Läkemedelsverket 2015-08-18
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Bicalutamide Bluefish 150 mg filmdragerade tabletter.
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämne: Varje tablett innehåller 188,0 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, med en diameter på 10,5 mm, och en skåra
på ena sidan. Skåran är till för delning av tabletten, för att underlätta sväljning, och
inte för att dela den i två doser.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Bicalutamide Bluefish 150 mg är indicerat antingen som monoterapi eller som
adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling
vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se sektion
5.1).
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Pediatrisk population
Bicalutamide Bluefish är inte indicerat för barn och ungdomar.
Administreringssätt
Vuxna män inklusive äldre: en filmdragerad tablett (150 mg) dagligen med eller utan
föda.
Intages: Oralt
Tabletterna ska sväljas hela med vätska.
Bicalutamide Bluefish bör tas kontinuerligt i minst 2 år eller tills
sjukdomsprogression.
Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt
njurfunktion.
Läkemedelsverket 2015-08-18
Det saknas erfarenhet av användning av bikalutamid hos patienter med gravt nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt
leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt
nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3
Kontraindikationer
Bicalutamide Bluefish är kontraindicerat hos kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Bicalutamide Bluefish får inte ges till patienter som visat överkänslighet mot den
aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid och Bicalutamide
Bluefish 150 mg är kontraindicerad.
4.4
Varningar och försiktighet
Behandling ska sättas in under direkt kontroll av en specialist.
Bikalutamid metaboliseras i huvudsak i levern. Data tyder på att elimineringen kan
vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till
ökad ackumulering av bikalutamid. Bicalutamide Bluefish ska således användas med
försiktighet hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
Regelbundna leverfunktionstester bör övervägas på grund av risken för
leverförändringar. De flesta förändringar förväntas inträffa inom de första 6
månadernas behandling med Bicalutamide Bluefish.
Grava leverförändringar och leversvikt har i sällsynta fall observerats med
Bicalutamide Bluefish 150 mg och dödsfall har rapporterats (se avsnitt 4.8).
Behandlingen med bikalutamid ska avbrytas om förändringarna är grava.
Eftersom det saknas erfarenhet av användningen av bikalutamid hos patienter med
gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) ska bikalutamid bara
användas med försiktighet hos dessa patienter.
Regelbunden kontroll av hjärtfunktionen rekommenderas hos patienter med
hjärtsjukdom.
För patienter som har objektiv progression av sjukdomen, samt ett förhöjt PSA bör
utsättning av bikalutamid behandlingen övervägas.
Bikalutamid hämmar cytokrom P450 (CYP 3A4). Detta bör beaktas
vid samtidig administrering av läkemedel som huvudsakligen
metaboliseras av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 och 4.5). Androgen
deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.
För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QTförlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan
förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen
Läkemedelsverket 2015-08-18
inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med Bicalutamide Bluefish
påbörjas.
Bicalutamide Bluefish 150 mg innehåller laktos. Patienter med sällsynta hereditära
problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
bör inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att R-bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4, med mindre
hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6.
Även om kliniska studier, med antipyrin som markör av aktiviteten hos cytokrom
P450 (CYP), inte påvisat någon potentiell läkemedelsinteraktion med bikalutamid så
ökade den genomsnittliga exponeringen (AUC) av midazolam med upp till 80% efter
samtidig administrering av bikalutamid i 28 dagar. För läkemedel med snävt
terapeutiskt index kan en sådan ökning vara av betydelse. Samtidig användning av
terfenadin, astemizol och cisaprid är således kontraindicerad (se avsnitt 4.3) och
försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid och preparat som
ciklosporin och kalciumkanalblockerare.
Dosminskning kan krävas för dessa läkemedel, särskilt om det finns tecken på ökad
effekt eller biverkningar. Vid behandling med ciklosporin bör plasmakoncentrationer
och kliniskt tillstånd kontrolleras noggrant efter att behandling med bikalutamid har
satts in eller avslutats.
Försiktighet bör vidtagas vid administrering av bikalutamid till patienter som tar
läkemedel som hämmar oxidationprocessen i levern, t. ex. cimetidin och ketokonazol.
Teoretiskt skulle detta kunna leda till ökade plasmakoncentrationer av bikalutamid
som teoretiskt kan leda till fler biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant
av kumarintyp, från dess proteinbindningsställen. Om behandling med Bicalutamide
Bluefish påbörjas hos patienter som redan står på antikoagulantia av kumarintyp bör
protrombintiden kontrolleras noggrant.
Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann
övervägning göras av samtidig användning av Bicalutamide Bluefish med läkemedel
som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de
pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA
antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin,
antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och får inte ges till kvinnor som är gravida
eller ammar.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Läkemedelsverket 2015-08-18
Det är inte troligt att bikalutamid påverkar förmågan att framföra fordon eller använda
maskiner. Det ska emellertid noteras att somnolens kan förekomma emellanåt. Alla
patienter som drabbas av detta ska iaktta försiktighet.
4.8
Biverkningar
I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: Mycket vanliga (1/10);
Vanliga (1/100 till <1/10); Mindre vanliga (1/1 000 till 1/100); Sällsynta (1/10
000 till 1/1 000); Mycket sällsynta (1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte
beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1 Frekvens över biverkningar
System/Organklass
Blodet och lymfsystemet
Immunsystemet
Frekvens
Mycket vanliga
Mycket sällsynta
Mindre vanliga
Metabolism och nutrition
Vanliga
Mindre vanliga
Biverkning
Anemi
Trombocytopeni
Överkänslighetsreaktioner
som angioneurotiskt ödem
och urtikaria
Minskad aptit, diabetes
mellitus
Hyperglykemi,
viktminskning
Minskad libido,
depression
Yrsel, sömnighet,
sömnlöshet
Psykiska störningar
Vanliga
Centrala och perifera
nervsystemet
Vanliga
Hjärtat
Mycket sällsynta
Angina, ledningsdefekter
inklusive PR och QTförlängning, arytmier och
icke specifika EKGförändringar.
Ingen känd frekvens
QT-förlängning (se avsnitt
4.4 och 4.5)
Värmevallningar
Interstitiell lungsjukdome
(dödsfall har rapporterats).
Dyspné
Buksmärta, förstoppning,
illamående, dyspepsi,
gasbildning, diarré.
Blodkärl
Andningsvägar, bröstkorg
och mediastinum
Vanliga
Mindre vanliga
Magtarmkanalen
Vanliga
Lever och gallvägar
Mindre vanliga
Sällsynta
Vanliga
Muntorrhet
Kräkningar
Hepatotoxicitet, gulsot,
Läkemedelsverket 2015-08-18
bilirubinemi,
hepatomygali, kolestas
och
hypertransminasaemiaa
Sällsynta
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga
Vanliga
Njurar och urinvägar
Vanliga
Mindre vanliga
Mycket vanliga
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
Vanliga
Allmänna symtom
och/eller symtom vid
administreringsstället
Undersökningar
Mycket vanliga
Leversviktd (dödsfall har
rapporterats)
Hudutslag
Alopeci,
hirsutism/hårväxt, torr
hudc, pruritus, svettning
Hematuri
Nokturi
Gynekomasti och ömhet i
brösten
Erektil dysfunktion,
impotens
Asteni
Vanliga
Smärtor i bröstkorgen,
ödem, allmän smärta,
bäcken smärta,
frossbrytningar
Mindre vanliga
Huvudvärk, ryggsmärta,
smärta i nacken
Viktökning
Vanliga
Leverförändringarna är sällan allvarliga och mycket ofta övergående. De försvinner eller
förbättras med fortsatt behandling eller efter att behandlingen har upphört.
b
Majoriteten av patienterna som fått bikalutamid 150 mg som monoterapi har drabbats av
gynekomasti och/eller bröstsmärta. I studier ansågs dessa symtom vara allvarliga i upp till 5 % av
patienterna. Gynekomansti försvinner kanske inte spontant efter avslutad behandling, särskilt inte
efter långvarig behandling.
c
På grund av de kodnings-konventioner som användes i EPC studierna var biverkningen "torr
hud" kodad under termen "utslag". Separat frekvensangivelse kan därför inte bestämmas för
150 mg bikalutamid dosen, dock förutsätts samma frekvens som för 50 mg dosen.
d
Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen
har fastställts utifrån incidencen av rapporterade fall av leversvikt hos patienter som mottagit
behandling med bikalutamid i de öppna 150 mg EPC studierna.
e
Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen
har fastställts utifrån incidencen av rapporterade fall av interstitiell pneumoni under den
randomiserade behandlingsperioden i 150 mg EPC studierna.
a
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det
gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälsooch sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se
detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
Läkemedelsverket 2015-08-18
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Det saknas erfarenhet av överdosering till människor. Det finns ingen specifik antidot;
behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys hjälper sannolikt inte eftersom
bikalutamid har hög proteinbindningsgrad och inte återfinns i oförändrad form i
urinen. Allmän stödjande behandling inklusive täta kontroller av vitala tecken är
indicerad.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antihormoner, antiandrogener, ATC-kod: L02BB03.
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan övrig endokrin aktivitet. Det binder
till androgenreceptorer utan att aktivera genexpression och hämmar således androgen
stimulus. Denna hämning leder till regression av prostatatumörer. Kliniskt kan avbrott
av behandlingen med bikalutamid leda till antiandrogent utsättningssyndrom hos vissa
patienter.
Bikalutamid är ett racemat och dess antiandrogena aktivitet är nästan uteslutande
kopplad till (R)-enantiomeren.
Bikalutamid 150mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2,
N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) ickemetastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade,
dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som omedelbar
hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller
kurativt syftande strålbehandling. Vid uppföljning efter i median 7,4 år
observerades objektiv sjukdomsprogress hos 27,4 % respektive 30,7 % av alla
bikalutamid - och placebobehandlade patienter.
En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta
patientgrupperna, men den var tydligast hos de med störst risk för
sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför besluta att den optimala
medicinska behandlingen för en patient med låg risk för sjukdomsprogression,
framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara
att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression
uppstår.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 7,4 år med
22,9 % mortalitet (RR=0,99; 95 % KI 0,91 till 1,09). Vid analys av olika
behandlingsgrupper var dock vissa överlevnadstrender tydliga.
Progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter med lokalt avancerad
sjukdom finns i följande tabeller:
Läkemedelsverket 2015-08-18
Tabell 1 Progressionsfri överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per
behandlingsgrupp
Analyspopulation
Exspektansgrupp
Strålbehandling
Radikal
prostatektomi
Fall (%) av
bikalutamid
patienter
193/335 (57,6)
66/161 (41,0)
179/870 (20,6)
Fall (%) av
placebopatienter
Relativ risk
(95% KI)
222/322 (68,9)
86/144 (59,7)
213/849 (25,1)
0,60 (0,49 till 0,73)
0,56 (0,40 till 0,78)
0,75 (0,61 till 0,91)
Tabell 2 Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
Analyspopulation
Exspektansgrupp
Strålbehandling
Radikal
prostatektomi
Dödsfall (%) hos
bikalutamid patienter
164/335 (49,0)
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
Dödsfall (%) hos
placebopatienter
Relativ risk
(95% KI)
183/322 (56,8)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
0,81 (0,66 till 1,01)
0,65 (0,44 till 0,95)
1,09 (0,85 till 1,39)
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi
observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos dessa
patienter noterades också en trend mot minskad överlevnad jämfört med
placebopatienter (RR=1,16; 95 % KI 0,99 till 1,37). Detta gör att risk-nytta profilen
för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för denna patientgrupp med lokaliserad
sjukdom.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Det finns inga belägg för att
föda har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.
(S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med (R)-enantiomeren. Den senares
halveringstid i plasma är cirka 1 vecka.
Efter långvarig administrering av bikalutamid är den maximala koncentrationen av
(R)-enantiomeren i plasma cirka 10-faldig jämfört med de nivåer som uppmätts efter
en singeldos om 50 mg bikalutamid.
Ett doseringsschema med 150 mg bikalutamid dagligen leder till steady statekoncentrationer av (R)-enantioneren på 22 µg/ml och som ett resultat av dess
långvariga halveringstid uppnås steady state efter cirka 1 månads behandling.
Farmakokinetiken för (R)-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion
eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns belägg för att (R)-enantiomeren
elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är i hög grad bundet till protein (racemat till 96 %, R-enantiomer >
99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering).
Dess metaboliter elimineras via njurarna och gallan i ungefär lika stora delar.
Läkemedelsverket 2015-08-18
I en klinisk studie var medelkoncentrationen av (R)-bikalutamid 4,9 mikrogram/ml i
de mäns sädesvätska, som fick 150 mg bikalutamid. Mängden bikalutamid som
potentiellt kan överföras till en kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas till
ungefär 0,3 mikrogram/kg. Detta är under gränsen för att inducera förändringar i
avkomman hos försöksdjur
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bikalutamid är en ren och potent androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och
människa. Den huvudsakliga sekundära farmakologiska effekten är induktion av
CYP450-beroende MFO (mixed function oxidases) i levern. Transplantation av
målorgan, även tumörinduktion (Leydigceller, sköldkörtel, djurlevrar) är klart
relaterade till bikalutamids primära och sekundära farmakologiska verkan.
Enzyminduktion har inte observerats hos människan, och inget av dessa resultat anses
ha relevans för behandlingen av patienter med prostatacancer. Hos alla undersökta
arter har man upptäckt seminiferous tubules atrofi, en predikterad klasseffekt med
antiandrogener. 24 veckor efter en 12 månaders toxicitetsstudie av råttor fann man en
full förändring av testikulär atrofi. Funktionsförändringen var tydlig i
reproduktionsstudier 7 veckor efter en fullföljd 11 veckors doseringsperiod. En period
av sämre fertilitet eller infertilitet bör förväntas hos män. Genotoxicitetsstudier har
inte visat någon mutagen potential för bikalutamid.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Povidon K 25
Natriumstärkelseglykolat (type A)
Magnesiumstearat
Dragering:
Opadry OY-S-9622 som består av:
Hypromellos 5 Cp (E464)
Titandioxid (E171)
Propylenglykol
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Läkemedelsverket 2015-08-18
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
PVC/PVDC/Aluminiumblister.
14, 28, 30, 90, 98, 100 tabletter i en kartong
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Stockholm
Sverige
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
26402
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT
GODKÄNNANDE
2009-03-27/2014-01-21
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-08-18
