Info r F R Å N ation L Ä K E M E D E L S V E R K E T ÅRGÅNG 13 • NR 5 • OKTOBER • 2002 Nedan visas en kort presentation av utvalda delar ur detta nummer. Du hittar ytterligare artiklar inuti tidningen. Två nya behandlingsrekommendationer för antiretroviral behandling av hiv-infektion Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer, arrangerade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) ett expertmöte i november 2001. De rekommendationer för hiv-behandling som då utarbetades finner du på sid 9. I maj i år anordnades ytterligare ett expertmöte angående hiv-behandling. Denna gång med inriktningen behandling vid gravididet hos hiv-infekterade kvinnor. Sid 55. Stora förändringar i läkemedelsförskrivningen Den 1 oktober 2002 införs bland annat utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. Detta efter Riksdagens beslut om förändringar i läkemedelsförmånerna som syftar till att få bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. På sid 3 kan du läsa om vad förändringarna innebär för dig som förskrivare eller apoteksanställd. Seloken ZOC och utbytbarhet Astra Zeneca har under sommaren informerat om att en bristsituation kan komma att uppstå för Seloken ZOC under hösten, vilket lett till många frågor beträffande utbytbarhet mellan de olika metoprololpreparaten. På sid 6 kan du läsa vad Läkemedelsverket rekommenderar. Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker Alla dopaminagonister har i varierande grad associerats med somnolens och fall med möjliga plötsliga sömnattacker har rapporterats i varierande grad för de flesta av dopaminagonisterna. Detta visades i en utredning som nyligen gjorts inom EU för att utreda sambandet mellan somnolens, Parkinssons sjukdom och dopaminerga läkemedel. Läs mer om utredningens vetenskapliga slutsatser på sid 68. Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) till friska kvinnor efter menopausen Arbetsgruppen för läkemedelssäkerhetsfrågor vid EMEA har granskat den nya publikationen om hormonsubstitution och övervägt dess innebörd för fortsatta rekommendationer vad gäller användningen av dessa produkter. På sid 70 kan du läsa en sammanfattning av den nya informationen och vad den innebär. Nya läkemedel Arixtra (fondaparinux) är godkänt för profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna, och utgör ett alternativ till profylax med lågmolekylärt heparin. Sid 72 Xalatan (latanoprost) har sedan 1996 varit godkänt som andrahandsmedel för behandling av glaukom och har nu efter en omfattande säkerhetsstudie godkänts som förstahandsmedel. Sid 75 Xalcom (latanoprost och timolol maleat) är en ny kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av glaukom. Sid 76 Zaditen (ketotifenvätefumarat) är ytterligare en histamin (H1)-receptorantagonist som godkänts för behandling av allergisk konjunktivit hos vuxna och barn ≥12 år. Sid 77 Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat) är godkänt för subkutan behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund. Sid 78 Läkemedelsverkets hemsida – www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet – www.smed.org Innehåll Observanda Bakgrundsdokumentation De nya läkemedelsförmånerna . . . . . . . . . . . . Den nya receptblanketten . . . . . . . . . . . . . . . . Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex? Hur ska regelverket för TEP:s utformas? . . . . Behandling av sekundär progressiv MS med interferon beta är meningsfull endast när sjukdomen manifesterar sig genom skov . . . Cisaprid (Prepulsid) – temporär indragning av läkemedlet till följd av EU-beslut . . . . . . . . . 3 5 6 6 7 8 9 Bakgrundsdokumentation HIV-epidemi i Sverige . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt postexpositionsprofylax (PEP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling . . . . . . . . . Monitorering och metoder . . . . . . . . . . . . . . Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Framtida behandlingsregimer . . . . . . . . . . . . Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) till friska kvinnor efter menopausen 70 Läkemedelsmonografier Antiretroviral behandling av hiv-infektion Rekommendationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Minskad risk för mor–barn-transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Arixtra (fondaparinux) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Xalatan (latanoprost) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zalcom (latanoprost och timolol maleat) . . . . Zaditen (ketotifenvätefumarat) . . . . . . . . . . . . 22 Veterinärläkemedelsmonografier 26 33 38 43 51 Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat) 78 Översikt över läkemedelsmonografier 80 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Vad ska rapporteras? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Biverkningsblankett för djur . . . . . . . . . . . . . . 89 Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Rekommendationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018- 17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1001-7104 2 72 75 76 77 Information från Läkemedelsverket 5:2002 De nya läkemedelsförmånerna Nya regler kring förskrivning av läkemedel Riksdagen har beslutat om förändringar i läkemedelsförmånerna bl.a. för att få bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. Den nya regleringen gäller från 1 oktober 2002. Då införs bl.a. utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. En ny myndighet, Läkemedelsförmånsnämnden, påbörjar sin verksamhet. Nämndens huvudsakliga uppgift är att ansvara för subventionering och prissättning av läkemedel inom läkemedelsförmånen. Detta blir de stora skillnaderna för dig som förskrivare: Läkemedel kan bytas ut av apoteken Från 1 oktober 2002 ska läkemedel som ingår i läkemedelsförmånen bytas ut mot det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Läkemedelsverket beslutar vilka läkemedel som är utbytbara och en lista över dessa finns på Läkemedelsverkets webbplats. Apoteket måste upplysa patienten om att utbyte sker. Apoteket är också skyldigt att upplysa patienten om rätten att mot betalning av mellanskillnaden få det förskrivna läkemedlet. Vid utbyte ska apoteket skriftligen underrätta förskrivaren. Med medicinskt likvärdiga läkemedel avses i regel produkter med samma aktiva substans, styrka och beredningsform i motsvarande förpackningsstorlek. Medicinskt likvärdiga läkemedel kan ha olika produktnamn, tillsatsämnen, utseende och produktinformation i produktresumén och bipacksedeln. Det sistnämnda beror på att läkemedel numera godkänns gemensamt inom EU och att det finns olika synsätt inom Europa på hur information utformas, t.ex. kan ett generikum ha en annorlunda varningstext och vissa skillnader i indikation än motsvarande originalläkemedel i Sverige. Ett läkemedel får inte bytas ut om: 1. förskrivaren motsatt sig ett utbyte på medicinska grunder (t.ex. allergi mot färg- eller fyllnadsämnen, patienter med särskilt behov av kontinuitet där det bedöms att patienten inte kan hantera läkemedel med olika namn och utseende), 2. patienten själv väljer att betala prisskillnaden mellan det förskrivna läkemedlet och ett billigare utbytbart läkemedel. Förskrivare rekommenderas att föra en dialog med patienten om att utbyte av läkemedel på apotek innebär att: • patienten får tillgång till ett billigare men medi• • cinskt likvärdigt läkemedel som innehåller samma aktiva substans som originalet, skillnader kan förekomma vad gäller produktnamn, hjälpämnen t.ex. färgämnen, förpackningstyp och information i bipacksedeln, samtliga läkemedel har granskats och godkänts av Läkemedelsverket vad gäller kvalitet, säkerhet, effekt och utbytbarhet. Utförlig information om kriterierna för utbytbarhet m.m. finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.mpa.se. Receptblanketten förändras Nya receptblanketter införs. De nya blanketterna innehåller en ruta där förskrivaren med sin signatur kan markera om läkemedlet av medicinska skäl inte får bytas ut. Den gamla blanketten kan användas t.o.m. 1 februari 2003. Den ska då fr.o.m. 1 oktober 2002 kompletteras med uppgift om arbetsplatskod, samt eventuell uppgift om att läkemedlet av medicinska skäl inte får bytas ut mot ett billigare, likvärdigt alternativ. För recept som utfärdats före 1 oktober 2002 gäller samma regler som tidigare såvida inte lokala överenskommelser om byte finns. Parallellimporterade läkemedel är per definition likvärdiga med originalprodukten. Även om en förskrivaren signerat i rutan ”Får inte bytas ut” kan byte ske. För att förhindra utbyte till parallellimporterat läkemedel, måste läkemedelsnamnet anges följt av företagsnamnet (t.ex. Salazopyrin Pharmacia) och ”Får inte bytas ut” måste vara signerad. Information från Läkemedelsverket 5:2002 3 Observanda Härigenom är apoteket förhindrade att byta förskrivet läkemedel till parallellimporterad produkt. i en för apoteket maskinläsbar form (streckkod). Förskrivarkod tillhandahålls av Socialstyrelsen. Arbetsplatskod krävs för förskrivning Den nya myndighetens roll Recept som skrivs ut måste ha en arbetsplatskod för att det förskrivna läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen. Koden ska skrivas ut på receptblanketten samt anges i en för apoteket maskinläsbar form (streckkod). Saknas koden måste patienten betala fullt pris även om patienten har frikort. Koden identifierar den arbetsplats som förskrivaren tjänstgör vid. För recept som utfärdats före 1 oktober 2002 gäller samma regler som tidigare. Alla som har en arbetsplats och är behöriga att förskriva läkemedel har rätt att få en arbetsplatskod. Landstinget beslutar om utformning och fördelning av arbetsplatskoder. Om landstinget finner att den sökande inte har rätt till arbetsplatskod ska ärendet överlämnas till Socialstyrelsen. En arbetsplatskod gäller endast så länge förutsättningarna avseende arbetsplats och behörighet är uppfyllda. Läkemedelsförmånsnämnden kommer att besluta om vilka läkemedel som ska ingå i läkemedelsförmånen. Besluten kan kopplas till enskilda användningsområden. Ett beslut kan också förenas med särskilda villkor, t.ex. att låta ett läkemedel ingå i förmånen endast om det har förskrivits av vissa specialistläkare eller till en viss avgränsad patientgrupp. Möjligheten till undantag för enskilda patienter när det gäller rabattering (s.k. dispensansökningar) upphör från den 1 oktober 2002. För mer information Förskrivarkoder – Socialstyrelsen (www.sos.se ) Arbetsplatskod – Landstingen, Socialstyrelsen (www.lf.se, www.sos.se) Receptblankett – Läkemedelsverket (www.mpa.se) Förskrivarkod krävs för alla narkotiska läkemedel Utbyte av likvärdiga läkemedel – Läkemedelsverket (www.mpa.se) Om läkare eller tandläkare förskriver ett narkotiskt läkemedel måste förskrivarkoden anges fr.o.m. den 1 februari 2003 för att receptet skall kunna expedieras. Förskrivarkoden ska anges både med siffror och Läkemedelsförråd – Landstingen (www.lf.se) 4 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Läkemedelsförmånsnämnden – Socialdepartementet (www.regering.social.se) Observanda Ändringar i receptblanketten – så ska den fyllas i Kontakta ditt landsting för information om tryckning och beställning av blanketter RECEPT Patientens namn och personnummer Gäller 1 år från utfärdandet om inte kortare tid anges här: Om ett parallellimporterat läkemedel inte får bytas ut anges också företagets namn. Särskilda upplysningar Förskrivaren intygar genom signum att villkoren enligt lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. är uppfyllda. Om endast ett läkemedel förskrivs snedstreckas tom ruta. 1. .............................................. Får inte bytas ut, sign. Läkemedelsnamn läkemedelsform Förskrivaren kan med sitt signum markera att förskrivet läkemedel inte får bytas ut. styrka mängd/behandling Dosering, användning, ändamål Med startförpackn., sign. Förskrivaren skall aktivt ta ställning till om förskrivningen omfattas av läkemedelsförmånen. Med förmån, sign. Utan förmån, sign. Får expedieras (bokst.) ................... gånger Exp. intervall (bokst.) .......................... 2. Får inte bytas ut, sign. Läkemedelsnamn läkemedelsform styrka mängd/behandling Dosering, användning, ändamål Begränsningen av antalet gånger ett recept får expedieras har tagits bort. Med startförpackn., sign. Med förmån, sign. Utan förmån, sign. Får expedieras (bokst.) ................... gånger Exp. intervall (bokst.) .......................... Förskrivarens namn, yrke, telefon, tjänsteställe, förskrivarkod, arbetsplatskod (obligatorisk för förmån) Uppgifter om förskrivaren bör vara tryckta på blanketten. Förskrivarens arbetsplatskod skall anges om läkemedlet skall ingå i läkemedelsförmånen. LVFS 2002:6 Utfärdandedatum och förskrivarens namnteckning Information från Läkemedelsverket 5:2002 5 Observanda Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex? AstraZeneca har under sommaren informerat om att en bristsituation kan komma att uppstå för Seloken ZOC under hösten. Denna information har lett till att Läkemedelsverket på sin hemsida (www.mpa.se) rekommenderat att när behandling med betablockerande medel skall initieras, bör annan betablockerare, som har den aktuella indikationen godkänd, väljas. Denna rekommendation har lett till många frågor beträffande utbytbarhet mellan de olika metoprololpreparaten och vi vill därför göra följande förtydligande. För att läkemedel skall vara utbytbara krävs att den enskilda patienten skall kunna byta läkemedel utan att behandlingsresultatet förändras. Utöver att effekt och säkerhet bedöms likvärdig så vägs även andra faktorer in. Påverkan av samtidigt födointag, hanterbarhet, t.ex. av inhalatorer och andra doseringshjälpmedel, utformning av förpackningen, tablettstorlek och smaksättning är exempel på sådana faktorer som vägs in i bedömningen av utbytbarhet. Med dessa bedömningsgrunder är Seloken ZOC ej utbytbar med Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex. Bioekvivalens har ej visats för Metoprolol GEA Retard och inte heller för alla styrkor av Metoprolol Retard Ipex. Vid samtidigt födointag erhålls högre plasmakoncentrationer för dessa produkter än för Seloken ZOC. Det faktum att preparaten ur detta strikta perspektiv ej kan bedömas som utbytbara förhindrar inte att patienter med vissa sjukdomstillstånd, t.ex. hypertoni, kan ställas över till ett alternativt metoprololpreparat eller annan betablockerare utan problem. Samtidigt kan skillnaderna i plasmaprofil hos de olika metoprololpreparaten tänkas ha betydelse för patienter med andra sjukdomar, t.ex. arytmier och svår hjärtsvikt. En klinisk bedömning är således nödvändig. Läkemedelsverkets rekommendation tills vidare blir därför: • Vid nyinsättning undvik Seloken ZOC. • För patient som behandlas med Seloken ZOC och som måste ställas över på alternativt preparat bör en förnyad, klinisk bedömning göras utifrån indikationen och sjukdomens svårighetsgrad. Hur ska regelverket för TEP:s utformas? EU-kommissionen efterfrågar synpunkter på den kommande lagstiftningen om preparat/produkter som innehåller behandlad human vävnad (s.k. TEP:s – Tissue Engineered Products). Det pågår en snabb utveckling av produkter som innehåller behandlad human vävnad (sk. TEP:s – tissue engineered products). Vi står i början av en utvecklingsfas där det i Europa idag finns tolv produkter av denna typ ute på marknaden. En snabb teknisk utveckling gör att vi kan förvänta oss ytterligare produkter inom en snar framtid. Exempel på produkter är ortopediska proteser (ben), kardiovaskulära proteser (hjärtklaffar, blodkärl, artärer), produkter för reparation av nervväv- 6 Information från Läkemedelsverket 5:2002 nad, hud och muskler, produkter/proteser för regenerering av lever och bukspottkörtel etc. Med behandling avses här att produkterna har genomgått någon form av industriell bearbetning. Detta gäller m.a.o. inte transplantat. EU-kommissionen har initierat ett arbete för att ta fram en gemensam europeisk lagstiftning för TEP:s. Det är speciellt viktigt med tanke på att detta rör sig om ytterst komplicerade högriskprodukter. Om inte en gemensam lagstiftning kommer till stånd, kommer flera länder att initiera egen nationell lagstiftning. Den europeiska lagstiftningen skall bygga på artikel 14 i Romfördraget, dvs. fri rörlighet inom den inre marknaden. Observanda EU-kommissionen inleder nu en konsultationsprocess för att s.k. intresserade parter skall kunna lämna synpunkter på hur lagstiftningen bäst kan utformas. Med intresserade parter avses alla som kan ha synpunkter inom området, t.ex. myndigheter, tillverkare, den medicinska professionen, forskarsamhället och patientorganisationer. TEP finns på EU-kommissionens webbplats: europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devi– ces/index.htm. Med tanke på att konsultationstiden är kort och ligger under semesterperioden vill Läkemedelsverket på detta sätt försöka sprida informationen till så många som möjligt. Konsultationstiden utgår den 30:e september. Konsultationen har formen av ett frågeformulär. Frågeformuläret samt ett utförligare underlag om Gert W. Bruse Läkemedelsverket Behandling av sekundär progressiv MS med interferon beta är meningsfull endast när sjukdomen manifesterar sig genom skov Interferon beta har sedan några år tillbaka varit godkänt för behandling av sekundär progressiv MS. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer, som utarbetades av en expertgrupp inom området under våren 2001 (se Information från Läkemedelsverket, nr 3 juni 2001 eller www.mpa. se), konstateras att behandling av patienter med sekundär progressiv MS kan övervägas om klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov föreligger. Värderingen byggde på resultatet i tre kliniska studier (1–3). I den första studien påvisades en statistiskt övertygande effekt på sjukdomens progresshastighet i hela studiepopulationen, det vill säga patienter med eller utan skov vid inklusion. Dock var effekten inte statistiskt belagd för patienter utan skov. I de två studier som senare redovisades sågs en behandlingseffekt endast för patienter med skov vid inklusion. Totalt sett finns därför goda skäl att ej behandla patienter med sekundär progressiv MS utan skovaktivitet med interferon beta. Denna bedömning stöds också av att detta är mekanistiskt rimligt. Den europeiska läkemedelsnämnden, CPMP, har gjort samma bedömning och indikationsskrivningen i produktresumén för Betaferon och Rebif har inskränkts till sekundär progressiv multipel skleros med pågående skovaktivitet. Denna nya indikationstext är, något modifierad, införd i FASS 02 för interferon beta-1a, Rebif men har fortfarande inte förts in för interferon beta-1b, Betaferon. Läkemedelsverket vill därför uppmärksamma förskrivarna på den ändrade indikationsskrivningen och hänvisa till aktuell behandlingsrekommendation. Referenser 1. 2. 3. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Authors: European Study Group on Interferon beta-1b in secondary Progressive MS. The Lancet 1998, 352,1491-7. Goodkin DE, San Francisco, CA; and the North American Study Group on Interferon beta-1b in secondary progressive MS: Clinical and MRI results of a 3 year randomized controlled trial. Neurology, 2000:4:2352 (Abstract). Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Authors: Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a (Serono) in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology 2001;56:1496-504. Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelverket Information från Läkemedelsverket 5:2002 7 Observanda Cisaprid (Prepulsid) – temporär indragning av läkemedlet till följd av EU-beslut Cisaprid drogs från marknaden den 10 juli 2002 och kan härefter endast förskrivas på licens*. Vid nyinsättning gäller de strikta indikationer som införts 2001: Vuxna: Behandling av akut och svår exacerbation av påvisad kronisk, idiopatisk eller diabetisk gastropares när andra behandlingsalternativ har misslyckats. Barn: Behandling av påvisad patologisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) när andra behandlingsalternativ har misslyckats hos nyfödda, spädbarn och barn upp till 36 månaders ålder. Patienter som redan behandlas med cisaprid utanför nu godkänd indikation med god effekt kan komma att beviljas fortsatt behandling efter bedömning. Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till torsade de pointes. Effekten är dos- och koncentrationsberoende. År 2001 inskränktes därför indikationen för cisaprid och en skärpt varningstext infördes i produktresumén. Den aktuella texten infördes också i FASS 02. Cisaprids ändamålenlighet har mot denna bakgrund på nytt utretts inom den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) vilket resulterat i följande villkor för försäljningstillstånd: • Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall • • genomföra en klinisk studie av cisaprids säkerhet med inriktning på den kardiovaskulära säkerheten. Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall upprätta ett register över de patienter som behandlats. Alla patienter som behandlats med läkemedel innehållande cisaprid bör ingå antingen i den kliniska säkerhetsstudien, i registret över behandlade patienter eller i de kliniska effektprövningarna. EU-kommissionens beslut togs den 30 maj 2002 och ovanstående villkor trädde för Sveriges vidkommande i kraft den 3 juli 2002. Då villkoren i nuläget ej kan uppfyllas dras cisaprid temporärt från marknaden i avvaktan på att ett uppföljningsprogram som Läkemedelsverket bedömer uppfyller kommissionens krav kan träda i kraft. Ett observandum är att försäljningen av cisaprid legat på i stort sett oförändrad nivå efter att indikationen inskränkts. Förskrivningsmönstret talar för att en betydande del av förskrivningen sker utanför nu godkänd indikation. • Innehavarna av marknadsföringstillstånden skall genomföra kliniska studier avseende de inskränkta indikationerna för vuxna och barn då det finns tvivel om cisaprids effekt vid de berörda tillstånden. 8 Information från Läkemedelsverket 5:2002 * För att licens skall beviljas krävs att ordinerande läkare skriver recept på preparatet och skriftligt motiverar användningen. Det expedierande apoteket ansöker hos Läkemedelsverket om tillstånd till försäljning. Motiveringen bifogas ansökan. Antiretroviral behandling av hiv-infektion Den 6–7 november 2001 arrangerade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) ett expertmöte med ovanstående tema vilket resulterade i denna behandlingsrekommendation. För detaljer rörande förskrivningen av de olika läkemedlen t.ex. dosering, biverkningar och interaktioner var god se produktresuméer och Fass-text. Inledning Hiv-infektion är ett stort globalt problem. Cirka 40 miljoner människor uppskattas för närvarande leva med hiv. Hiv är den fjärde vanligaste dödsorsaken och orsakar flera miljoner dödsfall varje år. I Sverige har sedan 1985 sammanlagt 5500 patienter rapporterats vara hiv-infekterade, varav 1800 har insjuknat i AIDS. Tillgången till antivirala medel har markant förbättrat prognosen för de hiv-infekterade. Det första hiv-medlet, zidovudin introducerades 1987 och har hittills följts av ytterligare 14 läkemedel. Helt avgörande för framgången var införandet av kombinationsbehandling som visats ge additiva antivirala effekter med minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde en drastisk minskning av morbiditeten och mortaliteten. Den botar dock ej infektionen och behandlingen förväntas för närvarande bli livslång. Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer bedömdes en genomgång av den aktuella litteraturen och utarbetande av behandlingsrekommendationer angeläget. Förberedelser inför behandling En förutsättning för framgångsrik behandling är att patienten är välinformerad och motiverad till hög läkemedelsföljsamhet. (Faktaruta 2). Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör ej påbörjas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar, inställningen till sin sjukdom och den planerade hiv-medicineringen, gärna med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Skriftlig och muntlig information om läkemedlen avseende biverkningar, doseringsintervall och födorestriktioner bör ges. Behovet av god följsamhet måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller andra doseringshjälpmedel erbjudas. När skall terapin inledas? Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni eller vid vissa hiv-relaterade neurologiska symtom. Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4+ Tcellstalen när behandling bör övervägas. Behandlingsmål Målet för behandlingen är att virusnivån sjunker med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/mL efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Betydelsen av tidigt virologiskt svar efter en Faktaruta 1 CD4+ T-cellstal (celler/mikroliter blod)(evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A) CD4+ T-celler >350 Behandling sällan indicerad. CD4+ T-celler = 200–350 Behandling bör övervägas. Hastigheten med vilket CD4+ T-celltalet minskar samt antalet viruskopior (>50 000–100 000/mL plasma) och patientens önskemål och beredskap att börja behandling ger vägledning för när i intervallet behandlingen skall inledas. CD4+ T-celler <200 Behandling bör alltid erbjudas. Information från Läkemedelsverket 5:2002 9 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Faktaruta 2 Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART) (evidensgrad 2c; rekommendationsgrad: B) Patientrelaterade: a) Kognitiva: upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen (selfefficacy). b) Situationsbundna: depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl. c) Psykosociala: medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök. Behandlingsrelaterade: a) b) c) d) Biverkningar Rädsla för metabola biverkningar Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer) Sjukdomsfas Omgivningsrelaterade: a) Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal b) Anhörigas stöd veckas terapi är under utvärdering men i avvaktan på denna kan en virusnivåminskning på 0,75 log efter en veckas behandling vara en riktlinje (evidensgrad 3b). Om dessa mål ej uppnås, se rekommendation för åtgärder nedan. Terapialternativ De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i tre grupper. De två första hämmar hivs omvända transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger (nucleoside RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje gruppen av läkemedel är riktad mot ett annat av hivs enzym, proteaset, och kallas följaktligen för proteashämmare (protease inhibitors) (PI) (Tabell I). Det finns även på marknaden fasta NRTI- och PIkombinationstabletter. Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Till svårt sjuk patient med AIDS är proteashämmarkombinationen bäst dokumenterad (evidensgrad 1b). Av farmakokinetiska och virolo- Tabell I Nukleosid(tid)analoger (NRTI) Icke-nukleosid RT-hämmare Proteashämmare (PI) (NNRTI) zidovudin (AZT, ZDV) nevirapin (NVP) ritonavir (RTV) lamivudin (3TC) efavirenz (EFV) indinavir (IDV) didanosin (ddI) saquinavir (SQV) zalcitabin (ddC) nelfinavir (NFV) stavudin (d4T) amprenavir (APV) abakavir (ABC) lopinavir (LPV) tenofovir (TDF) 10 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion giska skäl kan ritonavirförstärkning i proteashämmar-kombinationen (s.k. boostrad PI) vara att föredra (evidensgrad 1b) (Se Faktaruta 3 och 4). Stavudin+zidovudin och lamivudin+zalcitabin är NRTI-kombinationer som ej skall användas p.g.a. antagonism. Ökad risk för biverkningar ses vid kombination av didanosin+zalcitabin och stavudin+zalcitabin (evidensgrad 2b). Behandling med tre nukleosidanaloger kan vara ett alternativ vid förmodad följsamhetsproblematik, men har hittills visat sig resultera i sämre virologisk effekt vid höga virusnivåer (evidensgrad 2b). Intensifierad induktionsbehandling följd av förenklad underhållsbehandling är under utvärdering. Fortsatt behandling Byte till förenklad alternativ behandling (3 NRTI eller 2 NRTI + 1 NNRTI) kan ske av följsamhetsskäl eller för att undvika specifika biverkningar när icke-detekterbara virusnivåer uppnåtts under minst sex månader. 3 NRTI kan ges som underhållsbehandling om patienten ej är behandlad med NRTI i mono- eller biterapi tidigare (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Uppföljning Patientens följsamhet till medicineringen under den första tiden efter insatt behandling är avgörande för resultatet av terapin (evidensgrad 5) (Se Faktaruta 2 för faktorer av betydelse). Patientens psykiska och fysiska välbefinnande bör uppmärksammas och tät kontakt med mottagningen bör därför erbjudas. Om virussänkningen ej når uppsatta mål bör orsaken efterforskas. Skäl kan vara bristande följsamhet, suboptimala läkemedelskoncentrationer, förekomst av resistent virus eller dålig effektivitet av de givna läkemedlen. Koncentrationsbestämningar av läkemedel och resistensbestämningar kan därför vara värdefulla. Faktaruta 3 Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion Förstahandsalternativ: 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI* Andrahandsalternativ: 3 NRTI * ritonavirförstärkt PI är ofta att föredra framför singel PI vid behandling med saquinavir, indinavir och amprenavir (se Faktaruta 4). Faktaruta 4 Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer amprenavir 600 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 indinavir 400-800 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2* saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel) 400/100 mg x 2 Doserna kan behöva justeras vid samtidig NNRTI-behandling. * indinavirdosen kan styras med ledning av koncentrationsbestämning. insatt behandling innebär kliniskt relevanta långtidsfördelar jämfört med senare start (evidensgrad 5). Då det finns många oklarheter kring både värdet av och formerna för antiretroviral terapi vid PHI bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Om antiretroviral behandling övervägs rekommenderas samråd med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI. Postexpositionsprofylax (PEP) Behandling av primär hiv-infektion (PHI) Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre prognos än symtomfria (evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Idag finns dock inte dokumenterat att tidigt PEP är indicerat efter sticktillbud med hiv-kontaminerat instrument där huden penetrerats (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B), efter oskyddad penetrerande sex med hiv-infekterad person eller om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat blod på slemhinna eller skadad hud. Information från Läkemedelsverket 5:2002 11 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hivbehandling bör alltid övervägas. 2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och indexpatientens nuvarande och tidigare behandling, ges under fyra veckor (rekommendationsgrad D). Patienten bör följas med test för hivantikroppar dag 0 samt 4–6, 12 och 24 veckor efter exposition. Motivet till att följa personerna i sex månader är att antikroppsutvecklingen kan vara långsammare när behandling gives. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt. Immunologisk, virologisk och farmakologisk monitorering Antalet CD4+ T-celler och mängden hiv-RNA i plasma är de viktigaste laborativa parametrarna för att följa hiv-infekterade personer (evidensgrad 2a). Under senare delen av nittiotalet har det fastställts att CD4+ T-cellsnivåer är av avgörande betydelse för att bedöma när behandling skall startas (evidensgrad 1b). För att utvärdera effekten av påbörjad anti-hiv-behandling är däremot mätning av hivRNA koncentrationer ett mycket bättre instrument (evidensgrad 2c). Dessa två analyser i kombination är numera allmänt accepterade för monitorering av hiv-infektion. Uppkomsten av läkemedelsresistenta hiv-virusstammar och läkemedelsassocierade biverkningar utgör ett ökande och omfattande problem i samband med behandling av hiv-infekterade patienter. För att i möjligaste mån motverka denna utveckling kommer det att krävas en mer noggrann och intensifierad uppföljning av patienter under behandling (evidensgrad 3b). Detta inbegriper tidig utvärdering av effekten av insatt behandling och risken för resistensutveckling samt koncentrationsbestämningar av antiretrovirala läkemedel som markör för följsamhet och för dosoptimering av administrerade läkemedel. Bestämning av CD4+ T-celler Det är sedan länge fastställt att nivån av CD4+ Tceller korrelerar med grad av immundefekt och har prognostisk och klinisk betydelse (evidensgrad 1a). CD4+ T-cellsbestämning är den viktigaste markö- 12 Information från Läkemedelsverket 5:2002 ren för bedömning av risk för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter) och därmed för att avgöra om antiretroviral terapi skall påbörjas (evidensgrad 2a). Dessutom används CD4+ T-cellsnivåer som komplement till hiv-1 RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av antiretroviral terapi. CD4+ T-cellskoncentration (såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder. Eftersom nivån av CD4+ T-celler kan påverkas av tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc bör viss standardisering av provtagningsförhållanden eftersträvas (evidensgrad 2b). Andra immunologiska markörer har inte visats tillföra så mycket utöver CD4+ T-celltal, att rutinmässig användning för närvarande kan rekommenderas (evidensgrad 2b). Bestämning av hiv-specifik immunitet kommer dock sannolikt få ökad betydelse i framtiden. Behandlingsmålet vid bestämning av CD4+ Tceller är att cellantalet skall öka och åtminstone överstiga 200 celler/mikroliter men helst stiga betydligt högre (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingsmålet är svårt att precisera ytterligare eftersom CD4+ T-cellsökningen är beroende av graden av reduktion av hiv RNA i plasma (se dessa mål nedan). Noteras bör dock att en kliniskt betydelsefull CD4+ T-cellsökning ibland kan ses trots att målen för hiv-RNA reduktion inte uppnås. Om CD4+T-cellerna överstiger 200 vid två konsekutiva tillfällen kan man överväga att sätta ut profylax mot Pneumocystis carinii. Vid cytomegalovirusinfektioner och vid infektioner med atypiska mycobakterier gäller detta redan vid celltal över 100/mikroliter (evidensgrad 2a). Kvantifiering av hiv-1 RNA Mätning av nivåerna av hiv-RNA i plasma är ett viktigt instrument för laboratorieuppföljning av hivinfekterade personer eftersom nivåerna korrelerar till hur fort immunbristen utvecklas och till effekten av antiretroviral behandling (evidensgrad 2a). Flera metoder för kvantifiering av hiv-RNA finns kommersiellt tillgängliga. Analysen bör utföras av ackrediterat laboratorium och ha en god precision åtminstone i intervallet 50 kopior/mL till 100 000 kopior/mL. Samtliga genetiska subtyper ska kunna kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska anses som reell förändring av en patients nivå av Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion virus-RNA i plasma (evidensgrad 2a). Analysmetoden måste därför ha tillräcklig precision för att medge detta. Testerna fungerar ej för kvantifiering av hiv-1 grupp N eller O och inte heller för hiv-2. För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid Kliniskt Virologiska Laboratoriet på Huddinge sjukhus. Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej tillgängliga för rutinbruk och det är ännu oklart om det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/mL (evidensgrad 5). Annan virologisk monitorering förutom resistensbestämning som nämns nedan har för närvarande ingen plats vid rutinmonitorering av den hiv-infekterade patienten (evidensgrad 5). Stigande hiv-RNA nivåer i plasma under pågående behandling är ett tecken på behandlingssvikt (evidensgrad 2a). Målet med dagens behandling är att varaktigt hämma virusreplikationen så att hiv-RNA nivåerna i plasma sjunker under de känsligaste testernas nedre kvantifieringsgräns (50 hiv-RNA kopior/mL plasma) efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett delmål är att man erhåller en reduktion >1,5 log efter fyra veckor (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett alternativt mål kan vara en minskning på 0,75 log efter en veckas behandling (evidensgrad 3b). Om dessa mål ej uppnås, bör man överväga att utreda möjliga orsaker till suboptimalt behandlingssvar såsom bristande följsamhet, bristande antiviral effekt, farmakologiska problem eller resistensutveckling. Resistensbestämning Den ökande förekomsten av resistens mot antiretrovirala droger och spridning av terapiresistent hiv utgör ett problem. Resistensproblematiken kommer att ställa allt större krav på övervakning av förekomst av cirkulerande resistenta hiv-stammar samt kontroll av hiv-patienter som står under antiretroviral behandling (evidensgrad 2b). Tillgången till enkla, kostnadseffektiva och pålitliga resistensbestämningsmetoder kommer därför att vara av mycket stor betydelse. Det finns två skilda principer för antiretroviral resistensbestämning. Genotypiska metoder identifierar aminosyresubstitutioner i hiv-proteas (PR) eller omvänt transkriptas (RT). Med fenotypiska metoder bestäms den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50% (IC50). Dessa metoder kan tillämpas separat eller i kombination. För närvarande används endast genotypisk resistensbestämning i Sverige men den fenotypiska metoden finns numera tillgänglig på några referenslaboratorier i Sverige. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, amplifieras via PCR och sekvenseras direkt. Det krävs för närvarande ≥500–1000 hiv-RNA kopior/mL plasma för att utföra genotypningstestet. Virusvarianter som utgör mindre än 20–50% av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande ej genotypas (evidensgrad 1b). Resultatet utvärderas via de punktmutationer som återfinns i PR eller RT och där respektive mutation graderas som primär, nyckelmutation eller sekundär. Det finns för närvarande ett stort antal databaser respektive konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av data om punktmutationer. En bedömning av erfaren virolog i dialog med behandlande läkare får ligga till grund för beslut om fortsatt behandlingsstrategi (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). En sådan bedömning kan styras/vägledas av plasma ”viral load” vid sidan av en rad andra faktorer såsom behandlingshistoria, läkemedelstolerans, trolig framtida behandlingsföljsamhet och övrig behandling. Studier har visat signifikant bättre resultat om rådgivningen har givits av person med särskild kunskap inom området jämfört med om enbart resistensresultatet har meddelats (evidensgrad 2a). Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer kan försvinna snabbt ur den detekterbara plasmaviruspopulationen, så kallad reversion (evidensgrad 2b). Resistensbestämning bör utföras vid terapisvikt (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B) och dessutom vid primärinfektion och vid graviditet hos kvinnor med detekterbart virus och tidigare eller pågående behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vidare bör resistensbestämning övervägas inför behandling av patienter med etablerad hiv-infektion, inkluderande tidigare obehandlade gravida kvinnor (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Det föreligger en ökande prevalens av överförda terapiresistenta hiv-infektioner i analyserade kohorter i Europa och USA (varierande mellan 5–30%, rapporterat för år 2000). Frekvensen i Sverige förefaller låg även om enstaka fall har identifierats (evidensgrad 1b). Överförd resistens detekteras säkrast i samband med den primära infektionen medan resi- Information från Läkemedelsverket 5:2002 13 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion stensresultat från prov taget senare i infektionsförloppet (etablerad infektion) hos obehandlade patienter kan vara betydligt svårare att tolka på grund av reversion (evidensgrad 2b). Resistensresultat från dessa patienter liksom terapisviktande patienter ger möjlighet till att exkludera preparat som förväntas vara ineffektiva. Resistensanalys av hiv-1 hos den infekterade gravida ger möjlighet till terapioptimering för modern och val av relevant profylax för fostret. Koncentrationsbestämning av läkemedel Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedlen beror på om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i vardagssjukvård. För fyra av hiv-medlen, efavirenz, ritonavir, saquinavir (i kombination med ritonavir eller nelfinavir) och indinavir, föreligger en någorlunda god dokumentation som kan ligga till grund för rutinmässig bestämning av plasmakoncentrationer (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). För amprenavir, nelfinavir och nevirapin finns ett visst stöd för rutinmässig koncentrationsbestämning (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Nukleosid/nukleotidanalogerna utgör ett särskilt metodologiskt problem eftersom de fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt. Koncentrationsbestämning kan göras av flera skäl: dels för rutinkontroller i syfte att justera dosen om koncentrationen avviker från den eftersträvade (therapeutic drug monitoring – TDM), dels i särskilda problemsituationer som vid misstänkta interaktioner, biverkningar och vid följsamhetsfrågeställning. För rutinmässig TDM krävs att ett terapeutiskt intervall kan identifieras, medan problemsituationer kan utredas redan med kännedom om vad som normalt förväntas. För hiv-medel är det troligt att dalkoncentrationen (Cmin) är starkast knuten till graden av antiviral effekt medan maximalkoncentration (Cmax) avspeglar risk för biverkningar i en del fall (evidensgrad 5). Provtagning bör i allmänhet ske vid steady-state vilket tar cirka 14 dagar att uppnå efter terapistart/byte eftersom flera av medlen inducerar både den egna och andra medels metabolism. I rutinsjukvård har inte frekvensen av TDM utvärderats. Noteras bör att vid tolkning av dalkoncentrationer krävs noggranna tidsangivelser av tidpunkter 14 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Faktaruta 5 Terapeutiska intervall Amprenavir: >0,6 mikroM i dalkoncentration Efavirenz: 7-13 mikroM i prover tagna 12–24 timmar efter dos Indinavir: som enda proteashämmare; >0,4 mikroM i prov taget åtta timmar efter dos; i kombination med ritonavir 1-3 mikroM i prov taget 12 timmar efter dos. Lopinavir: tillräckligt säkra data saknas Nelfinavir: tillräckligt säkra data saknas Nevirapin: tillräckligt säkra data saknas Ritonavir: 7-9 mikroM i dalkoncentration Saquinavir: >1,5 mikroM i dalkoncentration för provtagning och senaste dosintag samt intag av andra läkemedel. Rekommendationer Patienter utan behandling CD4+T-celler och hiv-RNA bör kontrolleras två till fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet. Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas innan eventuell terapi inleds. Inför behandling CD4+ T-celler tas vid minst två tillfällen för att bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning bör övervägas inför behandling av gravida kvinnor och bör också övervägas inför första behandling av övriga patienter (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vid behandlingsstart Hiv-RNA kontrolleras vid start, en till två respektive fyra veckor efter påbörjad behandling samt därefter varje månad till behandlingsmålet uppnåtts (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). CD4+ T- Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion celler kan undersökas mindre ofta. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall undersökas bör provtagning ske 14 dagar efter insatt behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Patienter med effektiv behandling CD4+ T-celler och hiv-RNA kontrolleras tre till fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet. Läkemedelskoncentration en gång per år rekommenderas för efavirenz och bör övervägas för indinavir, ritonavir och saquinavir (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Patienter med ineffektiv behandling Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs. (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Läkemedelskoncentrationer rekommenderas inklusive kontroll 14 dagar efter terapibyte/dosjustering (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Byte av terapi vid tillfredsställande virologiskt svar Byte på grund av biverkningar sker lämpligen genom att det läkemedel som förmodas ge upphov till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass men som har ett annat biverkningsmönster. Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar (virusnivå <50 kopior/mL) förelegat under minst sex månader. Vid förenkling av behandling ska tidigare behandlingshistoria beaktas, liksom tidigare resistensbestämningar. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat får inte en förenklingsregim innehålla detta/dessa läkemedel eller läkemedel som medför korsresistens. Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3 NRTI (zidovudin+lamuvidin + abakavir i kombinationstablett (evidensgrad 1b) eller till 2 NRTI + efavirenz (evidensgrad 1b). De individer hos vilka behandlingen förenklades har uppvisat bättre behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som uttryck för ökad följsamhet, jämfört med dem där behandlingen inte modifierades. CD4+ T-celler och hiv-RNA mängd bör kontrolleras en månad efter bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/mL följs patienten med provtagning tre till fyra gånger per år (rekommendationsgrad C). Föreligger allvarliga biverkningar kan man överväga att göra ett behandlingsuppehåll. Stor försiktighet rekommenderas om patienten tidigare haft CD4+ T-celler under 200 mikroliter och/eller vid tidigare AIDS-diagnos. Noggrann information inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om att smittsamheten sannolikt ökar efter utsättning av behandlingen. Bestämning av CD4+ T-celler rekommenderas efter en månad och sedan var till varannan månad under första halvåret efter att terapin avslutats på grund av att en snabb sänkning är vanlig. Hiv-RNA bestämning utföres som för andra obehandlade patienter. Vid längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4+ T-cellstal och behandlingströtthet kan noga övervakade behandlingsuppehåll övervägas. Vad är virologisk svikt? Samma behandlingsmål gäller vid andra som vid första linjens terapi det vill säga att virusnivån bör sjunka med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/mL inom tre till fyra månader samt att hämningen av virusreplikationen sedan kvarstår. Terapisvikt föreligger om plasma hiv-RNA bestämningen har visat detekterbara virusnivåer vid två på varandra följande tillfällen vid sex månaders behandling. Virologisk behandlingssvikt definieras också av att virus RNA blir påvisbart i två på varandra följande prover efter det att ickedetekterbar nivå har uppnåtts. Behandlingsmålet för patienter med multipla terapisvikter skiljer sig inte från de vid första/andra linjens terapi. Hos en del av dessa individer kan det dock vara nödvändigt att modifiera behandlingsmålet då förutsättningarna är ogynnsamma för att ett optimalt terapisvar skall kunna uppnås. Hos dessa personer utgör sjunkande CD4+ T-celler, med samtidigt stigande eller oförändrade virusnivåer, i minst två på varandra följande prover tecken på immunologisk behandlingssvikt. Klinisk svikt föregås nästan alltid av immunologisk svikt. Information från Läkemedelsverket 5:2002 15 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Utredning vid virologisk terapisvikt Den vanligaste orsaken till terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Möjliga hinder för god följsamhet bör diskuteras noggrant med patienten. Genomgång av annan läkemedelsbehandling, naturläkemedel och kost är också av vikt, liksom analys av orsaker till nedsatt absorption såsom kräkningar eller diarré. Koncentrationsbestämning av läkemedlen rekommenderas om följsamheten förefaller vara god. Resistensbestämning bör också göras, såväl vid förstagångssvikt (rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (rekommendationsgrad A). orsakas av en mutation i position 30 (D30N) i hiv proteas (evidensgrad 3a) och det har hävdats att virusvarianter med isolerad D30N mutation är känsliga för övriga PI. Om NFV ingått i den sviktande regimen kan därför behandling med PI/rtv och 2 nya NRTI övervägas (rekommendationsgrad D). Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och 1 PI (Tabell II) (rekommendationsgrad B). Handläggning av svikt på 3 NRTI, var god se Tabell II. Upprepad svikt Byte vid förstagångssvikt Vid virologisk terapisvikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och dokumentationen härför är omfattande (rekommendationsgrad A). Ett alternativt handlingssätt är att utnyttja resultatet av resistensbestämningen för ställningstagande till ny behandling (rekommendationsgrad B). Långtidsstudier som jämför dessa handlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som ej kan detekteras vid resistensbestämning. Möjliga fördelar vid selektivt byte, baserat på resistensbestämning, är att behandlingen kan fortsätta med de läkemedel som vid initieringen av behandlingen bedömdes vara optimala för patienten. Dessutom kan fördelar föreligga i biverkningsvärderingen av det/de insatta läkemedlen om inte alla läkemedel är nya. Om resistensbestämning visar förekomst av resistensassocierade mutationer kan ett mer begränsat byte övervägas. Detta bör ske efter konsultation av specialist med erfarenhet av hiv-behandling (evidensgrad 3a, rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn även tagas till exempelvis virusmängd, biverkningar på aktuell terapi och andra möjliga behandlingsalternativ. Vid virusmängder på >104 kopior/mL rekommenderas att alla läkemedel i regimen bytes ut, oavsett resistensmönster (rekommendationsgrad D). Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i första hand PI bytas mot 1 NNRTI (rekommendationsgrad B), men om kontraindikationer mot NNRTI föreligger kan boostrad PI med lågdos ritonavir (PI/rtv) användas. Detta kombineras då med två nya NRTI (rekommendationsgrad B) (Tabell II). Det är visat att resistens mot nelfinavir (NFV) oftast 16 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Analys av data från resistensbestämning och behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan indikera att minst ett aktivt läkemedel återfinns inom alla tre klasser, inom två klasser, inom en klass eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller alternativ handläggning baseras på denna analys (Tabell III) (rekommendationsgrad B). Handläggningen av patienter som har aktiva läkemedel inom endast en klass eller inget aktivt läkemedel baseras på individuella överväganden. Av vikt för handläggningen är dessa individers CD4+ T-cellsnivå. I de flesta fall torde en fortsatt behandling med PI-baserad terapi vara det mest rimliga alternativet, särskilt hos patienter med CD4+ T-celler under 400-500/mikroliter (rekommendationsgrad D). Hos de patienter där CD4+ Tcellsnivån tillåter terapiavbrott är detta ett tänkbart alternativ före påbörjande av en ny behandling. Vid terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. Monitorering av CD4+ T-celler bör ske med en månads intervall (rekommendationsgrad D). Vid CD4+ Tcellsnivåer under 200/mikroliter rekommenderas insättning av profylax mot Pneumocystis carinii. Hos patienter med immunologisk och virologisk svikt med multiresistent virus kan behandling med så kallad ”mega-HAART” övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid ”mega-HAART” gives så många läkemedel som toxiciteten tillåter, exempelvis 3 NRTI, 1 NNRTI och 1–2 PI/rtv med målsättning att minska antalet medel när behandlingseffekt uppnåtts. Minskning av plasma hiv-RNA nivå och ökning av CD4+ T-cellsnivån ses hos ett begränsat antal individer. I många fall tillåter dock toxiciteten inte längre tids behandling. Även hydroxyurea har använts i denna patientgrupp framförallt i syfte att potentiera effekten av didanosin. Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Tabell II. Handläggning då patienten sviktar för första gången 2 NRTI och 1 PI alternativt PI/rtv som initial behandling Resistens Handläggning ej påvisad penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag begränsad byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) använd NNRTI vid PI resistens överväg PI/rtv vid isolerad D30N resistens (rekommendationsgrad D) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot alla 3 läkemedel byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 NNRTI + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 2 NRTI och 1 NNRTI som initial behandling Resistens Handläggning ej påvisad penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag begränsad byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) använd NFV alternativt PI/rtv vid NNRTI-resistens (rekommendationsgrad B) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot alla tre läkemedel byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 PI/rtv alternativt NFV + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 3 NRTI som initial behandling Resistens Handläggning ej påvisad penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag dokumenterad ta bort icke-aktivt/aktiva NRTI (Rekommendationsgrad D) använd 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI/rtv alternativt NFV (rekommendationsgrad D) om omfattande NRTI-resistens föreligger kan behandling med 1 NNRTI och 1-2 PI/rtv övervägas alternativt kan även NRTI användas om resistensmönstret indikerar att full korsresistens ej föreligger (rekommendationsgrad D) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad D) Information från Läkemedelsverket 5:2002 17 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Tabell III. Hantering av olika situationer vid upprepade terapisvikter baserat på resistensbestämning och tidigare behandlingshistoria Minst ett aktivt läkemedel inom varje klass Tänkbara terapialternativ Kommentar • • • • begränsad dokumentation begränsad dokumentation 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI/rtv alt NFV 1 NNRTI + 2 NRTI + PI/rtv 2 NRTI + 2 PI/rtv* Minst ett aktivt läkemedel inom 2 klasser Tänkbara terapialternativ Kommentar • 2 NRTI + 1 NNRTI • 2 NRTI + NFV alt 1-2 PI/rtv* • 1 NNRTI + 1-2 PI/rtv* vid bred korsresistens inom PI vid NNRTI-resistens vid multiresistens inom NRTI * dokumentationen för 2 PI/rtv mycket begränsad. Handläggning av betydelsefulla biverkningar av antiretroviral terapi (ART) I regel ges tre eller flera potenta läkemedel samtidigt och kontinuerligt. Då dessa läkemedel också har effekter på kroppsegna funktioner har långtidsbiverkningar blivit ett växande problem för de hivinfekterade patienterna. Utifrån den begränsade kunskap som finns idag redovisas här en del råd kring hur man bäst hanterar några av de vanligaste eller allvarliga biverkningarna vid antiretroviral terapi (ART). Metabola rubbningar och förändrad kroppsfettfördelning (”lipodystrofi”) ART är associerad med metabola rubbningar (evidensgrad 2a). Hyperlipidemi med förhöjda triglycerider, totalkolesterol och LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ 2-diabetes är vanligt förekommande. Kliniskt ses även förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i buk, nacke och/eller bröst (kvinnor). Förekomsten av metabola rubbningar tycks öka med tiden på proteashämmare (PI) och efter två till tre år har cirka 60% av patienterna drabbats i något avseende. Behandlingsuppehåll eller byte av behandling till en regim utan PI är de strategier som prövats och lipidnivåerna kan då normaliseras medan insulinresistens och den abnorma fettfördelningen inte på kort sikt (sex månader) har visat sig vara reversibla (evi- 18 Information från Läkemedelsverket 5:2002 densgrad 2b). Det finns indikationer på att NRTI kan vara huvudanledning till subkutan fettförlust. Hyperlipidemi Vid hyperlipidemi rekommenderas följande: 1. Kontrollera att patienten varit fastande vid provtagningen (>8 tim). 2. Den sammantagna risken för hjärtkärlsjukdom (ålder, hereditet, rökvanor, hypertoni, övervikt/ bukfetma, lipidnivåer, glukosintolerans/diabetes) bedöms, helst i samråd med invärtesmedicinsk expertis. 3. I förekommande fall rekommenderas rökstopp. 4. Patienten skall rekommenderas lämplig kost/ motion. Remiss till dietist förordas. 5. Vid utebliven effekt av kost/motion (efter tre till sex mån) och hos patient med stor risk för kardiovaskulär sjukdom bör i första hand byte av hiv-läkemedel övervägas (se nedan). 6. Om byte av hiv-läkemedel bedöms som alltför vanskligt eller om byte ej haft tillfredställande effekt bör farmakologisk behandling av hyperlipidemin övervägas. Byte av antiretroviral terapi I första hand bör man byta ut PI mot antingen 1 NRTI (t.ex. abakavir) eller ett NNRTI-preparat. I valet av NNRTI bör det noteras att nevirapin verkar Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion ge ett fördelaktigare blodlipidmönster och att efavirens kan vara associerad med hyperlipidemi. Farmakologisk behandling av hyperlipidemi Statiner (kolesterolsynteshämmare) Statiner minskar framför allt LDL-kolesterol och höjer HDL-kolesterol. Effekten av statiner vid ARTassocierad hyperlipidemi är ännu ej helt klarlagd. Vid samtidig behandling med PI och vissa statiner finns risk för kraftigt förhöjda statinkoncentrationer. Vid behandling med pravastatin eller fluvastatin är emellertid interaktionsrisken låg varför något av dessa preparat är lämpligast. Myalgi/muskelpåverkan förekommer vid behandling med såväl statiner som NRTI och PI varför en kombination av dessa läkemedel skulle kunna öka risken för allvarlig myopati, rabdomyolys. Ett analogt resonemang gäller för leverpåverkan. Därför bör muskelenzym och levertransaminaser (CK, LD, ASAT, ALAT) kontrolleras regelbundet och särskilt noga hos patienter med underliggande leversjukdom (rekommendationsgrad B). Fibrater Fibrater sänker kolesterol (LDL och VLDL) och framförallt triglycerider och kan därför vara ett alternativ vid hypertriglyceridemi (rekommendationsgrad C). Risk för leverpåverkan föreligger varför försiktighet tillråds hos patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion. Fibrater kan också orsaka myopati (evidensgrad 2b) varför CK, LD, ASAT och ALAT bör kontrolleras fortlöpande. Fibrater och statiner bör ej ges tillsammans och i kombination med ART på grund av ökad risk för rabdomyolys. Nikotinsyra, resiner och fiskolja rekommenderas ej eftersom data rörande eventuella interaktioner med ART saknas. Diabetes mellitus Patienter med lätt förhöjt fasteblodsocker (6,1–6,9) bör kontrolleras regelbundet. Tillståndet utvecklas inte alltid till manifest diabetes särskilt om riskfaktorer minimeras; kost (dietistremiss!), regelbunden motion och vid behov viktreduktion. Samma åtgärder gäller vid manifest diabetes av lätt eller måttlig grad. HbA1c bör kontrolleras dels vid diagnostillfället och sedan en gång per halvår. Vid kraftigt förhöjt blodsocker (>9 mmol/L) eller HbA1c >7% eller vid symtom bör patienten remitteras till diabetesmottagning för utredning och ställningstagande till farmakologisk behandling. Vid typ 2-diabetes är tablettbehandling i första hand indicerad (rekommendationsgrad A). Vid misstanke om typ 1-diabetes bör ett formaliserat samarbete med specialist etableras. Laktacidos Mild hyperlaktatemi förekommer i relativt hög frekvens hos NRTI-behandlade patienter och har ett lågt prediktivt värde för utveckling av svår symtomatisk laktacidos. Screening för hyperlaktatemi rekommenderas därför ej (rekommendationsgrad B). Laktacidos är ett sällsynt men livshotande tillstånd som är vanligare hos kvinnor (evidensgrad 2b). Övriga riskfaktorer är obesitas, fettlever och kronisk leversjukdom. Nytillkomna symtom som föranleder misstanke om laktacidos innefattar extrem trötthet, sjukdomskänsla, buksmärtor, illamående och kräkningar. Hyperventilation är ett sent och allvarligt symtom. Vid klinisk misstanke om symtomgivande laktacidos, kontrolleras laktat i plasma (obs! speciella provtagningsföreskrifter). Vid laktat ≤2 mmol/L kan laktacidos uteslutas. Vid laktat 2–5 mmol/L bör patienten övervakas, standardbikarbonat/blodgas kontrolleras och laktatprov upprepas efter vila. Även ”anion gap” bör kontrolleras, det vill säga (Na+ + K+) minus (Cl– + HCO3–), och är då ökat. Vid acidos (pH ≤7,35) utsättes all hiv-behandling. Om acidos ej föreligger kan man expektera och följa patienten med kontroll avseende symtom och laktatnivåer. Ett laktatvärde >5 mmol/L och symtom och/eller acidos föranleder omedelbar utsättning av ART och noggrann övervakning/behandling av patienten (rekommendationsgrad C). Leverfunktionspåverkan Hos hiv-infekterade patienter med underliggande kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande av ART. Av det skälet bör varje nydiagnostiserad hiv-infekterad patient screenas för hepatit B och C (rekommendationsgrad B). Vid konstaterad kronisk hepatit bör patienterna bedömas avseende eventuell antiviral behandling av hepatiten och dess konsekvenser för val av ART. Detta bör i idealfallet göras innan ART inleds och om tveksamheter föreligger ske i samråd med läkare med erfarenhet av hepatitbehandling. Information från Läkemedelsverket 5:2002 19 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter ART. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk leversjukdom är metabolismen av många läkemedel förlångsammad och det är dessutom rimligt att anta att frekvensen av levertoxiska biverkningar ökar. För dessa patienter bör därför stor försiktighet gälla vid insättande av och under behandlingen med antiretrovirala läkemedel. Förutom diskussion med hepatitläkare bör täta kontroller utföras, avseende utveckling av levertoxicitet, med ALAT, bilirubin, ALP och PK/INR. Vid val av hiv-terapi bör läkemedel med känd risk för svårt leverskada undvikas, i dagsläget främst nevirapin (rekommendationsgrad B). För övriga läkemedel finns inga jämförande frekvenssiffror varför råd är svåra att utfärda. Emellertid bör alltid ställningstagande till koncentrationsbestämning av hiv-läkemedel och eventuell dosjustering äga rum. Vid inträffad misstänkt läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av ART alltid övervägas. Vid återinsättande väljes om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (rekommendationsgrad D). Njurfunktionspåverkan Proteashämmaren indinavir har stor benägenhet att kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund av otillräckligt vätskeintag. Njursten med ofta upprepade attacker har rapporterats från nästan var femte patient. Fall av interstitiell nefrit finns rapporterade, ibland med kronisk njursvikt som följd. Kristallbildningen ökar med stigande plasmakoncentration av indinavir och vid njurstensanfall bör plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosreduktion äga rum (rekommendationsgrad C). Vid bestående njurfunktionspåverkan (förhöjt serumkreatinin eller nedsatt glomerulär filtration) bör indinavir utsättas eftersom alternativa likvärdiga terapiregimer oftast finns att tillgå (rekommendationsgrad A). Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin och abakavir (evidensgrad 4). 20 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Hudutslag är en vanlig biverkning vid behandling med nevirapin och förekommer hos cirka 15% av patienterna, oftast tidigt under behandlingen, ibland med samtidig allmänpåverkan med feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan (evidensgrad 4). Allvarliga former av hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma varför utsättande av nevirapin bör övervägas vid hudutslag (rekommendationsgrad C). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen. Även efavirenz ger en hög frekvens av hudbiverkningar dock oftast av lindrig/ måttlig grad. Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 4% av patienterna en överkänslighetsreaktion som i en del fall är svår och livshotande, dödsfall har förekommit (evidensgrad 1c). Denna biverkning inträffar vanligen under de första sex behandlingsveckorna (median 11 dagar) men kan även uppträda senare, inom de första 12 veckorna. Majoriteten patienter har haft feber och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan saknas. Andra ofta noterade symtom är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och trötthet eller allmän sjukdomskänsla. Även luftvägssymtom (dyspné, hosta eller andfåddhet) muskulo-skeletala besvär (myalgi, artralgi), huvudvärk, parestesier och ödem kan förekomma. Vid somatisk undersökning ses lymfadenopati och i enstaka fall skador på mukösa membran (konjunktivit och munsår) och hypotension. Vid insättning av abakavir bör patienten rekommenderas att vara tillgänglig under de första sex veckorna. Vid symtom under denna tid bör patienten omedelbart kontakta sin läkare innan behandlingen sätts ut om detta är möjligt. Om överkänslighetsreaktion bedöms föreligga utsätts abakavir och återinsättes inte. Patient som avbrutit behandling med abakavir av annan anledning bör noga utvärderas avseende orsak till behandlingsavbrottet och om överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör behandlingen inte återinsättas (rekommendationsgrad A). Biverkningsscreening vid antiretroviral terapi Följande variabler bör kontrolleras före start av ART och regelbundet därefter (minst två gånger per år): bestämning av: vikt, blodtryck, Hb, LPK,TPK, ALAT, ASAT, GT, bilirubin, ALP, amylas, kreatinin, LD, Ck, kolesterol, triglycerider (faste-), HDL; beräknat LDL, glukos (faste-) och urat. Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Deltagarförteckning Doktor Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Docent Jan Albert Klin.Virol lab /F68 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Docent Ing-Marie Bergbrant Hud- och könssjukvård Sahlgrenska Universitetssjukhus 413 45 GÖTEBORG Epidemiolog Torsten Berglund Smittskyddsinstitutet 171 82 SOLNA Docent Ann-Britt BohlinBarnens Sjukhus Wiechel Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM ProjektChristina Brandt Läkemedelsverket samordnare Box 26 751 03 UPPSALA Överläkare Göran Bratt Venhälsan Södersjukhuset 118 83 STOCKHOLM Överläkare Leo Flamholc Infektionskliniken Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Docent Hans Gaines Smittskyddsinstitutet 171 82 Solna Docent Magnus Gisslén Infektionskliniken Sahlgrenska Univ. Sjukhuset/Östra 416 45 GÖTEBORG Apotekare Anna-Karin Hamberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Med dr Bertil Jonsson Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Doktor Kristina Koppel Venhälsan Södersjukhuset 118 83 STOCKHOLM Docent Knut Lidman Infektionskliniken Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Överläkare Stefan Lindbäck Infektionskliniken, I56 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Överläkare Susanne Lindgren Kvinnokliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Sven Magnusson RFHP Gotlandsgatan 72 n.b. 116 38 STOCKHOLM Överläkare Lars Moberg Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Överläkare Linda Morfeldt Spec läkare Anders Nilsson Docent Lena NilssonSchönnesson Docent Per Nilsson Överläkare PO Person Konsulent Heidi Reinnel Docent Eric Sandström Docent Robert Schvarcz Docent Lars Ståhle Docent Bo Svennerholm Professor Anders Sönnerborg Docent Ingrid Uhnoo Professor Britta Wahren Docent Rune Wejstål Överläkare Börje Åkerlund Infektionskliniken Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM och Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Venhälsan Södersjukhuset 118 83 STOCKHOLM Venhälsan Södersjukhuset 118 83 STOCKHOLM Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Statens legemiddelverk Sven Oftedals vei 6 0950 Oslo/NORGE Venhälsan Södersjukhuset 118 83 STOCKHOLM Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Avd för Klin. Farmakologi Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Avd för Klin Virol. Sahlgrenska Univ. Sjukhuset 413 46 GÖTEBORG Avd för Klinisk Virologi, F68, Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA och Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA GDK Smittskyddsinstitutet 171 82 SOLNA Infektionskliniken Sahlgrenska Univ. Sjukhus/ Östra 416 85 GÖTEBORG Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Information från Läkemedelsverket 5:2002 21 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Hiv-epidemin i Sverige T B, M A J G För att kunna beskriva hiv-epidemin i Sverige måste först begreppen epidemi och endemi klargöras. Endemi är lättast, det definieras som en relativt konstant incidens över tiden, det vill säga ungefär lika många fall av sjukdom eller nysmitta varje år. Epidemi är svårare att definiera, den kortaste definitionen är: ”fler fall än förväntat för tiden och platsen”. Problemet här är ordet ”förväntan”. Sett från till exempel 1975 har vi en epidemi av en sjukdom som vi då inte ens kunde föreställa oss. Om ”förväntan” istället baseras på våra erfarenheter från 1980-talet så har vi nu snarast färre fall än vi fruktade, och alltså knappast någon epidemi i denna betydelse. Med epidemisk spridning menas en ökande incidens över tiden, där i genomsnitt varje fall kommer att smitta mer än en ny person. Begreppet ”hiv-epidemin i Sverige” Den sista definition som behöver göras gäller begreppet ”hiv-epidemin i Sverige”. Detta uttryck används ofta ganska slarvigt, och många missförstånd uppstår ur en bristande eftertanke om vad man menar med begreppet. Det finns nämligen minst tre olika sätt att definiera uttrycket ”hiv-epidemin i Sverige”: 1. Den första är ”den smittspridning som äger rum på svensk mark”. Gissningsvis är detta den tolkning som de flesta, utan att reflektera närmare, skulle lägga in i begreppet. 2. Den andra är ”den smittspridning som äger rum till svenskar, inom eller utom landet”. Denna definition speglar en medvetenhet om att smitta utomlands spelar roll för hiv-situationen i Sverige, men möjligen exkluderas smittspridning mellan t ex asylsökande i Sverige. 3. Det tredje definitionen är ”populationen av hivpositiva i Sverige, och förändringar över tiden i denna population” Det är denna definition av epidemin som Smittskyddsinstitutets sammanställningar av rapporterade nyupptäckta hiv-fall speglar, mer eller mindre väl. 22 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Man bör observera att den tredje definitionen ovan kan skilja sig rätt mycket från den första, mera intuitiva. Med denna tredje definition skulle vi till exempel kunna ha en hiv-epidemi i Sverige utan att det förekom någon smittspridning alls i landet, nämligen om alla fall bestod av svenskar infekterade utomlands eller redan hiv-infekterade personer som kommer hit. En beskrivning av epidemin som ”den smittspridning som äger rum i Sverige” är användbar för att bestämma inriktningen av det preventiva arbetet, medan en totalbild av antalet hiv-positiva i landet just nu dels speglar det ”smittryck” som finns, dels är viktig för planering av vårdresurser. I Sverige har hittills drygt 5 600 personer rapporterats med hiv-infektion till Smittskyddsinstitutet. Av dem har nära 1 700 anmälts avlidna och ytterligare ett tusental har flyttat från Sverige. Antalet personer som lever med hiv-infektion i Sverige idag uppskattas till omkring 3 000 personer, mörkertalet oräknat. Med en incidens på cirka 250 diagnostiserade hiv-fall per år och få som nu avlider tillföljd av hiv, så kommer vi om fem år att ha ytterligare 1000 hiv-positiva som lever i Sverige. Back calculation Det har nu gått mer än 20 år sedan hiv kom till Sverige. De tidigaste AIDS-fallen diagnostiserades i Sverige 1982 och antikroppar mot hiv har tidigast kunnat påvisas i sparat sera hos sex av 98 homosexuella män i Stockholm som fick Hepatit A 197980 (1). Vi börjar få en klarare bild av hur epidemin (oberoende av definition) sett ut, och börjar också kunna göra antaganden om den framtida utvecklingen. Framställningen kommer här att begränsas till de tre transmissionsgrupperna män som har sex med män, injektionsmissbrukare och heterosexuellt smittade eftersom övriga smittvägar saknar betydelse för epidemin i stort. Om vi vill få en bild av hur smittspridningen sett ut, framför allt under de första åren, kan vi inte direkt använda data från rapporteringssystemet, eftersom diagnostiserandet av en hiv-infektion kan komma många år efter själva smittillfället, och pa- Bakgrundsdokumentation Hiv-epidemin i Sverige tienten kanske inte ens vet själv när han eller hon blev smittad. Istället kan man använda en metod som kallas för ”back calculation” (baklängesberäkning). Denna utgår från kunskap om genomsnittlig inkubationstiden från hiv-infektion till insjuknande i AIDS, och räknar baklänges från den observerade incidensen av rapporterade AIDS-fall till den mest sannolika, men okända, motsvarande incidensen av hiv-infektion för cirka tio år sedan. Antalet AIDS-fall innan HAART sätter en gräns för hur många hiv-infekterade det kan ha funnits tillbaka i tiden. Till exempel hade ett mycket stort antal oupptäckta infektioner 1985 med stor sannolikhet visat sig som AIDS-fall i mitten på 1990-talet. Vid användningen av denna metod är det viktigt att man inte tar med personer som kommer till Sverige med hiv-infektion och får sin AIDS-diagnos här, eftersom detta skulle överskatta och tidigarelägga uppskattningen av hiv-spridningen. Män som har sex med män Vi har gjort sådana beräkningar för epidemin bland män som har sex med män och injektionsmissbrukare. Vad gäller den första gruppen visar dessa skattningar att smittspridningen bland män som har sex med män ökade brant under de första åren av 80-talet, för att nå en topp under 1984-85. Incidensen måste sedan ha avtagit raskt, så att den redan 1986-87 då de första allmänna AIDS-kampanjerna startade, hade minskat till hälften. Emellertid hade flera år tidigare information riktats till män som har sex med män från frivilligorganisationer (RFSL), och särskilda mottagningar – Venhälsan i Stockholm (1982) och Gayhälsan i Göteborg (1983) – hade tillkommit (2). Både sådana här ”back calculations” och data från övervakningssystemet visar att incidensen sedan fortsatt att sjunka i denna grupp, så att antalet nysmittade i Sverige legat på kanske 50–60 personer per år under andra halvan av 1990-talet. Man bör vara medveten om att det bland homo- och bisexuella män finns många som reser mycket, och nästan 30% av de som rapporterats har smittats utomlands, flertalet i USA och västeuropeiska länder som Danmark, Spanien, Storbritannien, Frankrike och Tyskland. Metoden ”back calculation” ger även möjlighet att i efterhand uppskatta hur stort mörkertalet varit vid olika tidpunkter, eftersom vi för varje år nu kan jämföra hur många hiv-positiva som då var kända med det ur metoden skattade totalantalet. Bland homo- och bisexuella män kan mörkertalet 1986 inte ha varit mycket större än 4–500 personer, det vill säga ungefär lika stort som antalet då kända hivpositiva. Sedan dess måste mörkertalet ha sjunkit, och låg under 1990-talet på högst 200 personer i gruppen män som har sex med män (3). Till och med första halvåret 2001 har totalt 2 226 män med homosexuell smittväg anmälts med hivinfektion till Smittskyddsinstitutet, varav 995 utvecklat AIDS (4). De senaste fem åren har i genomsnitt 76 män med homosexuell smittväg rapporterats per år (5). Under 2001 till och med sista oktober har sammanlagt 59 män anmälts, vilket är lika många som vid samma tid förra året. Den stora ökningen av gonorré och klamydia som setts i denna grupp i Sverige och även i andra länder i västvärlden de senaste åren, och ett utbrott av syfilis i Stockholm 2000-2001, signalerar emellertid om ändrade sexvanor och ökat risktagande, vilket även kan komma att få konsekvenser för smittspridningen av hiv (6). Intravenösa missbrukare Bland de intravenösa missbrukarna kom den epidemiska spridningen något år senare, men gick ännu snabbare upp och sedan ner. Bland heroinmissbrukare i Stockholm ägde den verkliga epidemin rum på mindre än ett år under 1984-85, varefter incidensen föll dramatiskt. Under 1990-talet kan vi skatta nysmittan i Sverige till mellan 20 och 30 fall per år (7). Bland de intravenösa missbrukarna spelar smitta utomlands mindre roll än bland män som har sex med män, men totalt är 15% av dem som anmälts med hiv-infektion svenskar eller invandrare som smittats utomlands, företrädelsevis i sydeuropeiska länder. Till och med första halvåret 2001 har totalt 829 intravenösa missbrukare anmälts med hiv-infektion till Smittskyddsinstitutet, varav 198 utvecklat AIDS (4). 73% av fallen i denna grupp är anmälda från Stockholms län. År 2001 har en markant ökning skett av anmälda fall bland intravenösa missbrukare. Under år 2001 till och med oktober har sammanlagt 35 fall anmälts, att jämföra med i genomsnitt 19 anmälda fall per år under de senaste fem åren (5). Majoriteten (24 fall) är anmälda från Stockholms län, men sju fall är diagnostiserade i Sundsvall. Information från Läkemedelsverket 5:2002 23 Bakgrundsdokumentation Hiv-epidemin i Sverige Stockholmsfallen har epidemiologiskt och genetiskt inte kunnat hänföras till ett enda utbrott. Testningsfrekvensen av intravenösa missbrukare var hög under 1980-talet, vilket bidrog till tidig upptäckt av nysmittade personer. Under 1990-talet har testningsfrekvensen sjunkit, åtminstone i Stockholm, och från senare delen av 1990-talet och framåt har vi dålig kunskap om antalet utförda hiv-tester i denna grupp (8). Ett stigande mörkertal under de senaste åren kan vara orsaken till den ökning av antalet upptäckta fall som skett i Stockholm 2001, men utbrottet bland intravenösa missbrukare i Helsingfors här om året visar att situationen snabbt kan förändras (9). Kärngrupper förutsättning för epidemisk spridning På uppdrag av Socialdepartementet har epidemiologiska avdelningen gjort en enkel matematisk modell för hiv-spridningen i Sverige. Från publicerade undersökningar har vi, så gott vi kunnat, tagit in data till modellen rörande till exempel olika gruppers storlek, frekvensen av olika beteenden och smittrisk i olika typer av kontakter. Vi har sedan ställt frågan hur vissa okända parametrar skall anpassas för att ge en liknande utveckling i modellen som verkligheten uppvisat under de gångna 15 åren. Det visar sig då att nästan det enda antagande som ger en modell som motsvarar verkligheten är att det både i gruppen män som har sex med män och bland injektionsmissbrukare måste ha funnits påfallande små grupper med ett uttalat riskbeteende under 1990-talet. Antalet personer i dessa kärngrupper vid varje tidpunkt kan knappast ha varit mer än några hundratal bland missbrukarna och under tusen bland män som har sex med män. Utan dessa kärngrupper skulle det inte finnas någon förutsättning för en epidemisk spridning, ens bland andra män som har sex med män eller bland andra missbrukare. En möjlig epidemiologisk förklaring till de snabba upp- och nedgångarna i incidens på 1980-talet i de två grupperna män som har sex med män och injektionsmissbrukare skulle därför vara att dessa relativt små grupper snabbt blev genomsmittade under åren kring 1985, och att det sedan inte fanns så många personer kvar att infektera i grupperna. Detta skulle i sig leda till en minskande incidens, även i avsaknad av beteendeförändringar. 