen.
Ökad användning av antiretrovirala
läkemedel under graviditet
I en undersökning av behandlingsrutiner i Europa
som gjordes år 2000 (3), påvisades en ökad användning av kombinationsbehandling med tre läkemedel
under graviditet från <1% 1997 till 44% 1999, en
ökning som sannolikt fortsatt även efter 1999.
Användningen av zidovudin som profylax mot morbarn transmission, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel, var 28% 1995 och 89%
1999. Samma utveckling har setts i Sverige, och det
är mycket sällsynt att någon hiv-infekterad kvinna
avstår från antiretroviral behandling eller profylax
under graviditet. Endast 3% av gravida kvinnor i
Sverige med känd hiv-diagnos före förlossning har
avböjt behandling/profylax sedan zidovudins transmissionsminskande effekt blev känd 1994 (15).
Denna utbredda användning av hiv-läkemedel
under graviditet runt om i västvärlden gör att erfarenheterna ökat och oron för negativa korttidseffekter på fostret/barnet har minskat. Inget av de antiretrovirala läkemedel som används idag har dock
data som styrker en säker användning under gravi-
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
ditetens första trimester (grupp A). Kategoriseringen av hiv-läkemedel varierar mellan B:1 och
D i den svenska klassifikationen, som framgår av
FASS 2002, sid 1541. Preparaten efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea är kontraindicerade på grund
av teratogenicitet, och stor försiktighet måste iakttas
med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av
även oinfekterade läkemedelsexponerade barn är
mycket angelägen (6,9).
Biverkningar under graviditet
Anemi förekommer ganska ofta hos den gravida
kvinnan som behandlas med zidovudin och ofta mer
uttalad om flera läkemedel ges (4). Vidare rapporteras en relativt hög frekvens av gastrointestinala
biverkningar med kombinationsbehandling innehållande proteashämmare, vilket lett till behandlingsavbrott/byte av preparat under graviditeten, mest rapporterat för nya användare (22,26). Under sen graviditet har fall med allvarlig, och till och med fatal, laktacidos rapporterats vid kombinationen didanosin +
stavudin (27,28) vilket lett till uppmaning om försiktighet gällande användning av didanosin + stavudin
under graviditet och täta kontroller vid slutet av graviditeten (27,29). Även två fall av svår levertoxicitet
har rapporterats på kvinnor med olika läkemedelskombinationer under graviditet (30).
Farmakokinetik och placentapassage
De fysiologiska förändringar som inträffar under en
graviditet leder ofta till ett nettoresultat som gör att
dosändringar ej blir nödvändiga. Ökad plasmavolym och ökad njurgenomblödning, och därmed
ökat renalt clearance, balanseras av en sänkt proteinbindning som ökar den fria aktiva andelen av
läkemedlet (31). Farmakokinetiska data från gravida
kvinnor finns för zidovudin, lamivudin, didanosin,
nevirapin, indinavir och nelfinavir, och dessa har
hittills inte föranlett andra dosrekommendationer
än de som gäller för icke-gravida individer. Dock
anges att för såväl indinavir som nelfinavir har lägre
blodkoncentrationer uppmätts under graviditet än
hos icke-gravida (32). Nukleosidanaloga hämmare
av enzymet omvänt transkriptas (NRTI) passerar
över placenta till fostret i stor utsträckning. Däremot
passerar proteashämmare över placenta endast i
mycket liten omfattning, i de fall det alls är studerat.
Icke-nukleosidanaloga hämmaren av omvänt transkriptas (NNRTI), nevirapin, passerar snabbt och
fullständigt placenta och ger en hög koncentration i
barnet om modern intar preparatet minst en timme
före förlossning (33). NNRTI-preparatet efavirenz
är ej undersökt på människa men den teratogena
effekten på djur gör användningen kontraindicerad
under graviditet.
Läkemedlens effekter på foster och
barn
Zidovudin är fortfarande det antiretrovirala läkemedel för vilket det finns mest data från korttidsuppföljningar av exponerade barn. Ingen ökad frekvens missbildningar har konstaterats (34,35). En
reversibel anemi har dokumenterats hos såväl zidovudinexponerade (15,36) som zidovudin- och lamivudinexponerade nyfödda (4,37). I en amerikansk
långtidsuppföljning av barn som exponerats för
zidovudin har man vid 18 månader och fyra års
ålder inte sett någon påverkan på tillväxt, utveckling
eller immunologiska parametrar (34,38), och vid tre
års ålder ingen förekomst av maligniteter (39). Ett
misstänkt fall av kardiomyopati har senare undersökts och befunnits ha normalt ekokardiografiskt
fynd (40). I en annan studie följdes 36 zidovudinexponerade barn med täta ekokardiografiska
undersökningar i fem år och man fann inga strukturella eller funktionella avvikelser (41).
När man från Frankrike 1999 rapporterade åtta
fall av svåra neurologiska symtom och tecken på
mitokondriell sjukdom hos zidovudin- och zidovudin/lamivudinexponerade barn väckte detta stor
oro (42). Nyligen publicerades från samma franska
kohort, innefattande 4426 barn födda av hiv-infekterade mödrar (60% exponerade för antiretrovirala
medel), också en ökad förekomst av feberkramper
under perioden 6–18 månaders ålder (43). Liknande
fall har hittills inte rapporterats från andra håll i
världen. I USA gjordes en genomgång av ett antal
studiekohorters databaser, omfattande cirka 20 000
barn födda av hiv-infekterade mödrar, av vilka mer
än hälften hade exponerats för nukleosidanaloger.
Bland oinfekterade barn och barn med obestämt
infektionsstatus gjordes en genomgång av de 353
dödsfall som inträffat före fem års ålder, och av 1954
levande barn (40,44). Man fann inga belägg för neurologisk sjukdom av det slag som beskrivits från
Frankrike. I en afrikansk studie av nukleosidanalogerna zidovudin + lamivudin till mor och barn jämfört med placebo, utvärderades 1798 barn med
Information från Läkemedelsverket 5:2002
63
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
avseende på neurologiska avvikelser. Man fann
ingen signifikant skillnad i detta avseende mellan
barn som exponerats för nukleosidanaloger jämfört
med placebo (45). I en liknande genomgång av den
multicenterbaserade europeiska kohorten som följts
sedan 1986 har man inte heller funnit någon ökad
förekomst av neurologiska avvikelser (The European
Collaborative Study, personligt meddelande).
Till databasen ”Pregnancy Registry” har mer än
800 graviditeter rapporterats, där kvinnan haft
kombinationsbehandling inkluderande proteashämmare, och i 485 av fallen har fostret exponerats
redan i första trimestern. Man har inte sett någon
ökad förekomst av kongenitala missbildningar (35).
Teratogenicitetsstudier av NNRTI-preparat har
varit negativa för nevirapin, men efavirenz har
visats vara teratogent. Neuralrörsmissbildningar
har konstaterats i djurförsök (46), och i enstaka fall
hos barn som exponerats för efavirenz under tidigt
fosterliv (47,48). Efavirenz är därför kontraindicerat
under graviditet.
Risken för förtidsbörd
Den höga frekvensen prematuritet och andra komplikationer i en schweizisk undersökning av 37 kvinnor som behandlades med kombinationsbehandling
med eller utan proteashämmare under gravdiditeten (49), har inte entydigt kunnat bekräftas i senare
studier. En italiensk studie av 100 graviditeter hos
hiv-infekterade kvinnor, 23 av vilka hade proteashämmare i sin behandling, visade ingen ökad frekvens prematuritet eller neonatala komplikationer
som kunde hänföras till behandlingen (22). Vid en
retrospektiv genomgång av 1472 graviditeter, 78%
med kombinationsbehandling, hos hiv-infekterade
kvinnor kunde man i USA inte heller bekräfta fynden (50). Däremot fann man i en europeisk studie av
3920 mor-barn par en signifikant korrelation mellan
förtidsbörd och kombinationsbehandling, särskilt
inkluderande proteashämmare och om behandlingen påbörjats före graviditeten (51).
Resistens mot antiretrovirala
läkemedel
Resistens mot hiv-läkemedel är ett av de största hindren för framgångsrik behandling av hiv-infekterade individer. Undersökningar har visat att resistensprofilen bör beaktas i valet av den mest effektiva
läkemedelskombinationen. I Sverige finns sedan en
längre tid möjlighet att utföra resistensbestämning
64
Information från Läkemedelsverket 5:2002
och runt om i Europa används dessa tester nu i allt
större utsträckning i valet av terapi. Expertråd
angående tolkningen av resistensresultaten förbättrar behandlingsresultatet. Resistensassocierade
mutationer kan orsaka en kontinuerlig skala av nedsatt känslighet alltifrån lätt till uttalat nedsatt känslighet. Det finns metoder tillgängliga för identifiering av resistensassocierade mutationer i hivs polgen, s.k. genotypisk resistensbestämning (52). Ett
särskilt problem är att resistenta virusstammar inte
alltid återfinns i den dominerande viruspopulationen men att det ändå kan ske en selektiv transmission av dessa virusvarianter (53). Även mätning av
fenotypisk resistens går att göra men utförs idag
huvudsakligen inom ramen för behandlingsstudier.
Resistens hos gravida kvinnor
Kunskapen om hur ofta antiretroviral resistens återfinns hos gravida kvinnor är mycket begränsad men
med den ökade resistensproblematiken generellt
bland hiv-infekterade personer kan det förväntas att
resistens hos gravida kvinnor kommer att bli vanligare i framtiden.
