PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Bicalutamide ratiopharm 150 mg filmdragerade tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämne: en tablett innehåller 181 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, märkt med BCM 150 på ena sidan.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Hos patienter med lokalt avancerad prostatacancer (T3–T4, alla N, M0; T1–T2, N+, M0) är
bikalutamid 150 mg tabletter indicerat som adjuvant terapi tillsammans med annan kurativ behandling
(radikal prostatektomi eller radioterapi).
Behandling av lokalt avancerad, icke-metastaserad prostatacancer när kirurgisk eller medicinsk
kastration eller annan läkemedelsbehandling bedöms som olämplig eller inte tolereras.
4.2
Dosering och administreringssätt
Vuxna män inklusive äldre män
En 150 mg tablett en gång dagligen.
Oral användning.
Tabletterna bör sväljas hela med vätska.
Bikalutamid 150 mg bör tas kontinuerligt i minst 2 år eller till sjukdomsprogression.
Barn och ungdom
Bikalutamid är inte indicerat för barn och ungdom.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av
användning av bikalutamid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatinin clearance
< 30 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig för patienter med milt nedsatt leverfunktion.
Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt
4.4).
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot bikalutamid eller mot något hjälpämne.
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn.
Samtidig administration av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerad (se
avsnitt 4.5).
4.4
Varningar och försiktighet
Bikalutamid metaboliseras i levern. Forskningsresultat indikerar att bikalutamids elimination kan vara
långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till ökad ackumulering
av bikalutamid. Bikalutamid skall därför användas med försiktighet hos patienter med måttligt till
gravt nedsatt leverfunktion.
Svåra leverskador har i sällsynta fall rapporterats med bikalutamid (se avsnitt 4.8). Vid svåra
förändringar bör bikalutamidbehandlingen avbrytas.
Regelbunden kontroll av leverfunktionen är befogad i syfte att upptäcka möjliga leverförändringar.
Majoriteten av förändringarna väntas inträffa inom de 6 första månaderna av bikalutamidterapi.
Eftersom det inte finns någon erfarenhet av användning av bikalutamid hos patienter med gravt nedsatt
njurfunktion (kreatinin clearance < 30 ml/min) bör bikalutamid endast användas med försiktighet hos
dessa patienter.
Regelbunden kontroll av hjärtfunktionen bör göras på patienter med hjärtsjukdom.
För patienter som har objektiv progression av sjukdomen tillsammans med förhöjt PSA bör utsättning
av bikalutamidbehandlingen övervägas.
Denna produkt innehåller laktos. Patienter med sällsynt hereditär galaktosintolerans, total laktasbrist
eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att R-enantiomeren av bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4 med mindre
hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6.
Även om in vitro-studier har indikerat möjligheten att bikalutamid hämmar cytokrom 3A4, visar ett
antal kliniska studier att omfattningen av denna hämning sannolikt saknar klinisk relevans för de flesta
läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450.
För läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och metaboliseras i levern, kan hämningen av
CYP 3A4 orsakad av bikalutamid likväl vara relevant. Som sådan är samtidig användning av
terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerad.
Försiktighet bör iakttas med samtidig administration av bikalutamid och föreningar så som ciklosporin
och kalciumkanalblockerare. Dosreduktion kan vara nödvändig för dessa läkemedel, särskilt om det
finns bevis för ökad eller skadlig läkemedelseffekt. I fråga om ciklosporin rekommenderas det att
plasmakoncentrationerna och det kliniska tillståndet kontrolleras tätt efter påbörjande eller avbrytande
av bikalutamidterapi.
Försiktighet bör iakttas vid administration av bikalutamid till patienter som tar läkemedel som hämmar
oxidationsprocessen i levern, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Detta kan leda till ökade
plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket teoretiskt kan leda till ökade biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan antikoagulantia av kumarintyp, warfarin,
från dess proteinbindningsställe. Täta kontroller av protrombintiden rekommenderas därför om
bikalutamid påbörjas hos patienter som redan tar kumarinantikoagulantia.
4.6
Graviditet och amning
Ej relevant eftersom detta läkemedel inte används hos kvinnor.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts avseende effekterna på förmågan att köra bil eller använda maskiner.
Det bör emellertid noteras att yrsel eller dåsighet kan förekomma ibland (se avsnitt 4.8). Patienter som
påverkas bör iaktta försiktighet.
4.8
Biverkningar
Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100);
sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från
tillgängliga data).
Immunsystemet
Mindre vanliga: överkänslighetsreaktioner såsom angioneurotiskt ödem och urtikaria
Psykiska störningar
Mindre vanliga: depression
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: interstitiell lungsjukdom
Magtarmkanalen
Vanliga: diarré, illamående
Sällsynta: kräkningar
Lever och gallvägar
Vanliga: leverförändringar (förhöjda transaminaser, kolestas och gulsot)1
Mycket sällsynta: leversvikt2
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: pruritus
Sällsynta: torr hud
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga: bröstömhet3, gynekomasti3
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga: blodvallningar3
Vanliga: asteni
1
Leverförändringarna är sällan svåra och var ofta övergående och försvann eller minskade vid fortsatt
behandling eller efter avbruten behandling (se avsnitt 4.4).
2
Leversvikt har förekommit i mycket sällsynta fall hos patienter behandlade med bikalutamid, men
något orsakssamband har inte påvisats med säkerhet. Periodisk kontroll av leverfunktionen bör
övervägas (se även avsnitt 4.4).
3
Kan minskas genom samtidig kastration.