24 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Även om den epidemiska spridningen är begränsad till dessa grupper kommer vi naturligtvis att få fall av hiv-infektion utanför kärngrupperna. Dessa är emellertid till största delen resultat av kontakter mellan personer från dessa grupper och personer med lägre grad av riskbeteende, och de ger knappast upphov till någon vidare epidemisk spridning. Heterosexuella män och kvinnor Vad gäller den heterosexuella hiv-epidemin är situationen mer komplex. Här blir det verkligen mycket stor skillnad på de två begreppen ”smittspridning i Sverige” och ”hiv-positiva i Sverige”. Sedan anmälningssystemet infördes har 2 052 personer rapporterats hiv-positiva med heterosexuell smittväg till och med första halvåret år 2001;1 040 män och 1 012 kvinnor, varav totalt 440 utvecklat AIDS (4). Till och med sista oktober 2001 har 114 fall rapporterats, varav 12 är svenskar (två män och tio kvinnor) som uppges vara smittade i Sverige och 20 är svenskar som smittats utomlands (19 män och en kvinna). Afrikanska länder, framför allt i högendemiska områden söder om Sahara, dominerar bland smittländerna för heterosexuellt smittade kvinnor och män och står för 61% av alla heterosexuella fall anmälda i Sverige – flertalet av dem är personer som också har sitt ursprung i dessa länder. Av alla 2 052 anmälda fall är 255 (12%) personer av svenskt ursprung som smittats i Sverige (108 män och 147 kvinnor) och 347 (17%) är personer av svenskt ursprung som smittats utomlands (257 män och 90 kvinnor). Bland utlandssmittade svenskar är hälften smittade i Afrika, men många är också smittade i Asien, framför allt Thailand, och i Europa där sydeuropeiska länder är vanligast. Den stora andelen utlandssmittade personer bland heterosexuella har medfört att i stort sett alla kända genetiska subtyper av hiv-1 finns representerade bland hiv-positiva personer i Sverige idag (10). Flera förhållanden pekar på att det hittills saknats förutsättningar för en heterosexuell epidemi i Sverige. Det första är en genomgång vi gjort med hjälp av ett antal hiv-kuratorer av hur många smittkedjor vi känner till där hiv överförts heterosexuellt i flera steg i Sverige. Vi har alltså letat efter kedjor där en man smittat en kvinna som sedan smittat en annan man, eller där en kvinna först smittat en man, som sedan smittat en annan kvinna. I bägge leden måste det röra sig om smittöverföring via samlag. Vi har inte hittat någon kedja där smitta över- Bakgrundsdokumentation Hiv-epidemin i Sverige förts i tre steg, och endast två säkra (och en handfull osäkra) kedjor med två smittöverföringar. I rätt många fall har heterosexuellt hiv-smittade gått omkring länge med en oupptäckt infektion, och att det blivit så få tertiärfall under de gångna 15–20 åren visar att spridningspotentialen i den heterosexuella gruppen är låg. Här liknar förhållandena dem som gäller för gonorré och syfilis, där vi nu ibland ser sekundärfall från svenskar som infekterats utomlands, men knappast någon vidare heterosexuell inhemsk spridning med undantag för ett utbrott av gonorré 1998 bland unga heterosexuella med koncentration till Stockholmsområdet (11). Det andra är ett ofta framfört påstående, som visat sig inte hålla streck. Många har hävdat att de första tecknen till en heterosexuell hiv-epidemi borde synas bland STD-patienter, eftersom de utgör en grupp med högre grad av riskbeteende. I själva verket är det en mycket liten andel av alla heterosexuellt smittade som anmälts från STD-kliniker. Totalt under de senaste fem åren är det bara tre procent. Detta talar mot att det skulle finnas en grogrund för en epidemisk spridning av hiv ens bland mycket sexuellt aktiva heterosexuella. Det tredje är ett observandum från de kompletterande frågeformulären som skickas ut till klinker som anmält hiv-fall till SMI. Av de 65 svenska kvinnor som anmälts som heterosexuellt smittade under de senaste fem åren har minst hälften (52%) fått infektionen från en fast partner, och alltså inte haft vad vi brukar rubricera som högriskbeteende. Sammantaget pekar detta på att hiv-fallen kommer ganska slumpmässigt i gruppen heterosexuella svenskar, och att de till övervägande del härrör sig antingen från kontakter utomlands eller från kontakter i Sverige med personer ur grupperna injektionsmissbrukare, invandrare från högendemiskt område eller i några fall, bisexuella män. bland injektionsmissbrukare under år 2001 kan vara ett tecken på att den avtagande incidensen brutits, eller att mörkertalet ökat på grund av minskad testning i gruppen. Fortfarande är det dock inom ganska små kärngrupper bland män som har sex med män och bland injektionsmissbrukare som vi har en pågående smittspridning inom landet. Utan dessa grupper skulle den inhemska smittspridningen i stort sett upphöra. Att finna nya vägar för att hindra denna spridning måste ha högsta prioritet i det epidemipreventiva arbetet. Det finns hittills inga tecken till någon självgående heterosexuell hiv-epidemi i Sverige, och möjligen saknas förutsättningar för att en sådan över huvudtaget skulle kunna uppstå. Men med förändrad överlevnad och ökad prevalens kan situationen förändras. Skillnaden mellan begreppen ”hiv-spridning i Sverige” och ”hiv-infekterade i Sverige” är väsentlig. Nästan hälften (49%) av dem som rapporterats med hiv-infektion i Sverige är smittade utomlands. Primärpreventiva insatser kan rädda enskilda från att infekteras, men endast riktade preventiva insatser kommer att ha någon inverkan på epidemin i sig. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Sammanfattning Den epidemiska spridningen av hiv i Sverige skedde under några år i början av 1980-talet bland män som har sex med män, och något senare bland injektionsmissbrukare. Redan innan mer generella preventiva åtgärder börjat vidtas från samhällets sida (till exempel bildades AIDS-delegationen 1985) hade incidensökningen avstannat eller vänt i bägge grupperna. Sedan dess har vi haft en endemisk fas, med långsamt avtagande incidens i båda dessa grupper. Ett markant ökat antal diagnostiserade fall 6. 7. 8. Von Krogh G, Broström C, Hermanson J et al. The Introduction of HIV during 1979-80 in a Sexually Active Homosexual Population of Stockholm. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1987;19:285-8. Moberg L. HIV och AIDS. Furulund 2000, s. 22f. Jämför även Amundsen E J. HIV/AIDS-epidemin i Norge, Danmark og Sverige blant menn som har sex med menn. Statens insitutt for folkehelse. Oslo 1997. Arneborn M, Berglund T. Hiv- och AIDS-statistik, 1985 till och med 010630. Smittskydd 2001;7:86. Smittsamma sjukdomar 2000. Epidemiologiska enhetens årsrapport, s. 11–13. Smittskyddsinstitutet. Solna 2001. Berglund T. Ökning av sexuellt överförda sjukdomar bland män som har sex med män – ökad risk för spridning av hiv? Perspektiv på hiv nr 10/november 2000. Jämför även Amundsen E J. Når sprøyter er overføringsmåte for hiv: er høyt omfang av hiv-test viktigste forebyggande tiltak? Sammenligning av Norge, Danmark og Sverige. Statens insitutt for folkehelse. Oslo 1998. Larsson K, Annell A. Rapport år 2000 om det sociala och psykosociala omhändertagandet av hiv-infek- Information från Läkemedelsverket 5:2002 25 Bakgrundsdokumentation Hiv-epidemin i Sverige 9. terade narkomaner och de preventiva insatserna mot smittspridning av hiv bland narkomaner i Stockholms stad. Socialtjänstförvaltningen, Stockholm 2001. Liitsola K, Ristola M, Holmstrom P, Salminen M, Brummer-Korvenkontio H, Simola S, Suni J, Leinikki P. An outbreak of the circulating recombinant form AECM240 HIV-1 in the Finnish injection drug user population. AIDS 2000 Nov 10;14(16): 2613–5. 10. Alaeus A, Leitner T, Lidman K, Albert J. Most genetic subtypes of hiv-1 have entered Sweden. AIDS 1997;11:199–202. 11. Berglund T, Fredlund H, Giesecke J. Epidemiology of the Reemergence of Gonorrhea in Sweden. Sexually Transmitted Diseases 2001;28:111-4. Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt postexpositionsprofylax (PEP) M G Utvecklingen av nya antiretrovirala läkemedel och introduktionen av kombinationsbehandling mot hiv har avsevärt minskat mortalitet och morbiditet i sjukdomen under senaste delen av 90-talet. Denna utveckling står för en mycket betydelsefull medicinsk landvinning men det kan inte nog påpekas att den stora majoriteten hiv-infekterade individer finns utanför den rika industrialiserade världen utan möjlighet att kunna erhålla modern behandling. I Sverige, liksom i övriga västvärlden, har modern hiv-behandling ofta inneburit att sjukdomsförloppet ändrats från en oavvisligt fatal till en kronisk, många gånger stabil sjukdom. Denna sammanställning belyser frågan om när i förloppet behandling mot hiv bör sättas in och vilka alternativa läkemedelskombinationer som är aktuella vid terapi till behandlingsnaiva patienter samt relevansen av postexpositionsprofylax. Terapi till barn, gravida och patienter med hiv-2 behandlas inte. När skall behandling initieras? Fördelar och risker med behandling måste noga övervägas när behandling mot hiv skall påbörjas. Eftersom följsamhet till terapi kanske är den allra viktigaste faktorn för en framgångsrik behandling måste patienten vara väl motiverad och förberedd på vilka biverkningar och problem som kan uppstå. Ur teoretisk synvinkel torde tidig behandling mot hiv vara att föredra genom att på så sätt snabbt minska virusreplikationen och förhindra en successiv förlust av CD4-celler. En potentiell risk finns för 26 Information från Läkemedelsverket 5:2002 irreversibla skador på immunförsvaret när infektionen pågått under många år. Detta måste dock vägas mot risken för läkemedelsbiverkningar, inklusive presumtivt ökad risk för metabola och andra biverkningar efter lång tids behandling, risken för resistensutveckling vid lång tids terapi samt allmänt försämrad livskvalitet under behandling. Kunskapen om behandlingens negativa sidor har medfört att praxis har förskjutits från tidigt insatt behandling som präglat av kombinationsbehandlingens mycket goda effekt, förespråkades initialt, till behandling först när risken för hiv-associerade komplikationer är överhängande. Detta synsätt stöds också av det faktum att behandling ofta har god effekt också vid långt framskriden sjukdom. Risken för hiv-associerade komplikationer och utveckling av AIDS med opportunistiska infektioner och tumörer ökar påtagligt när CD4-celltalet sjunker under 200 x 106/L och det råder konsensus att patienter med så låga CD4-celltal eller med symtomatisk hiv-infektion skall erbjudas antiretroviral behandling. En stark korrelation föreligger mellan hiv-RNA nivå i plasma och förlusten av CD4-celler och hiv-RNA nivån är den bästa prognostiska markören för risk att utveckla AIDS(1). Vid CD4-celltal över 200 x 106/L måste risken för klinisk progress bedömas för att kunna ta ställning till om behandling är indicerad. I denna prognosbedömning är hiv-RNA nivån i plasma central men också hur snabbt CD4-celltalet sjunker måste beaktas. Risken att utveckla AIDS inom tre år vid CD4-celltal mellan 200 och 350 x 106/L har beräknats till >60% vid hiv-RNA >30 000/mL (bDNA, motsvarar cirka 55 000/mL för RT-PCR) men <10% vid hiv-RNA <10 000/mL (RT-PCR cirka 20 000/mL) (2). Högt Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) hiv-RNA och/eller snabbt sjunkande CD4-celltal indicerar initiering av behandling hos patienter med CD4-celltal 200–350 x 106/L. Vid CD4-celltal över 350 x 106/L är behandling sällan indicerad. Undantag utgörs av patienter med symtom och med mycket höga hiv-RNA nivåer i kombination med snabbt sjunkande CD4-celltal. Terapival Första gången en patient behandlas med antiretroviral terapi är chansen att uppnå god virologisk och klinisk effekt som störst. Efter virologisk svikt är chanserna till framgångsrik behandling påtagligt sämre. Följaktligen bör så effektiv behandling som möjligt eftersträvas som första linjens terapi till behandlingsnaiva patienter. Hänsyn måste dock alltid tas till risken för svåra biverkningar och möjligheterna till en bra behandlingsföljsamhet. Målet för behandlingen är att minska mortalitet och hiv-associerade komplikationer samt att förbättra livskvaliteten. Detta kan uppnås genom en kraftig och varaktig hämning av virusreplikationen vilket i sin tur leder till återhämtning av immunförsvaret med ökning av antalet CD4-celler. En behandlingseffekt där hiv-RNA sjunker med 1,5–2 log10 efter en månad och till <50 kopior/mL plasma inom tre månader bör eftersträvas. För närvarande finns 17 registrerade läkemedel mot hiv inkluderande 14 unika substanser och kliniska prövningar av ett flertal nya läkemedel pågår. De läkemedel som nu används är verksamma mot hiv genom hämning av två av virusets enzymer, omvänt transkriptas (reverse transcriptase, RT) eller proteas. Läkemedlen kan delas in i tre grupper efter deras olika verkningsmekanism, Tabell I. NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) hämmar omvänt transkriptas genom sin likhet med nukleosider och byggs in i det DNA som enzymet bildar med virus-RNA som mall, varvid transkriptionen avbryts. NNRTI (non-nucloside reverse transcriptase inhibitors) binder icke-kompetitivt direkt till enzymet omvänt transkriptas och hämmar dess aktivitet och proteashämmare (PI) inhiberar hiv-proteas. Studier med kliniska endpoints har visat att 2 NRTI i kombination med proteashämmare är bättre än 2 NRTI (3–5) som i sin tur är bättre än monoterapi (6). De flesta studier av olika kombinationsbehandlingar mot hiv saknar kliniska endpoints men ett flertal studier har visat en mycket god korrelation Tabell I. Registrerade anti-hivläkemedel NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) Epivir® (lamivudin, d4T) Hivid® (zalcitabin, ddC) Retrovir® (zidovudin, zdv, azt) Videx® (didanosin, ddI) Zerit® (stavudin, d4T) Ziagen® (abacavir, abc) Combivir® (zdv/3TC) Trizivir® (zdv/3TC/abc) NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) Stocrin® (efavirenz) Viramune® (nevirapin) Proteashämmare Agenerase® (amprenavir) Crixivan® (indinavir) Fortovase® (saquinavir-sgc) Invirase® (saquinavir-hgc) Kaletra® (lopinavir/ritonavir) Norvir® (ritonavir) Viracept® (nelfinavir) mellan behandlingseffekt mätt som minskning av virusmängd i blod och risken att utveckla AIDS samt överlevnad, varför framför allt minskning av mängden hiv-RNA men även ökning av CD4-celltalet är tillförlitliga surrogatmarkörer för behandlingseffekt (7–8). De tre huvudsakliga behandlingsalternativ som används som första linjens terapi är kombination av 2 NRTI med proteashämmare eller med NNRTI eller en kombination av 3 NRTI, Tabell II. Tabell II. Behandlingsregimer till naiva hiv-infekterade patienter 1:a handsalternativ 2 NRTI + NNRTI 2 NRTI + proteashämmare* 2:a handsalternativ 3 NRTI * ritonavirförstärkt PI ofta att föredra framför singel PI. Information från Läkemedelsverket 5:2002 27 Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) Andra kombinationer förekommer men är ännu inte tillräckligt studerade för att kunna utvärderas för terapi till behandlingsnaiva patienter, till exempel 2 NRTI kombinerade med proteashämmare och NNRTI eller 3 NRTI kombinerade med NNRTI. Byte till förenklad behandling efter en tids framgångsrik initial terapi, så kallad induktions-underhållsterapi, kan komma att bli en användbar strategi i framtiden för att öka följsamheten till behandling och minska risken för vissa biverkningar. Tabell III. Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer amprenavir + ritonavir 600 mg x 2 + 100 mg x 2 indinavir + ritonavir 400–800 mg x 2 + 100 mg x 2* lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel) 400/100 mg x 2 saquinavir + ritonavir 1000 mg x 2 + 100 mg x 2 Doserna kan behöva justeras vid samtidig NNRTI behandling. 2 NRTI + proteashämmare * Kombinationen av 2 NRTI och proteashämmare är den terapi som är bäst dokumenterad. Den dramatiskt sjunkande mortalitet och insjuknandefrekvens i AIDS som setts i Sverige, USA och Europa sammanfaller med introduktionen och användandet av proteashämmare (9–10). Effekt på morbiditet och överlevnad har också setts vid prospektiva studier (3,5,11). Effekten av 2 NRTI + proteashämmare på virologiska och immunologiska markörer har studerats i upp till fem år. Av 33 patienter, med tidigare erfarenhet av zidovudin, som behandlades med indinavir/lamivudin/zidovudin hade 65% hivRNA <50 kopior/mL plasma efter tre år (intentionto-treat (ITT) analys) (12) och 45% efter fem år (ITT) (13). Problem med biverkningar, stort antal tabletter per dos, flera doser per dag med anpassning till födointag med mera har dock hos många patienter inverkat negativt på livskvalitet och ibland försämrat behandlingsföljsamheten vilket medfört utveckling av resistens hos viruset. Vid proteashämmarbehandling kan man delvis komma förbi dessa problem genom att ge så kallad boostrad eller förstärkt proteashämmarbehandling. Ritonavir har en hög affinitet till flera isoformer inom cytokrom P450 komplexet och är framför allt en mycket potent hämmare av CYP3A4 vilket kan utnyttjas i en förstärkt proteashämmarregim. Om ritonavir ges i en låg dos tillsammans med en annan proteashämmare kan doseringsintervallet förlängas och födorestriktionerna strykas. Effekten av proteashämmaren ifråga potentieras också ofta påtagligt. Risken för interaktioner med andra läkemedel måste dock nogsamt beaktas vid sådan regim. Exempel på ritonavirförstärkta proteashämmarkombinationer ges i Tabell III. Av dessa är kombinationen lopinavir/ritonavir bäst dokumenterad till behandlingsnaiva patienter (14). Av 100 behandlingsnaiva hiv-infekterade patienter som påbörjade behandling med stavudin/ 28 Information från Läkemedelsverket 5:2002 indinavirdosen kan styras m.h.a. koncentrationsbestämning lamivudin/lopinavir/ritonavir hade 96% av de patienter som stod kvar på samma behandling efter 144 veckor <50 hiv-RNA kopior/mL plasma (ontreatment (OT) analys). I ITT-analys, där patienter som inte fullföljde hela behandlingstiden räknades som misslyckanden, hade 76% <50 hiv-RNA kopior/mL plasma (15). Viss dokumentation finns också för indinavir/ ritonavir (16) och saquinavir/ritonavir (17) medan inga större studier har presenterats ännu för amprenavir/ritonavir till naiva patienter. Saquinavir finns i två beredningsformer, en hård och en mjuk gelkapsel. Den hårda kapseln ger dålig och variabel absorption och skall därför normalt undvikas men när saquinavir ges tillsammans med ritonavir spelar valet av beredningsform ingen roll eftersom likvärdiga läkemedelskoncentrationer uppnås både med hård och med mjuk gelkapsel. Frekvensen biverkningar, framför allt njursten och interstitiell nefrit, har visat sig vara relativt stor vid behandling med indinavir/ritonavir (16) varför denna kombination inte kan förordas som förstahandsalternativ. Resultat från jämförande studier mellan olika ritonavirförstärkta proteashämmarregimer saknas men två studier pågår, MaxCmin-1 där indinavir/ ritonavir jämförs med saquinavir/ritonavir och MaxCmin-2 där lopinavir/ritonavir jämförs med saquinavir/ritonavir. I en randomiserad dubbelblind jämförande studie där stavudin och lamivudin kombinerades med lopinavir/ritonavir i tvådos eller nelfinavir i tredos var den virologiska effekten bättre för de patienter som fick lopinavir/ritonavir där 64% av patienterna hade hiv-RNA <50 kopior/mL plasma efter 60 veckors behandling jämfört med 52% av patienterna som fick nelfinavir (ITT-analys). CD4-celltalet steg lika mycket i bägge armarna (18). Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) Proteashämmare i kombination med 2 NRTI är ett av förstahandsvalen vid behandling av naiva hivinfekterade patienter och vid val av en proteashämmarregim bedöms, på grund av farmakokinetiska och virologiska fördelar, ritonavirförstärkt proteashämmare oftast vara att föredra framför ensam proteashämmare. För närvarande är lopinavir/ritonavir bäst dokumenterat bland ritonavirförstärkta proteashämmare men andra kombinationer kan komma att visa sig vara likvärdiga eller bättre. Valet av behandling måste alltid vara individuellt anpassat, med hänsyn tagen till följsamhet, risk för biverkningar m.m., och i vissa fall är därför en ensam proteashämmare i kombination med 2 NRTI ett alternativ. 2 NRTI + NNRTI Effekten av efavirenz i kombination med 2 NRTI har visat sig ha minst lika bra virologisk effekt som 2 NRTI i kombination med proteashämmaren indinavir. Av 450 patienter som ej tidigare behandlats med NNRTI, proteashämmare eller lamivudin hade 64% (ITT-analys) respektive 90% (OT-anlys) av patienterna som randomiserats till behandling med zidovudin/lamivudin/efavirenz hiv-RNA <50 kopior/mL plasma efter 48 veckors behandling jämfört med 43% (ITT) respektive 79% (OT) av de som behandlades med zidovudin/lamivudin/ indinavir (19). Också två nyligen publicerade ickerandomiserade observationsstudier har visat bättre virologisk effekt av efavirenz jämfört med proteashämmare (20,21). I ”Combine”-studien kunde ingen signifikant skillnad i virologisk effekt, vare sig i ITT- eller i OTanalys, påvisas mellan nevirapin och proteashämmaren nelfinavir, båda i kombination med zidovudin/lamivudin (22). I ”Atlantic”-studien jämfördes indinavir, lamivudin och nevirapin, alla i kombination med didanosin/stavudin. Totalt 298 behandlingsnaiva patienter med hiv-RNA >500 kopior/ mL plasma och CD4 > 200 x106/L inkluderades och vid ITT-analys efter 48 veckor fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna i andelen patienter med hiv-RNA <50 kopior/mL, indinavir (49%), lamivudin (40%) och nevirapin (49%). Signifikant större andel patienter på indinavir (91%) jämfört med lamivudin (67%) hade <50 kopior/mL i OTanalys medan nevirapin (82%) inte skilde sig från övriga behandlingsarmar (23). Kombinationen 2 NRTI + NNRTI har av många börjat användas som ett förstahandsalternativ till behandlingsnaiva patienter där tanken varit att komma ifrån risken för biverkningar med proteashämmare och att spara proteashämmare till andra linjens terapi vid eventuell framtida svikt. Motsvarande resonemang kan dock tillämpas även då man väljer en proteashämmarkombination som första linjens terapi och sparar NNRTI till patienter som sviktar. Risken för biverkningar såsom överkänslighetsreaktioner och leverpåverkan finns också för NNRTI vars långtidsbiverkningar är mindre kända än proteashämmarnas. En nackdel med NNRTI jämfört med proteashämmare är att färre mutationer krävs för höggradig resistens och att korsresistensen mellan olika NNRTI är så gott som fullständig. Långtidseffekt och effekt på kliniska parametrar är sämre dokumenterade för NNRTI än för proteashämmare men effekten på surrogatmarkörer så pass imponerande att 2 NRTI + NNRTI kan anses vara ett alternativt förstahandsval till behandlingsnaiva patienter. Detta stöds ytterligare av en metaanlys där den virologiska effekten var bättre för NNRTI jämfört med proteashämmare i kombination med 2 NRTI (24). Efavirenz har på teoretiska grunder bedömts vara att föredra framför nevirapin, då den s.k. genetiska tröskeln är högre in vitro, det vill säga fler resistensmutationer krävs för höggradig resistens. Risken för virologisk svikt hos behandlingserfarna patienter var större för nevirapin än för efavirenz i en retrospektiv analys inom EuroSIDA-studien (25). Andra skillnader mellan grupperna kan på grund av studiens design dock inte uteslutas. Både efavirenz och nevirapin har visat sig vara effektiva hos patienter med hiv-RNA >100 000 kopior/mL (19,26) och ingen skillnad i virologisk effekt kunde påvisas mellan efavirenz och nevirapin i en randomiserad studie efter sex till fjorton månaders behandling av naiva patienter med hiv-RNA <100 000 kopior/mL (27). Inga övertygande data finns för att förorda någon NNRTI framför den andra utan både efavirenz och nevirapin kan användas i kombination med 2 NRTI till naiva patienter, var och en med sina respektive för- och nackdelar vad gäller biverkningsprofil. Försiktighet skall dock iakttagas med NNRTI, framför allt nevirapin, när det gäller behandling av patienter med samtidig leversjukdom till exempel kronisk hepatit C, där det föreligger en relativt stor risk för allvarliga leverkomplikationer. Information från Läkemedelsverket 5:2002 29 Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) 3 NRTI Kombinationerna zidovudin/lamivudin/abacavir (28) samt stavudin/lamivudin/didanosin (23) har studerats. Båda dessa kombinationer har visat god virologisk effekt, dock något sämre än proteashämmarkombinationer hos patienter med höga hivRNA (>100 000/mL) före behandling. Zidovudin/ lamivudin/abacavir finns i en kombinationstablett som doseras 1 x 2 och är därför ett bra alternativ till patienter som har svårt med följsamheten till andra mer komplicerade regimer. Huruvida kombination av 3 NRTI ökar risken för NRTI-relaterade biverkningar med mitokondrietoxicitet är ej känt. Vilka NRTI i kombination med proteashämmare eller NNRTI? Vissa NRTI skall inte kombineras på grund av antagonism, stavudin/zidovudin och lamivudin/ zalcitabin, eller ökad risk för biverkningar, didanosin/zalcitabin och stavudin/zalcitabin. Zalcitabin doseras till skillnad från övriga NRTI tre gånger dagligen och dess virologiska effekt är något sämre än övriga NRTI varför dess användbarhet är begränsad. Få jämförande studier av olika NRTIkombinationer finns och med tillgängliga data får övriga kombinationer anses vara likvärdiga i valet till behandlingsnaiva patienter. Postexpositionsprofylax (PEP) Risken för hiv-smitta efter exposition har beräknats till cirka 0,3% efter accidentellt nålstick med hivkontaminerad spets (29). Drygt 300 fall av hiv-smitta i sjukvården har rapporterats i litteraturen. Jämförbar, eller något mindre risk för smitta föreligger vid sexuell exposition (30,31). Transmissionsrisken vid sexuell exposition är starkt korrelerad till virusmängden i plasma (32,33) men påverkas också av andra faktorer såsom förekomst av genitala sår (33). Sannolikt varierar också risken för transmission vid accidentella nålstick i sjukvården med indexpatientens virusmängd. Effekt av PEP har påvisats i en fall-kontroll-studie där 33 sjukvårdspersonal som smittats med hiv efter att de stuckit sig på kontaminerad kanyl jämfördes med 665 som inte smittats. Skyddseffekten för zidovudin givet som PEP beräknades till cirka 80% (34). Effekten av PEP stöds också av djurstudier. Hivsmitta trots given PEP har beskrivits i minst 21 fall 30 Information från Läkemedelsverket 5:2002 varav fem hos personer vars PEP inkluderade minst två antiretrovirala läkemedel (35). Innan PEP erbjuds skall en noggrann riskanalys göras och endast vid säkerställd eller mycket starkt misstänkt exposition påbörjas medicinering. PEP kan vara aktuell både efter stickskada och sexuell exposition. Indexfallet bör vara dokumenterat hivpositiv eller vid misstanke på hiv-infektion skall indexfallet om möjligt hiv-testas. Om PEP bedöms indicerat påbörjas medicinering direkt, timmar kan vara avgörande, och om hiv-test på indexpatienten utfaller negativt kan profylaxen sättas ut. Dokumentationen om hur lång tid efter exposition PEP kan ha effekt är bristfällig. Djurstudier har visat att effekten av PEP påtagligt avtar om >24 timmar gått efter exposition (36). PEP bör initieras snarast, helst inom de första timmarna efter exposition, ingen indikation för PEP finns om >72 timmar passerat. Det är inte känt hur lång en optimal PEP skall vara men eftersom PEP givits i fyra veckor i de studier som visat skyddseffekt (34,36) har fyra veckors PEP blivit praxis. Även om PEP endast erbjuds på strikta indikationer, kommer ett stort antal personer som ändå inte skulle ha blivit smittade att få profylax. Om risken antas vara 0,3% och effektiviteten av PEP 90% kommer 370 personer att få profylax för varje förhindrad smittöverföring. Denna beräkning förutsätter också att endast de med säker exposition behandlas medan i realiteten sannolikt många fler får behandling. Mycket högre krav på säkerhet måste därför ställas på profylaktisk terapi än på behandling av hiv-infekterade patienter. Biverkningar är vanliga vid behandling med antiretrovirala läkemedel. Risken för allvarliga biverkningar är dock sannolikt mindre vid en kort tids PEP än vid kronisk behandling. Vid PEP har rapporterats en mycket hög biverkningsfrekvens (50–75%), högre frekvens vid kombination av tre jämfört med två läkemedel, och cirka en tredjedel avbryter profylaxen i förtid på grund av komplikationer (35,37). Allvarliga biverkningar är ovanliga vid PEP men fall av njursten, pancytopeni och hepatit har rapporterats, inklusive ett fall av nevirapinassocierad fulminant leversvikt (35,38). Ingen konsensus finns om vilka läkemedelskombinationer som skall ingå i PEP och förutom effekten av zidovudin finns inga humanstudier som kan ge stöd för vilken läkemedelsregim som skall väljas. I avvägningen mellan potens, biverkningsrisk och möjlighet till god följsamhet har många förordat en kombination av 2 NRTI. Detta förespråkas också i Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) amerikanska rekommendationer i de flesta fall av PEP men med tillägg av ytterligare ett medel vid exposition med ökad transmissionsrisk (35). I brittiska guidelines rekommenderas 2 NRTI + proteashämmare (39). Vid val av läkemedel måste också hänsyn tas till indexpatientens behandling, eventuella terapisvikt och risken för transmission av resistent virus. Sammanfattning Modern kombinationsbehandling av hiv har dramatiskt förbättrat prognosen för hiv-infekterade patienter. På grund av risken för biverkningar och påverkan på livskvalitet och med hänsyn tagen till att även terapi insatt sent i sjukdomsförloppet ofta är mycket effektiv har trenden under senare tid gått mot senareläggning av terapiinitiering än tidigare. Vid CD4-celltal under 200 x 106/L är risken för komplikationer och utveckling av AIDS påtaglig och här rekommenderas alltid behandling. Vid CD4celltal mellan 200 och 350 x 106/L måste en individuell bedömning göras om när behandling skall initieras, där virusmängd, hastighet med vilken CD4celltalet minskat och hur väl förberedd patienten är för behandling vägas in i beslutet. Det är av största vikt att patienten är väl förberedd och motiverad till behandling. Ett stort antal antiretrovirala läkemedel och ännu fler möjliga kombinationer med olika föroch nackdelar vad gäller effekt, biverkningar, antal tabletter och doser etc, finns tillgängliga. Behandlingen blir mer och mer komplicerad och individualiserad, vilket ställer stora krav på både behandlande läkare och patient. Många olika faktorer ligger till grund för en framgångsrik behandling, virologisk effekt, biverkningar, behandlingsföljsamhet m.m., vilket gör att rekommendationer måste bli relativt allmänt hållna. Omfattande vetenskaplig utvärdering av befintliga och nya läkemedelskombinationer pågår och rekommendationer måste ständigt omvärderas. Det saknas fortfarande mycket kunskap om olika behandlingsregimers för- och nackdelar varför patienter bör uppmuntras att delta i relevanta kliniska prövningar. Alternativa behandlingsregimer återfinns i Tabell II. En så effektiv behandling som möjligt är utgångspunkten för terapi till behandlingsnaiva patienter. Möjligen kan i framtiden en kraftfull induktionsterapi följas av en mindre omfattande underhållsterapi. Studier pågår men inga långtidsdata som stöder denna regim finns ännu tillgängliga. Risken att smittas med virus som har förvärvat betydande läkemedelsresistens är relativt liten och påverkar ännu inte valet av initial terapi men risken måste övervägas vid PEP. Om överföring av resistent virus ökar måste framtida rekommendationer ta hänsyn till detta. PEP bör endast ges på mycket strikta indikationer med dokumenterad transmissionsrisk och skall när så är indicerat ges så snabbt som möjligt efter exposition. Referenser 1. Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126(12): 946-54. 2. Mellors JW, Rinaldo CR, Jr., Gupta P et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272(5265):1167-70. 3. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997;337(11):725-33. 4. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N. Engl. J. Med. 1997;337:734-9. 5. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998;351 (9102):543-9. 6. Zidovudine, didanosine, and zalcitabine in the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomised evidence. HIV Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1999;353(9169):2014-25. 7. Grabar S, Le Moing V, Goujard C et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2000;133(6):401-10. 8. Pozniak A. Surrogacy in HIV-1 clinical trials. Lancet 1998;351(9102):536-7. 9. Palella FJ, Jr., Delaney KM, Moorman AC et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998;338(13):853-60. 10. Mocroft A, Sabin CA, Youle M et al. Changes in AIDS-defining illnesses in a London Clinic, 19871998. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999;21(5): 401-7. Information från Läkemedelsverket 5:2002 31 Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) 11. Revicki DA, Moyle G, Stellbrink HJ, Barker C. Quality of life outcomes of combination zalcitabinezidovudine, saquinavir-zidovudine, and saquinavirzalcitabine-zidovudine therapy for HIV-infected adults with CD4 cell counts between 50 and 350 per cubic millimeter. PISCES (SV14604) Study Group. Aids 1999;13(7):851-8. 12. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000;133(1):35-9. 13. Gulick R, Mellors J, Havlir D et al. Indinavir (IDV), zidovudine (ZDV), and lamivudine (3TC): 5-year follow-up. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract ) 2001. 14. Murphy RL, Brun S, Hicks C et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48-week results. Aids 2001;15(1):F1-9. 15. White AC, Brun S, King M et al. Lopinavir/ritonavir (Kaletra) in antiretroviral naive HIV + patients: week 144 follow-up. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract 217) 2001. 16. Voigt E, Wickesberg A, Gute P et al. BID firstline ritonavir/indinavir (rtv/idv) 100/800 in a german multicenter study: 24 weeks results. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract ) 2001. 17. Kirk O, Katzenstein TL, Gerstoft J et al. Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short-term antiretroviral efficacy: a randomized trial. Aids 1999;13(1):F9–16. 18. Ruane P, Mendonca J, Timerman A et al. Kaletra vs. nelfinavir in antiretroviral-naive subjects: week 60 comparison in a phase III, blinded, randomized clinical trial. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract ) 2001. 19. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999;341(25):1865-73. 20. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Comparison of initial combination antiretroviral therapy with a single protease inhibitor, ritonavir and saquinavir, or efavirenz. AIDS 2001;15(13):1679-86. 21. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M et al. Response to first protease inhibitor- and efavirenz-containing antiretroviral combination therapy The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2001;15(14):1793-1800. 22. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E et al. Final 12month results from Combine study: a randomized, open, multicenter trial comparing Combivir plus nelfinavir or nevirapine in naive patients. 1st IAS 32 Information från Läkemedelsverket 5:2002 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires (Abstract 7) 2001. Squires KE. The Atlantic Study: a randomized, open-label trial comparing two protease inhibitor (pi)-sparing anti-retroviral strategies versus a standard pi-containing regimen, final 48 week data. XIII International AIDS Conference, Durban (Abstract LbPeB7046) 2000. Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or Efavirenz Combined with Two Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Compared to HAART: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. HIV Clinical Trials 2001;2(2):113-21. Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A et al. Virological and Clinical Outcome of NNRTI-Containing Regimens for 1932 Patients in EuroSIDA. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL (Abstract 324) 2001. Raffi F, Reliquet V, Podzamczer D, Pollard RB. Efficacy of Nevirapine-Based HAART in HIV1–Infected, Treatment-Naive Persons with High and Low Baseline Viral Loads. HIV Clinical Trials 2001;2(4):317-22. Nunez M, Rodriguez-Rosado R, Soriano V, Gonzalez-Lahoz JM. The SENC Trial: Spanish Efavirenz vs Neivrapin Comparison Trial. Preliminary results of a prospective, randomized, controlled, open-label study in HIV+ naive individuals. 40th ICAAC, Toronto (Abstract 472) 2000. Staszewski S, Keiser P, Montaner J et al. Abacavirlamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. Jama 2001;285(9): 1155-63. Bell DM. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection in healthcare workers: an overview. Am J Med 1997;102(5B):9-15. DeGruttola V, Seage GR, 3rd, Mayer KH, Horsburgh CR, Jr. Infectiousness of HIV between male homosexual partners. J Clin Epidemiol 1989;42(9):849-56. Mastro TD, de Vincenzi I. Probabilities of sexual HIV-1 transmission. Aids 1996;10(Suppl A):S75-82. Fideli US, Allen SA, Musonda R et al. Virologic and immunologic determinants of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Africa. AIDS Res Hum Retroviruses 2001;17(10): 901-10. Gray RH, Wawer MJ, Brookmeyer R et al. Probability of HIV-1 transmission per coital act in monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001;357(9263):114953. Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA et al. A casecontrol study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. Centers for Bakgrundsdokumentation Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt (PEP) Disease Control and Prevention Needlestick Surveillance Group. N Engl J Med 1997;337(21): 1485-90. 35. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001;50(RR-11):1-52. 36. Tsai CC, Emau P, Follis KE et al. Effectiveness of postinoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl) adenine treatment for prevention of persistent simian immunodeficiency virus SIVmne infection depends critically on timing of initiation and duration of treatment. J Virol 1998;72(5):4265-73. 37. Wang SA, Panlilio AL, Doi PA et al. Experience of healthcare workers taking postexposure prophylaxis after occupational HIV exposures: findings of the HIV Postexposure Prophylaxis Registry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21(12):780-5. 38. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures–worldwide, 1997-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001;49(51-52):1153-6. 39. Expert Advisory Group on AIDS. Guidelines on Post-exposure Prophylaxis for Healthcare Workers Occupationally Exposed to HIV. London: Department of Health; 1997. Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling A S En antiretroviral behandling kan komma att behöva ändras av ett flertal anledningar: terapisvikt (virologisk, immunologisk, klinisk), biverkningar och/eller för att förenkla terapin. Denna sammanfattning kommer att till största delen fokuseras på terapibyte som utförs på grund av behandlingssvikt. Beslutet att ändra en terapi baseras på en noggrann övervägning av ett flertal faktorer: kliniskt status; tidigare och aktuell sjukdom/behandlingshistoria; plasma hiv-RNA nivåer (mätta vid minst två tillfällen); antalet/andelen CD4+ T-lymfocyter och förändringarna av dessa i tid; bedömning av följsamhet; antalet jungfruliga terapialternativ; eventuella tidigare och aktuella resistensbestämningar; potentiella läkemedelsinteraktioner samt sociala och psykosociala faktorer. Byte av behandling vid ickedetekterbar plasmaviremi Vid byte av hiv-behandling på grund av biverkningar eller i syfte att förenkla terapin har det visats att en proteashämmare (PI) kan bytas ut mot en RThämmare av nukleosidanalogtyp (NRTI) eller ickenukleosidanalog typ (NNRTI) utan ytterligare åtgärd om plasma hiv-RNA nivån ligger <50 kopior/mL sedan minst sex månader. I en studie av 322 NNRTI-naiva patienter som stått på 2 NRTI och 1 PI i 21 månader randomiserades patienterna till att stå kvar eller byta PI till efavirenz. Vid 48 veckor hade en signifikant högre andel av NNRTIpatienterna hiv-RNA <50 kopior/mL (1). I annan studie av 211 patienter randomiserades patienter som stod på 2 NRTI och 1 PI till att behålla behandlingen eller till att byta ut PI mot abakavir (2). Bytet ledde till att virussuppression behölls. Hos individer som tidigare sviktat på en behandling måste det nya preparatvalet beakta eventuell tidigare behandling om terapisvikt förelegat då återanvändning av läkemedel mot vilken resistens tidigare utvecklats leder till ökad risk för senare ny terapisvikt även om virus inte är detekterbart vid bytet. Resistensbestämning Potentiella strategier för att överkomma resistens vid terapisvikt är att kombinera läkemedel med bevarad aktivitet, bestämt med resistenstestning, att förbättra farmakokinetiken genom att öka läkemedelskoncentrationen i blod eller genom att använda nya klasser av läkemedel. Trots det relativt stora antalet hiv-läkemedel är dock antalet terapeutiska alternativ begränsade. Detta är en konsekvens av den utbredda korsresistensen inom läkemedelsgrupperna (3). Risken för korsresistens kan predikteras med hjälp av resistensbestämning av viruset (3). Vissa preparatbyten är uppenbarligen olämpliga även i frånvaro av resistensdata då risken för korsresistens är känt stor. Information från Läkemedelsverket 5:2002 33 Bakgrundsdokumentation Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling Exempelvis bör byte inom gruppen NNRTI inte ske vid terapsvikt. Ett antal retro- och prospektiva (n = 7) studier indikerar att resistensbestämning kan vara av kliniskt värde, men det optimala användandet av dessa metoder är ännu inte känt. Fem av de sju prospektiva studierna har visat en modest (cirka 0,5 10 log vid vecka 12–16) sänkning av plasma hivRNA jämfört med kontrollarmarna (4–10). De två negativa studierna har utförts på tungt förbehandlade patienter vilket skulle kunna tänkas förklara det uteblivna värdet då antalet tillgängliga preparat i ”salvage-terapin” var begränsade. Terapisvikt Data från kliniska studier anger att en sänkning av plasma hiv-RNA till <50 kopior/mL är associerat med en mer komplett och långvarig virushämning än om hiv-RNA mängden minskas till 50–500 kopior/mL (11–12). Det är också känt att hur snabbt virusnivån minskar kan vara av betydelse för det långsiktiga behandlingsutfallet (13). Den virologiska målsättningen med behandlingen är därför att snabbt nå en kraftig sänkning av viremin och/eller nå icke-detekterbar viremi inom ett fåtal månader efter insatt behandling. Med få undantag (14) är detta virologiska mål associerat med ökning i antalet CD4+ T-lymfocyter. I händelse av multipla terapisvikter eller avancerad följsamhetsproblem kan dock denna målsättningen kan behöva modifieras och en detekterbar viremi accepteras. Olika kategorier av virologisk terapisvikt kan diskuteras vid förstagångssvikt. En del patienter når inte icke-detekterbart. Hos andra patienter återkommer viruset efter att ha varit icke-detekterbart (<50 kopior/mL). Virusnivån kan lägga sig efter svikt hos en del patienter mellan 50–500 kopior/ mL, hos andra mellan 500–1000 kopior/mL och hos ett mindre antal individer >1 000 kopior/mL. Denna senare indelning är förstås artificiell men har praktiska implikationer då resistensbestämning för närvarande endast utförs med säkerhet på virusnivåer >1 000 kopior/mL. Det är visat att virusnivåer mellan 50 och 500 kopior/mL ger större risk för resistensutveckling än vid lägre nivåer <50 kopior/mL (15). Dock finns inga kliniska studier som ger information när det är optimalt att byta terapi. 34 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Intermittent viremi En virologisk svikt bör alltid verifieras med ytterligare en analys av plasma hiv-RNA (16). Ett tillfälligt påvisbart hiv-RNA följt av icke-detekterbart virus, så kallad ”virala blips”, är inte att betrakta som terapisvikt (16). Divergerande data föreligger huruvida förekomsten av ”blips” är förenad med ökad risk för senare terapisvikt. Patienter med dubbelterapi Anledningarna till att en patient står på en dubbelterapi kan vara toxicitet, följsamhetsproblem eller av ”historiska” skäl. Ett fåtal individer vilka ges dubbelterapi har icke-detekterbart virus och har därför fått fortsätta med denna behandling. Inga kliniska data ger information om hur att hantera denna situation. Individerna kan tänkas fortsätta dubbelterapin med risk för senare terapisvikt eller lägga till ytterligare läkemedel. Intensifiering vid förstagångssvikt Det finns för närvarande mycket få kliniska studier som kan ge stöd åt specifika behandlingsstrategier efter terapisvikt. Istället dominerar ett antal teoretiska överväganden besluten. Ett flertal faktorer, där följsamhetsproblem är centrala, kan leda till terapisvikt. Ofta föreligger resistens mot ett eller flera läkemedel vid identifieringen av behandlingssvikten, men ett antal studier visar att många patienter har icke-resistent virus (= vildtypsvirus) vid förstagångssvikten (17,16). Det har därför föreslagits att intensifiering av behandlingen hos patienter med primär svikt skulle kunna vara en modell (17) och en studie, utan kontrollarm, har hävdat att resultaten kan bli goda (18). Det är dock viktigt att framhäva att det finns potentiella risker, framför allt resistensutveckling, med detta tillvägagångssätt. Val av terapi vid förstagångssvikt Internationella guidelines rekommenderar att genotypisk resistenstestning utförs vid terapisvikt (19). Vanligen krävs att virusnivåerna ligger >1 000 kopior/mL för att utföra en resistensbestämning. Även om virusmängden är lägre indikerar data att fortsatt behandling leder till ackumulation av mutationer och ökad resistensproblematik (20). Även om inga kliniska studier finns som kan ge klarhet i vilka/en strategi som är den bästa vid denna låggradiga vire- Bakgrundsdokumentation Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling mi är det dock sannolikt att fortsatt behandling med pågående detekterbar plasma virus är förenat med ökad risk för mer utbredd resistens. Då resultat från resistenstestning kan erhållas av tekniska skäl bör därför byte av alla läkemedel övervägas. För patienter med hiv-RNA nivåer >1 000 kopior/mL kan resistenstestning oftast utföras (3) och ge viktig information. Om inga mutationer kan identifieras kan detta tala för bristande följsamhet. Notabelt är också att terapisvikt, särskilt vid första linjens svikt, inte sällan är associerat med detektion av resistens mot endast ett av flera läkemedel (21;17). Om resistensmutationer påvisas är två möjligheter tänkbara; att endast byta det/de läkemedel där resistens föreligger eller att byta alla läkemedel eftersom virusvarianter som är resistenta ändå kan finnas i de mindre viruspopulationerna som inte upptäcks med tillgängliga metoder. Det bör framhävas att sådant utnyttjande av resistensbestämning ännu inte är kliniskt validerat och att ingen jämförande analys är gjord mellan dessa förhållningssätt. Svikt på tre NRTI Erfarenheten från svikt på denna kombination är mycket begränsad. En möjlighet är att ändra 2 NRTI mot två nya av samma klass, efter det att resistenstestning uteslutit bred NRTI-resistens. Detta kombineras då med 1 NNRTI eller PI. Vad är ”salvage-terapi”? Den vetenskapliga litteraturen är inte lättöverskådlig då forskare/läkare använder begreppet ”salvageterapi” på ett varierande sätt. Många av så kallade ”salvage-studier” har utförts på patienter som varit naiva för en klass av läkemedel och uppenbarligen har då behandlingen större möjlighet att lyckas än om patienterna tidigare sviktat på alla klasser. Ytterligare svårigheter är att de flesta studier har bara varit korta och att det långsiktiga virologiska utfallet därmed inte är beskrivet. En annan aspekt är att hos patienter med grav immundefekt är förmodligen effekten på CD4+ T-lymfocyter av större betydelse än effekt på virusnivåer. Specifika ändringar av terapin vid förstagångssvikt Inget stöd från strategiska studier kan fås vid valet av ny terapi och nya läkemedel. Valet baseras därför på teoretiska överväganden av ovan nämnda faktorer där resistenstestning kan vara viktig. Svikt på 2 NRTI och 1 PI Även om det har rapporterats att sekventiell behandling med PI kan vara framgångsrik (exempelvis från nelfinavir till dubbel PI ritonavir-saquinavir) (22) föreligger en hög risk för korsresistens inom gruppen PI. Modellen att ge två nya PI eller en ritonavir-boostrad PI (val baserat på resistenstestning) och 1 NNRTI samt ändra de 2 NRTI har dock använts (23). Ett i kliniskt sammanhang mer använt alternativ är att byta båda en till 2 NRTI och ändra PI till 1 NNRTI. Svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI Det i klinisk praxis vanligast alternativet torde vara att ändra 1–2 av de NRTI som används och ge PI (enkel, dubbel eller ritonavir-boostrad). Hur hantera upprepade terapisvikter? Denna grupp av patienter är sålunda heterogen och omfattar alltifrån de som sviktar för andra gången till de som har multipla terapisvikter. En noggrann analys av tidigare behandling, resistensmönster och grad av svikt är därmed viktig. Många patienter kan uppvisa en virologisk svikt med detekterbart virus men ändå kan en terapivinst kvarstå med avsevärt lägre virusnivå och/eller högre CD4+ T-cellsnivåer än innan behandlingens påbörjande (24). En viktig hypotes är att detta orsakas av att viruset på grund av mutationerna har en nedsatt växtförmåga, så kallad viral fitness (24). Valet av antiretroviral terapi i den nya behandlingen är starkt beroende av tidigare terapi och/eller känd resistens samt eventuell intolerans för läkemedlen. I den kliniska vardagen förekommer tre huvudsituationer. Den första situationen är att resistenstestning, i kombination med analys av behandlingshistoria, kan indikera att det finns åtminstone ett aktivt läkemedel inom varje läkemedelsklass. Beroende på utfallet av dessa analyser finns fyra tänkbara terapeutiska alternativ. Ett NNRTI-preparat och två aktiva NRTI kan användas. Alternativt kan en boostrad PI och två aktiva NRTI prövas. De två övriga alternativen är inte väl- Information från Läkemedelsverket 5:2002 35 Bakgrundsdokumentation Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling dokumenterade men kan vara 1 NNRTI, 2 NRTI och en boostrad PI eller två boostrad PI och 2 NRTI. Kohortdata och kliniska studier indikerar att 60–70% av individer som sviktar på 1 PI, och som är NNRTI naiva, kommer att få en reduktion av virusnivåer till under 400 kopior/mL vid 16 veckor genom att byta till två nya NRTI, 1 NNRTI och 2 PI (25;26). Data på ritonavir-boostrad lopinavir tillsammans med ”återanvända” NRTI och en ny NNRTI reducerar virusnivåer till icke-detekterbart hos NNRTI naiva och PI-erfarna patienter (27;28). Den andra kliniska situationen är att resistenstestningen och analysen av terapihistorien kan indikera att det finns minst ett aktivt läkemedel inom endast två grupper. Exempelvis ger resistens mot ett NNRTI bred korsresistens inom gruppen, multiresistensmutationer finns inom gruppen NRTI och bred korsresistens inom PI kan också förekomma. Följande alternativ kan då vara tänkbara. 1 NNRTI tillsammans med två aktiva NRTI (vid bred korsresistens inom PI). Vid NNRTI-resistens kan två aktiva NRTI och en eller två boostrade aktiva PI övervägas. Vid multiresistens inom NRTI-gruppen kan en aktiv NNRTI och en eller två boostrad-aktiva PI användas. Endast begränsad klinisk erfarenhet och ingen säker vetenskaplig dokumentation finns dock för användning av två boostrade PI. Hos patienter med multipla terapisvikter kan situationen uppstå där en samlad analys, inkluderande resistenstestning, indikerar att det återstår endast en läkemedelsklass med minst ett aktivt läkemedel eller ingen klass med aktiva läkemedel. På teoretiska grunder kan två boostrade PI tillsammans med en optimerad NRTI-behandling övervägas. Det vetenskapliga underlaget för sådan behandling är dock i det närmaste obefintligt. Försök har gjorts med så kallad mega-HAART där fem eller fler läkemedel kombineras (29;30). Dessa studier har oftast endast kort uppföljning och resultaten har oftast varit negativa. En delvis och svårtolkad retrospektiv studie där effekten av salvage-terapi på tungt förbehandlade individer visade att 59% av patienter som fått en ritonavir-boostrad PI (lopinavir/r) hade virusnivåer <400 kopior/mL vid nio månader jämfört med 48% i en retrospektiv analys av en kohort där boostrade PI inte ingick (31). Om möjligheten finnes kan ett terapiavbrott vara värt att överväga även om inga data finns som indikerar att terapeutiskt värde av detta. Då utsättning av behandling oftast inom en månad leder till åter- 36 Information från Läkemedelsverket 5:2002 komst av vildtypsvirus har det föreslagits att utnyttja detta terapeutiskt. Pilotundersökningar har visat att en övergående virologisk kortvarig effekt kan erhållas genom utsättning av behandling flöjt av en snar återinsättning men data talar emot att detta skulle vara av värde ur ett mer långsiktigt perspektiv. Ytterligare en möjlighet är att patienten deltar i vetenskapliga studier med nya eller experimentella läkemedel. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Rachlis A, Becker S, Gill J et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz (EFV) in patients with undetectable viral loads – a prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Program and abstracts of The 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 8–11, 2001; Buenos Aires, Argentina. Abstract 418. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum R et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001;15:1517-26. Vandamme AM, Houyez F, Banhegyi D et al. Laboratory guidelines for the practical HIV drug resistance tests in patient follow up. Antivir Ther 2001;6:21-39. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the Viradapt randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-99. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN et al. A randomised study of antiretroviral treatment based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. AIDS 2000;14: F83-F93. Cohen C, Kessler H, Hunt S et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomised trial (VIRA3001). Antiviral Ther 2000;5: (Suppl. 3): 67. Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L et al. Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral therapy: a randomised trial (NARVAL, ANRS 088). Antiviral Ther 2000;5 (Suppl. 3):67-8. Clevenbergh F, Durant J, Halfon F et al. Persisting long-term benefit of genotypi-guided treatment for HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt study: a week 46 follow up. Antiviral Ther 2000;5:6570. De Luca A, Antinor A, Cingolani A et al. A prospective randomised study on the usefulness of genotypic resistance testing and the assessment of patientreported adherence in unselected patients failing Bakgrundsdokumentation Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. potent HIV therapy (ARGENTA): a final 6 months results. VII Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, 4–8 February, 2001 [Abstract 433]. Tural C, Ruiz L, Holtzer C et al. Utility of HIV genotyping and clinical expert advice: the Havana trial. VIII Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, 4–8 February, 2001 [Abstract 434]. Powderly WG, Saag MS, Chapman S et al. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS 1999;13:1873-80. Pilcher CD, Miller WC, Beatty ZA, Eron JJ. Detectable HIV-1 RNA at levels below quantifiable limits by Amplicor HIV-1 Monitor is associated with virological relapse on antiretroviral therapy. AIDS 1999;13:1337-42. Polis MA, Sidorov IA, Jankelevich S et al. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. Lancet 2001;358:1760-65. Raboud JM, Montaner JS, Conway B et al. Variation in plasma RNA levels, CD4 cell counts and p24 antigen levels in clinically stable men with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1996;174:191-4. Raboud JM, Montaner JS, Conway B et al. Suppression of plasma viral load below 20 copies/mL is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998;12:1619-24. Havlir DV, Basett R, Levitan D et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia wityh combination HIV-1 therapy. JAMA 2001;286:171-9. Gallego O, de Mendoza C, Perez-Elias MJ, Guardiola JM, Pedreira J, Dalmau D et al. Drug resistance in patients experiencing early virological failure under a triple combination including indinavir. AIDS 2001;15:1701-6. Foudraine NA, Jurriaans S, Weverling GJ, Burger DM, Hoetelmans RM, Roos MT et al. Durable HIV1 suppression with indinavir after failing lamivudinecontaining double nucleoside therapy: a randomized controlled trial. Antivir Ther. 2001;6:55-62. EuroGuidelines Group for HIV Resistance. Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance testing as part of treatment management: recommendations for the European setting. AIDS 2001;15:309-20. Aleman S, Söderbärg K, Visco Comandini U, Sitbon G, Sönnerborg A. Drug resistance at low viremia in HIV-1 infected patients with antiretroviral combination therapy. Submitted. 21. Havlir DV, Hellman NS, Petropoulos CJ et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in patients receiving indinavir-containing regimens. JAMA 2000;283:229-34. 22. Tebas P, Patick AK, Kane EM et al. Virologic responses to a ritonavir-saquinavir-containing regimen in patients who have previously failed nelfinavir. AIDS 1999;13:F23-F28. 23. Deeks SG, Brum S, Xu Y et al. ABT378/ritonavir suppresses HIV RNA to <400 copei per ml in 84 % of PI experienced patients at 4 weeks. VII Conference on Retroviruses and Opportunstic infections. San Francisco, CA, 30 January-2 February 2000 [Abstract 532]. 24. Deeks SG, Barbour JD, Martin JN et al. Sustianed CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 2000;181: 946-53. 25. Youle M, Mocroft A, Johnson M et al. Surrogate markers responses to multidrug combination hydroxyurea, efavirenz, double protease inhibitors and analogues in protease inhibitor failure. VI Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. Chicago, IL, 31 January–4 February, 1999 [Abstract 400]. 26. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M et al. HIV RNA and CD4 cell count response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response to both initial and salvage therapy. AIDS 1999;13: F35-F43. 27. Rockstroh J, Brun SC, Sylte J et al. ABT-378/ritonavir and efavirenz one year safety/efficacy evaluation in multiple PI-experienced patients. AIDS 2000; 14 (Suppl. 4): S29 [Abstract P43]. 28. Day JN, Uriel AJ, Daintith R et al. Evaluation of ABT-378/ritonavir based salvage regimens in a cohort of HIV-infected patients. AIDS 2000; 14 (Suppl. 4):S29 [Abstract P44]. 29. Montaner JS, Harrigan R, Jahnke N et al. Multidrug rescue therapy (MDRT) for HIV-infected individuals with prior virologic failure to multiple regimens [abstract]. Antiviral Ther. 1998;3 (suppl 5): 80. 30. Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, Gute P, Larder B, Bloor S et al. HIV drug susceptibility and treatment response to mega-HAART regimen in patients from the Frankfurt HIV cohort. Antivir Ther. 2000;5:49-55. 31. Harris M, Yip B, Harrigan R et al. Multiple drug rescue therapy (MDRT) with and without lopinavir/r (LPV/R). Program and abstracts of The 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 8–11, 2001; Buenos Aires, Argentina. Abstract 114. Information från Läkemedelsverket 5:2002 37 Monitorering och metoder S L Redan vid beskrivningen av de första AIDS-fallen i början av 1980-talet identifierades den cellulära immunbristen och att denna kunde kvantifieras genom att mäta antalet CD4+ T-lymfocyter i perifert blod. Ett flertal andra surrogatmarkörer för sjukdomsutveckling identifierades men i klinisk praxis har bestämning av CD4-cellsantalet varit den helt dominerande metoden att övervaka infektionsförlopp och behandling. Metoder för att kvantifiera hiv-mängden i blod började användas i klinisk rutinverksamhet 1996 och kom omedelbart att bli ett mycket användbart komplement till CD4-cellsmätningar för att bedömma risken för sjukdomsprogression. Förenklat beskrivet ger virusmängden i blod (mätt som hivRNA-kopior/mL plasma) ett mått på hiv-infektionens styrka och CD4-cellsantalet ett mått på den hitillls uppkomna skadan på immunförsvaret. För att följa effekten av en påbörjad antiviral behandling visade sig förändringar av virusnivån vara ett mer användbart och precist mått än det ganska trubbiga mått som CD4-cellsantalet utgjort. I klinisk praxis följs dessa parametrar två till fyra gånger/år hos både obehandlade och behandlade patienter. I takt med att behandlingsalternativen blivit fler och allt mer komplicerade har metoder för att bestämma virusets känslighet för läkemedel och koncentrationsbestämningar av hiv-läkemedel i blod börjat användas. Dessa parametrar är ännu inte helt etablerade och den optimala användningen av dessa metoder i den kliniska vardagen återstår att finna. CD4-cellsbestämning T-lymfocytpopulationen indelas efter de receptorer som uttrycks på cellernas yta i CD4+ celler (hjälparceller) och CD8+ celler (suppressorceller). Hivinfektionen karaktäriseras av en fortgående minskning av antalet CD4+ lymfocyter och även om bara cirka 1% av alla CD4+ celler återfinns i perifert blod så avspeglar deras antal väl den tilltagande immunbristen och den därmed ökande risken för utveckling av opportunistiska infektioner samt död i AIDS (1). Det prognostiska värdet av CD4-cellsbestämningar är störst vid låga CD4-cellstal. CD4- 38 Information från Läkemedelsverket 5:2002 cellsantalet har alltid varit den viktigaste faktorn för att avgöra när hiv-behandling och profylax mot opportunistiska infektioner skall påbörjas samt för att bedöma sannolikheten för att sjukdomssymtom hos en hiv-infekterad individ är hiv-relaterade. Vid insatt behandling används hjälparcellsantalet också som ett mått på behandlingseffekt och immunrekonstitution. Det är viktigt att både doktorn och patienten är medvetna om att alla variationer som ses i CD4cellsantalet ej är korrelerade till förbättringar eller försvagningar av immunförsvaret. Variationen vid upprepade bestämningar på samma individ kan uppgå till mer än 25% och är till stor del beroende på omfördelning av hjälparcellspopulationen mellan perifert blod, benmärg och lymfoid vävnad. Eftersom redistributionen mer eller mindre omfattar alla T-lymfocyter så ses en mindre variation av procentandelen hjälparceller jämfört med absolutantalet (2). Det finns en betydande dygnsvariation i CD4-cellsantalet i perifert blod med de högsta värdena på kvällstid. Pågående akuta virala eller bakteriella infektioner påverkar absolutantalet liksom vissa kroniska infektioner, t ex kan tuberkulos ge falskt låga och HTLV-I infektion falskt höga hjälparcellsvärden. Även steroidbehandling och splenektomi påverkar det perifera CD4-cellsantalet medan ålder, kön, fysisk eller psykisk stress ej ger någon nämnvärd påverkan (3). På grund av den stora icke hiv-relaterade variationen i CD4-cellsantalet bör värden som leder till påbörjande av antiviral behandling kontrolleras en andra gång innan behandlingsstart, framför allt om det senaste erhållna värdet skiljer sig avsevärt från de tidigare. Kostnaden för denna ytterligare provtagning (cirka 600 kr) motsvarar två till tre dagars hiv-behandling. Hiv-RNA kvantifiering Sambandet mellan hiv-nivån i perifert blod och hastigheten i sjukdomsprogression är väl dokumenterad (4–7). Antalet hiv-RNA kopior/mL har i ett flertal studier visats vara en både stark och oberoende prognostisk faktor. Det prognostiska värdet av hiv-RNA bestämningar tidigt i infektionsförloppet, när immunförsvaret ännu är väl bevarat, är större än för CD4-cellsbestämningar. Vid utvecklad immundefekt gäller det omvända förhållandet. Bakgrundsdokumentation Monitorering och metoder I en studie från 1997 jämfördes det prognostiska värdet av flera kliniska, virologiska och immunologiska markörer hos 1604 hiv-infekterade män som följts i mer än tio år (8). Man fann att hiv-RNA nivån var den enskilt bästa prognostiska markören följd av CD4-cellsantalet. Bäst var emellertid en kombination av dessa två. Sålunda var risken för att en individ med hiv-RNA <500 kopior/mL och CD4-cellsantal >750 x106/L skulle utveckla AIDS inom en sexårs period 1,7%. Motsvarande risk för en individ med >30 000 hiv-RNA kopior/mL och CD4-cells antal <200 x106/L var 97,9%. Alltsedan dess har kombinationen av virusnivå, hjälparcellsantal och förekomst av kliniska symtom utgjort grunden för att avgöra när antiviral behandling skall påbörjas, även om viktningen mellan dessa parametrar har varierat över tiden. Vid upprepade hiv-RNA bestämningar hos obehandlade patienter kan en stor variation i mätvärde ses. Detta gäller för alla de tre idag använda mätmetoderna (hiv-RNA PCR, branched chain DNA (b-DNA) och nucleic acid sequence based amplification (NASBA). Det 95% konfidensintervallet ligger på 0,3–0,5 log vilket innebär att om variationen mellan två mätvärden från samma patient är mindre än två- till trefaldig så är skillnaden sannolikt ej kliniskt relevant. Förutom metodrelaterade variationer så påverkas virusnivån även av immunaktivering förorsakad av till exempel samtidiga infektioner eller en nylig vaccination. Ingen av analysmetoderna för kvantifiering av hiv-1 är tillförlitlig vid hiv-2 infektion. minskning vilket antas återspegla virushämning i makrofager och latent infekterade CD4+ lymfocyter. För att övervaka bägge faserna vid påbörjad eller ändrad behandling mäts hiv-RNA nivån cirka fyra veckor efter påbörjad behandling och en minskning med 1,5–2 log jämfört med nivån före behandlingsstart betecknas som tillfredsställande. Hiv-RNA nivån bör därefter ha sjunkit till <50 kopior/mL inom tre till fyra månader. Om virussänkningen ej når dessa mål bör orsaken till detta efterforskas till exempel bristande följsamhet, för låga läkemedelskoncentrationer, förekomst av resistent virus eller för svag effekt av den valda läkemedelskombinationen. För multibehandlade patienter med känd resistensutveckling och få kvarvarande behandlingsalternativ måste behandlingsmålen modifieras. Hiv-RNA nivåer vid behandling Genotypisk resistensbestämning För att följa effekten av en insatt behandling och för att tidigt identifiera behandlingssvikt är hiv-RNA bestämningar den enda lätt användbara metoden. Målet vid behandling är att uppnå icke mätbara nivåer av virus (för närvarande <50 hiv-RNA kopior/mL plasma). Både hastigheten i hiv-RNA fallet och nadir (lägsta uppnådda nivå) korrelerar till hur länge virussuppressionen består. En kvarstående även låggradig virusreplikation under pågående antiviral behandling innebär en fortgående ackumulation av resistensmutationer i viruset och detta förebådar i de flesta fall en kommande behandlingssvikt. Vid insatt antiviral behandling faller virusnivån i två faser. Initialt ses ett snabbt fall beroende på upphörd virusreplikation i nyinfekterade CD4+ lymfocyter. Därefter följer en fortsatt men långsammare Det finns två olika metoder att påvisa resistens hos hiv. Den genotypiska metoden identifierar mutationer i virusgenomet som är kända för att orsaka nedsatt känslighet mot ett eller flera hiv-läkemedel. Kliniskt signifikant resistens mot ett läkemedel kräver vanligtvis flera kopplade mutationer och resistensen ökar gradvis med tilltagande antal. För vissa läkemedel med sk låg genetisk barriär krävs det dock bara en specifik mutation för att en höggradig resistens skall uppkomma. Mutationsmönstret i virus från multibehandlade patienter kan vara mycket komplicerat och klinikern behöver då hjälp av virologisk expertis för att tolka svaret. Resistensbestämningen ger dessutom mer information om vilka preparat som är förbrukade än om vilka som skulle kunna vara användbara. Resistensbestämning Resistensutveckling innebär ett av de största hoten mot en hiv-infekterad individs möjlighet att bevara hälsa. Idag finns 16 registrerade antivirala läkemedel i Sverige tillhörande tre olika grupper, men en mer eller mindre uttalad korsresistens mellan de olika preparaten i samma grupp gör att antalet möjliga återstående behandlingskombinationer vid behandlingssvikt till följd av resistensutveckling blir starkt begränsade. Möjlighet att bestämma hur känsligt en individs virus är mot de olika preparaten kan vara till hjälp för att finna en ny fungerande behandlingsregim. Information från Läkemedelsverket 5:2002 39 Bakgrundsdokumentation Monitorering och metoder Fenotypisk resistensbestämning Virtuell fenotyp Vid fenotypisk resistensbestämning mäts hur känsligt patientens virus är för olika läkemedel oavsett förekomst av kända eller okända mutationer och deras interaktioner. Testet mäter förmågan hos patientens virus att replikera i närvaro av stigande koncentrationer av läkemedel. Resultatet utsvaras till exempel som värdet för IC50 eller IC90 motsvarande den läkemedelskoncentration som krävs för att inhibera virusreplikationen med 50% respektive 90%. Detta värde kan sedan jämföras med motsvarande värde erhållet vid testning av en referensstam med icke resistent virus. Om då till exempel IC50 värdet för patientisolatet är dubbelt så högt som för referensstammen så innebär detta en tvåfaldigt nedsatt känslighet mot det i testet använda läkemedlet. Resultatet av en fenotypisk resistensbestämning är lättare att tolka än svaret från de genotypiska resistenstesten men är ändå svårvärderat då det ej tar hänsyn till den uppnådda läkemedelskoncentrationen in vivo. Data som korrelerar graden av fenotypisk resistens mot olika hiv-läkemedel och kliniskt behandlingsresultat är dessutom bristfälliga. Den fenotypiska resistensbestämningen är tekniskt mer komplicerad att utföra än den genotypiska och tar därför längre tid och är dyrare. De för kliniskt bruk tillgängliga resistensbestämningarna i Sverige idag bygger alla på den genotypiska metoden. För bägge metoderna för resistensbestämning gäller att patientens virusnivå bör överstiga cirka 1 000 hiv-RNA kopior/mL plasma för att testet skall kunna utföras och att testerna bara mäter den eller de dominerande viruspopulationerna. Resistenta populationer som utgör mindre än cirka 20–50% av den totala viruspopulationen upptäcks ej. Resistenta viruspopulationer som finns utanför blodbanan till exempel i CNS detekteras inte heller. För att få ett så tillförlitligt svar som möjligt bör prov för resistensbestämning tas under pågående behandling. Redan två till sex veckor efter utsatt behandling försvinner många resistenta stammars replikationsfördel och ersätts av ”wild-type” virus. Det resistenta viruset finns kvar men utgör en så liten del av populationen att resistenstesterna ej kan identifiera detta virus. Av samma orsak bör prov för att avgöra om en patient smittats av resistent virus tas så tidigt som möjligt efter smittotillfället. Komersiellt tillgängliga databaser har utvecklats där resultat från mer än 50 000 parade analyser av genotyp och fenotyp finns lagrade. Tanken är att man vid ett känt genotypiskt mutationsmönster skall kunna erhålla en prediktion av isolatets känslighet för olika hiv-läkemedel, det vill säga motsvarande fenotypisk resistens. Metoden är ej testad i större kliniska studier och det kliniska värdet är sålunda ännu inte dokumenterat. 40 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Klinisk värde av resistensbestämningar Det kliniska värdet av resistensbestämningar har varit omtvistat och tidigare har bara retrospektiva analyser funnits att stödja sig på. I en amerikansk reanalys av åtta sådana studier blev slutsatsen att resistensbestämning ledde till ett bättre behandlingsutfall än när terapivalet enbart styrdes av den tidigare behandlingshistoriken (9). Nu finns även randomiserade, prospektiva, kontrollerade studier som visar att behandlingsresultatet förbättrades när resistensbestämning användes som tillägg till behandlingshistoriken vid val av ny behandlingskombination efter svikt. I VIRADAPT-studien inkluderades 108 patienter som uppvisade behandlingssvikt på en proteashämmarbaserad läkemedelskombination (10). Sex månader efter påbörjande av en ny behandlingsregim hade 32% av patienterna i gruppen där genotypisk resistensbestämning utförts icke mätbara virusnivåer i plasma (<200 hiv-RNA kopior/mL) jämfört med 14% i kontrollgruppen (p<0,05). Liknande signifikanta skillnader i behandlingsresultat mellan grupper där behandlingsvalet vägleddes av genotypisk resistensbestämning och kontrollgrupper sågs även i GART-, ARGENTA- och Havana-studierna (11–13). Det kliniska värdet av fenotypisk resistensbestämning är ej lika väldokumenterat och studieresultaten har varit motstridiga. I NARVAL-studien randomiserades 541 tungt behandlingserfarna patienter med sju tidigare använda hiv-läkemedel (medianvärde) till tre olika alternativ (14). Sex månader efter behandlingsbyte sågs en signifikant större andel patienter med icke mätbara virusnivåer i gruppen där läkemedelsvalet styrdes av genotypisk resistensbestämning (36%), jämfört med fenotypisk resistensbestämning (26%) och kontrollgrupp där ingen resistensbestämning användes (27%). I VIRA3001-studien gav däremot fenotypisk resi- Bakgrundsdokumentation Monitorering och metoder stensbestämning signifikant bättre behandlingsresultat än för kontrollgruppen (15). Det bör noteras att uppföljningstiderna i alla dessa studier är korta och inskränker sig till mellan tre och sex månader. Rekommendationer för klinisk användning av resistensbestämning Nyligen har både amerikanska och europeiska rekommendationer för det kliniska användandet av resistensbestämning publicerats (16,17). Samstämmigheten mellan dessa är god och endast mindre skillnader finns. Användande av resistensbestämning rekommenderas vid alla typer av behandlingssvikt, vid graviditet både före insättande av behandling och vid kvarstående förhöjda virusnivåer under pågående behandling, samt på barn som smittats perinatalt och där modern erhållit antiviral behandling. Vid postexpositionsprofylax, till exempel efter stickincidenter i sjukvården, skall eventuell antiviral läkemedelsbehandling påbörjas omedelbart men samtidig resistensbestämning på index-patienten rekommenderas om denna har behandling. Resistensbestämning kan övervägas vid primär hiv-infektion om transmissionsfrekvensen av resistent virus är hög lokalt eller om smittkällan förmodas ha antiviral behandling. Detta gäller även före insatt behandling vid kronisk infektion men utbytet blir sannolikt lägre i denna situation då eventuella resistenta stammar med tiden kan ha ersatts av ”wild type” virus. Resistensbestämning kan också övervägas vid behandlingssvikt hos barn men här är det kliniska värdet av en sådan bestämning ej dokumenterat. I både de amerikanska och europeiska rekommendationerna påpekas tydligt att resultatet från en resistensbestämning bara utgör en faktor i den komplexa bedömningen av möjliga handlingsalternativ vid behandlingssvikt. Patientens tidigare behandlingshistoria inkluderande preparat och eventuella biverkningar mot dessa, följsamhetsbedömning, aktuella virusnivåer, grad av immundefekt och övrig läkemedelsbehandling är några av de övriga faktorerna som alltid bör vägas in. Koncentrationsbestämning av hivläkemedel Effekten av en given antiviral behandling är inte bara beroende av vilka läkemedel som ingår i kombinationen utan även av den uppnådda koncentra- tionen för vart och ett av preparaten. Detta är speciellt viktigt vid behandling av virus med nedsatt känslighet. Den uppnådda läkemedelskoncentrationen är bland annat beroende av intagen dos, grad av absorption från tarmen, läkemedelsmetabolism i lever (och tarmceller), utsöndring i galla och urin, proteinbindningsgrad samt eventuella interaktioner med andra samtidigt intagna läkemedel (och i vissa fall hälsokostpreparat). Koncentrationsbestämning av hiv-läkemedel i blod (på engelska TDM-therapeutic drug monitoring) har därför börjat att användas i kliniken för att undvika suboptimala läkemedelskoncentrationer och därav följande resistensutveckling. Koncentrationsbestämning kan också användas för att påvisa höga läkemedelsnivåer med ökad biverkningsrisk. För hiv-läkemedel är dos-respons respektive koncentration-responssambandet bäst klarlagda för vissa proteashämmare och NNRTI-preparat. Patientgrupperna är dock små och med varierande behandlingsbakgrunder varför det är svårt att överföra dessa resultat till enskilda patienter. Fastställda terapeutiska nivåer saknas dessutom för de flesta av preparaten. Avsaknad av standardiserade mätmetoder försvårar också den kliniska användningen av publicerade resultat. Det är vidare okänt om Cmin, Cmax eller AUC är den bästa parametern att använda. NRTI-preparaten (nukleosidanalogerna) har en omfattande intracellulär metabolism vilket gör att serumkoncentrationsbestämningar blir mer svårtolkade. Kliniska studier Preliminära resultat från de första prospektiva studierna där koncentrationsmätning använts för att styra hiv-behandlingen är motsägelsefulla. I PharmAdapt-studien undersöktes hur koncentrationsmätning av proteashämmare påverkade behandlingsresultatet hos behandlingserfarna patienter som ändrade terapi på grund av svikt (18). Efter tolv veckors behandling sågs ingen skillnad i andel patienter med icke mätbara virusnivåer i plasma mellan den grupp där behandlingen styrdes med ledning av koncentrationsbestämning och kontrollgruppen. I Athena studien inkluderades behandlingsnaiva patienter som påbörjade en behandling som inkluderade proteashämmare, antingen indinavir eller nelfinavir (19). I gruppen där behandlingen styrdes med ledning av koncentrationsmätningar nådda signifikant fler patienter icke detekterbara virusnivåer i plasma (<500 hiv-RNA kopior/mL) Information från Läkemedelsverket 5:2002 41 Bakgrundsdokumentation Monitorering och metoder efter tolv månaders behandling. Bland de indinavirbehandlade patienterna ledde koncentrationsmätningarna dessutom till att färre avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Användandet av koncentrationsbestämningar kan vara speciellt värdefullt för patientgrupper med förändrad farmakokinetik (till exempel barn och gravida), när behandlingseffekten är ofullständig trots att patienter har en god följsamhet, vid vissa typer av biverkningar, vid misstanke om läkemedelsinteraktion och i de fall man överväger en annan dosering av ett läkemedel än den föreskrivna (till exempel en dos dagligen). För att optimera värdet av koncentrationsbestämningar vore det givetvis önskvärt att i en framtid kunna kombinera denna med en mätning av hur känsligt just den patientens viruspopulation är för det aktuella läkemedlet. Ett första steg i denna riktning är införandet av en inhibitionskvot (inhibitory quotient-IQ) som beräknar förhållandet mellan läkemedlets Cmin och virusets IC50. 8. 9. 10. 11. 12. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 42 Stein DS, Korvick JA, Vermun SH. CD4+ lymphocyte cell enumeration for prediction of clinical course of Human Immunodeficiency Virus disease. A review. J Infect Dis 1992;165(2):352-63. Taylor JMG, Fahey JL, Detels R, Giorgi JV. CD4 percentage, CD4 number, and CD4:CD8 ratio in HIV infection: Which to choose and how to use. J AIDS 1989;2:114-24. Laurence J. T-cell subsets in health, infectious disease, and idiopathic CD4+ T lymphocytopenia. Ann Intern Med. 1993;119:55-62. Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo Jr CR, Todd JA, Hoo BS, Kokka RP et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Intern Med 1995;122(8):573-9. O´Brian WA, Hartigan PM, Martin D, Esinhart J, Hill A, Benoit S et al. Changes in plasma HIV-1 RNA and CD4+ lymphocyte counts and the risk of progression to AIDS. Veterans Affairs Cooperative Study Group on AIDS. N Engl J Med 1996;334(7):426-31. O´Brian TR, Blattner WA, Waters D, Eyster E, Hilgartner MW, Cohen AR et al. Serum HIV-1 RNA levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. Jama 1996;276(2):105-10. Mellors J, Rinaldo Jr C, Gupta P, White R, Todd J, Kingsley L. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167-70. Information från Läkemedelsverket 5:2002 13. 14. 15. 16. 17. 18. Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV, Margolick JB, Tassoni CJ et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997;126(12):946-54. DeGruttola V, Dix L, D´Aquila L et al. The relationship between baseline HIV resistance and response to antiretroviral therapy: Reanalysis of retrospective and prospective studies using a standardized data analysis plan. Antiviral Therapy 2000; 5:43-50. Durant J, Clevenberg F, Halfon F et al. Drug-resistence genotyping in HIV-1 therapy: The VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-99. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN et al. A randomised study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical research on AIDS. AIDS 2000;14:F83-F93. De Luca A, antinori A, Cingolani A, Rizzo MG, Murri R et al. A prospective, randomized study on the usefulness of genotypic resistance testing and the assessment of patient reported adherence in unselected patients failing potent HIV therapy (ARGENTA): final 6-months results. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. Chicago, Ill. USA., 4–8 February 2001; abstract 433. Tural C, Ruiz L, Holzer C, Viciana P, Gonzales J et al. Utility of HIV genotyping and clinical expert advice- the Havana trial. Antiviral Therapy 2001;6:s31. Meynard JL, Vray M, morand-Joubert L et al. Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral therapy: a randomised trial (NARVAL, ANRS 088). Antiviral Therapy 2000;5(Suppl 3):67-8. Cohen C, Kessler H, Hunt S et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomised trial (VIRA3001). Antiviral Therapy 2000;5 (Suppl 3):67. Hirsch MS, Brun-Vézinet F, D´Aquila RT et al. Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection. Recommendations of an international AIDS society-USA panel. JAMA 2000;283:2417-26. The Euroguidelines group for HIV resistance. Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance testing as a part of treatment management. Recommendations for the European setting. AIDS 2001;15:309-20. Clevebergh P, Durant J, GARRAFFO R et al. Usefulness of protease inhibitor therapeutic drug monitoring? PharmAdapt: a prospective multicentric randomized controlled trial: 12 weeks results. Program and abstracts of the 8th conference on Retroviruses and opportunistic infections: February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 260B. Bakgrundsdokumentation Monitorering och metoder 19. Burger DM, Hugen PWH, droste J, Huiteman ADR. Therapeutic drug monitoring of indinavir in treatment-naïve patients improves therapeutic outcome after 1 year: results from Athena. Program and abstracts of the 2nd international Workshop on Clinical pharmacology of HIV therapy; April 2–4, 2001; Noordwijk, the Netherlands. Abstract 6.2a. Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) L M, B Å, K K, R S A-B B Bakgrund Patienter med hiv-infektion erhåller sedan 1996 en kombinationsbehandling som effektivt påverkar grundsjukdomen. Detta har medfört en dramatiskt förbättrad prognos med kraftigt minskad dödlighet i AIDS. Minst två, oftast tre eller flera, potenta läkemedel ges samtidigt och kontinuerligt, år efter år. Då dessa läkemedel också har effekter på kroppsegna funktioner har långtidsbiverkningar blivit ett växande problem, ett nytt hot mot de hiv-infekterade patienterna. Biverkningar vid hiv-behandling är mycket vanliga men frekvensen spontanrapportering till myndigheterna har varit låg varför kunskap kring negativa effekter av dessa nya läkemedel fördröjts. För att möta behovet av ökad kunskap, framför allt kring långtidsbiverkningar, initierades 1999 HivBivus, en läkemedelsepidemiologisk studie med drygt 1 000 deltagande patienter. HivBivus är ett samarbetsprojekt mellan de fyra största hiv-enheterna i Sverige (Stockholm och Malmö) och Läkemedelsverket. Inom studien sker, från 1996 och framåt, en heltäckande kartläggning av alla betydelsefulla, allvarliga och/eller potentiellt nya biverkningar. Studien har genererat en bild av biverkningspanoramat och sedan 1999 pågår den prospektiva del som framför allt syftar till att detektera eventuell incidensökning av allvarliga biverkningar. Den övergripande målsättningen är förstås att bättre kunna förebygga, diagnostisera och även behandla biverkningar. ART har också satt farmakovigilansexpertisen på hårda prov då det är synnerligen svårt att bedöma orsakssamband vad gäller oönskade händelser hos hiv-infekterade patienter på behandling. Svårig- heterna beror dels på att patienten erhåller flera olika läkemedel samtidigt och dels på att immunförsvarets rekonstitution efter mångårigt hiv-angrepp är ett nytt medicinskt fenomen. Hypotetiskt kan man tänka sig att vissa misstänkta biverkningar i själva verket är yttringar av organskador orsakade av viruset i sig eller att själva återuppbyggnaden av immunförsvaret är förenat med negativa bieffekter. Medelåldern hos de hiv-infekterade stiger och man kan därför förvänta en ökad förekomst av åldersrelaterade folksjukdomar vilket ytterligare försvårar bedömningen av inträffade oönskade händelser. Däremot utgör inte längre opportunistiska infektioner något större differentialdiagnostiskt problem eftersom de numera tillhör sällsyntheterna. Det är även svårt att tro att hiv-viruset i sig skulle kunna orsaka vävnadsskada då virusproduktionen hos den behandlade patienten så gott som upphört. Viss kunskap finns om vanliga långtidsbiverkningar som till exempel förändrad kroppsfettfördelning/metabola rubbningar, organmanifestationer till följd av mitokondrieskador och lever/njurskador. Emellertid saknas fortfarande kunskap om verkningsmekanismer och vilka läkemedel/kombinationer/klasser av läkemedel som är starkast bidragande orsak till de olika tillstånden. Dessutom rapporteras nya biverkningar i takt med den ökande användningen av kombinationsterapi vid hiv-infektion. En komplicerande faktor vid hiv-behandling är det faktum att det för många av hiv-läkemedlen föreligger stor risk för interaktioner, inte bara med andra läkemedel utan också med hälsokostpreparat som till exempel Johannesört och vitlökkoncentrat. Risken för interaktioner måste tas på största allvar eftersom en minskad koncentration av hiv-läkemedel i blodet kan innebära resistensutveckling med katastrofala följder i form av sjukdomsprogress/ AIDS. Omvänt kan en förhöjd koncentration av Information från Läkemedelsverket 5:2002 43 Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) läkemedel medföra ökad risk för allvarliga biverkningar. Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner (ÖKR) och/eller exantem kan förekomma mot alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna, ibland till och med dödliga, har beskrivits i samband med nevirapin och abacavir. För både nevirapin och abacavir kan ÖKR manifestera sig med symtom också från andra organ men hudutslag utgör då ofta en del av sjukdomsbilden. Har misstänkt ÖKR inträffat är återinsättande kontraindicerat eftersom många av de rapporterade dödsfallen inträffat i samband med återinsättning. Det rör sig således om mycket allvarliga biverkningar som kan drabba patienter med gott immunförsvar och god prognos ur hiv-synvinkel. Hudutslag förekommer hos cirka 15% av patienter som behandlas med nevirapin, oftast tidigt under behandlingen och ibland med samtidig allmänpåverkan med feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan. Svåra/ fatala leverreaktioner har inträffat i samband med behandling med nevirapin. Allvarlig form av Stevens-Johnson liksom toxisk epidermal nekrolys kan förekomma varför utsättande av nevirapin bör övervägas vid varje fall av hudutslag. Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda noggrann observation med täta kontroller. Har svåra hud- eller leverreaktioner uppträtt skall nevirapin aldrig återinsättas. Vid behandling med abacavir utvecklar cirka 4% av patienterna en ÖKR som i en del fall är svår och livshotande. Denna biverkning inträffar vanligen under de första sex behandlingsveckorna (median 11 dagar) men kan uppträda betydligt senare. Majoriteten av de patienter som drabbas har feber och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan saknas. Andra symtom är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor), trötthet, allmän sjukdomskänsla eller luftvägssymtom (dyspné, hosta eller andfåddhet), muskulo-skelettala besvär (myalgi, artralgi), huvudvärk, parestesier och ödem. Observera att om ÖKR uppträder skall abacavir utsättas och aldrig mer återinsättas! Patient som avbrutit behandling med abacavir av annan anledning än ÖKR skall noga utvärderas avseende orsak till behandlingsavbrottet. Om ÖKR inte kan uteslutas skall behandlingen inte återinsättas. Även i alla 44 Information från Läkemedelsverket 5:2002 andra fall av återinsättande ska detta ske med försiktighet och under medicinsk övervakning eftersom fall av svår ÖKR inträffat hos patienter som haft endast vaga symtom på ÖKR. Metabola rubbningar och förändrad kroppsfettfördelning (”lipodystrofi”) ART, hittills oftast innehållande en proteashämmare (PI) och två nukleosideanaloger (NRTI), är associerad med metabola rubbningar. Hyperlipidemi med förhöjda triglycerider, total kolesterol och LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ 2 diabetes är mycket vanligt. Rubbningarna är ofta förenade med förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i buk, nacke eller bröst (kvinnor) (1,2). Enligt en aktuell litteraturrapport drabbas cirka 60% av patienter, som behandlats i mer än ett år, i någon mån, och incidensen tycks öka med tiden för PI-exposition (3). Från D.A.D.-studien (en internationell studie som studerar incidensen av kardiovaskulär sjukdom), där HivBivus-patienterna ingår, har man rapporterat en prevalens av förhöjda totalkolesterol (>6,2 mmol/L) och triglycerider (>2,3 mmol/L) hos 27 respektive 39% av patienter som behandlas med kombination PI + NRTIs; att jämföra med åtta respektive 15% hos terapinaiva patienter. Efter i medeltal knappt fyra års behandling hade 10% av patienterna inom HivBivus (medelålder drygt 40 år) utvecklat förhöjd p-fasteglukos (>6 mmol/L) eller diabetes mellitus. Såväl de metabola rubbningarnas orsak som patogenes är okända, även om en del hypoteser har framförts. Otaliga rapporter tyder på att proteashämmarna spelar en huvudroll, men också NRTI, och av non-NRTI tycks åtminstone efavirenz spela en roll (4–7). Stavudin har uppgivits orsaka lipoatrofi (fettförlust) i större utsträckning än andra nukleosidanaloger (8), men i andra studier har man inte funnit någon skillnad mellan stavudin och zidovudin (9). Ett flertal fallbeskrivningar och mindre studier tyder på att även icke hiv-infekterade som erhåller kombinationsbehandling med PI kan drabbas (10). Hos icke hiv-infekterade individer anses dessa metabola rubbningar var för sig utgöra riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och en ansamling av sådana faktorer anses öka risken exponentiellt. Det metabola syndromet kännetecknas enligt WHOdefinitionen av insulinresistens och/eller glukosin- Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) tolerans i kombination med två eller flera av följande riskfaktorer: (1) högt blodtryck ≥160/90 mm Hg (endera värdet); (2) höga triglycerider (≥1,7 mmol/L) och/eller lågt HDL kolesterol (<0,9 mmol/L); (3) central obesitas/bukfetma (midje-höft kvot >0,90 och/eller BMI >30 kg/m2); och (4) microalbuminuri (urin-albumin excretion ≥20 µg/min eller albumin-kreatinin kvot ≥20 mg/g) (11). Man har hos PI-behandlade hiv-infekterade individer observerat såväl aterosklerotiska kärlförändringar (förträngningar och/eller plaque) samt tecken på dysfunktion i kärlväggens endothel (12,13). De senaste åren har också ett flertal fall av hjärtinfarkt beskrivits (14), men det är oklart huruvida incidensen överstiger den hos en jämförbar icke hiv-infekterad population. Behandlingsuppehåll och byte av behandling till en regim utan proteashämmare har blivit de strategier som prövats för att bryta förloppet. Det har visat sig att lipidnivåerna i regel normaliseras vid sådana terapiändringar, medan insulinresistensen och fettförlusten/lipodystrofin inte förändras (15,16). Observationstiden i dessa studier har emellertid inte varit längre än genomsnittligt en respektive sex månader. Behandlingsförsök med lipidsänkande läkemedel, såväl fibrater som statiner, har gjorts med varierande resultat. Fibrater påverkar huvudsakligen triglyceridnivåerna medan statinerna främst påverkar nivåerna av kolesterol och LDLkolesterol. Pravastatin har visat sig vara en lämplig statin vid samtidig behandling med proteashämmare, då interaktionen i leverns CYP 450 system är obetydlig. I en nyligen genomförd studie fann Moyle et al en signifikant minskning av såväl kolesterolsom LDL-kolesterolnivåerna vid behandling med pravastatin i kombination med diet (17). Ett spektrum av biverkningar till följd av mitokondrieskada Mitokondrier står för energiproduktionen och har därmed en stor betydelse för alla cellers funktion. Mitokondriesjukdomar beskrevs redan för 40 år sedan men mekanismerna bakom dessa sjukdomar har identifierats först under det senaste decenniet i och med upptäckten av mitokondrie DNA-mutationer (18). Mitokondrien har ett DNA som är skilt från cellkärnans DNA. Replikationen sker med hjälp av ett specifikt enzym; DNA-polymeras gamma. In vitro undersökningar har visat att alla nukleosidanaloger (NRTI) som används i behandlingen mot hiv-infektion kan hämma DNA gamma polymeras (19–20). Andra studier har visat på nukleosidanalogen zidovudins förmåga att reducera cellulärt mitokondrie-DNA (21). Graden av hämning av polymeraset skiljer sig in vitro mellan de olika nukleosidanalogerna och av de idag använda anses didanosin och stavudin ge den kraftigaste hämningen. Det kan förmodas att mitokondrieskadorna ackumuleras med tiden. Då NRTI fortfarande utgör basen i kombinationsbehandlingen mot hiv kan den olika graden av hämning av mitokondriens polymeras ge ett visst manöverutrymme när det gäller att förebygga och åtgärda misstänkta mitokondrieskadeorsakade sjukdomstillstånd. Den första kopplingen mellan NRTI (zidovudin), mitokondrieskada och kliniska symtom, myopati, beskrevs i slutet av 1980-talet. Senare rapporter kunde bekräfta sambandet mellan zidovudine och så kallad AIDS-myopati (22–24). Teoretiskt möjliga yttringar av mitokondrietoxicitet är bland annat polyneuropati, hepatit och pankreatit. Retrospektiva undersökningar på små material har demonstrerat förekomst av polyneuropati hos 10% av patienter som erhållit kombination av stavudin och didanosin (25). Inom HivBivus-studien har vi funnit att nästan 20% av patienterna efter i medeltal knappt fyra års kombinationsbehandling uppvisat symtom förenliga med perifer neuropati. Zidovudinutlöst anemi vilken utgjorde ett stort kliniskt problem under läkemedlets tidiga år anses vara orsakad av mitokondrieskada i blodbildande organ (26–27). Leverpåverkan har associerats med alla nu använda hiv-läkemedel och utgör en vanlig biverkning som kan kräva stora sjukvårdsresurser. Leverskada utgör ett hot mot alla patienter som står på hiv-behandling men hos patienter med underliggande kronisk leversjukdom som kronisk hepatit eller alkoholskada är risken för leverskada särskilt stor. Mekanismerna är troligen varierande men NRTI-orsakad mitokondrieskada utgör en sådan. Två rapporter som visar på ökad risk för leverskada när nukleosidanalogen ribavirin adderas till hivbehandlingen, som ett led i behandling mot kronisk hepatit C hos dubbelinfekterade patienter, stöder detta antagande (28–29). Pankreatit är också en välkänd biverkning av nukleosidanalogbehandling. I en studie uppvisade kombinationen didanosin och stavudin en incidensökning av pankreatit (IR 1.50) och med tillägg av hydroxyurea som potentierar effekten av didanosin konstaterades en fyrfaldig ökning av pankreatit (IR 6.25), allt i jämförelse med didanosin som monote- Information från Läkemedelsverket 5:2002 45 Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) rapi (30). Bland HivBivus-studiens drygt 1 000 patienter har 29 fall av klinisk pankreatit hos 13 patienter registrerats under den första femårsperioden av ART-eran. I de allra flesta fallen fanns en för pankreatit underliggande predisponerande sjukdom. Laktatacidos (oftast i förening med leversteatos) är en ovanlig men fruktad manifestation av NRTIorsakad mitokondrieskada; fall har rapporterats såväl i litteraturen som i form av spontanrapporter (31–34). Stegring av laktatnivåer sker antingen via överproduktion eller försämrad elimination via levern. Symtomen är illamående, kräkningar, buksmärtor och slutligen hyperventilation. Mortaliteten när väl hyperventilationen har inträtt är mycket hög. Incidensen av laktatacidos vid hiv-behandling är inte fastställd. I en nyligen publicerad australiensisk studie har John et al följt 349 patienter prospektivt under i genomsnitt ett och ett halvt år och redovisar sju fall av symtomatisk laktatstegring; 13,6/1 000 behandlingsår (35). Andra rapporter ger inte heller anledning att tro att detta kliniska tillstånd i dagsläget skulle vara av större omfattning (36). Vid symtom och signifikant förhöjt laktat i plasma (>5 mmol/L) måste alla hiv-läkemedel utsättas och patienten noggrant övervakas och eventuell acidos korrigeras. Möjligen kan behandling med L-carnitin och riboflavin vara till gagn för patienten (37). Asymtomatisk hyperlaktatemi är relativt vanligt men har lågt prediktivt värde för utveckling av symtomatisk laktatacidos varför rutinprovtagning av laktat i plasma ej rekommenderas (37). Vissa forskare har framkastat hypotesen att även förändringarna i kroppsfettfördelningen (”lipodystrofin”) skulle kunna förklaras av NRTI-orsakad mitokondrieskada (4,38). Det föreligger kliniska studier som ger stöd för denna hypotes och här har framför allt stavudin kopplats till lipoatrofi (39–40). Andra forskare har inte kunnat bekräfta ett direkt samband varför det fortfarande är en öppen fråga (41). Leverpåverkan Läkemedelsinducerad levertoxicitet är ett betydande problem bland de hiv-infekterade på grund av att behandling ofta ges med ett stort antal olika läkemedel och att det är vanligt med olika former av underliggande leversjukdom, exempelvis kronisk hepatit C (HCV), kronisk hepatit B (HBV), alkohol och andra droger. Hiv och HCV smittar båda effek- 46 Information från Läkemedelsverket 5:2002 tivt parenteralt. I stort sett alla hiv-infekterade hemofiliker och cirka 90% av hiv-infekterade sprutnarkomaner är också smittade med HCV. Svårighetsgraden av HCV varierar mycket. Betydelsefulla negativa faktorer för prognosen vid HCV är hög ålder vid smittillfället, hög alkoholkonsumtion och för den hiv-infekterade tillkommer uttalad immundefekt (1). Vid HCV med cirrhos blir leverns funktion nedsatt och metabolismen av många läkemedel förlångsammad varför det kan bli aktuellt med koncentrationsbestämning, dosreduktion och/eller val av alternativa läkemedel; antiretrovirala eller andra. Det bör dock understrykas att de flesta patienter med HCV inte har någon påvisbar funktionsnedsättning och därför tål läkemedel i normal dosering. Alla anti-hiv-läkemedel, såväl nukleosidanaloger som NNRTI-preparat och proteashämmare, samt många av övriga läkemedel som ofta ges till den hivinfekterade är associerade med levertoxicitet (43,44). Exempelvis är behandling med indinavir ofta associerad med hyperbilirubinemi som är övergående men inidnavir kan också orsaka hepatit (45). Ritonavir har associerats med svår leversvikt, liksom nevirapin som har orsakat dödlig leversvikt vid postexpositionsprofylax till hiv-negativ sjukvårdspersonal efter stickskada (43,46). Det finns flera rapporter om att patienter med samtidig kronisk HCV (ibland kronisk HBV) har en ökad frekvens av transaminasstegring efter insättande av ART (47–51). I en studie anges att cirka 1/3 av patienter co-infekterade med HCV utvecklade transaminastegring efter insättande av ART (48). Det finns också rapporterat om samtidig ökning av HCV-RNA nivåerna (48–50) och ökad levercellsskada histologiskt (50). Orsaken till den ökade frekvensen leverbiverkningar hos patienten med samtidig kronisk hepatit kan självfallet antas orsakas av ökad sårbarhet hos den HCV-infekterade levern (42) men det har också spekulerats i att orsaken kan vara en interaktion mellan HCV och hiv (48) alternativt en följd av rekonstitutionen av immunförsvaret efter insatt ART (52–53). Vad gäller svårighetsgraden tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara av måttlig grad och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter behandlingen (48–50). Dock finns för en minoritet av patienterna rapporterat om svårare konsekvenser. I en studie utvecklade 3/133 patienter symptomatisk hepatit (52) och i en annan studie så många som 4/26 patienter leversvikt (47). Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) Vad gäller den relativa risken för leverpåverkan för de enskilda preparaten hos patienter med hiv med eller utan samtidig HCV är det rimligt att anta att det föreligger individuella skillnader men jämförande studier saknas varför kunskapen på detta område är liten. Det tycks emellertid föreligga en ökad risk för levertoxicitet (vid samtidig HCV) för samtliga klasser av hiv-läkemedel. Således finns det rapporterat om ökad risk för svår levertoxicitet hos patienter med samtidig HCV orsakad av nukleosidanaloger (45), NNRTI-preparat (46) samt för proteashämmare (54). För indinavir finns dessutom ökad risk för hyperbilirubinemi (45) samt fallrapporter om leversvikt (55–56). Vad gäller risken för levertoxicitet orsakat av ritonavir finns både rapporterat om ökad risk vid samtidig HCV samt att riskökning ej föreligger (43,45). Det är välkänt att NNRTI-läkemedlet nevirapin kan orsaka svår leverskada, ibland med dödlig utgång (46). Om en patient på basen av kronisk hepatit eller av annan orsak har tecken till påtagligt nedsatt leverfunktion, är det rimligt att antaga att frekvensen av levertoxiska biverkningar ökar ytterligare. Vidare kan konsekvensen bli allvarligare på grund av liten levercellsmassa med därpå följande ökad risk för utvecklandet av symptomatisk hepatit med leversvikt och död. Det har nyligen också publicerats anekdotiska fall av patienter med hiv som stått på ART och efter tilllägg av behandling med interferon och ribavirin för en samtidig HCV-infektion utvecklat mitokondrietoxicitet (28). Orsaken kan vara en direkt effekt av ribavirin, en nukleosidanalog, på mitokondrierna (28) men det har också föreslagits att ribavirin skulle interagera med och potentiera didanosin som sedan skulle orsaka mitokondrieskadan (29,57). Sammanfattningsvis tycks det vanligare med förhöjda levervärden efter insättande av ART hos patienter med underliggande kronisk leversjukdom. Dock tycks det hos en klar majoritet av patienter där det inträffar vara frågan om relativt milda reaktioner som är reversibla efter utsättning av eller till och med trots fortsatt behandling. Det finns beskrivet ett antal fall av fulminant hepatit eller laktatacidos, som i inte sällan varit dödlig. Det senare gör att problemet förtjänar att tas på allvar och man bör vid behandling med antiretrovirala läkemedel vara uppmärksam på uppträdandet av levertoxicitet eller laktatacidos, i synnerhet hos patienter med tecken på nedsatt leverfunktion. Njurfunktionspåverkan Det är välkänt att proteashämmaren indinavir har stor benägenhet att kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund av otillräckligt vätskeintag (Njure 58–61). Njursten ofta med upprepade attacker är vanligt. Inom HivBivus kohorten rapporterade 18% av patienterna som exponerats för indinavir att de haft njurstensanfall, i genomsnitt vid tre tillfällen (range 1–22). Vid en tvärsnittsundersökning inom HivBivus1999 konstaterades att patienter som stod på indinavir hade ett signifikant högre serumkreatinin (medel- och medianvärde) jämfört med patienter på annan PI eller non-NRTI. Fall av interstitiell nefrit, ibland med akut eller kronisk njurinsufficiens som följd, har rapporterats såväl i litteraturen som till myndigheterna (62–67). Kristallbildningen ökar med stigande plasmakoncentration indinavir och vid njurstensanfall bör därför plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosreduktion äga rum (68). Vid bestående njurfunktionspåverkan (förhöjt serumkreatinin och/eller nedsatt glomerulär filtration) skall indinavir utsättas eftersom oftast finns alternativa likvärdiga terapiregimer att välja istället. Långtidsbiverkningar i skelett och annan stödjevävnad En med tiden tilltagande patologisk demineralisering av skelettet, osteoporos, i samband med ART har rapporterats. Osteonekros i collum femoris, inte sällan bilateralt, är en inte helt ovanlig åkomma som förknippats med ART. Bland de drygt 1 000 patienterna som följts inom för HivBivus sedan 1996 har 22 fall av bråck i bukväggens medellinje rapporterats. Fenomenet kunde inte knytas till något enskilt läkemedel men 20 av patienterna hade stått på PIinnehållande ART. Psykiska biverkningar Klinisk erfarenhet har visat att psykiska besvär i form av nedsatt stämningsläge, och problem med impotens/nedsatt libido är mer vanligt förekommande hos patienter på ART. Vetenskapliga rapporter på detta område är emellertid få vilket kanske speglar svårigheterna med kausalitetsbedömningen. ART har för hiv-patienterna inneburit omvälvande förändringar vad gäller förväntad livslängd vilket i sin tur medfört stora existentiella pro- Information från Läkemedelsverket 5:2002 47 Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) blem som kan ge omfattande återverkningar på det psykiska området. För läkemedlet efavirenz råder emellertid inga tvivel om att det ofta medför psykiska eller centralnervösa biverkningar i form av yrsel, trötthet, koncentrationssvårigheter, mardrömmar, onormala tankar, konfusion, oro, agitation och amnesi. Besvären uppträder företrädesvis under de första veckorna av behandling men kan kvarstå mycket länge. Eftersom symtomen är intensivast timmarna närmast efter intag av den dagliga dosen rekommenderas patienterna att ta den på kvällen. Fall av depression, hallucinationer, delirium och psykos förekommer. Risken för sådana biverkningar anses särskild stor hos patienter med underliggande psykisk sjukdom eller drogmissbruk (enligt produktresumé). Vanliga icke allvarliga biverkningar av ART Naturligt nog fokuserar biverkningsforskningen huvudsakligen på de allvarliga tillstånd som är förknippade med hiv-behandlingen. Emellertid är de problem som nedsätter livskvaliteten mest (och även orsakar behandlingsbyte/avbrott hos många) mycket ofta biverkningar av mer banalt slag som till exempel gastrointestinala besvär. I en tvärsnittsundersökning inom ramen för HivBivus 1999 fick de 1072 patienterna i en enkät besvara frågor kring ett antal förmodat vanliga besvär. Bland annat kartlades förekomst och besvärsfrekvens av illamående/ kräkningar, uppblåst mage/gaser och lös avföring/diarré i förhållande till aktuell PI respektive ”klass-kombination” av anti-hiv-läkemedel samt dess påverkan på livskvalitet. Prevalensen illamående/kräkningar, uppblåst mage/gaser och lös avföring/diarré var 16, 42 respektive 43%. Illamående/kräkningar var cirka dubbelt så vanlig hos patienter med en NNRTI eller en PI i sin behandling jämfört med såväl terapinaiva som de med endast NRTI. Sexhundrasextio (63%) patienter uppgav att de besvärades av lös avföring eller diarré antingen pågående eller under den senaste treårsperioden. Bland patienterna med pågående diarrébesvär var tillståndet 2,6, 3,4 respektive 3,8 gånger vanligare i NRTI, NNRTI respektive PI-gruppen jämfört med de terapinaiva hiv-infekterade. Fyrtio procent av de med besvär uppgav att de hade en eller flera lösa avföringar dagligen, andelen var två respektive tre 48 Information från Läkemedelsverket 5:2002 gånger större i NRTI- respektive PI-gruppen, jämfört med de naiva. Totalt 380/1 050 (36%) av patienterna uppgav avföringsbesvären vara av sådan dignitet att det skulle beröra dem måttligt eller mycket om besvären skulle kvarstå för all framtid. Hos patienter som stått på oförändrad PI-regim i mer än tre månader skilde sig prevalensen lös avföring/diarré signifikant mellan indinavir och nelfinavir, 30 respektive 65%. Hos patienter på nelfinavir var dagliga avföringsbesvär tre gånger så vanligt som hos de på indinavir. Det måste poängteras att mediantiden på behandling för de båda grupperna skilde sig markant; drygt 800 respektive 300 dagar för indinavir- respektive nelfinavirgruppen. Gastrointestinala besvär har förmodats utgöra en initial och övergående biverkning och den höga andel drabbade inom nelfinavirgruppen kanske delvis kan tillskrivas den kortare behandlingstiden. Klart står emellertid att en betydande andel av såväl patienter med indinavir som nelfinavir i sin behandling har kroniska besvär av lös avföring eller diarré. Sammanfattning Trots den odiskutabelt goda behandlingseffekten på grundsjukdomen är dagens hiv-behandling ur toleranssynpunkt långt ifrån optimal. Framför allt metabola rubbningar och potentiella, ackumulerande, mitokondrieskador i många olika organsystem utgör nya hot som tornar upp sig vid horisonten. Mer ”banala” biverkningar som till exempel diarré är vanligt förekommande och har en tydligt negativ inverkan på patienternas livskvalitet. Läkemedelsbiverkningar vid hiv-behandling medför därmed inte bara ett lidande för patienterna utan också en risk för dålig följsamhet vilket i sin förlängning medför risk för resistensutveckling och sjukdomsprogression – AIDS. Referenser 1. 2. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998;12(7):F51-8. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann G, Chrisholm D, Cooper D. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999;353:2093-105. Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Graham NM. Metabolic disorders among HIVinfected patients treated with protease inhibitors: a review. J Acquir Immune Defic Syndr 2000 Oct 1;25 Suppl 1:S4-11. Brinkman K, Smeitink J, Romijn J, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-5. van der Valk M, Gisolf EH, Reiss P, Wit FW, Japour A, Weverling GJ et al. Prometheus study group. Increased risk of lipodystrophy when nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors are included with protease inhibitors in the treatment of HIV-1 infection. AIDS 2001;15(7):847-55. Mulligan K, Tai VW, Algren H, Abrams DI, Leiser RJ, Lo JC et al. Altered fat distribution in HIV-positive men on nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;26(5):443-8. Doser N, Sudre P, Telenti A, Wietlisbach V, Nicod P, Darioli R et al. Persistent dyslipidemia in HIV-infected individuals switched from a protease inhibitorcontaining to an efavirenz-containing regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;26(4):389-90. Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Bruno F, Rouviere O, Lang JM et al. A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in patients receiving long-term nucleoside analogue therapy. AIDS 1999;13:1659-67. Bogner JR, Vielhauer V, Beckmann RA, Michl G, Wille L, Salzberger B et al. Stavudine versus zidovudine and the development of lipodystrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27(3):237-44. Noor MA, Lo JC, Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001;15(7): F11-8. Alberti KG, Zimmet PZ, for the WHO Consultation. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53. Maggi P, Serio G, Epifani G, Fiorentino G, Saracino A, Fico C et al. Premature lesions of the carotid vessels in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors. AIDS 2000; 14:123-8. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, McBride PE, Wiebe DA, Otvos JD et al. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001;104(3):257-62. Jutte A, Schwenk A, Franzen C, Römer K, Diet F, Diehl V et al. AIDS 1999;13:1796-7. Carr A, Hudson J, Chuah J, Mallal S, Law M, Hoy J et al. HIV protease inhibitor substitution in patients 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. with lipodystrophy: a randomized, controlled, openlabel, multicentre study. AIDS 2001;15(14):1811-22. Hatano H, Miller KD, Yoder CP, Yanovski JA, Sebring NG, Jones EC et al. Metabolic and anthropometric consequences of interruption of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2000;14(13): 1935-42. Moyle GJ, Lloyd M, Reynolds B, Baldwin C, Mandalia S, Gazzard BG. Dietary advice with or without pravastatin for the management of hypercholesterolaemia associated with protease inhibitor therapy. AIDS 2001;15(12):1503-8. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitchondrial DNA in patients with mitochondral myopathies. Nature 1988;311:717-9. Styrt BA, Piazza-Hepp TD, Chikami GK. Clinical toxicity of antiretroviral nucleoside analogs. Antiviral Res. 1996;31:121-35. Lewis W, Dalakas MC. Mitochondral toxicity of antiviral drugs. Nat Med 1995;1:417-22. Martin JL, Brown CE, Matthews-Davis N, Reardon JE. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerises and mitochondrial DNA synthesis Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1043-51. Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, Laukaitis JP, Cohen B, Griffin JL. Mitochondrial myopthy caused by long-term zidovudine therapy. New Engl J Med 1990;322:1098-105. Mhiri C, Baudrimont M, Bonne G, Geny C, Degoul F, Marsac C. Zidovudine myopathy: a distinctive disorder associated with mitochondral dysfunction. Ann Neurol 1991;29:606-14. Arnaudo E, Dalakas MC, Shanske S, Moraes CT, DiMauro S, Schon EA. Depletion of muscle mitochondral DNA in AIDS patients with zidovudineinduced myopathy. Lancet 1991;337:508-10. Cepeda JA, Wilks D. Excess peripheral neuropathy in patients treated with hydroxyurea plus didanosine and stavudine for HIV infection. AIDS 2000;14:332-3. Lutton JD, Mathew A, Levere RD, Abraham NG. Role of heme metabolism in AZT-induced bone marrow toxicity. Am J Hematol 1990;35:1-5. Brinkman K, ter Hofstede HJM, Burger DM, Smeitink JAM, Koopmans PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12:1735-44. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S. Increased mitochondral toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection. Lancet 2001;357:280-1. Salmon-Ceron D, Chauvelot-Moachon L, Abad S, Silberman B, Sogni P. Mitochondral toxic effects and ribavirin Lancet 2001;357:1803-4. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcrpitase inhibitor drugs. AIDS 2001;15:617-20. Information från Läkemedelsverket 5:2002 49 Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) 31. Chattha G, Arieff AL, Cunnibgs C, Tierny LM. Lactic acidosis complicating the aquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1993;118:37-9. 32. Olano JP, Borucki MJ, Wen JW, Haque AK. Massive hepatic steatosis and lactic acidosis in patient with AIDS who was recieving zidovudine Clin Infect Dis 1995;21:973-6. 33. Bissuel F, Brunueel F, Haberesetzer F et al. Fulminant hepatitis with severe lactate acidosis in HIV-infected patients on didanosine therapy. J Intern Med 1994;235:367-71. 34. Hofstede HJM, de Marie S, Foudraine NA, Danner SA, Brinkman K. Clinical features and risk factors of lactic acidosis following long-term antiretroviral theray: 4 fatal cases. Int J STD&AIDS 2000;11:611-6. 35. John M, Morre CB, James IR, Nolan D, Upton RP, McKinnon EJ et al. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking anti-retroviral therapy. AIDS 2001;15:717-23. 36. Boubaker B, Flepp M, Sudre P, Furrer H et al. Hyperlactaemia and antiretroviral therapy: The Swiss HIV cohort study Clin Inf Dis 2001;33:1931-7. 37. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements AIDS 2001;15:795-7. 38. Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondral toxicity as an etiology for lipodystrophy. AIDS 1999;13:2311-2. 39. Saint-Marc T, Partisani M, Pozot-Martin I et al. A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in patients receiving long-term nucleoside analogue therapy. AIDS 1999;13:1659-67. 40. Chene G, Angelini E, Cotte L, Lang JM et al. Role of long term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2002;34:649-57. 41. Moyle G. Mitochondral toxicity hypothesis for lipoatrophy: a refutation AIDS 2001;15:413-4. 42. Soriano V, Rodriguez-Rosado R and GarciaSamaniego J. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 1999;13:539-46. 43. Dieterich DT. Hepatitis C virus and HIV: clinical issues in coinfection. Am J Medicine 1999;107:79-84. 44. Dove LM, Alonzo J and Wright TL. Clinicopathological conference: Hepatitis C in a patient with HIV infection. Hepatology 2000;32;147-52. 45. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283;74-80. 46. Martínez E, Blanco JL and Arnaiz JA. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001;15:1261-68. 50 Information från Läkemedelsverket 5:2002 47. Rodriguez-Rosado R, Garcia-Samaniego J and Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of HAART. AIDS 1998;12:1256. 48. Puoti M, Gargiulo F, Roldan E. Liver damage and kinetics of HCV and HIV replication during the early phases of combination antiretroviral treatment. J Infect Dis 2000;181:2033-6. 49. den Brinker M, Wit F, Wertheim-van Dillen P. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS 2000;14:2895-902. 50. Vento S, Garofano T, Renzini C. Enhancement of HCV replication and liver damage in HIV-coinfected patients on antiretroviral combination therapy. AIDS 1998;12:116-7. 51. Melvin DC, Lee JK, Belsey E. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIV on the tolerability of antiretroviral therapy. AIDS 2000;14:463-5. 52. John M, Flexman J and French MAH. HCV-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS 1998;12:2289-93. 53. Rutschmann OT, Negro F, Hirschel B. Impact of treatment with HIV protease inhibitors on hepatitis C viremia in patients coinfected with HIV. J Infect Dis 1998;177:783-5. 54. Jarrousse B, Cohen P, Soussan P. Efficacy and hepatic tolerance of treatment with protease inhibitors in HIV and HCV co-infected patients (abstract). Int Conf AIDS 1998;12:78. 55. Bräu N, Leaf HL, Wieczorek RL. Severe hepatitis in three AIDS patients treated with indinavir. Lancet 1997;349:924-5. 