De få undersökningar som är publicerade angående förekomsten av resistens hos gravida kvinnor
har framför allt studerat zidovudinresistens. I en
amerikansk studie under perioden 1991–1997 återfanns NRTI resistens, framför allt zidovudinrelaterad, hos 17,3% av 220 hiv-infekterade och zidovudinexponerade kvinnor (54). Hos 83 hiv-infekterade
gravida kvinnor i New York under perioden
1995–1999 och 62 i Schweiz 1994, fann man den
zidovudinrelaterade mutationen T215Y hos 9,7%
respektive 9,6% (55,56).
Hos en gravid kvinna kan vi idag således avgöra
om hennes dominerande virusstam i blodplasma
inför eller vid tidpunkten för partus är resistent eller
inte mot det läkemedel som används eller planeras
att användas. Förutsättningen är att det finns detekterbart virus i tillräckliga mängder, 500–1000 kopior/mL. Om resistenta hiv-stammar kan identifieras
kan en modifiering av terapin eller profylaxen till
kvinnan övervägas. Ett ställningstagande bör även
tas till modifiering av profylaxen till barnet. Resistens hos gravida kvinnor är oftast ett resultat av en
behandling som är påbörjad redan innan graviditeten och där terapisvikt uppträtt tidigare. Resistensmönstret hos den virusstam som då dominerar i blodet hos den gravida kvinnan kommer att vara relaterat till kvinnans pågående behandling. Dock kan
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
det finnas kvar icke upptäckbara resistenta virusstammar mot tidigare använda läkemedel.
Resistens kan också uppträda i de fall behandling
initieras under graviditeten (57). En speciell risk kan
föreligga då monoterapi med zidovudin initierats
hos kvinnan i profylaxsyfte. All hiv-behandling som
tillåter virusförökning under pågående terapi är förenad med hög risk för resistensutveckling. Monoterapi med hiv-läkemedel är idag som behandling
betraktat inte lege artis och förenad med säker resistensutveckling mot läkemedlet ifråga. Tiden till
resistens varierar dock mellan olika läkemedel.
Exempelvis uppstår resistens mycket snabbt, ofta
inom loppet av några veckor, vid monoterapi med
lamivudin, nevirapin eller efavirenz. Resistens mot
zidovudin kan uppstå relativt snabbt, ofta inom sex
månader. För vissa patienter är det tänkbart att partiell zidovudinresistens kan uppträda inom kortare
tid. Kunskapen om uppträdandet av zidovudinresistens vid korttidsprofylax hos gravida kvinnor är
begränsad. En studie av 20 hiv-infekterade gravida
kvinnor från Elfenbenskusten som under perioden
1996–1998 fick zidovudin från och med gestationsvecka 36 kunde inte påvisa någon zidovudinresistens i den dominerande plasmaviruspopulationen
(58). Dessa data utesluter inte möjligheten att resistent virus kan ha förekommit i mindre, icke-detekterbara, virusvarianter.
Ytterligare en möjlighet att en gravid kvinna bär
på resistent virus är att hon smittats med ett sådant.
Transmission av hiv-resistens finns beskriven både
vid sexuell och intravenös smitta. Hittills har transmission av virus med resistens mot NRTI dominerat
men överföring av virus som är resistent mot
NNRTI och proteashämmare förekommer även.
Sådan överföring förekommer i Sverige men är
ännu så länge ovanlig (52).
Konsekvenser av resistent virus hos
gravida kvinnor
Uppkomst av resistent virus är oftast förenat med
stigande virusnivåer. Det är känt att höga virusnivåer ökar risken för transmission av virus från mor till
barn (14,19,59). Om detta gäller för resistent virus
är inte väl studerat men det förefaller vara så (60).
Det är sålunda rimligt att anta att en ökad risk för
transmission föreligger hos kvinnor med virologisk
svikt på behandling under pågående graviditet jämfört med dem som bibehåller ett terapeutiskt svar.
Likaväl som att transmission av resistent virus kan
förekomma vid horisontell transmission kan detta
även förekomma vid vertikal transmission (60,61).
Antalet studier av denna förekomst är hittills litet
och det är därför svårt att veta hur pass ofta detta
förekommer och vilka faktorer som kan påverka
överföringen (62). Konsekvenserna för barnet kan
bli stora om det smittas med resistent virus eftersom
antalet terapeutiska alternativ redan från början
därmed är begränsat.
Sammanfattning
Profylax med antiretrovirala läkemedel till modern
under graviditet och förlossning samt till det nyfödda barnet liksom förlossning med elektivt kejsarsnitt
sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till
barn radikalt. Zidovudin utgör fortfarande grundstenen i den profylaktiska medicineringen, men risken för resistensutveckling hos virus och betydelsen
av låg virusmängd vid förlossningen gör att många
gravida hiv-infekterade kvinnor idag behandlas
med en kombination av tre olika läkemedel. Tillgänglig dokumentation om antiretroviral terapi
under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat för de flesta av hiv-läkemedlen, men stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn
som exponerats för antiretrovirala läkemedel under
fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av
även oinfekterade barn är därför angelägen.
Referenser
1.
Socialstyrelsens allmänna råd om HIV-screening av
gravida kvinnor. Socialstyrelsens författningssamling
1987;22:1-4.
2. Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket nr 8, 1999:37-41.
3. The European Collaborative Study. HIV-infected
pregnant women and vertical transmission in Europe
since 1986. AIDS 2001;15:761-70.
4. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C
et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1.
JAMA 2001;285:2083-93.
5. Dorenbaum A, Cunningham CK, Gelber RD et al.
Two-dose intrapartum/newborn nevirapine and
standard antiretroviral therapy to reduce perinatal
HIV transmission: a randomized trial. JAMA
2002;288:189-98.
6. Pregnancy and HIV infection: a European consensus
on management. (Eds Newell M-L, Rogers M). AIDS
2002;16, Supplement 2:S1-S18.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
65
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
7. British HIV Association. Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the
prevention of mother-to-child transmission. HIV
Medicine 2001;2:314-34.
8. Robert Koch-Institut, HIV-pregnancy. www.rki.de
9. US Public Health Service Task Force. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant
HIV-1-infected women for maternal health and
interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission
in the United States. February 4, 2002. www.hivatis.org
10. Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket, nr 5, 2002.
11. Antiretroviral behandling av hiv-infektion – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket,
nr 5, 2002.
12. Lallemant M, Jourdain G, Kim S et al. A trial of
shortened zidovudine regimens to prevent motherto-child transmission of human immunodeficiency
virus type 1. N Engl J Med 2000;343:982-91.
13. Gray G, McIntyre J, Jivkov B et al. Preliminary efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics of
short course regimens of nucleoside analogues for
the prevention of mother-to-child transmission
(MTCT) of HIV. XII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9–14, 2000
(Abstract Tu OrB355).
14. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L et al.
Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir
Immune Defic Syndr 2002;29:484-94.
15. Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction
of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N
Engl J Med 1994;331:1173-80.
16. The European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and
obstetric factors. AIDS 1996;10:1675-81.
17. The International Perinatal HIV Group. The mode
of delivery and the risk of vertical transmission of
human immunodeficiency virus type 1 – a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med
1999;340:977-87.
18. The International Perinatal HIV Group. Duration of
ruptured membranes and vertical transmission of
HIV-1: a meta-analysis from 15 prospective cohort
studies. AIDS 2001;15:357-68.
19. The European Collaborative Study. Maternal viral
load and vertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one. AIDS 1999;13:137785.
20. Mandelbrot L, Mayaux M-J, Bongain A et al.
Obstetric factors and mother-to-child transmission of
human immunodeficiency virus type 1: The French
66
Information från Läkemedelsverket 5:2002
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
perinatal cohorts. Am J Obstet Gynecol 1996;175:
661-7.
The European Mode of Delivery Collaboration.
Elective caesarean-section versus vaginal delivery in
prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.
Bucceri AM, Somigliana E, Matrone R, Ferraris G,
Rossi G, Grossi E et al. Combination antiretroviral
therapy in 100 HIV-1-infected pregnant women.
Human Reproduction 2002;17:436-41.
Ioannidis JPA, Abrams EJ, Ammann A et al.
Perinatal transmission of human immunodeficiency
virus type 1 by pregnant women with RNA virus
loads <1000 copies/mL. J Infect Dis 2001;183:53945.
Guay LA, Musoke P, Fleming T et al. Intrapartum
and neonatal single dose nevirapine compared with
zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda, HIVNET
012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802.
Kovacs A, Wasserman SS, Burns D et al. Determinants of HIV-1 shedding in the genital tract of
women. Lancet 2001;358:1593-601.
McGowan JP, Crane M, Wiznia AA, Blum S.
Combination antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Obstet
Gynecol 1999;94:641-6.
Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider
important drug warning letter. January 5, 2001.
Sarner L, Fakoya A. Acute onset lactic acidosis and
pancreatitis in the third trimester of pregnancy in
HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Infect 2002;78:58-9.
US Public Health Service Task Force. Safety and toxicity of individual antiretriviral agents in pregnancy.
February 4, 2002. www.hivatis.org
Hill JB, Sheffield JS, Zeeman GG, Wendel Jr GD.
Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 2001;98:909-11.
Mirochnick M. Antiretroviral pharmacology in pregnant women and their infants. Ann N Y Acad Sci
2000;918:287-97.
Hayashi S, Beckerman K, Homma M, Kosel BW,
Aweeka FT. Pharmacokinetics of indinavir in HIVpositive pregnant women. AIDS 2000;14:1061-2.
Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P et al. Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their neonates.
J Infect Dis 1998;178:368-74.
Sperling RS, Shapiro DE, McSherry GD et al. Safety
of the maternal-infant zidovudine regimen utilized in
the Pedaitric AIDS Clinical Trial Group 076 Study.
AIDS 1998;12:1805-13.