Dessutom rapporterades i kliniska studier följande biverkningar under behandling med bikalutamid
med/utan LHRH-analog:
Blodet och lymfsystemet
Vanliga: anemi
Mycket sällsynta: trombocytopeni
Metabolism och nutrition
Vanliga: diabetes mellitus, viktökning
Mindre vanliga: anorexi, hyperglykemi, viktminskning
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: yrsel, sömnlöshet
Mindre vanliga: dåsighet
Hjärtat
Mycket sällsynta: hjärtsvikt, angina, retledningsrubbningar så som förlängda PR- och QT-intervall,
arytmier och ospecifika EKG-förändringar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: dyspné
Magtarmkanalen
Vanliga: förstoppning
Mindre vanliga: muntorrhet, dyspepsi, flatulens
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: utslag, svettning, hirsutism
Mindre vanliga: alopeci
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: nocturi
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga: minskad libido, erektil dysfunktion, impotens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: ödem, allmän smärta, bäckensmärtor, frossa
Mindre vanliga: magsmärtor, bröstsmärtor, huvudvärk, ryggsmärtor, nacksmärtor
4.9
Överdosering
Inga fall av överdosering har rapporterats. Eftersom bikalutamid hör till anilidföreningar finns det en
teoretisk risk för utveckling av methemoglobinemi. Methemoglobinemi har observerats hos djur efter
överdos. Följaktligen kan en patient med akut intoxikation vara cyanotisk. Det finns ingen specifik
antidot; behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys är sannolikt ej av värde eftersom bikalutamid är
starkt proteinbundet och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmänt stödjande vård med täta
kontroller av vitala tecken är indicerad.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antihormoner och liknande medel, antiandrogener
ATC-kod: L02 B B03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till
vildtypen av androgenreceptor, dvs. den normala, utan att aktivera genuttryck och blockerar på detta
sätt androgenstimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörer. Kliniskt kan
utsättande av bikalutamid resultera i antiandrogent abstinenssyndrom hos vissa patienter.
Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena aktiviteten finns nästan uteslutande hos
R-enantiomeren.
Effektiviteten av bikalutamid 150 mg som behandling för patienter med prostatacancer (T1–T4, NX–
N0–N1, M0) har visats i tre placebokontrollerade studier som omfattade totalt 8 113 patienter.
Hormonbehandling gavs antingen som monoterapi eller som adjuvant terapi till behandling med
kurativt syfte och associerades med en signifikant minskning av risken för sjukdomsprogression och
med incidensen av skelettmetastaser och med en mindre andel patienter med icke-avancerade stadier
av sjukdomen vid dödsfall, över en medianuppföljningsperiod på tre år.
Effektiviteten visades hos de patienter med lokaliserad prostatacancer som fick bikalutamid 150 mg
omedelbart efter diagnosen och med en ökad risk för progression (ökad risk definierades som
PSA-nivå i serum över 10 mikrogram/ml).
Behandling med bikalutamid 150 mg har jämförts med kastration i två studier med 480 patienter (T3–
T4, NX–N0–N1, M0). Vid en mortalitet på 56 % fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i
totalöverlevnad eller tid till progression mellan behandling med bikalutamid 150 mg och kastration
över en medianuppföljningsperiod på 6,3 år.
Jämfört med kastrerade patienter befanns den sexuella lusten (p=0,029) och fysiska uthålligheten
(p=0,046) vara större hos patienter som fick terapi med bikalutamid 150 mg.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Bikalutamid absorberas väl vid oral administrering. Det finns inga bevis för klinisk relevant effekt av
föda på biotillgängligheten.
S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-enantiomeren som har en eliminationshalveringstid i
plasma på cirka en vecka.
Efter långtidsadministrering av bikalutamid är den maximala plasmakoncentrationen av
R-enantiomeren omkring 10-faldig jämfört med nivåerna uppmätta efter en enstaka dos om 50 mg
bikalutamid.
Ett dosschema med 150 mg bikalutamid per dag resulterar i en steady-statekoncentration av
R-enantiomeren om 22 mikrogram/ml och på grund av den långa halveringstiden nås ”steady state”
efter cirka en månads terapi.
Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas ej av ålder, nedsatt njurfunktion eller milt till måttligt
nedsatt leverfunktion. Det finns bevis för att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos
patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är starkt proteinbundet (racematet till 96 %, R-enantiomeren > 99 %) och metaboliseras i
stor utsträckning (via oxidation och glukuronidering). Metaboliterna elimineras i ungefär samma grad
via njurarna och gallan.
I en klinisk studie var medelkoncentrationen av R-enantiomeren 4,9 mikrogram/ml i sädesvätska hos
män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till en
kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas till ungefär 0,3 mikrogram/kg. Detta är lägre än vad
som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bikalutamid är en androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och människa. Den viktigaste
sekundära farmakologiska effekten är induktion av CYP450-beroende ”mixed function” oxidaser i
levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorganen hos djur är
tydligt relaterade till den primära och sekundära farmakologiska effekten av bikalutamid. Dessa
inbegriper involution av androgenberoende vävnader; tyroida follikulära adenom, hyperplasier och
neoplasier eller cancer i lever och Leydigceller; störningar i könsdifferentieringen hos avkomma av
hankön; reversibel försämring av fertiliteten hos individer av hankön. Genotoxicitetsstudier har inte
visat någon mutagen potential för bikalutamid. Alla biverkningar som har observerats i
djurexperimentella studier anses sakna relevans för behandlingen av patienter med avancerad
prostatacancer.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
laktosmonohydrat
krospovidon
povidon K-29/32
magnesiumstearat
natriumlaurilsulfat
Dragering
laktosmonohydrat
hypromellos
macrogol 4000
titandioxid (E 171)
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 tabletter i blisterkartor
(PVC/PE/PVDC/aluminiumfolie)
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
D-89079 Ulm
Tyskland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
24756
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2007-09-21
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2008-02-06