56. Jeurissen FJF, Schneider MME and Borleffs JCC. Is the combination of hepatitis and indinavir potentially dangerous? AIDS 1998;12:441-2. 57. Kakuda TN, Brinkman K. Mitochondrial toxic effects and ribavirin. Lancet 2001;357:802. 58. Gulick R, Mellors J, Havlir D. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. NEJM 1997;337:734-9. 59. Daudon M, Estepa L,Viard JP, Joly D, Jungers P. Urinary stones in HIV-1 positive patients treated with indinavir. Lancet. 1997;349:1294-305. 60. Hermieu J-F, Prévot M-H, Ravery V, Sauty L, Moulinier F, Delmas V et al. Urolithiasis and the protease inhibitor indinavir. Eur Urol 1999;35:239-41. 61. Kopp JB, Miller KD, Mican JA. Crystalluria and urinary tract abnormalities associated with indinavir. Ann Intern Med. 1997;127:119-25. 62. Berns JS, Cohen MR, Silverman M, Turner J. Acute renal failure due to indinavir crystalluria and nephrolithiasis: report of two cases. Am J Kidney Dis.1997;30:558-60. Bakgrundsdokumentation Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) 63. Grunke M, Valerius T, Manger B, Kalden JR, Harrer T. Renal dysfunction in a human immunodeficiency virus-infected patient who was treated with indinavir. Clin Infect Dis. 1997;25:1270-1. 64. Boubaker K, Sudre P, Bally F, Vogel G, Meuwly J-Y, Blauser MP et al. Changes in renal function associated with indinavir. AIDS 1998;12:F249-F254. 65. Perazella MA, Kashgarian M, Cooney E. Indinavir nephropathy in an HIV-infected patient with renal insufficiency and pyuria. Clin Nephrol. 1998;50:1946. 66. Martinez F, Mommeja-Marin F, Estepa-Maurice L, Beaufils H, Bochet M, Daudon M et al. Indinavir crystal deposits associated with tubulointerstitial nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:7503. 67. Grabe DW, Eisele G, Miller C, Singh J, Stein D. Indinavir-induced nephropathy. Clin Nephrol. 1999;51:181-3. 68. Dieleman JP, Gyssens IC, van der ende ME, de Marie S, Burger DM. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. AIDS 1999;13:473-8. Framtida behandlingsregimer G B Högaktiv antiretroviral kombinationsbehandling (HAART) har dramatiskt minskat mortaliteten och morbiditeten vid hiv-infektion. Det är hos de flesta patienter möjligt att uppnå icke mätbara virusnivåer (hiv-RNA<50 kopior/mL) även i så kallad ”Salvage” situation efter upprepad behandlingssvikt. Efter HAART-start ökar först minnes CD4-cellerna i blodet, vilket orsakas av mobilisering från bl.a. lymfkörtlarna och därefter sker en långsam ökning av naiva CD4+ celler (1). Nivån CD4+ celler i blodet stiger långsamt och kontinuerligt hos de allra flesta behandlade patienter och ökningen fortsätter även efter många års HAART (2). Även hos patienter med virologisk svikt under HAART bibehålls ofta CD4+ nivån tillräckligt hög för att skydda mot AIDS-komplikationer (3). HAART ställer stora krav på patient och vårdorganisation. Stor kraft bör läggas på patientutbildning som förmedlar basal kunskap om hiv-infektionens naturalförlopp, de labbparametrar som hiv-infektionen följs upp med, läkemedlens effekter, biverkningar på kort och lång sikt, interaktioner och den avgörande betydelsen av följsamhet. Sådan utbildning kan ske individuellt eller i grupp, t ex i form av så kallad HAART eller hiv-skola. Från den initiala behandlingsoptimismen 1996 då HAART rekommenderades hos alla med hivRNA >5–10 000 viruskopior/mL och/eller CD4 <500x106/L (4) och man till och med spekulerade i utläkning har pendeln nu svängt och CD4- nivån tillåts vid kronisk hiv-infektion sjunka till lägre nivåer innan HAART övervägs. Det anses idag inte innebära någon vinst att starta HAART vid CD4+ nivåer över 350x106/L hos en symtomfri patient. Kravet på nära 100% följsamhet, allvarliga och troligen irreversibla metabola långtidsbiverkningar, LDL-kolesterol och triglyceridförhöjningar, insulinresistens, mitochondrietoxicitet, prematur ateroskleros och lipoatrofi som leder till svältutseende gör att HAART ofta påverkar livskvalitén negativt. Alla dessa faktorer talar för att vi på lång sikt måste överväga alternativ eller komplement till HAART så att långtidstoleransen ökar och en strategi med normal svensk medellivslängd som mål möjliggörs. Hiv-infektionen kännetecknas av tidig förlust av specifika T-hjälparsvar mot hiv-antigen (5). T-cellsproliferation vid stimulering med hiv-antigen ses endast hos en liten del infekterade och är kopplat till ökad långtidsöverlevnad (6). Trots stigande CD4nivåer under HAART återkommer inte hiv-specifika immunsvar utan dessa försvinner under effektiv HAART (7). Behandling som stärker det specifika och ospecifika immunsvaret skulle kunna utgöra långtidsstrategier vid behandling av hiv-infektionen. Strukturerade behandlingsuppehåll skulle, förutom att tillåta reversibla biverkningar att gå tillbaka, teoretiskt kunna boostra hiv-specifika immunsvar, på liknande sätt som immunisering med olika delar av hiv. Ospecifik immunstimulering kan ske med hjälp av Interleukin 2 (IL-2). Information från Läkemedelsverket 5:2002 51 Bakgrundsdokumentation Framtida behandlingsregimer Strukturerade handlingsuppehåll (STI) Behandlingsuppehåll har olika syfte i olika situationer: Tidigt efter smittotillfället är målsättningen att uppnå en sänkt virusnivå utan medicinering. Vid kronisk infektion med effektiv HAART är målet att uppnå låga hiv-RNA nivåer och tillräckligt höga CD4-nivåer utan läkemedel och därmed minska biverkningarna. Vid kronisk infektion där behandlingen sviktar är målet att försöka uppnå en virologiskt så gynnsam situation som möjligt inför en ny behandlingsstart. Behandlingsuppehåll vid tidig infektion Minskningen av hiv-nivån efter smittotillfället är beroende av hiv-specifikt immunsvar och för att upprätthålla detta svar krävs antigen stimulering. Dessa svar minskar under effektiv HAART. I mindre studier har man startat HAART inom veckor efter smittotillfället och behandlat patienterna i 12 månader. Cirka hälften av dessa patienter stabiliserar hiv-RNA på låga nivåer upp till 24–30 månader efter att HAART satts ut. Suppression av viremin efter att HAART sattes ut är associerad till breda och starka hiv-specifika immunsvar (8). Intermittent läkemedelsföljsamhet stimulerar specifika immunsvar även vid låga virusnivåer (8). I en studie av makaker randomiserade tidigt efter SIV-smittotillfället till antingen intermittent (tre veckors cykler) eller kontinuerlig HAART under 21 veckor fann man att intermittent behandling gav bättre kontroll av SIV infektionen under sex månader efter att HAART satts ut permanent (9). Inga liknande studier av STI finns på människa. Det förefaller angeläget att om möjligt studera upprepade STI tidigt efter smittotillfället i randomiserade studier. Behandlingsuppehåll vid fungerande HAART vid kronisk infektion CTL spelar en viktig roll i kontrollen av hiv-infektionen. Hiv-specifik CTL minskar under effektiv HAART (7). Upprepade STI kan tänkas leda till minskning i virusnivån genom induktion av CTL. Under väl fungerande HAART är virusreplikationen låg och risken för resistensutveckling låg. Efter permanent behandlingsstopp stiger RNA-värdena till pre HAART-nivåer inom några veckor, vilket 52 Information från Läkemedelsverket 5:2002 gör det troligt att varje individ har en ”intrinsic viral setpoint” (10). Antalet CD4+ celler minskar initialt med snabbare hastighet än under naturalförloppet (egna obs; (11)). Om resistens inte utvecklats leder återinsättande av (samma eller ändrad) HAART till icke detekterbara virusnivåer och ett behandlingsavbrott minskar inte möjligheterna att uppnå viral kontroll. Kortare eller längre behandlingsuppehåll torde även kunna användas för att temporärt lätta på de biverkningar som är reversibla, t ex förhöjningen av triglycerider och LDL-kolesterol. Den rubbade fettfördelningen förefaller oftast inte gå tillbaka efter tre till sex månaders behandlingsuppehåll. I en studie med tio patienter på effektiv HAART fick efter tre behandlingsuppehåll 6/9 patienter en 0,6–1,3 log lägre hiv-RNA nivå, och virusnivån steg långsammare efter det sista stoppet än efter det första. Åtta av nio patienter utvecklade CD4 T-cellssvar och 7/8 moderata till starka specifika CD8 T-cellsvar. De specifika CD8-svaren kvarstod efter behandlingsutsättandet hos de patienter som fick minskad virusnivå (11). Ingen patient utvecklade viral resistens och samtliga svarade när samma HAART återinsattes. Däremot sjönk antalet CD4+ celler med 25–30% efter varje behandlingsavbrott. Trots detta låg ändå CD4-nivån efter 12 månaders paus högre än före HAART-start (11). Andra cykelintervall (2m/2m respektive 7d/7d) har prövats. En eventuell plats för olika typer av STI i den långsiktiga planeringen för den hiv-positive kvarstår att definiera. STI bör än så länge endast ske inom ramen för forskningsstudier. Risk för resistensutveckling torde kunna föreligga, speciellt vid korta uppehåll. Behandlingsuppehåll vid sviktande HAART vid kronisk infektion Vid virologisk svikt på grund av multipla resistensmutationer efter upprepade HAART-kombinationer kan tre strategier urskiljas: 1. STI 2. Så kallad MEGA HAART, dvs att byta till så många, helst nya, läkemedel – ur alla tre läkemedelsklasser – som patienten kan tolerera. 3. Fortsätta den sviktande kombinationen med förhoppningen att den resistenta virusstammen har minskad så kallad viral fitness och därför tillåter CD4-nivån att vara stabil eller öka (3). Efter två månaders STI har cirka 2/3 fått en reversion av det dominerande virus till så kallad wild type Bakgrundsdokumentation Framtida behandlingsregimer (wt), dvs resistensmutationerna kan inte längre upptäckas vilket är kopplat till en större CD4-sänkning (ökad viral fitness) (12). Minskad viral fitness är kopplad till stabil CD4-utveckling. (3). Det sker en snabb minskning i möjligheten att upptäcka virus med resistensmutationer, dock med undantag för AZT-resistensmutationer (framför allt i codon 70 och 215). Proteshämmareassocierade mutationer försvinner snabbare än mutationer i revers transkriptas genen (12). Behandlingspaus före terapibyte i dessa situationer torde teoretiskt kunna öka chansen att få effekt, men man får räkna med ett snabbt CD4-fall under behandlingsuppehållet. Dock finns risk att resistent virus persisterar och relativt snabbt re-selekteras under en ny behandling. Studier med långtidsuppföljning av den antivirala effekten hos dessa patienter saknas. Risker med STI Virusreplikationen kommer igång inom två till tre veckor efter att HAART utsatts. Man får en kraftig T-cellsaktivering som leder till en ökad T-cells destruktion. CD4 sjunker snabbt initialt, men sänkningshastigheten avtar inom två till tre månader (egna resultat). Möjlig repopulation av CNS skulle kunna öka risken för hiv-encefalopati. Vidare torde risken för lymfom och Kaposis sarkom öka till samma nivå som hos obehandlade. Man måste också räkna med att smittsamheten ökar. Ospecifik immunstimulering IL-2 driver proliferationen och differentieringen av naiva T-celler efter att dessa mött ett specifikt antigen som inducerat syntesen av såväl IL-2 som IL-2receptor. Man får en direkt expansion av CD4populationen. Subkutant IL-2 ger upphov till en dosrelaterad CD4-ökning (13). Intermittenta kurer av IL-2 under HAART har visats minska den latenta poolen av HIV-infekterade CD4+ celler (14). Den kliniska långtidseffekten av den IL-2-orsakade CD4-ökningen återstår att bevisa och detta studeras nu i två stora internationella studier (SILCAAT och ESPRIT). IL-2 behandling orsakar dosberoende biverkningar på grund av frisläppande av proinflammatoriska cytokiner. Influensaliknande symtom, feber, muskelvärk, trötthet, viktökning, vattenretention, Na-brist, ortostatism, psykiska biverkningar, depression, labilitet och sömnsvårigheter är vanliga (13). Den CD4-ökande effekten har ansetts föreligga enbart vid CD4-nivåer över 300x106/L, men studier pågår även av IL-2 vid lägre CD4-nivåer, där behovet av CD4-höjande terapi är som störst. I ESPRIT skall långtidseffekten av IL-2 vid HAART på kliniska endpoints och överlevnad studeras hos 4 000 patienter med CD4 >300x106/L. Möjligheten till framtida STI med underhållsbehandling endast i form av ett par IL-2 kurer per år efter att CD4-nivån stigit förefaller lockande. Specifik immunisering Starkt hiv-specifikt CD4 T helper svar mot p24 har visats vara kopplat till kontroll av viremin (6). Långtidsöverlevare kännetecknas av breda polyklonala, persisterande T-cellsproliferativa svar mot hiv-antigen (6). Olika hiv-antigen har injicerats med syfte att inducera nya hiv-1-specifika immunsvar hos hiv-infekterade. Det är framför allt gp160, gp120 (hiv-skalstrukturer) eller Remune, som utgörs av gp120 avskalat, inaktiverat hiv-1 som har använts som terapeutiska vaccin. Mindre försök har även gjorts med naket DNA. DNA fragment som kodar för de regulatoriska generna rev, nef och tat har i en formulering med CMV promotor injicerats intramuskulärt eller mucosalt. Toleransen har varit god och en viss ökning av CTL-svar har noterats (15). Remune givet intramuskulärt var tolfte vecka i en dubbelblind fas III-studie ledde till lägre hiv-RNA nivåer, en tendens till högre CD4-värden och förstärkt lymfocytproliferativt svar mot p24 (16). Efter immunisering med rekombinant gp160 har en tendens mot högre CD4-värden noterats (17), men framför allt induktion av specifikt T-cellsproliferativt svar mot gp160 (18). Detta svar har visats vara mycket långlivat och kvarstå upp till sju år efter immunisering (Leandersson, personligt meddelande). Framtida studier där DNA-vaccin med en kombination av olika hiv-gener följs av protein-vaccin boost är under planeringsskede på flera håll i världen. Olika sätt att förstärka vaccineffekten t.ex. genom att fästa vaccinet på guldpartiklar eller förbehandla med GMCSF diskuteras. Sammanfattning HAART insatt tidigt efter smittotillfället kan leda till bibehållen specifik immunitet med möjligheter till framtida långvarigt behandlingsuppehåll. Vid effektiv HAART kan upprepade STI leda till stärkt specifik immunitet, men risk/nytta bör studeras mera. Vid utsättande av behandling sjunker CD4 initialt Information från Läkemedelsverket 5:2002 53 Bakgrundsdokumentation Framtida behandlingsregimer kraftigt för att sedan falla långsammare. Eventuella förhöjda blodfetter normaliseras snabbt, medan det sannolikt tar betydligt längre tid att påverka fettomfördelningen. Vid behandlingssvikt leder behandlingsuppehåll ofta till återgång till wt virus, vilket teoretiskt kan bädda för en bättre effekt vid ny behandlingsstart. Om vi utgår från antalet CD4+ celler som den viktigaste faktorn att prediktera AIDS-frihet kan man i framtiden spekulera i en regim i följande cykler: 1. Effektiv HAART för maximal virus suppression. 2. Invänta ökning av naiva CD4-celler. 3. Immunisera/boostra med starka specifika hivimmunogen för att inducera replikation av naiva celler som känner igen hiv-associerade peptider. 4. IL-2 för att mångfaldiga dessa kloner. 5. Invänta CD4-ökning till 700x106/L. 6. STI. 7. När CD4 sjunkit till 350x106/L återgå till punkt 1. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 54 Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997;277:112-6. Lederman,MM, Valdez,H. Immune restoration with antiretroviral therapies. JAMA 2000;284:223-8. Deeks, SG, Barbour, JD, Martin, JN, Swanson, MS, Grant, RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 2000;181:946-53. Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, Hirsch MS, Jacobsen DM, Katzenstein DA, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 1997;277:1962-9. Wahren B, Morfeldt-Månsson L, Biberfeld G, Moberg L, Ljungman P, Nordlund S et al. Impaired specific cellular response to HTLV-III before other immune defects in patients with HTLV-III infection (letter). N Engl J Med 1986;315:393-4. Rosenberg E, Billingsley J, Caliendo A, Boswell S, Sax P, Kalams S et al. Vigorous HIV-1 specific CD4+ T-cell responses associated with control of viremia. Science 1997;278:1447-50. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, Moss P, Nowak MA, Monard S et al. Decay kinetics of human immuno- Information från Läkemedelsverket 5:2002 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. deficiency virus-specific effector cytotoxic T lymphocytes after combination antiretroviral therapy. J Virol 1999;73:797-800. Ortiz GM, Nixon DF, Trkola A, Binley J, Xia J, Bonhoeffer S et al. HIV-1-specific immune responses in subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of highly active antiretroviral therapy. J Clin Invest 1999;104:R13-8. Lori F, Lewis MG, Xu J, Varga G, Zinn DEJr, Crabbs C et al. Control of SIV rebound through structured treatment interruptions during early infection. Science 2000;290:1591-3. Hatano H, Vogel S, Yoder C, Metcalf JA, Dewar R, Polis MA. Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. AIDS 2000;14:1357-63. Garcia F, Plana M, Ortiz GM, Bonhoeffer S, Soriano A, Vidal C et al. The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS 2001;15:F29-40. Miller V, Sabin C, Hertogs K, Bloor S, MartinezPicado J, D’Aquila R et al. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure. AIDS 2000;14:2857-67. Davey RJ, Chaitt D, Albert J, Piscitelli S, Kovacs J, Walker R et al. A randomized trial of high- versus low-dose subcutaneous interleukin-2 outpatient therapy for early human immunodeficiency virus type 1 infection. J Infect Dis 1999;179:845-58. Chun T, Engel D, Mizell S, Hallahan C, Fischette M, Park S et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1infected patients receiving highly active anti-retroviral therapy. Nat Med 1999;5:651-5. Calarota S, Bratt G, Nordlund S, Hinkula J, Leandersson AC, Sandström E et al. Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV1-infected patients. Lancet 1998;351:1320-5. Turner J, Kostman J, Aquino A, Wright, D, Szabo S, Bidwell R et al. The effects of an HIV-1 immunogen (Remune) on viral load, CD4 cell counts and HIVspecific immunity in a double-blind, randomized, adjuvant-controlled subset study in HIV infected subjects regardless of concomitant antiviral drugs. HIV medicine 2001;2:68-77. Sandström E, Wahren B. A randomized double blind placebo controlled trial of therapeutic immunization with rgp160 in human immunodeficiency virus infection. Lancet 1999;353:1735-42. Leandersson AC, Bratt G, Hinkula J, Gilljam G, Cochaux P, Samson M et al. Induction of specific T-cell responses in HIV infection. AIDS 1998;12: 157-66. Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Rekommendationer Profylax med antiretrovirala läkemedel och elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till barn radikalt. De senaste årens erfarenheter har lett till en ökad medvetenhet om risken för resistens hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen. Vid ett expertmöte den 2 maj 2002 uppdaterades mot denna bakgrund behandlingsrekommendationen från 1999. Då gjordes också en modifiering av rekommendationerna i överensstämmelse med vad som gäller för icke-gravida hiv-smittade kvinnor. Bakgrund Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar att mer än 800 000 barn smittas på detta sätt varje år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och i södra/sydöstra Asien och mortaliteten är hög under de första levnadsåren. Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv1-transmission från mor till barn 15–25% om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är cirka 10% (evidensgrad 1a). Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen. Profylaktisk behandling med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission till barnet och om åtgärderna kombineras beräknas nu risken för att barnet smittas vara under 2% (evidensgrad 1b). Transmissionsfrekvensen är cirka 1% om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet. Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett säkert skydd mot smittöverföring. Om ingen läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger högre för hiv-överföring till barnet även om hivRNA i blodet hos kvinnan är under 1000 kopior/mL (evidensgrad 1a). Smittöverföringen från mor till barn i USA, som var 20–25% fram till 1994, har minskat till 1–2% vid behandling av modern. I Europa, där det största antalet barn till hiv-infekterade mödrar föds i Spanien, Italien och Frankrike, har utvecklingen varit densamma. Smittöverföringen i Sverige under perioden 1985–1993 var 26% (22/84 barn). Under åren 1994–1998 smittades fem av 86 barn, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 5,8%, och under åren 1999–2001 har ett barn smittats (1,1%; 1/88). Faktorer som ökar risken för transmission: • Symtomgivande hiv-infektion och/eller lågt • • • • • CD4+ T-cellstal Hög virusmängd i blodet Prematuritet Korioamnionit Lång tid mellan vattenavgång och förlossning Vaginal förlossning Trots att förlossning med elektivt kejsarsnitt och behandling med läkemedel mot hiv har visats kunna minska transmissionsfrekvensen är många frågor fortfarande delvis obesvarade, t.ex. vilka risker för mor och barn som är rimliga att ta, och den optimala tidpunkten för påbörjande av profylax. Det är oklart om elektivt kejsarsnitt ytterligare minskar risken för transmission i de fall icke-detekterbara virusnivåer i plasma uppnåtts under behandling. Dock kan hiv finnas i förlossningskanalen även om det inte är påvisbart i plasma. Behandling med läkemedel mot hiv under graviditet kan ske med två syften; dels att behandla kvinnans hiv-infektion, dels att förhindra transmission av virus till barnet. För att uppnå det virologiska behandlingsmålet <50 hiv-RNA kopior/mL plasma behövs i praktiken oftast kombinationsbehandling med tre preparat. Denna behandling kan ibland vara förenad med biverkningar som är särskilt svåra att hantera och etiologiskt differentiera under graviditet, t.ex. gastrointestinala besvär. Det kan vara svårt att skilja mellan graviditetsbetingade, Information från Läkemedelsverket 5:2002 55 Rekommendationer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor mindre allvarliga läkemedelsorsakade, och laktacidosutlösta gastrointestinala besvär. Laktacidos med leversteatos anses vara relaterad till användandet av nukleosidanaloger och dessa medels påverkan på mitokondrier. Utifrån tillgängliga data tillrådes försiktighet med användning av stavudin och didanosin, speciellt i kombination, under graviditet (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). De senaste årens ökade erfarenheter av antiretroviral terapi (ART) under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat, när det gäller flera av hiv-läkemedlen. Efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea är dock kontraindicerade på grund av teratogenicitet, och stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade barn är därför nödvändig. Målet för det expertmöte som ligger till grund för nedanstående rekommendationer var att granska tillgänglig dokumentation och aktuella rekommendationer från andra länder samt att, utgående från detta material och deltagarnas samlade expertis och erfarenheter, ge råd och riktlinjer till behandlande läkare i Sverige. Allmänna rekommendationer Enligt smittskyddslagen skall varje hiv-infekterad person ha en behandlande läkare som har ett informationsansvar angående smittskydd. Antikonception och barnönskan bör diskuteras öppet och belysas ur många perspektiv, t.ex. socialt, existentiellt och ur smittskyddssynpunkt. En önskad eller inträffad graviditet ställer höga krav på rådgivningens kvalitet. Kvinnan/paret måste få möjlighet att förstå de risker och möjligheter som föreligger för dem själva och deras eventuella barn. Ett nära samarbete mellan obstetriker, infektionsläkare, barnläkare, barnmorska och kurator krävs för att informationen och omhändertagandet skall bli så bra som möjligt. Läkarkontroll och bestämning av CD4+ T-cellstal och virusmängd bör göras på alla gravida hivinfekterade kvinnor minst en gång varje trimester och oftare vid till exempel förändringar i behandlingen eller vid behandlingsstart under graviditet (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Resistensbestämning rekommenderas före behandlingsstart och inför förändringar i behandlingen, om virusmängden tillåter (>500–1 000 kopior/mL) (se Faktaruta 1)(evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Det virologiska målet med behandlingen är att 56 Information från Läkemedelsverket 5:2002 uppnå icke detekterbar virusnivå hos kvinnan före eller senast vid partus. Elektivt kejsarsnitt två till tre veckor före beräknad förlossning rekommenderas i syfte att minska risken för smitta till barnet (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A). Antibiotikaprofylax till modern bör ges i samband med kejsarsnittet (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). Om patienten är i aktivt förlossningsarbete bör akut kejsarsnitt övervägas om inte förlossningen framskridit alltför långt. Vid lång tids vattenavgång och amnionit är risken för bakteriell infektion hos modern ökad och kejsarsnitt bör undvikas. Barnet skall inte ammas (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Specifika rekommendationer i olika situationer 1. Tidigare obehandlad hiv-infekterad gravid kvinna 1a. Gravida kvinnor med hiv-infektion som i sig inte är behandlingskrävande (CD4+ T-cellnivå >350) bör ges profylax för minskning av överföringsrisken av hiv till barnet, med hänsyn tagen till kvinnans hiv-RNA nivå. I de flesta fall bör kombinationsbehandling ges med minst tre läkemedel från vecka 26 där zidovudin ska ingå som ett av läkemedlen (se 1b angående preparatval och kontraindicerade läkemedel). Hos kvinnor med mycket höga virusnivåer (>100 000 kopior/mL) kan man överväga att inleda profylax tidigare, dock ej före andra trimestern. Detsamma gäller kvinnor med ökad risk för prematurförlossning (t.ex. vid tvillinggraviditet eller vid cervixinsufficiens). Vid virusnivå under 1 000 hiv-RNA kopior/mL plasma kan profylax med enbart zidovudin (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B) eller zidovudin kombinerat med didanosin (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C) övervägas och ges från 26:e graviditetsveckan. Elektivt kejsarsnitt rekommenderas starkt till de kvinnor som behandlas med enbart zidovudin då denna behandling oftast inte leder till icke detekterbart hiv-RNA i plasma (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Behandlingskontroller utförs som vid behandling av icke-gravida (se avsnitt 1b). Om kombinationsbehandling ges är behandlingsmålen desamma som när behandling ges för kvinnans egen skull (se avsnitt 1b). Efter förlossningen kan den profylaktiska medicineringen ofta sättas ut hos dessa kvinnor. I samtliga fall ges intravenöst zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till Rekommendationer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Faktaruta 1 Indikationer för och bedömning av hiv-resistens mot läkemedel under graviditet Förfarande • Plasmaprover analyseras med genotypisk metod (känslighet: 500-1000 kopior/mL) • Tidigare eventuell hiv-behandlingshistoria analyseras • Erhållna resultat tolkas i samråd med expert på hiv-behandling Tidpunkter för provtagning Tidigare obehandlade kvinnor • Före behandlingens påbörjande och vid eventuell behandlingssvikt Obehandlade kvinnor där tidigare behandling utsatts (om prover finns sparade) • Retrospektiv analys* av prov taget i anslutning till tidigare partus • Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid tidigare behandlingssvikt Kvinnor med pågående behandling och icke-detekterbar viremi (om prov finns sparade) • Vid eventuell virologisk behandlingsvikt senare under graviditeten • Retrospektiv analys* av eventuellt prov taget i anslutning till tidigare partus • Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid eventuell tidigare behandlingsvikt Kvinnor med pågående behandling och detekterbar viremi • Inför eventuell modifiering av behandling före partus * Kan utföras på sparat prov som är fryst i –20°C eller –70°C om hiv-RNA varit >1000 kopior/mL barnet. (Se faktaruta 2 för dosangivelser i olika situationer.) 1b. Gravida kvinnor med hiv-infektion som bör behandlas för sin egen skull, t.ex. på grund av symtomgivande infektion, lågt CD4+ T-cellstal eller hög virusmängd, bör ges kombinationsbehandling med minst tre läkemedel enligt riktlinjer för icke-gravida. Om möjligt bör behandling undvikas under den första trimestern. Zidovudin bör ingå i kombinationen (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Efavirenz och zalcitabin bör ej användas på grund av befarad teratogen effekt (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Indinavirbehandling bör om möjligt undvikas under sista trimestern (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D) på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet. Behandlingsmålet är, som vid behandling av icke-gravida, att uppnå icke-detekterbara virusnivåer (<50 hiv-RNA kopior/mL plasma) (se behandlingsrekommendationer för hiv), och bör vara uppnått före partus. Behandlingskontroller bör utföras månadsvis tills dess att behandlingsmålet uppnåtts och därefter var tredje månad. Kontroll en vecka efter att terapin inletts kan övervägas, speciellt om behandlingen sätts in sent under graviditeten (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingskontroller innefattar hiv-RNA vid varje tillfälle och CD4+ T-celler åtminstone var tredje månad. Bestämning av läkemedelskoncentrationer kan övervägas 14 dagar efter insatt behandling och vid behandlingssvikt (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). I samtliga fall ges intravenöst zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till barnet. 2. Kvinna som redan behandlas med antiretrovirala medel inför och vid konstaterad graviditet 2a. Inför planerad graviditet Kvinnor som har framgångsrik hiv-behandling bör utförligt informeras om att såväl kort- som långtidseffekter av de flesta hiv-läkemedel på barn som exponeras under fosterlivet är ofullständigt kända. Om kvinnan/paret planerar en graviditet är huvudregeln att behandlingen skall fortsätta med de läkemedel som kvinnan redan har. Läkemedel med Information från Läkemedelsverket 5:2002 57 Rekommendationer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Faktaruta 2 Dosering av antiretrovirala läkemedel vid användning som profylax mot mor-barnsmitta Kvinnan under graviditet Samma doser som till icke-gravida. Behandlingsstart i normalfallet graviditetsvecka 26. Vid förlossning: Intravenös infusion (i.v.) zidovudin: 2 mg/kg under 1 timme, därefter 1 mg/kg/timme tills barnet är fött. Vid kejsarsnitt startas infusionen fyra timmar före beräknat ingrepp. Barnet Från 8–12 timmars ålder: zidovudin 2 mg/kg x 4 per os i 4 (evidensgrad 5) – 6 (evidensgrad 1b) veckor. Hos prematura barn eller då p.o. behandling ej kan ges kan zidovudin ges i.v. i dos: 1,5 mg/kg var åttonde timme (≤v 34) eller var sjätte timme (> v 34). I speciella fall (se text): Nevirapin Kvinnan 200 mg per os i engångsdos 4–12 timmar före barnets beräknade födelse. Barnet 2 mg/kg per os i engångsdos vid två till tre dygns ålder. Andra antiretrovirala medel till nyfödda barn, behandlingstid fyra till sex veckor p.o. Didanosin 50 mg/m2 x 2 Stavudin 1 mg/kg x 2 Lamivudin 2 mg/kg x 2 befarad teratogen effekt, som efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea, ersätts dock med andra läkemedel. Vid indinavirbehandling kan terapibyte senare under graviditeten övervägas på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet (evidensgrad 5). Hos kvinnor som behandlas med nyligen introducerade läkemedel där säkerhetsdokumentationen är begränsad kan övergång till mer beprövad behandling övervägas. I undantagsfall kan man komma fram till beslutet att helt sätta ut hiv-behandlingen, men denna bör då återinsättas efter första trimestern och senast i graviditetsvecka 26. Beslut om tidpunkt för återinsättning baseras på kvinnans kliniska, virologiska och immunologiska status. Risken för teratogenicitet bör vägas mot risken för hiv-relaterade komplikationer och för ökad viremi hos kvinnan och därmed ökad risk för överföring av virus till fostret in utero. 58 Information från Läkemedelsverket 5:2002 2b. Vid konstaterad graviditet När en framgångsrikt behandlad kvinna blir gravid under pågående behandling är huvudregeln att läkemedelsterapin skall fortsätta. Om hon behandlas med efavirenz, hydroxyurea eller zalcitabin rekommenderas diskussion om avbrytande av graviditeten på grund av risken för fosterskador. Ett patologiskt fynd vid ultraljudsundersökning kan vara ett stöd i beslut om avbrytande. Beträffande indinavir, se avsnitt 2a. I samtliga fall bör behandlingen innehålla zidovudin från graviditetsvecka 26, såvida ej terapisvikt på zidovudinbehandling eller dokumenterad resistens föreligger eller tidigare konstaterats. Zidovudin ges också alltid intravenöst före och under förlossningen oavsett resistens hos moderns virus. Om modern behandlas med stavudin sätts kvällsdosen dygnet före och morgondosen på förlossningsdagen ut på grund av antagonism med Rekommendationer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor zidovudin. Barnet behandlas under fyra till sex veckor med zidovudin såvida inte resistens påvisats. Vid zidovudinresistens hos moderns virus ges behandling till barnet efter individuell bedömning. 2c. Behandlingssvikt Kvinnor med sviktande behandling skall handläggas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida (se behandlingsrekommendation för hiv-behandling) i syfte att uppnå lägsta möjliga virusnivå vid förlossningen. Angående val av preparat och användning av zidovudin till mor och barn, se avsnitt 2b. Vid behandlingssvikt med begränsade terapeutiska alternativ kan behandlingen fortsätta fram till vecka 30–32, varefter intensifiering av behandlingen med tillägg av ytterligare preparat bör övervägas i syfte att uppnå en så låg virusmängd som möjligt i samband med förlossningen (rekommendationsgrad D). Nevirapin till mor och barn i samband med förlossningen bör också övervägas. Barnet behandlas i fyra till sex veckor. Ett alternativ i dessa fall kan vara att ge barnet en kombinationsterapi med tre preparat i enlighet med resistensmönstret hos moderns virus och tidigare behandling. 3. Kvinna som tidigare behandlats med zidovudin eller varit gravid och fått zidovudinprofylax (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D) 3a. Om kvinnan tidigare varit gravid och då fått zidovudinprofylax men för närvarande är obehandlad och har låg virusmängd bör risken för zidovudinresistens beaktas vid valet av behandling och monoterapi ej ges. Resistensbestämning bör utföras. Om hiv-infektionen hos kvinnan är behandlingskrävande bör ställningstagande till sedvanlig kombinationsterapi göras (se avsnitt 1b). I samband med förlossningen ges dessutom zidovudin till mor och barn (Faktaruta 1). Om resistensbestämning visar zidovudinresistens bör en individuell utformning av barnets behandling göras med hänsyn till resistensmönstret och moderns tidigare behandling. 3b. Kvinna med framgångsrik pågående kombinationsbehandling där zidovudin ej ingår och som tidigare erhållit zidovudin i monoterapi eller i kombination bör fort- sätta med oförändrad behandling under graviditeten. Beträffande efavirenz, zalcitabin, hydroxyurea och indinavir, se avsnitt 2a och b. I samband med förlossningen ges zidovudin intravenöst till modern och zidovudinprofylax ges till barnet. Om känd eller starkt misstänkt zidovudinresistens förligger ges, som i 3a, individuellt utformad behandling till barnet. 4. Hiv-diagnos sent i graviditeten eller i samband med förlossning (eivdensgrad 5, rekommendationsgrad D) En kvinna som tidigare är obehandlad och som upptäcks vara hiv-infekterad sent i graviditeten, det vill säga ungefär en månad eller mindre före beräknad förlossning, ges profylax eller behandling enligt avsnitt 1a eller 1b ovan. Zidovudin ges också under förlossning och till barnet (Faktaruta 2). Om inte virusmängden i plasma före partus är mycket låg (<1 000 kopior/mL) kan tillägg av nevirapin till mor och barn övervägas (Faktaruta 2). Om hiv-infektionen hos kvinnan upptäcks i samband med förlossningen behandlas mor och barn med zidovudin och nevirapin. Om möjligt genomförs ett akut kejsarsnitt före kraftigt värkarbete och vattenavgång. Om nevirapin ej hunnit ges till modern, eller har givits mindre än en timme före barnets födelse, skall barnet dessutom ges en dos nevirapin om 2 mg/kg per os snarast efter födelsen. På grund av hög risk för resistensutveckling mot nevirapin när det givits i detta sammanhang bör zidovudin och eventuellt fler hiv-läkemedel ges till kvinnan också efter förlossningen i cirka en vecka för att minska denna risk. 5. Post-expositionsprofylax till barnet Alla barn ges antiretrovirala läkemedel, oftast zidovudin, i fyra till sex veckor enligt Faktaruta 2. Om kvinnan inte hunnit få adekvat profylax eller behandling ges barnet kombinationsbehandling inkluderande zidovudin i fyra till sex veckor. Post-expositionsprofylaxen utformas individuellt i de fall då ziduvudinresistens påvisats eller starkt misstänks, med hänsyn tagen till resistensmönster och moderns behandling. Information från Läkemedelsverket 5:2002 59 Rekommendationer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Deltagarförteckning Specialistläkare Jane Ahlqvist Rastad Docent Jan Albert Överläkare Bo Anzén Bitr.överläkare Erik Belfrage Docent Ann-Britt BohlinWiechel Projektsam- Christina Brandt ordnare Docent Bertil Christensson Överläkare Leo Flamholc Specialistläkare Katarina Gyllensten Specialistläkare Ingegerd Hökeberg 60 Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Klin Virolog lab F68 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Kvinnokliniken Danderyds sjukhus 182 88 DANDERYD Barnkoagulation Astrid Lindgrens Barnsjukhus 171 76 STOCKHOLM Barnens sjukhus Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Infektionskliniken Universitetssjukhuset 221 85 LUND Infektionskliniken Universitetssjukhuset MAS 205 02 MALMÖ Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Läkemedelsverket Box 26 51 03 UPPSALA Information från Läkemedelsverket 5:2002 Docent Knut Lidman Överläkare Susanne Lindgren Överläkare Ann-Charlott Lindholm Specialistläkare Lars Navér Docent Anders Sönnerborg Docent Ingrid Uhnoo Docent Rune Wejstål Infektionskliniken Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Kvinnokliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Infektionskliniken Mälarsjukhuset 631 88 ESKILSTUNA Barnens sjukhus Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Klin Virolog lab F68 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA och Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset Östra 416 85 GÖTEBORG Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning A-B B, S L A S Bakgrund Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar att 800 000 barn smittas på dessa sätt varje år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och södra/sydöstra Asien och mortaliteten är där hög under de första levnadsåren. Kännedom om hiv-infektionen hos den gravida kvinnan är en förutsättning för preventiva åtgärder. Generellt erbjudande av hiv-test till gravida kvinnor rekommenderas därför i USA och på de flesta håll i Västeuropa. I Sverige, som haft denna rekommendation sedan 1987 (1), innehåller de nya föreskrifterna från Socialstyrelsen, som planeras komma ut under år 2002, fortfarande rekommendationer om test för hiv under graviditet liksom för syfilis samt hepatit B (personligt meddelande). Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv-1-transmission från mor till barn 15–25% om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är cirka 10%. Alla hivinfekterade kvinnor i Västvärlden avråds från amning, och mycket få ammar (3). Smittskyddslagen förbjuder amning i Sverige. Redan när de första svenska behandlingsrekommendationerna för hiv-infekterade gravida kvinnor publicerades 1999 hade smittöverföringsfrekvensen av hiv från mor till barn i länder med tillgång till antiretrovirala läkemedel minskat betydligt sedan mitten av 90-talet (2). Från studier gjorda i USA och Europa rapporterades en minskning från 15–25% smittade barn före 1994 till 5–9% 1998. Sedan dess har ytterligare minskning skett, och från USA och Europa rapporteras nu mor-barn transmission av hiv på 1,5–2,6% (3–5). Smittöverföringen i Sverige bland de barn som föddes av en känt hiv-infekterad kvinna var under perioden 1985–1993 26% (22/84 barn). Under åren 1994–1998 smittades fem av 86 barn, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 5,8%, och under åren 1999–2001 har ett barn smittats (1,1%;1/88). Denna sjunkande smittöverföring har inträffat under samma tid som användningen av antiretrovirala läkemedel i effektiva kombinationer har ökat även under graviditet, liksom förlossning med planerat kejsarsnitt före etablerat värkarbete (3). En ökande förekomst av resistens mot olika antiretrovirala läkemedel och alltfler rapporter om läkemedlens negativa långtidseffekter på behandlade patienter har emellertid också framkommit under denna tid. Uppdatering av behandlingsrekommendationer Dessa nya kunskaper och erfarenheter har föranlett en uppdatering av behandlingsrekommendationerna för gravida hiv-infekterade kvinnor i flera länder (6–9) och nu också i Sverige (10). I dessa uppdaterade rekommendationer framkommer genomgående en ökad medvetenhet om förekomsten av och risken för resistens hos virus, betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen, och en anpassning till moderna behandlingsrekommendationer för icke-gravida när det gäller påbörjande av behandling för kvinnans egen skull (11). Detta har inneburit att man i större utsträckning än tidigare rekommenderar behandling med tre preparat även som profylax i de fall då virusmängden inte är mycket låg, och om kvinnans immunstatus inte motiverar behandling för hennes egen skull (CD4 >200–350). I dessa fall kan behandlingen avbrytas efter barnets födelse. Zidovudin under graviditet, förlossning och till det nyfödda barnet utgör fortfarande grundstenen i profylaktisk medicinering mot mor-barn transmission av hiv. Zidovudinets förebyggande effekt mot smitta från mor till barn har bekräftats i en rad studier (12-14) sedan den ursprungliga amerikanska undersökningen publicerades 1994 (15). Information från Läkemedelsverket 5:2002 61 Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning Riskfaktorer för smittöverföring Faktorer som ökar risken för mor-barn transmission av hiv är, förutom amning, symtomgivande hivinfektion, lågt CD4+ T-cellstal, hög virusmängd i blodet hos modern, korioamnionit, vaginal förlossning, lång tid mellan vattenavgång och förlossning samt prematuritet (16–19). Av teoretiska skäl kvarstår också invasiva ingrepp samt intrauterin/peripartal stor blödning som riskfaktorer även om det publicerade underlaget är sparsamt (20). Antiretroviral profylax Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen, och en mindre andel tidigare under fosterlivet. Profylaktisk behandling med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission och om åtgärderna kombineras beräknas risken vara under 2% (17,21). Transmissionsfrekvensen är endast cirka 1% om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet (14,22). Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett säkert skydd mot smittöverföring. Om ingen läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger högre för hivöverföring till barnet även om hiv-RNA i blodet hos kvinnan är låg, under 1 000 kopior/mL (23). Nevirapin i engångsdos till mor och barn har som enda profylax visat sig kunna halvera smittöverföringen (24). Samma behandling, en dos nevirapin 200 mg peroralt till modern fyra till sex timmar före barnets födelse, samt en dos, 2 mg/kg per os, till barnet vid två till tre dygns ålder, oberoende av och som tillägg till övrig antiretroviral behandling och förlossningssätt, har undersökts i en multicenterstudie i USA, Brasilien och Europa (5). I studien ingick 1270 ej ammande kvinnor, av vilka 23% utöver studiepreparatet behandlades med enbart zidovudin och 77% med minst två preparat. Trettiofyra procent förlöstes med elektivt kejsarsnitt. I en interimsanalys i juni 2000 fann man ingen skillnad mellan grupperna: 9/631 (1,4%) barn hade smittats i nevirapingruppen och 9/617 (1,5%) i placebogruppen, varför studien avbröts. Liknande låga transmissionssiffror har nyligen rapporterats även från kohortstudier. I en prospektiv studie i USA undersöktes 1542 hiv-infekterade kvinnor med enkelbörd mellan januari 1990 och juni 2000 (14). Transmissionen till barnet var 20,0% för obehandlade kvinnor, 10,4% för dem med zido- 62 Information från Läkemedelsverket 5:2002 vudin, 3,8% för kvinnor som behandlades med två preparat samt 1,2% för kvinnor med HAART (kombinationsbehandling med minst tre preparat). För varje grupp ökade transmissionen vid högre virusmängd, från 1,0% vid <400 RNA kopior/mL till 23,4% vid virusmängd >30 000 RNA kopior/ mL. Kejsarsnitt Sedan 1998, då kejsarsnitt före etablerat värkarbete visades halvera risken för smittöverföring till barnet (21), har antalet planerade kejsarsnitt på hiv-infekterade kvinnor ökat i Europa och i USA. Vid en del centra i Europa och i USA anser man dock att risken för hiv-överföring vid vaginal förlossning är så liten om hiv-RNA nivåerna i plasma ej är detekterbara, att kejsarsnitt ej alltid behöver rekommenderas. Andelen vaginalförlösta kvinnor ökar därför åter. Hiv har emellertid påvisats i genitalia hos hivinfekterade kvinnor också när hiv-RNA inte varit detekterbart i plasma eller lymfocyter. Den genitala virusförekomsten anses vara en möjlig förklaring till både sexuell smitta och smitta från mor till barn vid vaginal förlossning (25). Liknande diskrepens är tidigare beskriven hos hiv-infekterade män, d v s skillnad i påvisbarhet av virus i blod och semen. Ökad användning av antiretrovirala läkemedel under graviditet I en undersökning av behandlingsrutiner i Europa som gjordes år 2000 (3), påvisades en ökad användning av kombinationsbehandling med tre läkemedel under graviditet från <1% 1997 till 44% 1999, en ökning som sannolikt fortsatt även efter 1999. Användningen av zidovudin som profylax mot morbarn transmission, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel, var 28% 1995 och 89% 1999. Samma utveckling har setts i Sverige, och det är mycket sällsynt att någon hiv-infekterad kvinna avstår från antiretroviral behandling eller profylax under graviditet. Endast 3% av gravida kvinnor i Sverige med känd hiv-diagnos före förlossning har avböjt behandling/profylax sedan zidovudins transmissionsminskande effekt blev känd 1994 (15). Denna utbredda användning av hiv-läkemedel under graviditet runt om i västvärlden gör att erfarenheterna ökat och oron för negativa korttidseffekter på fostret/barnet har minskat. Inget av de antiretrovirala läkemedel som används idag har dock data som styrker en säker användning under gravi- Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning ditetens första trimester (grupp A). Kategoriseringen av hiv-läkemedel varierar mellan B:1 och D i den svenska klassifikationen, som framgår av FASS 2002, sid 1541. Preparaten efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea är kontraindicerade på grund av teratogenicitet, och stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade läkemedelsexponerade barn är mycket angelägen (6,9). Biverkningar under graviditet Anemi förekommer ganska ofta hos den gravida kvinnan som behandlas med zidovudin och ofta mer uttalad om flera läkemedel ges (4). Vidare rapporteras en relativt hög frekvens av gastrointestinala biverkningar med kombinationsbehandling innehållande proteashämmare, vilket lett till behandlingsavbrott/byte av preparat under graviditeten, mest rapporterat för nya användare (22,26). Under sen graviditet har fall med allvarlig, och till och med fatal, laktacidos rapporterats vid kombinationen didanosin + stavudin (27,28) vilket lett till uppmaning om försiktighet gällande användning av didanosin + stavudin under graviditet och täta kontroller vid slutet av graviditeten (27,29). Även två fall av svår levertoxicitet har rapporterats på kvinnor med olika läkemedelskombinationer under graviditet (30). Farmakokinetik och placentapassage De fysiologiska förändringar som inträffar under en graviditet leder ofta till ett nettoresultat som gör att dosändringar ej blir nödvändiga. Ökad plasmavolym och ökad njurgenomblödning, och därmed ökat renalt clearance, balanseras av en sänkt proteinbindning som ökar den fria aktiva andelen av läkemedlet (31). Farmakokinetiska data från gravida kvinnor finns för zidovudin, lamivudin, didanosin, nevirapin, indinavir och nelfinavir, och dessa har hittills inte föranlett andra dosrekommendationer än de som gäller för icke-gravida individer. Dock anges att för såväl indinavir som nelfinavir har lägre blodkoncentrationer uppmätts under graviditet än hos icke-gravida (32). Nukleosidanaloga hämmare av enzymet omvänt transkriptas (NRTI) passerar över placenta till fostret i stor utsträckning. Däremot passerar proteashämmare över placenta endast i mycket liten omfattning, i de fall det alls är studerat. Icke-nukleosidanaloga hämmaren av omvänt transkriptas (NNRTI), nevirapin, passerar snabbt och fullständigt placenta och ger en hög koncentration i barnet om modern intar preparatet minst en timme före förlossning (33). NNRTI-preparatet efavirenz är ej undersökt på människa men den teratogena effekten på djur gör användningen kontraindicerad under graviditet. Läkemedlens effekter på foster och barn Zidovudin är fortfarande det antiretrovirala läkemedel för vilket det finns mest data från korttidsuppföljningar av exponerade barn. Ingen ökad frekvens missbildningar har konstaterats (34,35). En reversibel anemi har dokumenterats hos såväl zidovudinexponerade (15,36) som zidovudin- och lamivudinexponerade nyfödda (4,37). I en amerikansk långtidsuppföljning av barn som exponerats för zidovudin har man vid 18 månader och fyra års ålder inte sett någon påverkan på tillväxt, utveckling eller immunologiska parametrar (34,38), och vid tre års ålder ingen förekomst av maligniteter (39). Ett misstänkt fall av kardiomyopati har senare undersökts och befunnits ha normalt ekokardiografiskt fynd (40). I en annan studie följdes 36 zidovudinexponerade barn med täta ekokardiografiska undersökningar i fem år och man fann inga strukturella eller funktionella avvikelser (41). När man från Frankrike 1999 rapporterade åtta fall av svåra neurologiska symtom och tecken på mitokondriell sjukdom hos zidovudin- och zidovudin/lamivudinexponerade barn väckte detta stor oro (42). Nyligen publicerades från samma franska kohort, innefattande 4426 barn födda av hiv-infekterade mödrar (60% exponerade för antiretrovirala medel), också en ökad förekomst av feberkramper under perioden 6–18 månaders ålder (43). Liknande fall har hittills inte rapporterats från andra håll i världen. I USA gjordes en genomgång av ett antal studiekohorters databaser, omfattande cirka 20 000 barn födda av hiv-infekterade mödrar, av vilka mer än hälften hade exponerats för nukleosidanaloger. Bland oinfekterade barn och barn med obestämt infektionsstatus gjordes en genomgång av de 353 dödsfall som inträffat före fem års ålder, och av 1954 levande barn (40,44). Man fann inga belägg för neurologisk sjukdom av det slag som beskrivits från Frankrike. I en afrikansk studie av nukleosidanalogerna zidovudin + lamivudin till mor och barn jämfört med placebo, utvärderades 1798 barn med Information från Läkemedelsverket 5:2002 63 Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning avseende på neurologiska avvikelser. Man fann ingen signifikant skillnad i detta avseende mellan barn som exponerats för nukleosidanaloger jämfört med placebo (45). I en liknande genomgång av den multicenterbaserade europeiska kohorten som följts sedan 1986 har man inte heller funnit någon ökad förekomst av neurologiska avvikelser (The European Collaborative Study, personligt meddelande). Till databasen ”Pregnancy Registry” har mer än 800 graviditeter rapporterats, där kvinnan haft kombinationsbehandling inkluderande proteashämmare, och i 485 av fallen har fostret exponerats redan i första trimestern. Man har inte sett någon ökad förekomst av kongenitala missbildningar (35). Teratogenicitetsstudier av NNRTI-preparat har varit negativa för nevirapin, men efavirenz har visats vara teratogent. Neuralrörsmissbildningar har konstaterats i djurförsök (46), och i enstaka fall hos barn som exponerats för efavirenz under tidigt fosterliv (47,48). Efavirenz är därför kontraindicerat under graviditet. Risken för förtidsbörd Den höga frekvensen prematuritet och andra komplikationer i en schweizisk undersökning av 37 kvinnor som behandlades med kombinationsbehandling med eller utan proteashämmare under gravdiditeten (49), har inte entydigt kunnat bekräftas i senare studier. En italiensk studie av 100 graviditeter hos hiv-infekterade kvinnor, 23 av vilka hade proteashämmare i sin behandling, visade ingen ökad frekvens prematuritet eller neonatala komplikationer som kunde hänföras till behandlingen (22). Vid en retrospektiv genomgång av 1472 graviditeter, 78% med kombinationsbehandling, hos hiv-infekterade kvinnor kunde man i USA inte heller bekräfta fynden (50). Däremot fann man i en europeisk studie av 3920 mor-barn par en signifikant korrelation mellan förtidsbörd och kombinationsbehandling, särskilt inkluderande proteashämmare och om behandlingen påbörjats före graviditeten (51). Resistens mot antiretrovirala läkemedel Resistens mot hiv-läkemedel är ett av de största hindren för framgångsrik behandling av hiv-infekterade individer. Undersökningar har visat att resistensprofilen bör beaktas i valet av den mest effektiva läkemedelskombinationen. I Sverige finns sedan en längre tid möjlighet att utföra resistensbestämning 64 Information från Läkemedelsverket 5:2002 och runt om i Europa används dessa tester nu i allt större utsträckning i valet av terapi. Expertråd angående tolkningen av resistensresultaten förbättrar behandlingsresultatet. Resistensassocierade mutationer kan orsaka en kontinuerlig skala av nedsatt känslighet alltifrån lätt till uttalat nedsatt känslighet. Det finns metoder tillgängliga för identifiering av resistensassocierade mutationer i hivs polgen, s.k. genotypisk resistensbestämning (52). Ett särskilt problem är att resistenta virusstammar inte alltid återfinns i den dominerande viruspopulationen men att det ändå kan ske en selektiv transmission av dessa virusvarianter (53). Även mätning av fenotypisk resistens går att göra men utförs idag huvudsakligen inom ramen för behandlingsstudier. Resistens hos gravida kvinnor Kunskapen om hur ofta antiretroviral resistens återfinns hos gravida kvinnor är mycket begränsad men med den ökade resistensproblematiken generellt bland hiv-infekterade personer kan det förväntas att resistens hos gravida kvinnor kommer att bli vanligare i framtiden. De få undersökningar som är publicerade angående förekomsten av resistens hos gravida kvinnor har framför allt studerat zidovudinresistens. I en amerikansk studie under perioden 1991–1997 återfanns NRTI resistens, framför allt zidovudinrelaterad, hos 17,3% av 220 hiv-infekterade och zidovudinexponerade kvinnor (54). Hos 83 hiv-infekterade gravida kvinnor i New York under perioden 1995–1999 och 62 i Schweiz 1994, fann man den zidovudinrelaterade mutationen T215Y hos 9,7% respektive 9,6% (55,56). Hos en gravid kvinna kan vi idag således avgöra om hennes dominerande virusstam i blodplasma inför eller vid tidpunkten för partus är resistent eller inte mot det läkemedel som används eller planeras att användas. Förutsättningen är att det finns detekterbart virus i tillräckliga mängder, 500–1000 kopior/mL. Om resistenta hiv-stammar kan identifieras kan en modifiering av terapin eller profylaxen till kvinnan övervägas. Ett ställningstagande bör även tas till modifiering av profylaxen till barnet. Resistens hos gravida kvinnor är oftast ett resultat av en behandling som är påbörjad redan innan graviditeten och där terapisvikt uppträtt tidigare. Resistensmönstret hos den virusstam som då dominerar i blodet hos den gravida kvinnan kommer att vara relaterat till kvinnans pågående behandling. Dock kan Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning det finnas kvar icke upptäckbara resistenta virusstammar mot tidigare använda läkemedel. Resistens kan också uppträda i de fall behandling initieras under graviditeten (57). En speciell risk kan föreligga då monoterapi med zidovudin initierats hos kvinnan i profylaxsyfte. All hiv-behandling som tillåter virusförökning under pågående terapi är förenad med hög risk för resistensutveckling. Monoterapi med hiv-läkemedel är idag som behandling betraktat inte lege artis och förenad med säker resistensutveckling mot läkemedlet ifråga. Tiden till resistens varierar dock mellan olika läkemedel. Exempelvis uppstår resistens mycket snabbt, ofta inom loppet av några veckor, vid monoterapi med lamivudin, nevirapin eller efavirenz. Resistens mot zidovudin kan uppstå relativt snabbt, ofta inom sex månader. För vissa patienter är det tänkbart att partiell zidovudinresistens kan uppträda inom kortare tid. Kunskapen om uppträdandet av zidovudinresistens vid korttidsprofylax hos gravida kvinnor är begränsad. En studie av 20 hiv-infekterade gravida kvinnor från Elfenbenskusten som under perioden 1996–1998 fick zidovudin från och med gestationsvecka 36 kunde inte påvisa någon zidovudinresistens i den dominerande plasmaviruspopulationen (58). Dessa data utesluter inte möjligheten att resistent virus kan ha förekommit i mindre, icke-detekterbara, virusvarianter. Ytterligare en möjlighet att en gravid kvinna bär på resistent virus är att hon smittats med ett sådant. Transmission av hiv-resistens finns beskriven både vid sexuell och intravenös smitta. Hittills har transmission av virus med resistens mot NRTI dominerat men överföring av virus som är resistent mot NNRTI och proteashämmare förekommer även. Sådan överföring förekommer i Sverige men är ännu så länge ovanlig (52). Konsekvenser av resistent virus hos gravida kvinnor Uppkomst av resistent virus är oftast förenat med stigande virusnivåer. Det är känt att höga virusnivåer ökar risken för transmission av virus från mor till barn (14,19,59). Om detta gäller för resistent virus är inte väl studerat men det förefaller vara så (60). Det är sålunda rimligt att anta att en ökad risk för transmission föreligger hos kvinnor med virologisk svikt på behandling under pågående graviditet jämfört med dem som bibehåller ett terapeutiskt svar. Likaväl som att transmission av resistent virus kan förekomma vid horisontell transmission kan detta även förekomma vid vertikal transmission (60,61). Antalet studier av denna förekomst är hittills litet och det är därför svårt att veta hur pass ofta detta förekommer och vilka faktorer som kan påverka överföringen (62). Konsekvenserna för barnet kan bli stora om det smittas med resistent virus eftersom antalet terapeutiska alternativ redan från början därmed är begränsat. Sammanfattning Profylax med antiretrovirala läkemedel till modern under graviditet och förlossning samt till det nyfödda barnet liksom förlossning med elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till barn radikalt. Zidovudin utgör fortfarande grundstenen i den profylaktiska medicineringen, men risken för resistensutveckling hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid förlossningen gör att många gravida hiv-infekterade kvinnor idag behandlas med en kombination av tre olika läkemedel. Tillgänglig dokumentation om antiretroviral terapi under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat för de flesta av hiv-läkemedlen, men stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för antiretrovirala läkemedel under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade barn är därför angelägen. Referenser 1. Socialstyrelsens allmänna råd om HIV-screening av gravida kvinnor. Socialstyrelsens författningssamling 1987;22:1-4. 2. Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket nr 8, 1999:37-41. 3. The European Collaborative Study. HIV-infected pregnant women and vertical transmission in Europe since 1986. AIDS 2001;15:761-70. 4. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA 2001;285:2083-93. 5. Dorenbaum A, Cunningham CK, Gelber RD et al. Two-dose intrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission: a randomized trial. JAMA 2002;288:189-98. 6. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. (Eds Newell M-L, Rogers M). AIDS 2002;16, Supplement 2:S1-S18. Information från Läkemedelsverket 5:2002 65 Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning 7. British HIV Association. Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission. HIV Medicine 2001;2:314-34. 8. Robert Koch-Institut, HIV-pregnancy. www.rki.de 9. US Public Health Service Task Force. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. February 4, 2002. www.hivatis.org 10. Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket, nr 5, 2002. 11. Antiretroviral behandling av hiv-infektion – Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket, nr 5, 2002. 12. Lallemant M, Jourdain G, Kim S et al. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent motherto-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 2000;343:982-91. 13. Gray G, McIntyre J, Jivkov B et al. Preliminary efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics of short course regimens of nucleoside analogues for the prevention of mother-to-child transmission (MTCT) of HIV. XII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9–14, 2000 (Abstract Tu OrB355). 14. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;29:484-94. 15. Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80. 16. The European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors. AIDS 1996;10:1675-81. 17. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1 – a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999;340:977-87. 18. The International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis from 15 prospective cohort studies. AIDS 2001;15:357-68. 19. The European Collaborative Study. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one. AIDS 1999;13:137785. 20. Mandelbrot L, Mayaux M-J, Bongain A et al. Obstetric factors and mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1: The French 66 Information från Läkemedelsverket 5:2002 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. perinatal cohorts. Am J Obstet Gynecol 1996;175: 661-7. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9. Bucceri AM, Somigliana E, Matrone R, Ferraris G, Rossi G, Grossi E et al. Combination antiretroviral therapy in 100 HIV-1-infected pregnant women. Human Reproduction 2002;17:436-41. Ioannidis JPA, Abrams EJ, Ammann A et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/mL. J Infect Dis 2001;183:53945. Guay LA, Musoke P, Fleming T et al. Intrapartum and neonatal single dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda, HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802. Kovacs A, Wasserman SS, Burns D et al. Determinants of HIV-1 shedding in the genital tract of women. Lancet 2001;358:1593-601. McGowan JP, Crane M, Wiznia AA, Blum S. Combination antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Obstet Gynecol 1999;94:641-6. Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider important drug warning letter. January 5, 2001. Sarner L, Fakoya A. Acute onset lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Infect 2002;78:58-9. US Public Health Service Task Force. Safety and toxicity of individual antiretriviral agents in pregnancy. February 4, 2002. www.hivatis.org Hill JB, Sheffield JS, Zeeman GG, Wendel Jr GD. Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 2001;98:909-11. Mirochnick M. Antiretroviral pharmacology in pregnant women and their infants. Ann N Y Acad Sci 2000;918:287-97. Hayashi S, Beckerman K, Homma M, Kosel BW, Aweeka FT. Pharmacokinetics of indinavir in HIVpositive pregnant women. AIDS 2000;14:1061-2. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P et al. Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their neonates. J Infect Dis 1998;178:368-74. Sperling RS, Shapiro DE, McSherry GD et al. Safety of the maternal-infant zidovudine regimen utilized in the Pedaitric AIDS Clinical Trial Group 076 Study. AIDS 1998;12:1805-13. The Antiretroviral Pregnancy Registry. Interim Report. Volume 12, No. 2. 1 January 1989 through 31 July 2001. www.APRegistry.com Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning 36. Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM et al. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Côte d’Ivoire: a randomised trial. Lancet 1999;353:781-5. 37. Silverman NS, Watts DH, Hitti J et al. Initial multicenter experience with double nucleoside therapy for human immunodeficiency virus infection during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6:237-43. 38. Culnane M, Fowler M, Lee SS et al. Lack of longterm effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. JAMA 1999;281:151-7. 39. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999;20:463-7. 40. Mofenson LM. Perinatal exposure to zidovudine – benefits and risks. N Engl J Med 2000;343:803-5. 41. Lipschultz SE, Easley KA, Orav EJ et al. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. N Engl J Med 2000;343:759-66. 42. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354: 1084-9. 43. French Perinatal Cohort Study Group. Risk of early febrile seizure with perinatal exposure to nucleoside analogues. Lancet 2002;359:583-4. 44. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;25:2618. 45. Lange J, Stellato R, Brinkman K et al. Review of neurological adverse events in relation to mitochondrial dysfunction in the prevention of mother to child transmission of HIV: PETRA Study. 2nd Conference on Global Strategies for the prevention of HIV transmission from mothers to infants, Montreal Sept 1–6, 1999. Abstract. 46. DuPont Pharmaceuticals Company. Sustiva Prescribing information 6495-03. Feb 2000, www.sustiva. com 47. Fundarò C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002;16: 299-300. 48. De Santis M, Carducci B, De Santis L, Cavaliere AF, Straface G. Periconceptional exposure to efavirenz and neural tube defects. Arch Intern Med 2002;162: 355. 49. Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. AIDS 1998;12:F241-7. 50. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of an adverse outcome. N Engl J Med 2002;346: 1863-70. 51. The European Collaborative Study and the Swiss Mother and Child HIV Cohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy. AIDS 2000;14:2913-20. 52. Birk M, Sönnerborg A. Variations in the human immunodeficiency virus type 1 pol gene associated with reduced sensitivity to antiretroviral drugs in treatment naive patients. AIDS 1998;12:2369-75. 53. Wolinsky S, Wike CM, Korber BT et al. Selective transmission of human immunodeficiency virus type 1 variants from monthers to infants. Science 1992;255:1134-7. 54. Palumbo P, Holland B, Dobbs T et al. Antiretroviral resistance mutations among pregnant human immunodeficiency virus type 1 infected women and their newborns in the United States: vertical transmission and clades. J Infect Dis 2001;184:1120-6. 55. Sitnitskaya Y, Rochford G, Rigaud M et al. Prevalence of the T215Y mutation in human immunodeficiency virus type 1 infected pregnant women in a New York cohort, 1995-1999. CID 2001;33:e3-7. 56. Kully C, Yerly S, Erb P et al. Codon 215 mutations in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. J Infect Dis 1999;179:705-8. 57. Clarke JR, Braganza R, Mirza A et al. Rapid development of genotypic resistance to lamivudine when combined with zidovudine in pregnancy. J Med Virol 1999;59:364-8. 58. Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T et al. Changes in plasma HIV-1-RNA viral load and CD4 cell counts and lack of zidovudine resistance among pregnant women receiving short-course zidovudine. AIDS 2002;16:625-30. 59. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999;341:394-402. 60. Welles SL, Pitt J, Colgrove R et al. HIV-1 genotypic zidovudine drug resistance and the risk of maternalinfant transmission in the Women and Infants transmission study. AIDS 2000;14:263-71. 61. Colgrove RC, Pitt J, Chung PH, Welles SL, Japour AJ. Selective vertical transmission of HIV-1 antiretroviral resistance mutations. AIDS 1998;12:2281-8. 62. Eastman P, Shapiro DE, Coombs RW et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS. J Infect Dis 1998;177:557-64. Information från Läkemedelsverket 5:2002 67 Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker Pramipexol och ropinirol var de första dopaminagonisterna som sattes i samband med plötsliga sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom (1). Därefter har det ifrågasatts om inte alla dopaminerga läkemedel skulle kunna orsaka plötsliga sömnattacker hos dessa patienter. I en nya översiktsartikel över publicerade fall (2) fann man i allt 20 publikationer inkluderande 124 patienter med sömnstörning (96 fall med sömnattacker, 4 fall med sömnepisoder, och 23 oklassificerade sömnhändelser). Åtta patienter behandlades med levodopa i monoterapi, 44 patienter behandlades med sekale-alkaloid dopaminagonister (2 apomorfin, 13 bromokriptin, 1 cabergolin, 23 lisurid eller pirebidil, 5 pergolid), och 70 patienter behandlades med icke-ergot relaterade dopaminagonister (32 pramipexol, 38 ropinirol). Sömnattacker definierades i artikeln som plötsliga och oemotståndliga insomnanden utan tillräckliga varningssignaler för att hinna förebygga eventuell fara (2). Sömnepisoder definierades som ett oemotståndligt men inte så plötsligt behov av att somna under dagtid där varningssignaler gjort det möjligt att förebygga fara (2). Oklassificerade sömnhändelser definierades som attacker eller episoder med sömn enligt ovanstående där informationen var otillräcklig för att säkert klassificera händelsen som antingen sömnattack eller sömnepisod (2). I februari 2000 beslutades inom EU att göra en klasseffektsutredning av dopaminerga läkemedel (dopaminreceptoragonister och levodopa) vad gäller risken för somnolens och plötsliga sömnattacker. Trafikvarningar hade då redan införts i produktresuméerna för de två dopaminreceptoragonisterna pramipexol och ropinirol (se Information från Läkemedelsverket 1999;10(8)). Följande operativa definition av plötsliga sömnattacker användes: ”Abrupta episoder av oplanerad och oväntad sömn under pågående dagliga aktiviteter (exempelvis bilkörning, matlagning, intag av mat eller dryck, samtalande eller upprättgående). Episoderna kan men måste inte föregås av somnolens eller sedation. Beroende på omständigheterna kan episoderna pågå under några minuter upp till flera timmar. Efter uppvaknandet ska patienten känna sig som vanligt.” 68 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Utredningen avslutades och sammanfattades i ett dokument som lades ut på EMEAs hemsida den 28 februari 2002. De vetenskapliga slutsatserna var: • Sömnstörningar kan förekomma vid Parkinsons • • • sjukdom. En interaktion mellan sjukdomen och behandling med dopaminagonister kan vara bidragande. Alla dopaminagonister har i varierande grad associerats med somnolens som hos vissa patienter kan vara uttalad. Denna biverkning kan förvärras av läkemedelskombinationer. Fall med möjliga plötsliga sömnattacker har rapporterats i varierande grad för de flesta av dopaminagonisterna. Även efter beaktande av begränsningar med spontanrapporteringssystemet (såsom underrapportering, stimulerad rapportering, skillnader i antal exponerade patienter) förefaller dessa biverkningar rapporteras oftare med ropinirol, pramipexol, och möjligtvis också kabergolin jämfört med övriga dopaminagonister. Somnolens och plötsliga sömnattacker kan försämra förmågan att köra bil och ha en negativ påverkan på dagliga aktiviteter. De vetenskapliga slutsatserna följdes av en rekommendation att ändra produktresuméerna (och bipacksedlarna) för samtliga godkända dopaminreceptoragonister och levodopa. Följande ändringar i produktresuméerna för i Sverige godkända produkter rekommenderades: Varningar och försiktighetsavsnittet (avsnitt 4.4): <Preparat> har associerats med somnolens och plötsliga sömnattacker, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom (snedställd text gäller ej levodopa). Plötsligt inträdande av sömn under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats i mindre vanliga fall (frekvensangivelsen gäller kabergolin, pramipexol, ropirinol)/ i mycket sällsynta fall (frekvensangivelsen gäller levodopa, bromokriptin). Patienter måste informeras om detta och rådas till försiktighet under bilkörning eller hantering av maskiner under behandling med <Preparat>. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker hantering av maskiner. Dosreduktion och/eller utsättande av behandlingen kan övervägas. Trafikvarningsavsnittet (avsnitt 4.7): Patienter som behandlas med <Preparat> som uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning och andra aktiviteter där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t ex hantering av maskiner) till dess att attackerna eller somnolensen har upphört (se även avsnitt 4.4). Biverkningsavsnittet (avsnitt 4.8): golin, pramipexol, ropirinol)/ i mycket sällsynta fall (frekvensangivelsen gäller levodopa, bromokriptin) associerats med överdriven somnolens på dagtid liksom med plötsliga sömnattacker. Referenser 1. 2. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, Gordon MF, Fahn S. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in people taking pramipexole and ropinirole. Neurology 1999;52:1908-10. Homann CN, Wenzel K, Suppan K, Ivanic G, Kriechbaum N, Crevenna R et al. Sleep attacks in patients taking dopamine agonists: review. BMJ 2002;324:1483-7. <Preparat> associeras med somnolens och har i mindre vanliga fall (frekvensangivelsen gäller kaber- Information från Läkemedelsverket 5:2002 69 Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) av friska kvinnor efter menopausen Resultat från Women’s Health Initiative i USA angående behandling med östrogen plus gulkroppshormon Arbetsgruppen för läkemedelssäkerhetsfrågor vid EMEA (Pharmacovigilance Working Party) har vid sitt möte 9–10 juli granskat den nya publikationen* om hormonsubstitution (HRT) och dess effekter på nytta och risk vad gäller hälsoeffekter och har övervägt dess innebörd för fortsatta rekommendationer om användningen av dessa produkter. Svenska Läkemedelsverket har deltagit i denna utvärdering. Sammanfattning av den nya informationen • De första resultaten från den stora randomiserade • • • kontrollerade prövningen av hälsoeffekter av och risk med HRT bland cirka 17 000 friska postmenopausala kvinnor i USA publicerades i nätversionen av JAMA 9/7. Fynden av en ökad risk för invasiv bröstcancer och sammantaget större risk- än nyttoeffekter hos kvinnor som tagit konjugerade östrogener (0,625 mg) med kontinuerligt tillägg av gulkroppshormonet medroxyprogesteronacetat (MPA, 2,5 mg) föranledde avbrytande av denna del av studien efter att patienter följts i medeltal 5,2 år. Huvudfrågeställningarna i studien gällde hjärtinfarkt och invasiv bröstcancer. Risken för hjärtinfarkt befanns vara ökad bland kvinnor som tagit denna typ av HRT jämfört med placebo, redan från första behandlingsåret. Risken för bröstcancer ökade gradvis med tiden som behandlingen pågick. Flera sekundära frågeställningar belystes. Risken för stroke och propp i lungan (lungemboli) var också ökad. I motsats till detta var risken för cancer i änd- och grovtarm, i livmoderslemhinnan och för höftfrakturer lägre än bland kvinnor som fått placebo, vilket tydde på att HRT, givet på detta sätt, hade en skyddande effekt mot dessa sjukdomar. De rapporterade risktalen (relativ risk, uttryckt som hazard ratios, ”hz”) kan omräknas till tal för absolut risk. Den absoluta risken kan generellt anses vara mycket liten, enligt följande beräkningar. Bland 10 000 kvinnor behandlade med östrogen plus gulkroppshormon på detta sätt var antalet kvinnor som per år utvecklade nämnda sjukdomar sju fler för hjärtinfarkt (hz = 1.29), åtta fler för stroke (hz = 1.41), åtta fler för bröstcancer (hz = 1.26) än bland kvinnor som fått placebo. På 70 Information från Läkemedelsverket 5:2002 motsvarande sätt var antalet kvinnor som istället skyddades från sjukdomar sex för änd- och grovtarmscancer (hz= 0.63) och fem för höftfrakturer (hz = 0.66). Om alla sjukdomsutfallen sammanställdes hade 19 fler kvinnor per 10 0000 per år drabbats av nämnda sjukdomar jämfört med kvinnor som fått placebo. Tolkning av risksambanden • Dessa resultat – som bekräftar resultat från tidigare epidemiologiska studier och tillför ny information om risken för hjärtinfarkt och stroke – är de första som kommer från en randomiserad studie bland friska kvinnor. Resultaten gäller enbart för användning av östrogener i kombination med kontinuerligt kombinerat gulkroppshormon. Uppgifter från studien vad gäller effekter av enbart östrogen hos kvinnor som fått livmodern bortopererad är ännu inte tillgängliga då studien i denna del fortsätter. Det är möjligt att andra hormonella substanser, andra doser och olika upplägg för behandling med östrogen-gulkroppshormon kan medföra en annan riskbild än den som framgår av den aktuella studien. Rekommendationer • Denna nya information visar att lång tids behandling med HRT som innehåller östrogen kombinerat med gulkroppshormon, och troligen HRT med enbart östrogen, och som ges för att enbart förebygga kronisk sjukdom inte kan rekommenderas allmänt. Däremot har en kortvarig HRT-behandling av klimakteriella symtom en väl dokumenterad positiv effekt som för de flesta kvinnor uppväger eventuella risker. Biverkningsnytt Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) av friska kvinnor efter menopausen • Läkare som förskriver HRT-läkemedel påminns • Patienter som känner oro inför eventuella risker om att följa rekommendationerna i den uppdaterade produkttext för alla HRT-preparat, som överenskommits mellan myndigheterna i samtliga av EUs medlemsstater under våren 2002. Den nya produktinformationen återspeglar kort- och långsiktiga risker (med undantag av riskökningen för hjärtinfarkt och stroke som återges i den aktuella studien) och begränsar behandlingsindikationerna till behandling av hormonbristsymtom och till förebyggande behandling av kvinnor som har en dokumenterat ökad risk för frakturer till följd av benskörhet. med sin pågående eller tidigare HRT bör i första hand ta råd av sin läkare och därvid överväga sin individuella nytta gentemot risk. Resultaten från studien ger inte anledning för en enskild kvinna att sluta ta sin behandling utan att ha rådfrågat sin läkare. * Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results for the Women’s Health Initiative. Randomized control trial. JAMA 2002;228:3:312-33. Information från Läkemedelsverket 5:2002 71 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER Arixtra (fondaparinux) ATC-kod B01 Injektionsvätska 2,5 mg/0,5 ml (förfylld spruta) Sanofi-Synthelabo SAMMANFATTNING Arixtra innehåller fondaparinux som är en syntetisk sulfaterad pentasackarid. Den binds selektivt till antitrombin III och potentierar därmed den endogena neutraliseringen av faktor Xa. Godkänd indikation är: Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik. Arixtra ges postoperativt. I tre av de fyra pivotala stora studierna, vilka inkluderade ortopedkirurgiska patienter, hade fondaparinux bättre profylaktisk effekt avseende flebografiskt diagnostiserad trombos än enoxaparin. Rekommenderade doser av Arixtra och enoxaparin synes ge en likartad frekvens större blödningar. Arixtra har längre halveringstid än lågmolekylärt heparin och en njurfunktionsberoende kinetik. Arixtra skall inte ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance<30 ml/ min). Godkännandedatum 21 mars 2002 (EU-kommissionen). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING VERKSAM BESTÅNDSDEL Arixtra (fondaparinux natrium salt) Arixtra utgör ett alternativ till profylax med lågmolekylärt heparin vid större ortopedisk kirurgi. I det samlade patientmaterialet från de fyra pivotala studierna gav Arixtraregimen en bättre profylaktisk effekt avseende venografiskt diagnostiserad ventrombos än enoxaparin. De kliniska studierna har dock inte gett entydiga belägg för att fondaparinux skulle ha en mer fördelaktig nytta (tromboshämning)/risk (blödning) relation än enaoxaparin. Det kan vara en praktisk fördel att Arixtra ges postoperativt. OSO 3Na COONa O HO OH O OSO 3Na O OSO 3Na O NHSO 3Na 72 OSO 3Na O OH Fondaparinux är en sulfaterad pentasackarid och ingår i form av ett natriumsalt som aktiv beståndsdel i Arixtra 2,5mg/0,5 ml injektionsvätska. Fondaparinuxnatrium, i form av ett vitt pulver, är fuktoch ljuskänslig. Substansen är fritt löslig i vatten och en 2,5%-ig vattenlösning av fondaparinux natrium uppvisar ett pH mellan 6 och 8. Beredningsformen i form av fondaparinux natrium löst i en isoton natriumklorid-vattenlösning (eventuellt pH-justerad med natriumhydroxid/saltsyra) är presenterad i en förfylld spruta. O OH Information från Läkemedelsverket 5:2002 NHSO 3Na O COONa OH O O OSO 3Na OH OMe NHSO 3Na Läkemedelsmonografier Arixtra (fondaparinux) utsöndras huvudsakligen via renal utsöndring och total clearance i de olika studierna varierade mellan 5 och 8 ml/min. Fondaparinux halveringstid är cirka 17 timmar, vilket medför att jämviktskoncentrationer uppnås efter tre till fyra dagar vid upprepad behandling. Mellanpatientvariabiliteten får anses vara måttlig. Det finns ett samband mellan plasmakoncentrationen av fondaparinux och större blödningar och VTE. Eliminationen är beroende av njurfunktion och fondaparinux är kontraindicerat vid allvarligt nedsatt njurfunktion (CLkrea<30ml/min). KLINISKA INDIKATIONER Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik. DOSERING 2,5 mg subkutant en gång dagligen under fem till nio dagar. Den första dosen ges sex timmar efter avslutad operation. För patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–50 ml/min), låg kroppsvikt (<50 kg) eller högre ålder (>75 år) är det särskilt viktigt att inte den första injektionen ges tidigare än sex timmar efter operationen, eftersom detta i de kliniska studierna resulterade i ett ökat antal blödningskomplikationer. Klinisk effekt Dostitreringsstudier I dokumentationen ingår två dostitreringsstudier. I den ena (1) studien, som var dubbelblind, inkluderades 950 patienter vilka genomgick total höftledsplastik. De randomiserades till enoxaparin som gavs i dosen 30 mg x 2 alternativt till 0,75, 1, 5, 3, 6, eller 8 mg fondaparinux subkutant en gång per dygn med behandlingsstart sex timmar postoperativt. Den andra studien (2) saknade kontrollgrupp och inkluderade 318 patienter som genomgick knäledsplastik. Samma doser fondaparinux som i studie 1 gavs. Flebografi utfördes dag 5-10 i båda studierna hos cirka 50% av patienterna. Andelen patienter med diagnostiserad djup venös trombos minskade med ökande dos fondaparinux men i behandlingsarmarna med doserna 6 och 8 mg fondaparinux var frekvensen allvarliga blödningar omkring 15%. Av detta skäl stoppades de behandlingsarmarna i förtid. Utgående från doseffektkurvorna för profylaktisk effekt och blödningsrisk valdes dosen 2,5 mg fondaparinux till fas IIIstudierna. KLINIK Fondaparinux är en syntetisk sulfaterad pentasackarid som motsvarar den del av heparin som binder till antitrombin. Fondaparinux binds selektivt till antitrombin och potentierar därmed den endogena neutraliseringen av faktor Xa. Neutraliseringen avbryter koagulationskaskaden och hämmar både trombinbildning och trombosutveckling. I motsats till heparin och lågmolekylära hepariner binds fondaparinux inte alls till trombin. Den farmakodynamiska effekten av Arixtra kan därmed ses som en vidareutveckling av behandlingsprincipen för de lågmolekylära heparinerna, men där Arixtra ger en mer uttalat selektiv faktor Xa hämning. Arixtra ger i aktuella doser ingen APT-tids förlängning. Arixtra uppvisar en snabb (tmax≈2h) och fullständig absorption efter subkutan tillförsel. Biotillgängligheten är 100%. Fondaparinux är höggradigt bundet till antitrombin (97,0–98,6%) och distributionsvolymen är låg (cirka 8L). Fondaparinux Tabell I. Frekvensen av venös tromboembolism (primärt effektmått) Studie Fondaparinux % Enoxaparin % Absolut riskminskning i % (95% konfidensintervall) Ephesus (preop) 4,1 9,2 –5,1 ( –8,1; –2,7) Penthatlon 2000 (postop) 6,1 8,3 –2,3 ( –5,5; 0,6) Penthifra (preop) 8,3 19,1 –10,8 (–15,3; –6,6) 12,5 27,8 –15,3 (–22,3; –9,3) Pentamaks (postop) Information från Läkemedelsverket 5:2002 73 Läkemedelsmonografier Arixtra (fondaparinux) Pivotala studier I de pivotala studierna gavs 2,5 mg fondaparinux dagligen med behandlingstart fyra till åtta timmar postoperativt. I två studier jämfördes fondaparinux med enoxaparin vid total höftledsplastik. I den ena, Ephesus, (N=2309) skedde randomiseringen preoperativt (3). I den andra, Penthatlon 2000, (n=2275) gjordes randomiseringen postoperativt (4). I en tredje studie, Penthifra (5) inkluderades 1711 patienter som genomgick höftfrakturkirurgi, randomiseringen skedde preoperativt. I en fjärde studie, Pentamaks (6) randomiserades 1049 patienter som genomgick större knäledskirurgi postoperativt. Patienter som randomiserades preoperativt gavs enoxaparin i dosen 40 mg x 1 medan de som randomiserades postoperativt fick 30 mg x 2. Behandlingstiden var fem till nio dygn. Primärt effektmått var venös tromboembolism (VTE) definierad som asymtomatisk/symtomatisk djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli. Andelen evaluerbara patienter, dvs randomiserade, behandlade och undersökta med bilateral flebografi var 69–79% i de fyra studierna. Resultatet av de fyra studierna framgår av tabell I. Som framgår av tabellen var fondaparinux signifikant bättre än enoxaparin i tre av studierna. Huvuddelen av positiva utfall bestod, som kan förväntas med detta studieupplägg, av distala tromboser. I två av de fyra studierna, och i det poolade patientmaterialet, reducerades också antalet proximala tromboser (trombotisering ovan trifurkationen) signifikant. Antalet fall av symtomgivande VTE var litet och någon skillnad sågs ej mellan behandlingsgrupperna. Vid dag 49 sågs något fler fall av symtomgivande tromboembolier hos de Arixtrabehandlade, vilket torde förklaras av att betydligt fler av de enoxaparinbehandlade (12%) fick antitrombotisk behandling pga flebografifynden, än av de Arixtrabehandlade (6,5%). SÄKERHET De dominerande säkerhetsproblemen med antikoagulantiabehandling är blödningsrisken. I de fyra studierna definierades större blödning som • • • • Fatal blödning Blödning i kritiskt organ Blödning som ledde till reoperation Blödningsindex ≥2 (Blödning ledande till ett fall i Hb ≥20 g/l och eller transfusionsbehov av ≥2 enheter blod). Det inträffade en fatal blödning och en blödning i kritiskt organ i de kliniska pivotala studierna. Resten av blödningarna var sådana som ledde till reoperation, fall i Hb eller transfusion. (Tabell II). I en av de fyra studierna (Pentamaks) var antalet blödningar signifikant större hos de fondaparinuxbehandlade. Hos patienter med nedsatt njurfunktion, med låg kroppsvikt och hos de äldre än 75 år sågs en ökad incidens blödningar om den första injektionen Arixtra gavs tidigare än sex timmar efter avslutad operation. Liksom för andra koagulationshämmande läkemedel är blödningsrisken ökad vid samtidig användning med läkemedel som interfererar med hemostasmekanismerna. Det saknas dokumentation för att rekommendera någon specifik antidot mot fondaparinux vid överdosering. Inget fall av immunmedierad trombocytopeni förekom i studierna. Trots det har man på grund av den begränsade kliniska erfarenheten beslutat att tills vidare rekommendera kontroll av trombocyttalet i början och mot slutet av behandlingen. Tabell II. Sammantagen frekvensen större blödningar i de fyra pivotala studierna Typ av blödning Fondaparinux (n=3616) Antal (%) Fatal blödning 0 1 (<0,1) Blödning i kritiskt organ 0 1 (<0,1) Blödning ledande till reoperation 12 (0,3) 8 (0,2) Blödningsindex >2 84 (2,3) 53 (1,5) 74 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Enoxaparin (n=3621) Antal (%) Läkemedelsmonografier Arixtra (fondaparinux) LITTERATUR 1. 2. 3. 4. Turpie AG et al. A Synthetic Pentasaccharide for the Prevention of Deep-Vein Thrombosis after Total Hip Replacement N Engl J Med 2001;344(9):619-25. Av tillverkaren inlämnad opublicerad rapport. Lassen MR et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery. Lancet 2002 May 18;359:1715-20. Turpie AG et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous 5. 6. thromboembolism after elective hip-replacement surgery. Lancet 2002 May 18;359:1721-6. Eriksson BI et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 Nov 1;345(18):1298-304. Bauer KA et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001 Nov 1;345(18):1305-10. Xalatan (latanoprost) ATC-kod: S01EX03 Ögondroppar, lösning Pharmacia Sverige AB SAMMANFATTNING Xalatan är en ögondroppe som innehåller den verksamma substansen latanoprost, en prostaglandin F2alfaanalog. Xalatan godkändes 1996 som andrahandsmedel förbehållet patienter som ej svarat tillräckligt bra på topikal behandling med betablockerare. Då Xalatan godkändes innebar det en ny farmakologisk princip för behandling av glaukom. Kombinationsbehandling med läkemedel med en annan verkningsmekanism kan ge en additiv effekt på det intraokulära trycket. Xalatan har godkänts som förstahandsmedel sedan en säkerhetsstudie över fyra år omfattande 380 patienter visat att en genomsnittlig trycksänkningen på 6 mmHg bibehålls under en lång tids behandling. Förutom lokal irritation och hyperemi ses en permanent ökad irispigmentering, orsakad av ett ökat melanininnehåll i iris pigmentceller, hos vissa patienter med melerade ögon. Vidare finns rapporter om tillväxt av ögonfransarna. Säkerhetsdata från den fyraåriga studien tyder inte på några risker med den ökade pigmenteringen. Godkännandedatum 18 juli 1996 (ömsesidigt godkännande). Godkännandedatum för förstahandsindikationen 5 april 2002 (ömsesidigt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Xalatan förefaller vara jämförbar med liknande nya preparat i klassen prostaglandinrelaterade läkemedel. En fördel är att utförda långtidsstudier med fokus på säkerhet, ger stöd för användning som förstahandspreparat. Information från Läkemedelsverket 5:2002 75 Läkemedelsmonografier Xalcom (latanoprost och timolol maleat) Xalcom (latanoprost och timolol maleat) ATC-kod: S01ED51 Ögondroppar, lösning Pharmacia Sverige AB SAMMANFATTNING Xalcom innehåller två aktiva substanser med olika verkningsmekanismer, latanoprost och timolol. De två substanserna sänker det intraokulära trycket och båda finns tillgängliga i Sverige för behandling av glaukom eller okulär hypertension. I kontrollerade sexmånaders studier i fas III (> 200 patienter/grupp), gav Xalcom en sänkning av det introkulära trycket med 0,3-1,8 mmgHg jämfört med Xalatan (latanoprost) och 1,2-3,5 mmHg jämfört med timolol som monoterapier. Biverkningsmässigt dominerar lokal irritation och hyperemi. Liksom för andra terapier innehållande prostaglandinanaloger ses en permanent ökad irispigmentering hos vissa patienter med melerade ögon. Vidare finns rapporter om tillväxt av ögonfransarna. Behandling med Xalcom skall förbehållas patienter där topikal behandling med godkända förstahandsalternativ ej givit tillräckligt bra effekt. Godkännandedatum 15 december 2000 (ömsesidigt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Xalcom är en kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av glaukom. En fördel är att man kan tillföra de båda substanserna i en och samma 76 Information från Läkemedelsverket 5:2002 ögondroppe och en gång dagligen och därmed underlätta behandlingen för de patienter som ej normaliserar sitt intraokulära tryck med monoterapi. Läkemedelsmonografier Zaditen (ketotifenvätefumarat) Zaditen (ketotifenvätefumarat) ATC-kod: S01GX08 Ögondroppar, lösning Novartis Ophthalmics SAMMANFATTNING Zaditen (ketotifenvätefumarat) är ytterligare en histamin (H1)-receptorantagonist som godkänts för behandling av allergisk konjunktivit hos vuxna och barn ≥12 år. Godkänd dosering är en droppe två gånger dagligen. Farmakokinetiska data har visat en systemisk absorption av ögondroppen motsvarande 20–25% av maximala serumkoncentrationer efter intag av peroralt ketotifen. I farmakodynamiska studier var en engångsdos Zaditen signifikant överlägset placebo och minst jämförbar med andra lokalt givna anti-histaminer i fråga om hämning av rodnad och klåda, såväl tidigt (inom 18–35 minuter), som sent (inom 4–8 timmar) efter allergenprovokation. I en av två kliniska fas III-studier under pollensäsongen var Zaditen statistiskt överlägset placebo i fråga om symtomreduktion under den första av totalt fyra behandlingsveckor. Lokala biverkningar dominerades av ögonbesvär såsom sveda, medan huvudvärk var den vanligast rapporterade systembiverkningen (<1%). Godkännandedatum 30 juni 2000 (ömsesidigt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Det kliniska värdet av Zaditen förefaller jämförbart med tidigare godkända preparat i samma substansklass. Information från Läkemedelsverket 5:2002 77 Veterinärmedicinska läkemedel Cartrophen vet. ATC-kod QM01AX Injektionsvätska Arthropharm (Europe) Ltd SAMMANFATTNING Cartrophen vet. innehåller natriumpentosanpolysulfat (NaPPS) som är en polysulfaterad polysackarid. Preparatet är godkänt för behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund och ska administreras subkutant vid fyra tillfällen (en gång per vecka). Godkännandet baseras på att effekten på graden av hälta och stelhet i en klinisk fältstudie visade sig vara jämförbar med den hos karprofen. Prekliniska data visar att NaPPS har antiinflammatoriska egenskaper samt förmåga att dämpa katabola processer i ledbrosk och öka nysyntesen av hyaluronsyra och proteoglykaner. Långtidseffekten efter avslutad behandling är ofullständigt utredd. NaPPS uppvisar strukturlikhet med heparin och Cartrophen vet. är därför kontraindicerat på djur som behandlas med (eller nyligen har behandlats med) NSAID eller som har ökad blödningsbenägenhet på grund av annan bakomliggande sjukdom. Godkännandedatum den 21 september 2001 (nationellt godkännande) LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Cartrophen vet. följer en ny farmakologisk princip för behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund i och med att effekten inte bara är symtomatisk utan att substansen även (i experimentella studier) visats kunna minska destruktionen av ledbrosket. Cartrophen vet. måste dock administreras av veterinär. Preparatet är kontraindicerat för vissa djurgrupper och djuren får en kliniskt relevant påverkan på blodkoagulationen de närmaste timmarna efter behandling. VERKSAM BESTÅNDSDEL Natriumpentosanpolysulfat (100 mg/ml) INDIKATION För behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund KLINIK Bakgrund Degenerativa ledsjukdomar kännetecknas av smärta och stelhet till följd av destruktion av ledbrosk och remodulering av ledytornas benvävnad. Förändringarna uppkommer oftast sekundärt till trauma, inflammation eller genetiska defekter i ledens byggnad (till exempel höftledsdysplasi). När led- 78 Information från Läkemedelsverket 5:2002 brosk skadas på grund av till exempel förslitning uppstår en obalans mellan uppbyggnad och nerbrytning av vävnad och mängden proteoglykaner minskar så att broskets funktion försämras och ledvätskan blir mer tunnflytande. Proteoglykanernas metaboliter är antigena och kan ge en immunreaktion som förvärrar skadan. På så sätt uppstår en ond cirkel med en ständigt pågående kronisk inflammatorisk reaktion som successivt bryter ner ledens vävnader. NaPPS har visat sig kunna bidra till att bryta denna cirkel och därmed minska hältan och smärtan vid ledinflammationer. Klinisk effekt Natriumpentosanpolysulfat (NaPPS) är en polysulfaterad polysackarid som har undersökts in vitro och Veterinärläkemedelsmonografier Cartrophen vet. in vivo på hund i ett flertal studier. NaPPS har vissa antiinflammatoriska egenskaper och förmåga att dämpa katabola processer genom att minska metalloproteasers aktivitet samtidigt som nysyntesen av hyaluronsyra och proteoglykaner ökar. Cartrophen vet. har studerats i en blind, kontrollerad fältstudie där sammanlagt 104 hundar med degenerativ ledsjukdom randomiserades till två grupper. Den ena gruppen behandlades med Cartrophen vet. och den andra med Rimadyl vet. (NSAID) under fyra veckor. Som mått på behandlingsresultatet användes graden av hälta, smärta och stelhet samt veterinärens och djurägarens bedömning av djurens livskvalitet. Behandlingsresultatet var gott i båda grupperna. Varken under behandling eller vid uppföljning fyra veckor efter behandlingens slut kunde några kliniskt relevanta skillnader mellan grupperna ses. Effektdurationen torde vara beroende av sjukdomens omfattning. Någon långtidsuppföljning har dock inte gjorts och därför är det inte känt hur länge effekten kvarstår efter de fyra injektionerna. SÄKERHETSVÄRDERING I en toleransstudie på hund undersöktes doser upp till 30 mg/kg kroppsvikt under 12 veckor (en dos per vecka, subkutant). Det enda viktiga fyndet var att aktiverad partiell tromboplasmintid (aPTT), trombintid (TT) och protrombintid (PT) visade en dosberoende ökning vilket kunde antas utifrån NaPPS’ strukturlikhet med heparin. Ökningen kvarstår några timmar i rekommenderad dosering. I terapeutisk dos var således koagulationsförmågan påtagligt nedsatt de första timmarna efter injektionerna därför bör hundarna hållas lugna på behandlingsdagarna , särskilt bör kirurgiska ingrepp och aktiviteter som medför ökad risk för skador undvikas. Om djuret under behandling uppvisar ökad blödningstendens bör behandlingen avbrytas. Den ökande blödningsbenägenheten gör det kontraindicerat att kombinera Cartrophen vet. med NSAID som hämmar prostaglandinsyntesen på grund av risken för blödningar från mag- och tarmkanalen. Hundar som tidigare stått på långtidsbehandling med NSAID bör inte heller behandlas då NaPPS kan förvärra eventuella skador i mag- och tarmkanalen på dessa djur. Även samtidig systemisk kortikosteroidbehandling bör undvikas. Hundar som på grund av annan bakomliggande sjukdom (till exempel trombocytopeni, cancersjukdomar, vissa infektioner, och leverinsufficiens) kan antas ha ökad blödningsbenägenhet utgör också en riskgrupp. LITTERATUR 1. 2. 3. Ghosh P. The pathology of osteoarthritis and the rationale for the use of pentosan polysulfate for its treatment. Seminars in Arthritis and Reumatism (1999), Vol.28, pp.211-267. McLaughlin R. Management of chronic osteoarthritic pain. Veterinary Clinics of North Americ: Small animal practice (2000), Vol. 30, sid 933-49. Ghosh P & Cheras PA. Vascular mechanisms in osteoarthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology (2001) Vol 15 sid 693-710. Information från Läkemedelsverket 5:2002 79 Översikt över läkemedelsmonografier Övers kt över läkemedelsmonograf er 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Almogran Publ i nr 2002:3 Almotriptan Vuxna (18–65 år): Akut behandling av huvudvärksfasen av migränanfall med eller utan aura. Almotriptan är ännu en triptan som godkänts för behandling av akuta migränattacker. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med det av redan godkända triptaner. Aranesp Publ i nr 2002:3 Darbepoetin alfa Aranesp är indicerat för behandling av anemi hos vuxna och barn ≥ 11 år med kronisk njursvikt. Aranesp är ett nytt erytropoesstimulerande läkemedel som godkänts för behandling av anemi vid kronisk njursvikt hos vuxna och barn från elva års ålder. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med tidigare godkända alternativ. Dock kan Aranesp ges en gång/vecka vilket ej alltid är fallet med alternativen. Cipralex Publ i nr 2002:2 Escitalopram Behandling av depression samt som underhållsbehandling för att förhindra återfall. Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Cipralex, escitalopram, den aktiva S-enatiomeren av racematet citalopram, är avsedd för behandling av depression och paniksyndrom. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med det av citalopram och således tillförs inte något nytt. Copaxone Publ i nr 2002:1 Glatirameracetat Copaxone är indicerat för att minska frekvensen av skov hos uppegående patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (MS), som karaktäriserats av åtminstone två attacker (skov) av neurologisk dysfunktion under den närmast föregående två-årsperioden. Copaxone är inte indicerat vid primär eller sekundär progressiv MS. Vid behandling av den skovvis förlöpande formen av MS utgör glatirameracetat ett alternativ till interferon beta, men tillför effektmässigt inga fördelar. Biverkningsprofilen skiljer sig från den för interferon beta. 80 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Ebixa Publ i nr 2002:4 Memantin Behandling av patienter med måttligt svår till svår Alzheimers demens. Ebixa är ytterligare ett läkemedel avsedd för patienter med Alzheimers demens. Till skillnad från tidigare godkända läkemedel har Ebixa godkänts för behandling av patienter med måttligt svår till svår sjukdom. Den kliniska effekten är blygsam medan läkemedlet förefaller tolereras väl. Malarone Publ i nr 2002:2 Atovakvon 250 mg och proguanilhydroklorid 100 mg. MALARONE tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av Plasmodium falciparum i leverstadiet. Profylax mot Plasmodium falciparum malaria. Behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. MALARONE är effektivt mot P. falciparum som är känsliga eller resistenta mot andra malariamedel och rekommenderas framför allt som profylax och behandling av P. falciparum malaria i områden där denna patogen kan ha utvecklat resistens mot andra malariamedel. Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer. Malarone är ett nytt kombinerat läkemedel för profylax mot malaria förorsakad av P. falciparum. Effekten förefaller likvärdig medan säkerheten och doseringen ter sig gynnsammare för Malarone jämfört med tillgängliga alternativ. Erfarenheten av medlet är dock ännu begränsad varför resistenssituationen och förekomsten av biverkningar måste hållas under noggrann övervakning. En nackdel är att dokumentationen endast ger stöd för användning vid kortare vistelse (max 28 dagar) i malariaendemiskt område. Information från Läkemedelsverket 5:2002 81 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Metalyse Publ i nr 2002:1 Tenecteplas (TNK-tPA) Trombolytisk behandling vid misstänkt hjärtinfarkt med kvarstående ST-höjning och symptomdebut inom sex timmar eller nytillkommet vänstersidigt grenblock. Metalyse är ett nytt trombolytiskt läkemedel för behandling av akut hjärtinfarkt. Effekt och säkerhetsmässigt förefaller Metalyse likvärdigt med alteplas givet enligt accelererat dosschema. En fördel är att Metalyse kan ges som intravenös engångsbolus under 5– 10 sekunder. Metvix Publ i nr 2002:4 Metylaminolevulinat Godkänd indikation är behandling av tunnare (icke-hyperkeratotiska) och opigmenterade aktiniska keratoser i ansiktet och på hjässan när andra terapiformer anses mindre lämpliga. Endast för behandling av ytlig och/ eller nodulär basalcellscancer där annan tillgänglig terapi ej anses lämplig på grund av risk för behandlingsrelaterad morbiditet eller sämre kosmetiskt resultat, till exempel lesioner mitt i ansiktet eller på öronen, lesioner på kraftigt solskadad hud, stora lesioner eller recidiverande lesioner. Metvix-PDT innebär en ny behandlingsform vid tunnare aktiniska keratoser och basaliom och ska ses som ett användbart komplement till sedvanlig terapi. En fördel är att större hudytor kan behandlas och att det kosmetiska resultatet ofta är gynnsamt. Migea Rapid Publ i nr 2001:7/8 Tolfenamsyra Behandling av akuta migränattacker. Migea Rapid är ett NSAID-preparat för behandling av akuta migränattacker. Jämförande studier saknas mot andra NSAID. Det kliniska värdet är oklart jämfört med för tidigare godkända behandlingsalternativ. Utöver redan tidigare kända biverkningar av NSAID-preparat förekommer även dysuri (cirka 5%). 82 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Neurontin Publ i nr 2002:2 Gabapentin Behandling av postherpetisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati. Mot bakgrund av den begränsade tillgången på behandlingsalternativ vid postherpetisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati, och att tillstånden är svårbehandlade, kan ett värdefullt tillskott till nuvarande behandlingalternativ vara Neurontin trots de måttliga genomsnittliga effekterna. PegIntron Publ i nr 2002:4 Pulver och vätska till lösning för subkutan injektion PegIntron är indicerat för behandling av vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit C med förhöjda transaminasvärden utan leverdekompensation och som är serumpositiva för HCV-RNA eller anti-HCV. Bästa sättet att använda PegIntron vid denna indikation är i kombination med ribavirin. Kombinationen är indicerad för tidigare obehandlade patienter såväl som för patienter som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi (med normalisering av ALAT vid behandlingens slut) men som därefter fått recidiv. Interferon monoterapi, inklusive PegIntron, är huvudsakligen indicerat vid intolerans av eller kontraindikation för ribavirin. PegIntron är ett värdefullt tillskott till behandlingen av hepatit C, och ger i kombination med ribavirin signifikant bättre läkningsfrekvens än konventionellt interferon alfa 2b hos patienter med genotyp 1. För patienter med hepatit C och genotyp 2 och 3 är läkningsfrekvensen inte signifikant bättre vid behandling med PegIntron och ribavirin men möjligheten att dosera interferon en gång per vecka, i stället för tre gånger, innebär för de flesta patienter en fördelaktigare behandlingsstrategi utan att biverkningarna ökar. Information från Läkemedelsverket 5:2002 83 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Protopic Publ i nr 2002:3 Takrolimus Protopic 0,03% salva. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos barn över två års ålder vid behandlingssvikt med konventionell terapi. Protopic 0,1% salva: Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi. Protopic innebär en ny farmakologisk princip för behandling av atopisk dermatit hos barn över två år och vuxna. Den kliniska effekten förfaller vara bättre än en milt verkande kortikosteroidsalva hos barn och väsentligen jämförbar med den av en medelstarkt verkande kortikosteroidsalva hos vuxna. Protopic har en potentiell fotocarcinogen effekt, vilket är ett observandum. På grund av avsaknad av kontrollerade långtidsstudier är det kliniska värdet på lång sikt oklart. Riamet Publ i nr 2002:3 Artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg Behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum hos patienter ≥12 år och som väger ≥35 kg. Officiella riktlinjer för behandling av malaria och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och andra hälsovårdsmyndigheters riktlinjer. Riamet är en fast kombination av två antimalariamedel som nu godkänts för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Det kliniska värdet förefaller jämförbart med det hos tidigare godkända alternativ. En brist är dock att erfarenheten av medlet hos icke-immuna individer är mycket begränsad och konfirmerande data vad gäller effektivitet och säkerhet i denna grupp inväntas. Spiriva Publ i nr 2002:4 Tiotropium Tiotropium är indicerat som underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) där man eftersträvar bronkdilatation genom att påverka den huvudsakligen vagusmedierade, kolinerga bronkokonstriktionen. Tiotropium förefaller vara ett värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med KOL genom att tiotropium möjliggör dosering en gång dagligen jämfört med fyra gånger dagligen för ipratropium. Säkerhetsprofilen är acceptabel för långtidsbehandling av denna patientgrupp. 84 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Termo medicinskt plåster Publ i nr 2002:4 Extrakt av cayennepeppar, motsvarar 11 mg kapsaicinoider Godkänd indikation är ”utvärtes användning som symtomatisk behandling för lindring av muskelsmärta, till exempel i nedre delen av ryggen”. Termo medicinskt plåster som nu godkänts för receptfri användning kan vara av värde som ett utvärtes alternativ för behandling av muskulärt utlösta smärtor. På grund av den begränsade dokumentationen utan jämförelse med andra alternativ är det dock svårt att uttala sig om dess plats i den tillgängliga behandlingsarsenalen. Tradil Publ i nr 2002:1 Dexibuprofen Symtomatisk behandling för lindring av smärta och inflammation vid artros. Akut symtomatisk behandling av menstruationssmärta (primär dysmenorré). Symtomatisk behandling av mild till måttlig smärta såsom muskuloskeletal smärta. Tradil som är den farmakologiskt aktiva enantiomeren (S)-ibuprofen har antiinflammatoriska egenskaper och biverkningar som är jämförbara med racematet (RS)ibuprofen. Tillgängliga data talar ej för att Tradil tillför något nytt i behandlingsarsenalen. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med det hos tidigare godkända alternativ. Vioxx akut Publ i nr 2002:4 Rofecoxib Symtomlindring vid akuta smärttillstånd. Symtomlindring vid smärta orsakad av primär dysmenorré. Vioxx akut förefaller effekt- och säkerhetsmässigt vara likvärdigt med ibuprofen och naproxen vid korttidsbehandling av akut smärta. Information från Läkemedelsverket 5:2002 85 Översikt över läkemedelsmonografier 2001–2002 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Zyvoxid Publ i nr 2002:4 Linezolid Zyvoxid är indicerat för behandling av följande infektioner, när dessa med säkerhet eller sannolikt orsakas av känsliga grampositiva bakterier. Vid fastställande av om Zyvoxid är en lämplig behandling ska hänsyn tas till resultaten av mikrobiologiska analyser och information om prevalensen av antibiotikaresistens bland grampositiva bakterier. • Nosokomial pneumoni • Samhällsförvärvad pneumoni • Komplicerade hudoch mjukdelsinfektioner Linezolidbehandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist. Om samtidig infektion med en gramnegativ patogen misstänkts eller har konstaterats ges kombinationsterapi. Zyvoxid ses som ett mycket värdefullt antibiotikum för behandling av grampositiva bakteriella infektioner med komplicerat (eller avancerat) resistensmönster. Det är det första orala läkemedlet för behandling av vankomycinresistenta enterokocker och det enda orala alternativet för behandling av meticillinresistenta S. aureus. 86 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Biverkningsblanketter Datum UPPGIFT OM BIVERKNING Läkemedel • Naturläkemedel • Kosmetika/Hygienprodukter Läkarens/tandläkarens namnteckning Rapportörens namnteckning Patient (efternamn, förnamn, födelseår, -mån, -dag, -nr) Rapportörens namn ochnamn titel (stämpel, Läkarens/tandläkarens (stämpel,maskinskrivet maskinskriveteleltextat) textat) Adress Telefon Man Kvinna Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl labdata) FÖLJDER AV BIVERKAN: Okänt Ännu ej tillfrisknat Livshotande reaktion Tillfrisknat utan men Patienten avled Återställd med funktionsnedsättning Dödsorsak: BIVERKAN HAR MEDFÖRT: Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Intensivvård Sjukskrivning Inget av ovanstående Datum: Upphörde reaktionen vid utsättning Ja Okänt Nej Ej utsatt Misstänkt läkemedel/preparat Återkom reaktionen vid återinsättning Ja Okänt Nej Läkemedelsform/likn. Form Styrka Tidigare läkemedelsreaktioner: Ej återinsatt Dosering Behandlingens varaktighet Fr o m Tom Tillstånd som indicerat behandlingen om annat än grundsjukdom .................................................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................................................... Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat ................................................................................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................................................................. Blanketten insändes till: Regionalt Centrum eller Läkemedelsverket (adresser se baksidan) .......st. blanketter rekvireras till ovanstående adress. Information från Läkemedelsverket 5:2002 87 Biverkningsblanketter Vad skall rapporteras? • Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkingar eller Information från Läkemedelsverket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som ”vanliga” i FASS-texten • För samtliga läkemedel skall rapporteras: • • • • • • Dödsfall Livshotande reaktioner Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning Biverkningar som leder till sjukhusvård Nya oväntade biverkningar och interaktioner Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras. – Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. – Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Hur rapporterar man? enklast genom att: – blanketthuvudet på blanketten ifylles – biverkningens art (diagnos) ifylles – kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar + annan relevant information, ex. laboratorielistor Vart skickas blanketten? Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Län: BD, AC, Y och Z Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Norrl. Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Tel 090-785 39 08 Fax 090-12 04 30 Län: AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Huddinge Universitetssjukhus 141 86 HUDDINGE Tel 08-585 811 80 Fax 08-585 811 85 Län: AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Karolinska Sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Tel 08-33 59 92 Fax 08-517 715 33 [email protected] [email protected] [email protected] Uppsala/Örebro region Västra regionen Östra regionen Södra regionen Län: C, D, T, U, W och X Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Akademiska Sjukhuset 751 85 UPPSALA Tel 018-611 29 29 Fax 018-611 42 01 Län: N (Norra), O, P, R, S Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Sahlgrenska Sjukhuset 413 45 GÖTEBORG Tel 031-342 27 20 Fax 031-82 67 23 Län: E, F och H Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Tel 013-22 44 20 Fax 013-10 41 95 Län: G, L, M, K och N (Södra) Biverkningsenheten Farmakologiska kliniken Universitetssjukhuset 221 85 LUND Tel 046-17 53 38 Fax 046-211 19 87 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansiktsmake-up Nagelprodukter Bad- och duschprodukter Parfymprodukter Brun-utan-sol-produkter Puder Handdesinfektionsmedel Rakprodukter Hårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning Hårvårdsprodukter (ej ytrengöring) Hudkrämer och hudrengöringsmedel Skyddskrämer (barriärkrämer) Massagekrämer Solskyddsprodukter Munvårdsprodukter Transpirationsmedel 88 Information från Läkemedelsverket 5:2002 Biverkningsblanketter Information från Läkemedelsverket 5:2002 89 Posttidning B LÄKEMEDELSVERKET BOX 26 751 03 UPPSALA Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS Godkända till och med 17 september 2002 Godkända 2000 Preparat Agenerase Cilest Panretin Photofrin Reminyl Simdax Totelle Sekvens UFT Visudyne Yasmin Zyban Substans Amprenavir Norgestimat + etinylöstradiol Alitretinoin Porfimernatrium Galantamin Levosimendan Trimegeston + östradiol Tegafur Verteporfin Drospirenon + etinylöstradiol Bupropion Godkända 2001 Preparat Aerius Almogran Atridox APO-go PEN Aranesp Caspofungin MSD Ceprotin Cipralex Climodien Esopral Fabrazyme Fasturtec Fomepizole OPI Foscan Frozamig Glivec INO max Kaletra Ketek MabCampath Menivact Menjugate Metvix Modiodal Nascobal NeisVac-C Neurobloc Nexium Hp NuvaRing Otomize Ovitrelle Prandin Prevenar Rapamune Reductil Relpax Resovist Riamet Smecta Sonovue Starlix Targretin Tenecteplase Travatan Ubit Uprima Vaniqa Xeloda Zyvoxid 90 Substans Desloratadin Almotriptan Doxycyklinhyklat Apomorfin Darbepoetin alfa Caspofungin Antitrombotiskt medel Ecitalopram Glatiramer Esomeprazol Antikoagulantia Rasburikas Fomepizole Temoporfin Naratriptan Imatinib Nitric acid Ritonavir + lopinavir Telitromycin Alemtuzumab Vaccin mot menigokockinfektioner Vaccin mot meningokockinfektioner Metylaminolevulinat Modafinil Cyanokobalamin Vaccin mot menigokockinfektioner Botulinum toxin Esomeprazol, amoxicillin och klaritromycin Etinylöstradiol + etonogestrel Dexametason + neomycinsulfat Koriongonadotropin Repaglinid Vaccin mot pneumokocker Rapamycin Sibutramin Eletriptan Ferukarbotran + iron Artemether + lumefantrin Smektit Svavelhexafluorid SF6 Nateglinid Bexaroten Tenekteplas Travoprost 13C-urea Apomorfin Eflornitin Capecitabin Linezolid Information från Läkemedelsverket 5:2002 Preparat Ambirix Arcoxia Arixtra Avolve/Duagen BCG-medac Cipralex Dynepo Ebixa Evra Faktor IX Octapharma Favint/Spiriva Hyperhaes Invanz Kineret Lumigan Meningitec Metvix MicardisPlus Migard Minirin Neulasta Oftaquix Opatanol Pegasys PritorPlus Rimactazid 150/75 Rimactazid Paed 60/60 Intermittent Rimcure Paed 3-FDC Rimcure Rimstar Tamiflu Thymoglobuline Tigreat Tracleer Valcyte Xigris Viread Xapit Substans Vaccin mot hepatit Etoricoxib Antikoagulantia Dutasterid BCG-vaccin (urinblåsetumör) Escitalopram Epoetin delta Memantin Norelgestromin + etinylöstradiol Faktor IX Tiotropiumbromid Polyhydroxyetylstärkelse Ertapenem Anakinra Bimatoprost Vaccin mot meningokockinfektioner Metylaminolevulinat Hydroklortiazid + telmisartan Frovatriptan Desmopressin (ny indikation) Pegfilgastrim Levofloxacin Olopatadin Peginterferon alfa-2a Hydroklortiazid + telmisartan Tuberkulosmedel, kombination D:o D:o D:o D:o Oseltamivir Anti-T-lymfocytglobulin Frovatriptan Bosentan Valganciclovir Rekombinant humant aktiverat protein C Verteporfin Parecoxib OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige. Hur rapporterar man? Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett LV 601. Enklast kan rapportering ske genom att • blanketthuvudet på LV 601 ifylles • biverkningens art (diagnos) ifylles • kopia medsändes på epikris + annan relevant information. Adresskällor: LV:s adressregister samt Läkemedelsstatistik AB. HAR DU ÄNDRAT ADRESS? Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med Din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala