PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Bicacta 150 mg filmdragerade tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 169,68 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Bicacta 150 mg filmdragerade tablett är rund, bikonvex, vit, 10 mm i diameter, märkt med B 150 på
en sida.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Bicacata 150 mg är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal
prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för
sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1).
4.2
Dosering och administreringssätt
Vuxna män inklusive äldre patienter:
En tablett dagligen.
Tabletten ska sväljas hel tillsammans med vätska.
Bicalutamide skall tas kontinuerligt under minst 2 år eller till sjukdomsprogression.
Pediatrisk population
Bikalutamid är inte indicerat till barn och ungdomar.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan
ackumuleras hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3
Kontraindikationer
Bicacta är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Bicacta ska inte ges till patienter som uppvisat överkänslighetsreaktioner mot den aktiva substansen
eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
1
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid med Bicacta är kontraindicerat (se
avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Initiering av behandlingen skall göras under direkt övervakning av specialutbildad läkare.
Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Data tyder på att dess elimination kan vara
långsammare hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad
ackumulation av bikalutamid. Bikalutamid bör därför användas med försiktighet till patienter med
måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion och alternativa behandlingar bör övervägas.
Regelbundna leverfunktionsprover bör övervägas för att upptäcka eventuella leverförändringar. De
flesta förändringar förväntas inträffa inom de första 6 månadernas bikalutamid-behandling.
Allvarliga leverskador har i sällsynt fall observerats med bikalutamid och dödsfall har rapporterats (se
avsnitt 4.8). Bikalutamid-behandling bör avbrytas om förändringarna är allvarliga.
För patienter med objektiv progression av sjukdomen samtidigt med förhöjning av PSA-värdet bör
avbrytande av behandling med bikalutamid övervägas.
Bikalutamid har visats hämma cytokrom P450 (CYP3A4). Försiktighet bör därför iakttas när
bikalutamid samtidigt administreras med läkemedel som till största delen metaboliseras av CYP3A4
(se avsnitt 4.3 och 4.5).
Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.
För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för
patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt
4.5), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes innan
behandling med bikalutamid påbörjas.
Bicacta innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör
inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, totalt laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att bikalutamids R-enantiomer är en hämmare av CYP 3A4 med mindre
hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6.
Även om kliniska studier som utnyttjade antipyrin som en markör för cytokrom P450(CYP)-aktivitet
inte fann några belägg för en möjlig läkemedelsinteraktion med bikalutamid, steg den genomsnittliga
midazolamexponeringen (AUC) med upp till 80 % efter samadministrering med bikalutamid under 28
dagar. För läkemedel med ett snävt terapeutiskt index kan en sådan ökning vara relevant. På grund av
detta är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerat (se avsnitt 4.3) och
försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid med ämnen såsom ciklosporin och
kalciumkanalblockerare. Dosminskning kan behövas för dessa läkemedel, i synnerhet om det finns
bevis för ökad effekt eller biverkningar. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationer
och kliniskt tillstånd noggrant övervakas efter insättning eller utsättning av bikalutamidbehandling.
Försiktighet bör iakttas då bikalutamid ordineras tillsammans med läkemedel som kan hämma
läkemedelsoxidation, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Detta kan teoretiskt sett leda till förhöjda
plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket skulle kunna leda till fler biverkningar.
2
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp,
från dess proteinbindningsställe. Därför rekommenderas att protrombintiden noggrant övervakas om
bikalutamid sätts in hos patienter som redan får antikoagulantia av kumarintyp.
Eftersom androgen deprivationsbehandling kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning
göras av samtidig användning av bikalutamid med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller
läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t ex kinidin,
disopyramid) eller klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol , dofetilid, ibutilid), metadon,
moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat hos kvinnor och ska inte ges till gravida eller ammande kvinnor.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det är inte troligt att bikalutamid försämrar patienternas förmåga att framföra fordon eller använda
maskiner. Det bör dock observeras att tillfällig somnolens kan inträffa. Drabbade patienter bör iaktta
försiktighet.
4.8
Biverkningar
I detta avsnitt definieras biverkningar enligt följande:
mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10): mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta
(≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan ej beräknas från
tillgängliga data).
System/Organklass
Blodet och lymfsystemet
Immunsystemet
Frekvens
Vanliga
Mindre vanliga
Metabolism och nutrition
Psykiska störningar
Centrala och perifera
nervsystemet
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Hjärtat
Ingen känd
frekvens
Vanliga
Mindre vanliga
Blodkärl
Andningsvägar, bröstkorg
och mediastinum
Magtarmkanalen
Lever och gallvägar
Hud och subkutan vävnad
Njurar och urinvägar
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
Vanliga
Biverkning
Anemi
Överkänslighetsreaktioner, angionödem och
urtikaria
Minskad aptit
Minskad libido, depression
Yrsel, sömnighet
QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5)
Värmevallningar
Interstitiell lungsjukdoma (dödsfall har
rapporterats.)
Buksmärta, förstoppning, dyspepsi,
väderspänningar, illamående
Vanliga
Hepatotoxicitet, gulsot, hypertransaminasemia b
Sällsynta
Leversviktc (dödsfall har rapporterats.).
Mycket vanliga
Vanliga
Sällsynta
Vanliga
Mycket vanliga
Vanliga
Utslag
Alopeci, hirsutism/hårväxt, , torr hudd, pruritus,
Ljuskänslighetsreaktion
Hematuri
Gynekomasti och ömhet i bröstene
Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller Mycket vanliga
symtom vid
Vanliga
Asteni
Smärtor i bröstkorgen, ödem
3
administreringsstället
Undersökningar
Vanliga
Viktökning
a
Listad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd
utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av interstitiell pneumoni i den randomiserade
behandlingen i EPC-studien för 150 mg.
b
Leverförändringar är sällan allvarliga och var oftast övergående och försvann eller förbättrades
med fortsatt behandling eller efter behandlingens avbrytande.
c
Listad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd
utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av leversvikt hos patienter som fått bikalutamidbehandling med 150 mg i den öppna delen av EPC-studierna.
d
På grund av den kodningskonvention som användes i EPC-studien kodades torr hud enligt
COSTARTS-termen utslag. Därför kan ingen separat frekvens beskrivas för bikalutamid 150 mg,
men samma frekvens som för 50 mg antas.
e
Majoriteten av patienter som behandlas med bikalutamid 150 mg som monoterapi upplever
gynekomasti och/eller smärta i brösten. I studier har dessa symtom ansetts vara svåra hos upp till
5% av de behandlade patienterna. Gynekomasti kan kvarstå efter utsättande av behandling, i
synnerhet efter långtidsbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala.
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9
Överdosering
Det finns ingen erfarenhet av överdosering hos människor. Det finns ingen särskild antidot;
behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys hjälper sannolikt inte, eftersom bikalutamid har hög
proteinbindningsgrad och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande vård,
inklusive frekvent kontroll av vitala tecken, är indicerat.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiandrogener, ATC-kod: L02BB03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen, utan ytterligare endokrin aktivitet. Det binder
androgenreceptorer utan att aktivera genuttryck, och hämmar således androgen stimulering. Denna
hämning orsakar regression av prostatatumörer. I en klinisk situation kan ett behandlingsavbrott hos
vissa patienter leda till antiandrogent utsättningssyndrom.
Bikalutamid är ett racemat där den androgena effekten nästan uteslutande är kopplad till Renantiomeren.
Hos patienter med lokalt avancerad prostatacancer har bikalutamid 150 mg visat jämförbar effekt med
kastration. Däremot var bikalutamid mindre effektivt hos patienter med metastaserande sjukdom.
Kastrationsrelaterade biverkningar (t.ex. avseende sexuellt intresse) tenderade vara mindre uttalade
hos patienter som behandlats med bikalutamid.
Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX,
M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i
en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där
läkemedlet gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal
prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). Vid uppföljning efter i median 9,7 år
4
observerades objektiv sjukdomsprogress hos 36,6 % av alla bikalutamidbehandlade respektive 38,17%
av alla placebobehandlade patienter.
En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna,
men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför
besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för
sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi,
kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 9,7 år med 31,4 % mortalitet
(HR=1,01; 95 % KI 0,94 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa trender
synliga.
Data för progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid baserat på Kaplan-Meier-beräkning
för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i följande tabeller:
Tabell 1 Fördelning av patienter med lokalt avancerad sjukdom med sjukdomsprogression över
tid per behandlingsgrupp
Analyspopulation
Behandlingsarm
Exspektansgrupp (n=657)
Bikalutamid
150 mg
placebo
Bikalutamid
150 mg
placebo
Bikalutamid
150 mg
placebo
Strålbehandling
(n=305)
Radikal
prostatektomi
(n=1719)
Händelser
(%) efter 3
år
19.7%
Händelser
(%) efter 5 år
Händelser
(%) efter 7 år
36.3%
52.1%
Händelser
(%) efter 10
år
73.2%
39.8%
13.9%
59.7%
33.0%
70.7%
42.1%
79.1%
62.7%
30.7%
7.5%
49.4%
14.4%
58.6%
19.8%
72.2%
29.9%
11.7%
19.4%
23.2%
30.9%
Tabell 2: Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
Analyspopulation
Behandlingsarm
Exspektansgrupp (n=657)
Bikalutamid
150 mg
placebo
Bikalutamid
150 mg
placebo
Bikalutamid
150 mg
placebo
Strålbehandling
(n=305)
Radikal
prostatektomi
(n=1719)
Händelser
(%) efter 3
år
14.2%
Händelser
(%) efter 5 år
Händelser
(%) efter 7 år
29.4%
42.2%
Händelser
(%) efter 10
år
65.0%
17.0%
8.2%
36.4%
20.9%
53.7%
30.0%
67.5%
48.5%
12.6%
4.6%
23.1%
10.0%
38.1%
14.6%
53.3%
22.4%
4.2%
8.7%
12.6%
20.2%
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen
signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick
bikalutamid som adjuvant behandling sågs ingen signifikant skillnad i överlevnad; efter
strålbehandling (HR=0,98; 95% KI 0,80 till 1.20) eller radikal prostatektomi (HR=1,03; 95% KI 0,85
till 1,25). Hos patienter med lokaliserad sjukdom som annars skulle ha blivit hanterade med
exspektans, noterades också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter
(RR=1,15; 95 % KI 1,00 till 1,32). Detta gör att risk-nytta profilen för bikalutamid inte anses vara
fördelaktig för patienter med lokaliserad sjukdom.
5
Effekten av behandling med bikalutamid 150 mg till patienter med lokalt avancerad prostatacancer
utan metastaser, hos vilka omedelbar kastration var indicerad, blev evaluerad i en kombinerad analys
av två studier bestående av 480 patienter med prostatacancer utan metastaser (M0) utan tidigare
behandling. Vid 56 % mortalitet och en median uppföljningstid på 6,3 år sågs ingen signifikant
skillnad i överlevnad mellan bikalutamid och kastration (riskkvot = 1,05 [KI 0.81 till 1.36]).
Likvärdighet mellan de två behandlingarna kunde dock inte statistiskt fastställas.
Kombinerad analys av två kliniska studier bestående av 805 patienter med metastaserad
prostatacancer (M1), utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43 %, visade att
behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid
(riskkvot=1,30; [KI 1,04 till 1,65]). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar (6 veckor) medan
överlevnadstiden i medeltal är 2 år.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Bikalutamid absorberas väl av efter oral administrering. Det finns inga belägg för att mat har någon
kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.
S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-enantiomeren, vars halveringstid i plasma är ungefär
1 vecka.
Vid regelbunden daglig administrering av bikalutamid 150 mg ackumuleras R-enantiomeren i plasma
ungefär 10-faldigt beroende på dess långa eliminationshalveringstid.
Plasmakoncentrationerna av R-enantiomer når ungefär 22 mikrogram/ml med en daglig dos av 150 mg
bikalutamid. Vid steady state utgör den övervägande aktiva R-enantiomeren 99 % av de totala
enantiomererna.
Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lindrigt till
måttligt nedsatt leverfunktion. Det har visats att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma
hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är i hög grad proteinbundet (racemat 96 %, R-bikalutamid > 99 %) och metaboliseras i
stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurar och
galla till ungefär lika stor del.
I en klinisk studie var medelkoncentrationen av R-bikalutamid 4.9 μg/ml i sädesvätska hos män som
fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till kvinnlig
partner vid samlag är låg och beräknas till ca 0.3 μg/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att
inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bicalutamid är en potent antiandrogen med en "mixed function" oxidas-enzyminducerande effekt hos
försöksdjur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion (Leydigceller, sköldkörtel, lever)
hos djur, är relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion orsakad av bicalutamid har ej setts hos
människa och inget av dessa fynd anses ha relevans för behandling av patienter med prostatacancer.
Atrofi av sädesledarna är en förutsagd klasseffekt med antiandrogener och har observerats för alla
arter som undersöktes. Fullständigt upphävande av testikelatrofi var 24 veckor efter en 12 månaders
upprepad dos-toxicitetsstudie på råtta, även om funktionellt upphävande var tydligt i reproduktion 7
veckor efter slutet av en 11 veckors doseringsperiod. En tids subfertilitet eller infertilitet kan förväntas
hos människa.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Povidon
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Magnesiumstearat
Dragering:
Makrogol 3350
Polyvinylalkohol
Talk
Titandioxid (E171)
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år
HDPE-burk efter öppnande: 6 månader
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Blister-förpackning PVC/aluminium: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 och 100 tabletter.
HDPE-burk med LDPE-lock: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 och 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
50171
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2014-08-28
7
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-12-18
8
