Läkemedelsverket 2015-10-28
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Bicalutamide Teva 150 mg filmdragerade tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämne med känd effekt:
Varje tablett innehåller 99,75 mg vattenfri laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Beskrivning: Vita till benvita, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med BCL på ena sidan och
släta på andra sidan.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Bicalutamide Teva 150 mg tabletter är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant
behandling efter radikal prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med
hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1)
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna män inklusive äldre patienter:
En tablett en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag (vanligtvis på morgonen eller på kvällen).
Behandlingsdurationen är minst 2 år eller till sjukdomen progredierar.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion kan drabbas av ökad ackumulering av
bikalutamid (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Bikalutamid är kontraindicerat för barn (se avsnitt 4.3)
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
1
Läkemedelsverket 2015-10-28
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol och cisaprid (se avsnitt 4.5).
4.4
Varningar och försiktighet
Initiering av behandling skall ske under direkt överinseende av en specialist.
Bikalutamid metaboliseras i stor utsträckning i levern. Tillgängliga data tyder på att elimineringen kan
vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, vilket kan leda till ökad
ackumulering av substansen. Följaktligen krävs försiktighet om bikalutamid administreras till
patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
Regelbunden kontroll av leverfunktionen bör övervägas på grund av risken för leverförändringar. De
flesta förändringar förväntas inträffa inom de första 6 månadernas bikalutamidbehandling.
Svåra leverförändringar och leversvikt har observerats i sällsynta fall med bikalutamid och dödlig
utgång har rapporterats (se avsnitt 4.8). Bikalutamidbehandlingen bör avbrytas om förändringarna är
allvarliga.
Bikalutamid har visat sig hämma cytokrom P450 (CYP 3A4), därför skall försiktighet iakttas när det
administreras tillsammans med läkemedel som främst metaboliseras av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 och
4.5).
Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.
För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för
patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt
4.5), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan
behandling med Bicalutamide Teva påbörjas.
Utsättning av behandlingen med bikalutamid ska övervägas hos patienter med objektiv
sjukdomsprogression kombinerat med förhöjt PSA.
Produkten innehåller 105 mg laktosmonohydrat. Patienter med sällsynta hereditära problem med
galaktosintolerans, lapp-laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption ska inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier tyder på att R-bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4 och har en svagare hämmande
effekt på CYP 2C9, 2C19 och 2D6.
Kliniska studier med antipyrin som en markör för cytokrom P450 (CYP) har inte visat någon
läkemedelsinteraktionspotential för bikalutamid, men den genomsnittliga exponeringen (AUC) för
midazolam ökade med upp till 80 % efter samtidig administrering med bikalutamid i 28 dagar.
Ökningen kan vara signifikant för läkemedel med ett smalt terapeutiskt index. Samtidig administrering
av terfenadin, astemizol och cisaprid är således kontraindicerad (se avsnitt 4.3) och försiktighet krävs
om ciklosporin och kalciumkanalblockerare ordineras samtidigt. Dosminskning kan krävas för dessa
produkter, speciellt om det finns tecken på förstärkt effekt eller biverkning. När det gäller ciklosporin
rekommenderas att plasmakoncentrationer och kliniskt tillstånd noggrant kontrolleras efter påbörjande
eller avbrytande av bikalutamidbehandling.
Försiktighet krävs vid samtidig administrering av läkemedel som kan hämma oxidation av
bikalutamid, dvs. läkemedel som innehåller ketokonazol eller cimetidin. Teoretiskt kan detta leda till
förhöjda plasmakoncentrationer av bikalutamid vilket teoretiskt kan leda till fler biverkningar.
2
Läkemedelsverket 2015-10-28
In vitro studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin (kumarinantikoagulantia) från dess
proteinbindningsställen. Således rekommenderas täta och regelbundna kontroller av protrombintiden
efter att behandling med bikalutamid har påbörjats hos patienter som samtidigt tar
kumarinantikoagulantia.
Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras
av samtidig användning av Bicalutamide Teva med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med
läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin,
disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och får inte administreras under graviditet eller amning.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Bikalutamid har sannolikt ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Det
ska emellertid noteras att somnolens kan förekomma emellanåt. All patienter som drabbas av detta ska
iaktta försiktighet.
4.8
Biverkningar
I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100,
<1/10), mindre vanliga (1/1 000, ≤1/100), sällsynta (1/10 000, ≤1/1 000), mycket sällsynta
(≤1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Blodet och lymfsystemet:
Vanliga:
Anemi
Immunsystemet
Mindre vanliga:
Överkänslighet, angioödem och urtikaria
Metabolism och nutrition
Vanliga:
Nedsatt aptit
Psykiska störningar
Vanliga:
Minskad libido, depression
Hjärtat:
Ingen känd frekvens: QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och 4.5)
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:
Yrsel, somnolens
Blodkärl
Vanliga:
Värmevallningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Interstitiell lungsjukdoma (dödlig utgång har rapporterats)
Magtarmkanalen
Vanliga:
Buksmärtor, förstoppning, dyspepsi, flatulens, illamående
Lever och gallvägar
3
Läkemedelsverket 2015-10-28
Vanliga:
Sällsynta:
Hepatotoxicitet, ikterus, förhöjda nivåer av transaminaserb
Leversvikt c (dödlig utgång har rapporterats)
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga: Utslag
Vanliga:
Alopeci, hirsutism/håråterväxt, torr hudd, klåda
Sällsynta:
Ljuskänslighetsreaktion
Njurar och urinvägar
Vanliga:
Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga: Gynekomasti, ömhet i bröstene
Vanliga:
Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga: Asteni
Vanliga:
Bröstsmärtor, ödem
Undersökningar
Vanliga:
Viktökning
a
Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen har fastställts
utifrån incidencen av rapporterade fall av interstitiell pneumoni under den randomiserade behandlingsperioden i
150 mg EPC studierna.
b
Leverförändringarna är sällan allvarliga och mycket ofta övergående. De försvinner eller förbättras med fortsatt
behandling eller efter att behandlingen har upphört.
c
Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen har fastställts
utifrån incidencen av rapporterade fall av leversvikt hos patienter som mottagit behandling med bikalutamid i
de öppna 150 mg EPC studierna.
d
På grund av de kodnings-konventioner som användes i EPC studierna var biverkningen "torr hud" kodad under
termen "utslag". Separat frekvensangivelse kan därför inte bestämmas för 150 mg bikalutamid dosen, dock
förutsätts samma frekvens som för 50 mg dosen.
e
Majoriteten av patienterna som fått bikalutamid 150 mg som monoterapi har drabbats av gynekomasti och/eller
bröstsmärta. I studier ansågs dessa symtom vara allvarliga i upp till 5 % av patienterna. Gynekomansti
försvinner kanske inte spontant efter avslutad behandling, särskilt inte efter långvarig behandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Det saknas erfarenhet av överdosering till människor. Det finns ingen specifik antidot och
behandlingen ska vara symtomatisk. Dialys hjälper sannolikt inte, eftersom bikalutamid har hög
4
Läkemedelsverket 2015-10-28
proteinbindningsgrad och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmän stödjande behandling
inklusive täta kontroller av vitala funktioner är indicerad.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antiandrogener, ATC-kod L02BB03
Verkningsmekanism
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan någon annan endokrin effekt. Det binder till
androgenreceptorer utan att aktivera genuttryck och hämmar således androgen stimulering.
Hämningen leder till regression av prostatatumörer. Behandlingsavbrott kan leda till antiandrogena
abstinenssymtom hos vissa patienter.
Bikalutamid är ett racemat och (R)-enantiomeren är den som har störst antiandrogen effekt.
Klinisk effekt och säkerhet
Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX,
M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i
en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där
läkemedlet gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal
prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). Vid uppföljning efter i median 7,4 år
observerades objektiv sjukdomsprogress hos 27,4 % av alla bikalutamidbehandlade respektive 30,7 %
av alla placebobehandlade patienter.
En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna,
men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför
besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för
sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi,
kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 7,4 år med 22,9 % mortalitet
(RR=0,99; 95 % KI 0,91 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa trender
synliga.
Progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i
följande tabeller:
Tabell 1
Progressionsfri överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
Analyspopulation
Expektansgrupp
Strålbehandling
Radikal prostatektomi
Fall (%) av
bikalutamidpatienter
193/335 (57,6)
66/161 (41,0)
179/870 (20,6)
Fall (%) av placebo
patienter
222/322 (68,9)
86/144 (59,7)
213/849 (25,1)
5
Relativ risk
(95% KI)
0,60 (0,49 to 0,73)
0,56 (0,40 to 0,78)
0,75 (0,61 to 0,91)
Läkemedelsverket 2015-10-28
Tabell 2
Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
Analyspopulation
Expektansgrupp
Strålbehandling
Radikal prostatektomi
Dödsfall (%) hos
bikalutamidpatienter
164/335 (49,0)
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
Dödsfall (%) hos
placebopatienter
183/322 (56,8)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
Relativ risk
(95% KI)
0,81 (0,66 to 1,01)
0,65 (0,44 to 0,95)
1,09 (0,85 to 1,39)
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen
signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos dessa patienter noterades också en trend mot
minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (RR=1,16; 95 % KI 0,99 till 1,37). Detta gör att
risk-nytta profilen för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för denna patientgrupp.
Effekten av behandling med bikalutamid 150 mg till patienter med lokalt avancerad, ickemetastaserad prostatacancer, hos vilka primär hormonell behandling var indicerad, utvärderades
separat genom metaanalys av två studier med 480 inkluderade patienter med icke-metastaserad
prostatacancer (M0) utan tidigare behandling. Ingen signifikant skillnad i överlevnad (HR=1,05;
(KI=0,81-1,36), p=0,669) eller tid till progression (HR=1,20; (KI 0,96-1,51), p=0,107) sågs mellan
grupperna som behandlades med bikalutamid 150 mg respektive kastration. En allmän trend för högre
livskvalitet sågs vid behandling med bikalutamid 150 mg jämfört med kastration; data från subgrupper visade signifikant högre sexuell lust (p=0,029) och kondition (p=0,046).
Kombinerad analys av två kliniska studier med 805 patienter med metastaserad prostatacancer, utan
tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43%, visade att behandling med bikalutamid
150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (HR=1,30; KI 1,04-1,65).
Den uppskattade skillnaden är 42 dagar medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Födointag har inte visat någon signifikant
påverkan på biotillgängligheten för bikalutamid.
S-enantiomeren utsöndras snabbt jämfört med R-enantiomeren. Halveringstiden i plasma är cirka en
vecka.
Distribution
Efter regelbunden daglig administreringen är plasmakoncentrationen för R-enantiomeren cirka 10
gånger högre på grund av den långa elimineringshalveringstiden jämfört med för S-enantiomeren.
Efter en daglig dos på 150 mg når plasmakoncentrationerna för R-enantiomeren en platå på cirka
22 μg/ml. Av den totala mängden enantiomerer i plasma vid platån svarar 99 % av R-enantiomeren för
den terapeutiska effekten.
Metabolism och eliminering
Ålder, nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken
för R-enantiomeren. Det har påvisats att plasmaelimineringen av R-enantiomeren är långsammare hos
patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid binder till proteiner (racemat 96 %, R-enantiomer mer än 99 %) och metaboliseras i stor
utsträckning (via oxidation och glukuronidering). Metaboliterna utsöndras i lika stor omfattning via
njurar och galla.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
6
Läkemedelsverket 2015-10-28
Bikalutamid är en ren och potent androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och försökspersoner.
Den huvudsakliga sekundära farmakologiska effekten är induktion av CYP450-beroende MFO (mixed
function oxidases) i levern. Förändringar i målorgan hos djur har ett tydligt samband med den primära
och sekundära farmakologiska effekten hos bikalutamid och omfattar involution av androgenberoende
vävnader, tyreoida, leverhyperplasi och hyperplasi av Leydigceller och neoplasier eller cancer,
störningar av sexuell differentiering hos avkommor av hankön och reversibel nedsättning av
fertiliteten hos hanar. Genotoxicitetsstudier visade ingen mutagen potential. All ogynnsamma
händelser som observerats i djurstudier anses var artspecifika och sakna relevans för människor i den
indikerade kliniska miljön.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Mikrokristallin cellulosa
Povidon
Kroskarmellosnatrium
Natriumlaurylsulfat
Laktosmonohydrat
Kollodial vattenfri kiseldioxid
Magnesiumstearat
Dragering:
HypromellosPolydextros
Titandioxid
Makrogol 4000
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Genomskinligt PVC/PVdC/Al-blister, papperskartong.
20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 och 100 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Teva Sweden AB
7
Läkemedelsverket 2015-10-28
Box 1070
251 10 Helsingborg
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
24410
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2008-01-25 / 2008-10-27
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-10-28
8