The Antiretroviral Pregnancy Registry. Interim
Report. Volume 12, No. 2. 1 January 1989 through
31 July 2001. www.APRegistry.com
Bakgrundsdokumentation
Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning
36. Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM et al. Short-course
oral zidovudine for prevention of mother-to-child
transmission of HIV-1 in Abidjan, Côte d’Ivoire: a
randomised trial. Lancet 1999;353:781-5.
37. Silverman NS, Watts DH, Hitti J et al. Initial multicenter experience with double nucleoside therapy for
human immunodeficiency virus infection during
pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6:237-43.
38. Culnane M, Fowler M, Lee SS et al. Lack of longterm effects of in utero exposure to zidovudine
among uninfected children born to HIV-infected
women. JAMA 1999;281:151-7.
39. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS et al. Lack of
tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and
fetal/neonatal exposure to zidovudine. Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999;20:463-7.
40. Mofenson LM. Perinatal exposure to zidovudine –
benefits and risks. N Engl J Med 2000;343:803-5.
41. Lipschultz SE, Easley KA, Orav EJ et al. Absence of
cardiac toxicity of zidovudine in infants. N Engl J
Med 2000;343:759-66.
42. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354:
1084-9.
43. French Perinatal Cohort Study Group. Risk of early
febrile seizure with perinatal exposure to nucleoside
analogues. Lancet 2002;359:583-4.
44. The Perinatal Safety Review Working Group.
Nucleoside exposure in the children of HIV-infected
women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who
died before 5 years of age in five United States
cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;25:2618.
45. Lange J, Stellato R, Brinkman K et al. Review of
neurological adverse events in relation to mitochondrial dysfunction in the prevention of mother to child
transmission of HIV: PETRA Study. 2nd Conference
on Global Strategies for the prevention of HIV
transmission from mothers to infants, Montreal Sept
1–6, 1999. Abstract.
46. DuPont Pharmaceuticals Company. Sustiva Prescribing information 6495-03. Feb 2000, www.sustiva.
com
47. Fundarò C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E,
Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with
intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002;16:
299-300.
48. De Santis M, Carducci B, De Santis L, Cavaliere AF,
Straface G. Periconceptional exposure to efavirenz
and neural tube defects. Arch Intern Med 2002;162:
355.
49. Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B et al.
Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal
and neonatal effects. AIDS 1998;12:F241-7.
50. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM et al.
Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk
of an adverse outcome. N Engl J Med 2002;346:
1863-70.
51. The European Collaborative Study and the Swiss
Mother and Child HIV Cohort Study. Combination
antiretroviral therapy and duration of pregnancy.
AIDS 2000;14:2913-20.
52. Birk M, Sönnerborg A. Variations in the human
immunodeficiency virus type 1 pol gene associated
with reduced sensitivity to antiretroviral drugs in treatment naive patients. AIDS 1998;12:2369-75.
53. Wolinsky S, Wike CM, Korber BT et al. Selective
transmission of human immunodeficiency virus type
1 variants from monthers to infants. Science
1992;255:1134-7.
54. Palumbo P, Holland B, Dobbs T et al. Antiretroviral
resistance mutations among pregnant human immunodeficiency virus type 1 infected women and their
newborns in the United States: vertical transmission
and clades. J Infect Dis 2001;184:1120-6.
55. Sitnitskaya Y, Rochford G, Rigaud M et al. Prevalence of the T215Y mutation in human immunodeficiency virus type 1 infected pregnant women in a
New York cohort, 1995-1999. CID 2001;33:e3-7.
56. Kully C, Yerly S, Erb P et al. Codon 215 mutations in
human immunodeficiency virus-infected pregnant
women. J Infect Dis 1999;179:705-8.
57. Clarke JR, Braganza R, Mirza A et al. Rapid development of genotypic resistance to lamivudine when
combined with zidovudine in pregnancy. J Med Virol
1999;59:364-8.
58. Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T et al. Changes
in plasma HIV-1-RNA viral load and CD4 cell
counts and lack of zidovudine resistance among
pregnant women receiving short-course zidovudine.
AIDS 2002;16:625-30.
59. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al. Maternal levels of
plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA
and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med
1999;341:394-402.
60. Welles SL, Pitt J, Colgrove R et al. HIV-1 genotypic
zidovudine drug resistance and the risk of maternalinfant transmission in the Women and Infants transmission study. AIDS 2000;14:263-71.
61. Colgrove RC, Pitt J, Chung PH, Welles SL, Japour
AJ. Selective vertical transmission of HIV-1 antiretroviral resistance mutations. AIDS 1998;12:2281-8.
62. Eastman P, Shapiro DE, Coombs RW et al. Maternal
viral genotypic zidovudine resistance and infrequent
failure of zidovudine therapy to prevent perinatal
transmission of human immunodeficiency virus type
1 in pediatric AIDS. J Infect Dis 1998;177:557-64.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
67
Biverkningsnytt
Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker
Pramipexol och ropinirol var de första dopaminagonisterna som sattes i samband med plötsliga sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom (1).
Därefter har det ifrågasatts om inte alla dopaminerga läkemedel skulle kunna orsaka plötsliga sömnattacker hos dessa patienter. I en nya översiktsartikel
över publicerade fall (2) fann man i allt 20 publikationer inkluderande 124 patienter med sömnstörning (96 fall med sömnattacker, 4 fall med sömnepisoder, och 23 oklassificerade sömnhändelser). Åtta
patienter behandlades med levodopa i monoterapi,
44 patienter behandlades med sekale-alkaloid
dopaminagonister (2 apomorfin, 13 bromokriptin, 1
cabergolin, 23 lisurid eller pirebidil, 5 pergolid), och
70 patienter behandlades med icke-ergot relaterade
dopaminagonister (32 pramipexol, 38 ropinirol).
Sömnattacker definierades i artikeln som plötsliga och oemotståndliga insomnanden utan tillräckliga varningssignaler för att hinna förebygga eventuell fara (2). Sömnepisoder definierades som ett
oemotståndligt men inte så plötsligt behov av att
somna under dagtid där varningssignaler gjort det
möjligt att förebygga fara (2). Oklassificerade sömnhändelser definierades som attacker eller episoder
med sömn enligt ovanstående där informationen
var otillräcklig för att säkert klassificera händelsen
som antingen sömnattack eller sömnepisod (2).
I februari 2000 beslutades inom EU att göra en
klasseffektsutredning av dopaminerga läkemedel
(dopaminreceptoragonister och levodopa) vad gäller risken för somnolens och plötsliga sömnattacker.
Trafikvarningar hade då redan införts i produktresuméerna för de två dopaminreceptoragonisterna
pramipexol och ropinirol (se Information från
Läkemedelsverket 1999;10(8)). Följande operativa
definition av plötsliga sömnattacker användes:
”Abrupta episoder av oplanerad och oväntad sömn
under pågående dagliga aktiviteter (exempelvis bilkörning, matlagning, intag av mat eller dryck, samtalande eller upprättgående). Episoderna kan men
måste inte föregås av somnolens eller sedation.
Beroende på omständigheterna kan episoderna
pågå under några minuter upp till flera timmar.
Efter uppvaknandet ska patienten känna sig som
vanligt.”
68
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Utredningen avslutades och sammanfattades i ett
dokument som lades ut på EMEAs hemsida den 28
februari 2002. De vetenskapliga slutsatserna var:
• Sömnstörningar kan förekomma vid Parkinsons
•
•
•
sjukdom. En interaktion mellan sjukdomen och
behandling med dopaminagonister kan vara
bidragande.
Alla dopaminagonister har i varierande grad
associerats med somnolens som hos vissa patienter kan vara uttalad. Denna biverkning kan förvärras av läkemedelskombinationer.
Fall med möjliga plötsliga sömnattacker har rapporterats i varierande grad för de flesta av dopaminagonisterna. Även efter beaktande av begränsningar med spontanrapporteringssystemet
(såsom underrapportering, stimulerad rapportering, skillnader i antal exponerade patienter) förefaller dessa biverkningar rapporteras oftare med
ropinirol, pramipexol, och möjligtvis också kabergolin jämfört med övriga dopaminagonister.
Somnolens och plötsliga sömnattacker kan försämra förmågan att köra bil och ha en negativ
påverkan på dagliga aktiviteter.
De vetenskapliga slutsatserna följdes av en rekommendation att ändra produktresuméerna (och bipacksedlarna) för samtliga godkända dopaminreceptoragonister och levodopa. Följande ändringar i
produktresuméerna för i Sverige godkända produkter rekommenderades:
Varningar och försiktighetsavsnittet (avsnitt 4.4):
<Preparat> har associerats med somnolens och
plötsliga sömnattacker, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom (snedställd text gäller ej levodopa). Plötsligt inträdande av sömn under dagliga aktiviteter, i
vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats i
mindre vanliga fall (frekvensangivelsen gäller kabergolin, pramipexol, ropirinol)/ i mycket sällsynta fall
(frekvensangivelsen gäller levodopa, bromokriptin).
Patienter måste informeras om detta och rådas till
försiktighet under bilkörning eller hantering av
maskiner under behandling med <Preparat>.
Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en
plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och
Biverkningsnytt
Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker
hantering av maskiner. Dosreduktion och/eller
utsättande av behandlingen kan övervägas.
Trafikvarningsavsnittet (avsnitt 4.7):
Patienter som behandlas med <Preparat> som
uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning
och andra aktiviteter där sänkt uppmärksamhet kan
utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig
skada eller död (t ex hantering av maskiner) till dess
att attackerna eller somnolensen har upphört (se
även avsnitt 4.4).
Biverkningsavsnittet (avsnitt 4.8):
golin, pramipexol, ropirinol)/ i mycket sällsynta fall
(frekvensangivelsen gäller levodopa, bromokriptin)
associerats med överdriven somnolens på dagtid liksom med plötsliga sömnattacker.
Referenser
1.
2.
Frucht S, Rogers JD, Greene PE, Gordon MF, Fahn
S. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps
in people taking pramipexole and ropinirole.
Neurology 1999;52:1908-10.
Homann CN, Wenzel K, Suppan K, Ivanic G,
Kriechbaum N, Crevenna R et al. Sleep attacks in
patients taking dopamine agonists: review. BMJ
2002;324:1483-7.
<Preparat> associeras med somnolens och har i
mindre vanliga fall (frekvensangivelsen gäller kaber-
Information från Läkemedelsverket 5:2002
69
Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) av
friska kvinnor efter menopausen
Resultat från Women’s Health Initiative i USA angående behandling med östrogen plus gulkroppshormon
Arbetsgruppen för läkemedelssäkerhetsfrågor vid EMEA (Pharmacovigilance Working Party)
har vid sitt möte 9–10 juli granskat den nya publikationen* om hormonsubstitution (HRT)
och dess effekter på nytta och risk vad gäller hälsoeffekter och har övervägt dess innebörd för
fortsatta rekommendationer om användningen av dessa produkter. Svenska Läkemedelsverket har deltagit i denna utvärdering.
Sammanfattning av den nya
informationen
• De första resultaten från den stora randomiserade
•
•
•
kontrollerade prövningen av hälsoeffekter av och
risk med HRT bland cirka 17 000 friska postmenopausala kvinnor i USA publicerades i nätversionen av JAMA 9/7.
Fynden av en ökad risk för invasiv bröstcancer
och sammantaget större risk- än nyttoeffekter hos
kvinnor som tagit konjugerade östrogener (0,625
mg) med kontinuerligt tillägg av gulkroppshormonet medroxyprogesteronacetat (MPA, 2,5 mg)
föranledde avbrytande av denna del av studien
efter att patienter följts i medeltal 5,2 år.
Huvudfrågeställningarna i studien gällde hjärtinfarkt och invasiv bröstcancer. Risken för hjärtinfarkt befanns vara ökad bland kvinnor som tagit
denna typ av HRT jämfört med placebo, redan
från första behandlingsåret. Risken för bröstcancer ökade gradvis med tiden som behandlingen
pågick. Flera sekundära frågeställningar belystes.
Risken för stroke och propp i lungan (lungemboli) var också ökad. I motsats till detta var risken för
cancer i änd- och grovtarm, i livmoderslemhinnan och för höftfrakturer lägre än bland kvinnor
som fått placebo, vilket tydde på att HRT, givet på
detta sätt, hade en skyddande effekt mot dessa
sjukdomar.
De rapporterade risktalen (relativ risk, uttryckt
som hazard ratios, ”hz”) kan omräknas till tal för
absolut risk. Den absoluta risken kan generellt
anses vara mycket liten, enligt följande beräkningar. Bland 10 000 kvinnor behandlade med
östrogen plus gulkroppshormon på detta sätt var
antalet kvinnor som per år utvecklade nämnda
sjukdomar sju fler för hjärtinfarkt (hz = 1.29), åtta
fler för stroke (hz = 1.41), åtta fler för bröstcancer
(hz = 1.26) än bland kvinnor som fått placebo. På
70
Information från Läkemedelsverket 5:2002
motsvarande sätt var antalet kvinnor som istället
skyddades från sjukdomar sex för änd- och grovtarmscancer (hz= 0.63) och fem för höftfrakturer
(hz = 0.66). Om alla sjukdomsutfallen sammanställdes hade 19 fler kvinnor per 10 0000 per år
drabbats av nämnda sjukdomar jämfört med
kvinnor som fått placebo.
Tolkning av risksambanden
• Dessa resultat – som bekräftar resultat från tidigare epidemiologiska studier och tillför ny information om risken för hjärtinfarkt och stroke – är de
första som kommer från en randomiserad studie
bland friska kvinnor. Resultaten gäller enbart för
användning av östrogener i kombination med
kontinuerligt kombinerat gulkroppshormon.
Uppgifter från studien vad gäller effekter av
enbart östrogen hos kvinnor som fått livmodern
bortopererad är ännu inte tillgängliga då studien
i denna del fortsätter. Det är möjligt att andra
hormonella substanser, andra doser och olika
upplägg för behandling med östrogen-gulkroppshormon kan medföra en annan riskbild än den
som framgår av den aktuella studien.
Rekommendationer
• Denna nya information visar att lång tids
behandling med HRT som innehåller östrogen
kombinerat med gulkroppshormon, och troligen
HRT med enbart östrogen, och som ges för att
enbart förebygga kronisk sjukdom inte kan rekommenderas allmänt. Däremot har en kortvarig
HRT-behandling av klimakteriella symtom en väl
dokumenterad positiv effekt som för de flesta
kvinnor uppväger eventuella risker.
Biverkningsnytt
Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) av friska kvinnor efter menopausen
• Läkare som förskriver HRT-läkemedel påminns
• Patienter som känner oro inför eventuella risker
om att följa rekommendationerna i den uppdaterade produkttext för alla HRT-preparat, som
överenskommits mellan myndigheterna i samtliga av EUs medlemsstater under våren 2002. Den
nya produktinformationen återspeglar kort- och
långsiktiga risker (med undantag av riskökningen
för hjärtinfarkt och stroke som återges i den aktuella studien) och begränsar behandlingsindikationerna till behandling av hormonbristsymtom och
till förebyggande behandling av kvinnor som har
en dokumenterat ökad risk för frakturer till följd
av benskörhet.
med sin pågående eller tidigare HRT bör i första
hand ta råd av sin läkare och därvid överväga sin
individuella nytta gentemot risk. Resultaten från
studien ger inte anledning för en enskild kvinna
att sluta ta sin behandling utan att ha rådfrågat
sin läkare.
*
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators.
Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results for the Women’s Health
Initiative. Randomized control trial. JAMA 2002;228:3:312-33.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
71
LÄKEMEDELSMONOGRAFIER
Arixtra (fondaparinux)
ATC-kod B01
Injektionsvätska 2,5 mg/0,5 ml (förfylld spruta)
Sanofi-Synthelabo
SAMMANFATTNING
Arixtra innehåller fondaparinux som är en syntetisk sulfaterad pentasackarid. Den binds selektivt till antitrombin III och potentierar därmed den endogena neutraliseringen av faktor Xa. Godkänd indikation är:
Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i
de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik. Arixtra ges postoperativt.
I tre av de fyra pivotala stora studierna, vilka inkluderade ortopedkirurgiska patienter, hade fondaparinux bättre profylaktisk effekt avseende flebografiskt diagnostiserad trombos än enoxaparin. Rekommenderade doser av Arixtra och enoxaparin synes ge en likartad frekvens större blödningar. Arixtra har längre
halveringstid än lågmolekylärt heparin och en njurfunktionsberoende kinetik.
Arixtra skall inte ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance<30 ml/
min).
Godkännandedatum 21 mars 2002 (EU-kommissionen).
LÄKEMEDELSVERKETS
VÄRDERING
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Arixtra (fondaparinux natrium salt)
Arixtra utgör ett alternativ till profylax med lågmolekylärt heparin vid större ortopedisk kirurgi. I det
samlade patientmaterialet från de fyra pivotala studierna gav Arixtraregimen en bättre profylaktisk
effekt avseende venografiskt diagnostiserad ventrombos än enoxaparin. De kliniska studierna har
dock inte gett entydiga belägg för att fondaparinux
skulle ha en mer fördelaktig nytta (tromboshämning)/risk (blödning) relation än enaoxaparin.
Det kan vara en praktisk fördel att Arixtra ges
postoperativt.
OSO 3Na
COONa
O
HO
OH
O
OSO 3Na
O
OSO 3Na
O
NHSO 3Na
72
OSO 3Na
O
OH
Fondaparinux är en sulfaterad pentasackarid och
ingår i form av ett natriumsalt som aktiv beståndsdel i Arixtra 2,5mg/0,5 ml injektionsvätska. Fondaparinuxnatrium, i form av ett vitt pulver, är fuktoch ljuskänslig. Substansen är fritt löslig i vatten och
en 2,5%-ig vattenlösning av fondaparinux natrium
uppvisar ett pH mellan 6 och 8.
Beredningsformen i form av fondaparinux natrium löst i en isoton natriumklorid-vattenlösning
(eventuellt pH-justerad med natriumhydroxid/saltsyra) är presenterad i en förfylld spruta.
O
OH
Information från Läkemedelsverket 5:2002
NHSO 3Na
O
COONa
OH
O
O
OSO 3Na
OH
OMe
NHSO 3Na
Läkemedelsmonografier
Arixtra (fondaparinux)
utsöndras huvudsakligen via renal utsöndring och
total clearance i de olika studierna varierade mellan
5 och 8 ml/min. Fondaparinux halveringstid är cirka 17 timmar, vilket medför att jämviktskoncentrationer uppnås efter tre till fyra dagar vid upprepad
behandling. Mellanpatientvariabiliteten får anses
vara måttlig. Det finns ett samband mellan plasmakoncentrationen av fondaparinux och större blödningar och VTE.
Eliminationen är beroende av njurfunktion och
fondaparinux är kontraindicerat vid allvarligt nedsatt njurfunktion (CLkrea<30ml/min).
KLINISKA INDIKATIONER
Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE)
hos patienter som genomgår större ortopedisk
kirurgi i de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik.
DOSERING
2,5 mg subkutant en gång dagligen under fem till
nio dagar. Den första dosen ges sex timmar efter
avslutad operation. För patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–50 ml/min), låg
kroppsvikt (<50 kg) eller högre ålder (>75 år) är det
särskilt viktigt att inte den första injektionen ges tidigare än sex timmar efter operationen, eftersom
detta i de kliniska studierna resulterade i ett ökat
antal blödningskomplikationer.
Klinisk effekt
Dostitreringsstudier
I dokumentationen ingår två dostitreringsstudier. I
den ena (1) studien, som var dubbelblind, inkluderades 950 patienter vilka genomgick total höftledsplastik. De randomiserades till enoxaparin som gavs
i dosen 30 mg x 2 alternativt till 0,75, 1, 5, 3, 6, eller
8 mg fondaparinux subkutant en gång per dygn
med behandlingsstart sex timmar postoperativt.
Den andra studien (2) saknade kontrollgrupp och
inkluderade 318 patienter som genomgick knäledsplastik. Samma doser fondaparinux som i studie 1
gavs. Flebografi utfördes dag 5-10 i båda studierna
hos cirka 50% av patienterna.
Andelen patienter med diagnostiserad djup venös
trombos minskade med ökande dos fondaparinux
men i behandlingsarmarna med doserna 6 och 8
mg fondaparinux var frekvensen allvarliga blödningar omkring 15%. Av detta skäl stoppades de
behandlingsarmarna i förtid. Utgående från doseffektkurvorna för profylaktisk effekt och blödningsrisk valdes dosen 2,5 mg fondaparinux till fas IIIstudierna.
KLINIK
Fondaparinux är en syntetisk sulfaterad pentasackarid som motsvarar den del av heparin som binder
till antitrombin. Fondaparinux binds selektivt till
antitrombin och potentierar därmed den endogena
neutraliseringen av faktor Xa. Neutraliseringen
avbryter koagulationskaskaden och hämmar både
trombinbildning och trombosutveckling. I motsats
till heparin och lågmolekylära hepariner binds fondaparinux inte alls till trombin.
Den farmakodynamiska effekten av Arixtra kan
därmed ses som en vidareutveckling av behandlingsprincipen för de lågmolekylära heparinerna,
men där Arixtra ger en mer uttalat selektiv faktor
Xa hämning. Arixtra ger i aktuella doser ingen
APT-tids förlängning.
Arixtra uppvisar en snabb (tmax≈2h) och fullständig absorption efter subkutan tillförsel. Biotillgängligheten är 100%. Fondaparinux är höggradigt
bundet till antitrombin (97,0–98,6%) och distributionsvolymen är låg (cirka 8L). Fondaparinux
Tabell I. Frekvensen av venös tromboembolism (primärt effektmått)
Studie
Fondaparinux
%
Enoxaparin
%
Absolut riskminskning i %
(95% konfidensintervall)
Ephesus (preop)
4,1
9,2
–5,1 ( –8,1; –2,7)
Penthatlon 2000 (postop)
6,1
8,3
–2,3 ( –5,5; 0,6)
Penthifra (preop)
8,3
19,1
–10,8 (–15,3; –6,6)
12,5
27,8
–15,3 (–22,3; –9,3)
Pentamaks (postop)
Information från Läkemedelsverket 5:2002
73
Läkemedelsmonografier
Arixtra (fondaparinux)
Pivotala studier
I de pivotala studierna gavs 2,5 mg fondaparinux
dagligen med behandlingstart fyra till åtta timmar
postoperativt.
I två studier jämfördes fondaparinux med enoxaparin vid total höftledsplastik. I den ena, Ephesus,
(N=2309) skedde randomiseringen preoperativt (3).
I den andra, Penthatlon 2000, (n=2275) gjordes
randomiseringen postoperativt (4).
I en tredje studie, Penthifra (5) inkluderades 1711
patienter som genomgick höftfrakturkirurgi, randomiseringen skedde preoperativt. I en fjärde studie,
Pentamaks (6) randomiserades 1049 patienter som
genomgick större knäledskirurgi postoperativt.
Patienter som randomiserades preoperativt gavs
enoxaparin i dosen 40 mg x 1 medan de som randomiserades postoperativt fick 30 mg x 2.
Behandlingstiden var fem till nio dygn. Primärt
effektmått var venös tromboembolism (VTE) definierad som asymtomatisk/symtomatisk djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli. Andelen evaluerbara patienter, dvs randomiserade, behandlade
och undersökta med bilateral flebografi var
69–79% i de fyra studierna.
Resultatet av de fyra studierna framgår av tabell
I. Som framgår av tabellen var fondaparinux signifikant bättre än enoxaparin i tre av studierna.
Huvuddelen av positiva utfall bestod, som kan
förväntas med detta studieupplägg, av distala tromboser. I två av de fyra studierna, och i det poolade
patientmaterialet, reducerades också antalet proximala tromboser (trombotisering ovan trifurkationen) signifikant. Antalet fall av symtomgivande
VTE var litet och någon skillnad sågs ej mellan
behandlingsgrupperna. Vid dag 49 sågs något fler
fall av symtomgivande tromboembolier hos de
Arixtrabehandlade, vilket torde förklaras av att
betydligt fler av de enoxaparinbehandlade (12%)
fick antitrombotisk behandling pga flebografifynden, än av de Arixtrabehandlade (6,5%).
SÄKERHET
De dominerande säkerhetsproblemen med antikoagulantiabehandling är blödningsrisken. I de fyra
studierna definierades större blödning som
•
•
•
•
Fatal blödning
Blödning i kritiskt organ
Blödning som ledde till reoperation
Blödningsindex ≥2 (Blödning ledande till ett fall i
Hb ≥20 g/l och eller transfusionsbehov av ≥2 enheter blod).
Det inträffade en fatal blödning och en blödning i
kritiskt organ i de kliniska pivotala studierna. Resten
av blödningarna var sådana som ledde till reoperation, fall i Hb eller transfusion. (Tabell II). I en av de
fyra studierna (Pentamaks) var antalet blödningar
signifikant större hos de fondaparinuxbehandlade.
Hos patienter med nedsatt njurfunktion, med låg
kroppsvikt och hos de äldre än 75 år sågs en ökad
incidens blödningar om den första injektionen
Arixtra gavs tidigare än sex timmar efter avslutad
operation.
Liksom för andra koagulationshämmande läkemedel är blödningsrisken ökad vid samtidig användning med läkemedel som interfererar med hemostasmekanismerna.
Det saknas dokumentation för att rekommendera
någon specifik antidot mot fondaparinux vid överdosering.
Inget fall av immunmedierad trombocytopeni
förekom i studierna. Trots det har man på grund av
den begränsade kliniska erfarenheten beslutat att
tills vidare rekommendera kontroll av trombocyttalet i början och mot slutet av behandlingen.
Tabell II. Sammantagen frekvensen större blödningar i de fyra pivotala studierna
Typ av blödning
Fondaparinux (n=3616)
Antal (%)
Fatal blödning
0
1 (<0,1)
Blödning i kritiskt organ
0
1 (<0,1)
Blödning ledande till reoperation
12 (0,3)
8 (0,2)
Blödningsindex >2
84 (2,3)
53 (1,5)
74
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Enoxaparin (n=3621)
Antal (%)
Läkemedelsmonografier
Arixtra (fondaparinux)
LITTERATUR
1.
2.
3.
4.
Turpie AG et al. A Synthetic Pentasaccharide for the
Prevention of Deep-Vein Thrombosis after Total
Hip Replacement N Engl J Med 2001;344(9):619-25.
Av tillverkaren inlämnad opublicerad rapport.
Lassen MR et al. Postoperative fondaparinux versus
preoperative enoxaparin for prevention of venous
thromboembolism in elective hip-replacement surgery. Lancet 2002 May 18;359:1715-20.
Turpie AG et al. Postoperative fondaparinux versus
postoperative enoxaparin for prevention of venous
5.
6.
thromboembolism after elective hip-replacement
surgery. Lancet 2002 May 18;359:1721-6.
Eriksson BI et al. Fondaparinux compared with
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med
2001 Nov 1;345(18):1298-304.
Bauer KA et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med
2001 Nov 1;345(18):1305-10.
Xalatan (latanoprost)
ATC-kod: S01EX03
Ögondroppar, lösning
Pharmacia Sverige AB
SAMMANFATTNING
Xalatan är en ögondroppe som innehåller den verksamma substansen latanoprost, en prostaglandin F2alfaanalog. Xalatan godkändes 1996 som andrahandsmedel förbehållet patienter som ej svarat tillräckligt bra
på topikal behandling med betablockerare. Då Xalatan godkändes innebar det en ny farmakologisk princip för behandling av glaukom. Kombinationsbehandling med läkemedel med en annan verkningsmekanism kan ge en additiv effekt på det intraokulära trycket.
Xalatan har godkänts som förstahandsmedel sedan en säkerhetsstudie över fyra år omfattande 380 patienter visat att en genomsnittlig trycksänkningen på 6 mmHg bibehålls under en lång tids behandling.
Förutom lokal irritation och hyperemi ses en permanent ökad irispigmentering, orsakad av ett ökat melanininnehåll i iris pigmentceller, hos vissa patienter med melerade ögon. Vidare finns rapporter om tillväxt
av ögonfransarna. Säkerhetsdata från den fyraåriga studien tyder inte på några risker med den ökade pigmenteringen.
Godkännandedatum 18 juli 1996 (ömsesidigt godkännande).
Godkännandedatum för förstahandsindikationen 5 april 2002 (ömsesidigt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS
VÄRDERING
Xalatan förefaller vara jämförbar med liknande nya
preparat i klassen prostaglandinrelaterade läkemedel. En fördel är att utförda långtidsstudier med
fokus på säkerhet, ger stöd för användning som förstahandspreparat.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
75
Läkemedelsmonografier
Xalcom (latanoprost och timolol maleat)
Xalcom (latanoprost och timolol maleat)
ATC-kod: S01ED51
Ögondroppar, lösning
Pharmacia Sverige AB
SAMMANFATTNING
Xalcom innehåller två aktiva substanser med olika verkningsmekanismer, latanoprost och timolol. De två
substanserna sänker det intraokulära trycket och båda finns tillgängliga i Sverige för behandling av glaukom eller okulär hypertension. I kontrollerade sexmånaders studier i fas III (> 200 patienter/grupp), gav
Xalcom en sänkning av det introkulära trycket med 0,3-1,8 mmgHg jämfört med Xalatan (latanoprost) och
1,2-3,5 mmHg jämfört med timolol som monoterapier. Biverkningsmässigt dominerar lokal irritation och
hyperemi. Liksom för andra terapier innehållande prostaglandinanaloger ses en permanent ökad irispigmentering hos vissa patienter med melerade ögon. Vidare finns rapporter om tillväxt av ögonfransarna.
Behandling med Xalcom skall förbehållas patienter där topikal behandling med godkända förstahandsalternativ ej givit tillräckligt bra effekt.
Godkännandedatum 15 december 2000 (ömsesidigt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS
VÄRDERING
Xalcom är en kombinationsprodukt där de båda
ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av glaukom. En fördel är att man
kan tillföra de båda substanserna i en och samma
76
Information från Läkemedelsverket 5:2002
ögondroppe och en gång dagligen och därmed
underlätta behandlingen för de patienter som ej
normaliserar sitt intraokulära tryck med monoterapi.
Läkemedelsmonografier
Zaditen (ketotifenvätefumarat)
Zaditen (ketotifenvätefumarat)
ATC-kod: S01GX08
Ögondroppar, lösning
Novartis Ophthalmics
SAMMANFATTNING
Zaditen (ketotifenvätefumarat) är ytterligare en histamin (H1)-receptorantagonist som godkänts för
behandling av allergisk konjunktivit hos vuxna och barn ≥12 år. Godkänd dosering är en droppe två gånger dagligen. Farmakokinetiska data har visat en systemisk absorption av ögondroppen motsvarande
20–25% av maximala serumkoncentrationer efter intag av peroralt ketotifen.
I farmakodynamiska studier var en engångsdos Zaditen signifikant överlägset placebo och minst jämförbar med andra lokalt givna anti-histaminer i fråga om hämning av rodnad och klåda, såväl tidigt (inom
18–35 minuter), som sent (inom 4–8 timmar) efter allergenprovokation. I en av två kliniska fas III-studier
under pollensäsongen var Zaditen statistiskt överlägset placebo i fråga om symtomreduktion under den första av totalt fyra behandlingsveckor. Lokala biverkningar dominerades av ögonbesvär såsom sveda, medan
huvudvärk var den vanligast rapporterade systembiverkningen (<1%).
Godkännandedatum 30 juni 2000 (ömsesidigt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS
VÄRDERING
Det kliniska värdet av Zaditen förefaller jämförbart
med tidigare godkända preparat i samma substansklass.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
77
Veterinärmedicinska läkemedel
Cartrophen vet.
ATC-kod QM01AX
Injektionsvätska
Arthropharm (Europe) Ltd
SAMMANFATTNING
Cartrophen vet. innehåller natriumpentosanpolysulfat (NaPPS) som är en polysulfaterad polysackarid.
Preparatet är godkänt för behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund och ska administreras subkutant vid fyra tillfällen (en gång per vecka). Godkännandet baseras på att effekten på graden av hälta och
stelhet i en klinisk fältstudie visade sig vara jämförbar med den hos karprofen. Prekliniska data visar att
NaPPS har antiinflammatoriska egenskaper samt förmåga att dämpa katabola processer i ledbrosk och öka
nysyntesen av hyaluronsyra och proteoglykaner. Långtidseffekten efter avslutad behandling är ofullständigt
utredd. NaPPS uppvisar strukturlikhet med heparin och Cartrophen vet. är därför kontraindicerat på djur
som behandlas med (eller nyligen har behandlats med) NSAID eller som har ökad blödningsbenägenhet på
grund av annan bakomliggande sjukdom.
Godkännandedatum den 21 september 2001 (nationellt godkännande)
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Cartrophen vet. följer en ny farmakologisk princip för behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund
i och med att effekten inte bara är symtomatisk utan att substansen även (i experimentella studier) visats
kunna minska destruktionen av ledbrosket. Cartrophen vet. måste dock administreras av veterinär.
Preparatet är kontraindicerat för vissa djurgrupper och djuren får en kliniskt relevant påverkan på blodkoagulationen de närmaste timmarna efter behandling.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Natriumpentosanpolysulfat (100 mg/ml)
INDIKATION
För behandling av degenerativa ledsjukdomar hos
hund
KLINIK
Bakgrund
Degenerativa ledsjukdomar kännetecknas av smärta och stelhet till följd av destruktion av ledbrosk och
remodulering av ledytornas benvävnad. Förändringarna uppkommer oftast sekundärt till trauma, inflammation eller genetiska defekter i ledens
byggnad (till exempel höftledsdysplasi). När led-
78
Information från Läkemedelsverket 5:2002
brosk skadas på grund av till exempel förslitning
uppstår en obalans mellan uppbyggnad och nerbrytning av vävnad och mängden proteoglykaner
minskar så att broskets funktion försämras och ledvätskan blir mer tunnflytande. Proteoglykanernas
metaboliter är antigena och kan ge en immunreaktion som förvärrar skadan. På så sätt uppstår en ond
cirkel med en ständigt pågående kronisk inflammatorisk reaktion som successivt bryter ner ledens vävnader. NaPPS har visat sig kunna bidra till att bryta
denna cirkel och därmed minska hältan och smärtan vid ledinflammationer.
Klinisk effekt
Natriumpentosanpolysulfat (NaPPS) är en polysulfaterad polysackarid som har undersökts in vitro och
Veterinärläkemedelsmonografier
Cartrophen vet.
in vivo på hund i ett flertal studier. NaPPS har vissa
antiinflammatoriska egenskaper och förmåga att
dämpa katabola processer genom att minska metalloproteasers aktivitet samtidigt som nysyntesen av
hyaluronsyra och proteoglykaner ökar.
Cartrophen vet. har studerats i en blind, kontrollerad fältstudie där sammanlagt 104 hundar med
degenerativ ledsjukdom randomiserades till två
grupper. Den ena gruppen behandlades med
Cartrophen vet. och den andra med Rimadyl vet.
(NSAID) under fyra veckor. Som mått på behandlingsresultatet användes graden av hälta, smärta och
stelhet samt veterinärens och djurägarens bedömning av djurens livskvalitet. Behandlingsresultatet
var gott i båda grupperna. Varken under behandling eller vid uppföljning fyra veckor efter behandlingens slut kunde några kliniskt relevanta skillnader
mellan grupperna ses. Effektdurationen torde vara
beroende av sjukdomens omfattning. Någon långtidsuppföljning har dock inte gjorts och därför är
det inte känt hur länge effekten kvarstår efter de fyra
injektionerna.
SÄKERHETSVÄRDERING
I en toleransstudie på hund undersöktes doser upp
till 30 mg/kg kroppsvikt under 12 veckor (en dos
per vecka, subkutant). Det enda viktiga fyndet var
att aktiverad partiell tromboplasmintid (aPTT),
trombintid (TT) och protrombintid (PT) visade en
dosberoende ökning vilket kunde antas utifrån
NaPPS’ strukturlikhet med heparin. Ökningen
kvarstår några timmar i rekommenderad dosering. I
terapeutisk dos var således koagulationsförmågan
påtagligt nedsatt de första timmarna efter injektionerna därför bör hundarna hållas lugna på behandlingsdagarna , särskilt bör kirurgiska ingrepp och
aktiviteter som medför ökad risk för skador undvikas. Om djuret under behandling uppvisar ökad
blödningstendens bör behandlingen avbrytas.
Den ökande blödningsbenägenheten gör det kontraindicerat att kombinera Cartrophen vet. med
NSAID som hämmar prostaglandinsyntesen på
grund av risken för blödningar från mag- och tarmkanalen. Hundar som tidigare stått på långtidsbehandling med NSAID bör inte heller behandlas då
NaPPS kan förvärra eventuella skador i mag- och
tarmkanalen på dessa djur. Även samtidig systemisk
kortikosteroidbehandling bör undvikas. Hundar
som på grund av annan bakomliggande sjukdom
(till exempel trombocytopeni, cancersjukdomar, vissa infektioner, och leverinsufficiens) kan antas ha
ökad blödningsbenägenhet utgör också en riskgrupp.
LITTERATUR
1.
2.
3.
Ghosh P. The pathology of osteoarthritis and the
rationale for the use of pentosan polysulfate for its
treatment. Seminars in Arthritis and Reumatism
(1999), Vol.28, pp.211-267.
McLaughlin R. Management of chronic osteoarthritic pain. Veterinary Clinics of North Americ: Small
animal practice (2000), Vol. 30, sid 933-49.
Ghosh P & Cheras PA. Vascular mechanisms in osteoarthritis. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology (2001) Vol 15 sid 693-710.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
79
Översikt över läkemedelsmonografier
Övers kt över läkemedelsmonograf er 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Almogran
Publ i nr 2002:3
Almotriptan
Vuxna (18–65 år): Akut
behandling av huvudvärksfasen av migränanfall med eller utan aura.
Almotriptan är ännu en
triptan som godkänts för
behandling av akuta migränattacker. Det kliniska värdet förefaller vara
jämförbart med det av
redan godkända triptaner.
Aranesp
Publ i nr 2002:3
Darbepoetin alfa
Aranesp är indicerat för
behandling av anemi hos
vuxna och barn ≥ 11 år
med kronisk njursvikt.
Aranesp är ett nytt erytropoesstimulerande läkemedel som godkänts
för behandling av anemi
vid kronisk njursvikt hos
vuxna och barn från elva
års ålder. Det kliniska
värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med
tidigare godkända alternativ. Dock kan Aranesp
ges en gång/vecka vilket
ej alltid är fallet med alternativen.
Cipralex
Publ i nr 2002:2
Escitalopram
Behandling av depression samt som underhållsbehandling för att
förhindra återfall. Paniksyndrom med eller utan
agorafobi.
Cipralex, escitalopram,
den aktiva S-enatiomeren av racematet citalopram, är avsedd för behandling av depression
och paniksyndrom. Det
kliniska värdet förefaller
vara jämförbart med det
av citalopram och således tillförs inte något
nytt.
Copaxone
Publ i nr 2002:1
Glatirameracetat
Copaxone är indicerat
för att minska frekvensen
av skov hos uppegående
patienter med skovvis
förlöpande multipel skleros (MS), som karaktäriserats av åtminstone två
attacker (skov) av neurologisk dysfunktion under
den närmast föregående
två-årsperioden.
Copaxone är inte indicerat vid primär eller
sekundär progressiv MS.
Vid behandling av den
skovvis förlöpande formen av MS utgör glatirameracetat ett alternativ till interferon beta,
men tillför effektmässigt
inga fördelar. Biverkningsprofilen skiljer sig
från den för interferon
beta.
80
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Ebixa
Publ i nr 2002:4
Memantin
Behandling av patienter
med måttligt svår till svår
Alzheimers demens.
Ebixa är ytterligare ett
läkemedel avsedd för patienter med Alzheimers
demens. Till skillnad
från tidigare godkända
läkemedel har Ebixa
godkänts för behandling
av patienter med måttligt svår till svår sjukdom.
Den kliniska effekten är
blygsam medan läkemedlet förefaller tolereras väl.
Malarone
Publ i nr 2002:2
Atovakvon 250 mg och
proguanilhydroklorid
100 mg.
MALARONE tabletter
är en kombination av
atovakvon och proguanil
med effekt på schizonter
i röda blodkroppar och
är också verksam mot
schizonter av Plasmodium
falciparum i leverstadiet.
Profylax mot Plasmodium falciparum malaria.
Behandling av akut,
okomplicerad malaria
orsakad av Plasmodium
falciparum.
MALARONE är effektivt mot P. falciparum
som är känsliga eller resistenta mot andra malariamedel och rekommenderas framför allt
som profylax och behandling av P. falciparum
malaria i områden där
denna patogen kan ha
utvecklat resistens mot
andra malariamedel.
Officiella riktlinjer
och lokal information
om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas.
Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs
och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.
Malarone är ett nytt
kombinerat läkemedel för
profylax mot malaria förorsakad av P. falciparum.
Effekten förefaller likvärdig medan säkerheten
och doseringen ter sig
gynnsammare för Malarone jämfört med tillgängliga alternativ. Erfarenheten av medlet är
dock ännu begränsad
varför resistenssituationen och förekomsten av
biverkningar måste hållas under noggrann övervakning. En nackdel är
att dokumentationen endast ger stöd för användning vid kortare vistelse
(max 28 dagar) i malariaendemiskt område.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
81
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Metalyse
Publ i nr 2002:1
Tenecteplas (TNK-tPA)
Trombolytisk behandling vid misstänkt hjärtinfarkt med kvarstående
ST-höjning och symptomdebut inom sex timmar eller nytillkommet
vänstersidigt grenblock.
Metalyse är ett nytt
trombolytiskt läkemedel
för behandling av akut
hjärtinfarkt. Effekt och
säkerhetsmässigt förefaller Metalyse likvärdigt
med alteplas givet enligt
accelererat dosschema.
En fördel är att Metalyse
kan ges som intravenös
engångsbolus under 5–
10 sekunder.
Metvix
Publ i nr 2002:4
Metylaminolevulinat
Godkänd indikation är
behandling av tunnare
(icke-hyperkeratotiska)
och opigmenterade aktiniska keratoser i ansiktet
och på hjässan när andra
terapiformer anses mindre lämpliga. Endast för
behandling av ytlig och/
eller nodulär basalcellscancer där annan tillgänglig terapi ej anses
lämplig på grund av risk
för behandlingsrelaterad morbiditet eller sämre kosmetiskt resultat, till
exempel lesioner mitt i
ansiktet eller på öronen,
lesioner på kraftigt solskadad hud, stora lesioner eller recidiverande
lesioner.
Metvix-PDT innebär en
ny behandlingsform vid
tunnare aktiniska keratoser och basaliom och ska
ses som ett användbart
komplement till sedvanlig terapi. En fördel är att
större hudytor kan behandlas och att det kosmetiska resultatet ofta är
gynnsamt.
Migea Rapid
Publ i nr 2001:7/8
Tolfenamsyra
Behandling av akuta
migränattacker.
Migea Rapid är ett
NSAID-preparat för behandling av akuta migränattacker. Jämförande studier saknas mot
andra NSAID. Det kliniska värdet är oklart
jämfört med för tidigare
godkända behandlingsalternativ. Utöver redan
tidigare kända biverkningar av NSAID-preparat förekommer även
dysuri (cirka 5%).
82
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Neurontin
Publ i nr 2002:2
Gabapentin
Behandling av postherpetisk neuralgi och
smärtsam diabetesneuropati.
Mot bakgrund av den
begränsade tillgången på
behandlingsalternativ
vid postherpetisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati, och att tillstånden är svårbehandlade, kan ett värdefullt
tillskott till nuvarande
behandlingalternativ
vara Neurontin trots de
måttliga genomsnittliga
effekterna.
PegIntron
Publ i nr 2002:4
Pulver och vätska till lösning för subkutan injektion
PegIntron är indicerat
för behandling av vuxna
patienter med histologiskt verifierad kronisk
hepatit C med förhöjda
transaminasvärden utan
leverdekompensation
och som är serumpositiva för HCV-RNA eller
anti-HCV.
Bästa sättet att använda PegIntron vid denna
indikation är i kombination med ribavirin.
Kombinationen är indicerad för tidigare obehandlade patienter såväl
som för patienter som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi
(med normalisering av
ALAT vid behandlingens slut) men som därefter fått recidiv.
Interferon monoterapi, inklusive PegIntron,
är huvudsakligen indicerat vid intolerans av eller
kontraindikation för ribavirin.
PegIntron är ett värdefullt tillskott till behandlingen av hepatit C, och
ger i kombination med ribavirin signifikant bättre
läkningsfrekvens än konventionellt interferon alfa
2b hos patienter med genotyp 1. För patienter
med hepatit C och genotyp 2 och 3 är läkningsfrekvensen inte signifikant bättre vid behandling med PegIntron och
ribavirin men möjligheten att dosera interferon
en gång per vecka, i stället för tre gånger, innebär
för de flesta patienter en
fördelaktigare behandlingsstrategi utan att biverkningarna ökar.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
83
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Protopic
Publ i nr 2002:3
Takrolimus
Protopic 0,03% salva.
Behandling av måttlig till
svår atopisk dermatit hos
vuxna som inte svarat
adekvat eller är intoleranta mot konventionell
terapi. Behandling av
måttlig till svår atopisk
dermatit hos barn över
två års ålder vid behandlingssvikt med konventionell terapi.
Protopic 0,1% salva:
Behandling av måttlig till
svår atopisk dermatit hos
vuxna som inte svarat
adekvat eller är intoleranta mot konventionell
terapi.
Protopic innebär en ny
farmakologisk princip för
behandling av atopisk
dermatit hos barn över
två år och vuxna. Den
kliniska effekten förfaller
vara bättre än en milt
verkande kortikosteroidsalva hos barn och väsentligen jämförbar med
den av en medelstarkt
verkande kortikosteroidsalva hos vuxna. Protopic
har en potentiell fotocarcinogen effekt, vilket är
ett observandum. På
grund av avsaknad av
kontrollerade långtidsstudier är det kliniska
värdet på lång sikt oklart.
Riamet
Publ i nr 2002:3
Artemeter 20 mg och
lumefantrin 120 mg
Behandling av akut
okomplicerad malaria
orsakad av Plasmodium
falciparum hos patienter
≥12 år och som väger
≥35 kg.
Officiella riktlinjer för
behandling av malaria
och lokal information
om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas.
Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs
och andra hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.
Riamet är en fast kombination av två antimalariamedel som nu godkänts för behandling av
akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Det kliniska värdet förefaller jämförbart med det hos tidigare godkända alternativ. En brist är dock att
erfarenheten av medlet
hos icke-immuna individer är mycket begränsad
och konfirmerande data
vad gäller effektivitet och
säkerhet i denna grupp
inväntas.
Spiriva
Publ i nr 2002:4
Tiotropium
Tiotropium är indicerat
som underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
där man eftersträvar
bronkdilatation genom
att påverka den huvudsakligen vagusmedierade, kolinerga bronkokonstriktionen.
Tiotropium förefaller
vara ett värdefullt tillskott till behandlingen av
patienter med KOL genom att tiotropium möjliggör dosering en gång
dagligen jämfört med
fyra gånger dagligen för
ipratropium. Säkerhetsprofilen är acceptabel för
långtidsbehandling av
denna patientgrupp.
84
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Termo medicinskt plåster
Publ i nr 2002:4
Extrakt av cayennepeppar, motsvarar 11 mg
kapsaicinoider
Godkänd indikation är
”utvärtes användning
som symtomatisk behandling för lindring av
muskelsmärta, till exempel i nedre delen av ryggen”.
Termo medicinskt plåster
som nu godkänts för receptfri användning kan
vara av värde som ett utvärtes alternativ för behandling av muskulärt utlösta smärtor. På grund
av den begränsade dokumentationen utan jämförelse med andra alternativ är det dock svårt att uttala sig om dess plats i den
tillgängliga behandlingsarsenalen.
Tradil
Publ i nr 2002:1
Dexibuprofen
Symtomatisk behandling
för lindring av smärta
och inflammation vid artros.
Akut symtomatisk behandling av menstruationssmärta (primär dysmenorré).
Symtomatisk behandling av mild till måttlig
smärta såsom muskuloskeletal smärta.
Tradil som är den farmakologiskt aktiva enantiomeren (S)-ibuprofen
har antiinflammatoriska
egenskaper och biverkningar som är jämförbara med racematet (RS)ibuprofen. Tillgängliga
data talar ej för att Tradil tillför något nytt i behandlingsarsenalen. Det
kliniska värdet förefaller
vara jämförbart med det
hos tidigare godkända
alternativ.
Vioxx akut
Publ i nr 2002:4
Rofecoxib
Symtomlindring vid akuta smärttillstånd.
Symtomlindring vid
smärta orsakad av primär dysmenorré.
Vioxx akut förefaller
effekt- och säkerhetsmässigt vara likvärdigt med
ibuprofen och naproxen
vid korttidsbehandling
av akut smärta.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
85
Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Zyvoxid
Publ i nr 2002:4
Linezolid
Zyvoxid är indicerat för
behandling av följande
infektioner, när dessa
med säkerhet eller sannolikt orsakas av känsliga
grampositiva bakterier.
Vid fastställande av om
Zyvoxid är en lämplig
behandling ska hänsyn
tas till resultaten av mikrobiologiska analyser
och information om prevalensen av antibiotikaresistens bland grampositiva bakterier.
• Nosokomial pneumoni
• Samhällsförvärvad
pneumoni
• Komplicerade hudoch mjukdelsinfektioner
Linezolidbehandling
skall endast inledas i samband med sjukhusvård
och efter konsultation
med relevant specialist.
Om samtidig infektion med en gramnegativ
patogen misstänkts eller
har konstaterats ges
kombinationsterapi.
Zyvoxid ses som ett
mycket värdefullt antibiotikum för behandling
av grampositiva bakteriella infektioner med
komplicerat (eller avancerat) resistensmönster.
Det är det första orala läkemedlet för behandling
av vankomycinresistenta
enterokocker och det
enda orala alternativet
för behandling av meticillinresistenta S. aureus.
86
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Biverkningsblanketter
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING
Läkemedel • Naturläkemedel • Kosmetika/Hygienprodukter
Läkarens/tandläkarens
namnteckning
Rapportörens
namnteckning
Patient (efternamn, förnamn, födelseår, -mån, -dag, -nr)
Rapportörens
namn ochnamn
titel (stämpel,
Läkarens/tandläkarens
(stämpel,maskinskrivet
maskinskriveteleltextat)
textat)
Adress
Telefon
Man
Kvinna
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl labdata)
FÖLJDER AV BIVERKAN:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Livshotande reaktion
Tillfrisknat utan men
Patienten avled
Återställd med funktionsnedsättning
Dödsorsak:
BIVERKAN HAR MEDFÖRT:
Sjukhusvistelse
Förlängd sjukhusvistelse
Intensivvård
Sjukskrivning
Inget av ovanstående
Datum:
Upphörde reaktionen
vid utsättning
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Misstänkt läkemedel/preparat
Återkom reaktionen
vid återinsättning
Ja
Okänt
Nej
Läkemedelsform/likn.
Form
Styrka
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Ej återinsatt
Dosering
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Tillstånd som indicerat behandlingen om annat än grundsjukdom
....................................................................................................................................................................................................................................................
....................................................................................................................................................................................................................................................
Övriga läkemedel/preparat
Inga andra läkemedel/preparat
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
Blanketten insändes till:
Regionalt Centrum eller Läkemedelsverket
(adresser se baksidan)
.......st. blanketter rekvireras till ovanstående adress.
Information från Läkemedelsverket 5:2002
87
Biverkningsblanketter
Vad skall rapporteras?
• Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkingar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som ”vanliga” i FASS-texten
• För samtliga läkemedel skall rapporteras:
•
•
•
•
•
•
Dödsfall
Livshotande reaktioner
Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
Biverkningar som leder till sjukhusvård
Nya oväntade biverkningar och interaktioner
Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
– Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
– Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
– blanketthuvudet på blanketten ifylles
– biverkningens art (diagnos) ifylles
– kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex. laboratorielistor
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Stockholmsregionen Syd
Stockholmsregionen Norr
Län: BD, AC, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl. Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Län: AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Län: AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska Sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-33 59 92
Fax 08-517 715 33
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Uppsala/Örebro region
Västra regionen
Östra regionen
Södra regionen
Län: C, D, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska Sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
Län: N (Norra), O, P, R, S
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Sjukhuset
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Län: E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Län: G, L, M, K och N (Södra)
Biverkningsenheten
Farmakologiska kliniken
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansiktsmake-up
Nagelprodukter
Bad- och duschprodukter
Parfymprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Puder
Handdesinfektionsmedel
Rakprodukter
Hårborttagningsprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning
Hårvårdsprodukter
(ej ytrengöring)
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Massagekrämer
Solskyddsprodukter
Munvårdsprodukter
Transpirationsmedel
88
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Biverkningsblanketter
Information från Läkemedelsverket 5:2002
89
Posttidning
B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
751 03 UPPSALA
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända till och med 17 september 2002
Godkända 2000
Preparat
Agenerase
Cilest
Panretin
Photofrin
Reminyl
Simdax
Totelle Sekvens
UFT
Visudyne
Yasmin
Zyban
Substans
Amprenavir
Norgestimat + etinylöstradiol
Alitretinoin
Porfimernatrium
Galantamin
Levosimendan
Trimegeston + östradiol
Tegafur
Verteporfin
Drospirenon + etinylöstradiol
Bupropion
Godkända 2001
Preparat
Aerius
Almogran
Atridox
APO-go PEN
Aranesp
Caspofungin MSD
Ceprotin
Cipralex
Climodien
Esopral
Fabrazyme
Fasturtec
Fomepizole OPI
Foscan
Frozamig
Glivec
INO max
Kaletra
Ketek
MabCampath
Menivact
Menjugate
Metvix
Modiodal
Nascobal
NeisVac-C
Neurobloc
Nexium Hp
NuvaRing
Otomize
Ovitrelle
Prandin
Prevenar
Rapamune
Reductil
Relpax
Resovist
Riamet
Smecta
Sonovue
Starlix
Targretin
Tenecteplase
Travatan
Ubit
Uprima
Vaniqa
Xeloda
Zyvoxid
90
Substans
Desloratadin
Almotriptan
Doxycyklinhyklat
Apomorfin
Darbepoetin alfa
Caspofungin
Antitrombotiskt medel
Ecitalopram
Glatiramer
Esomeprazol
Antikoagulantia
Rasburikas
Fomepizole
Temoporfin
Naratriptan
Imatinib
Nitric acid
Ritonavir + lopinavir
Telitromycin
Alemtuzumab
Vaccin mot menigokockinfektioner
Vaccin mot meningokockinfektioner
Metylaminolevulinat
Modafinil
Cyanokobalamin
Vaccin mot menigokockinfektioner
Botulinum toxin
Esomeprazol, amoxicillin och klaritromycin
Etinylöstradiol + etonogestrel
Dexametason + neomycinsulfat
Koriongonadotropin
Repaglinid
Vaccin mot pneumokocker
Rapamycin
Sibutramin
Eletriptan
Ferukarbotran + iron
Artemether + lumefantrin
Smektit
Svavelhexafluorid SF6
Nateglinid
Bexaroten
Tenekteplas
Travoprost
13C-urea
Apomorfin
Eflornitin
Capecitabin
Linezolid
Information från Läkemedelsverket 5:2002
Preparat
Ambirix
Arcoxia
Arixtra
Avolve/Duagen
BCG-medac
Cipralex
Dynepo
Ebixa
Evra
Faktor IX Octapharma
Favint/Spiriva
Hyperhaes
Invanz
Kineret
Lumigan
Meningitec
Metvix
MicardisPlus
Migard
Minirin
Neulasta
Oftaquix
Opatanol
Pegasys
PritorPlus
Rimactazid 150/75
Rimactazid Paed
60/60 Intermittent
Rimcure Paed
3-FDC
Rimcure
Rimstar
Tamiflu
Thymoglobuline
Tigreat
Tracleer
Valcyte
Xigris
Viread
Xapit
Substans
Vaccin mot hepatit
Etoricoxib
Antikoagulantia
Dutasterid
BCG-vaccin (urinblåsetumör)
Escitalopram
Epoetin delta
Memantin
Norelgestromin + etinylöstradiol
Faktor IX
Tiotropiumbromid
Polyhydroxyetylstärkelse
Ertapenem
Anakinra
Bimatoprost
Vaccin mot meningokockinfektioner
Metylaminolevulinat
Hydroklortiazid + telmisartan
Frovatriptan
Desmopressin (ny indikation)
Pegfilgastrim
Levofloxacin
Olopatadin
Peginterferon alfa-2a
Hydroklortiazid + telmisartan
Tuberkulosmedel, kombination
D:o
D:o
D:o
D:o
Oseltamivir
Anti-T-lymfocytglobulin
Frovatriptan
Bosentan
Valganciclovir
Rekombinant humant aktiverat protein C
Verteporfin
Parecoxib
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild
blankett LV 601. Enklast kan rapportering ske genom att
• blanketthuvudet på LV 601 ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt Läkemedelsstatistik AB.
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med Din
nya adress till Läkemedelsverket,
Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala