Bilaga 4 - populärvetenskaplig sammanfattning
Populärvetenskaplig sammanfattning
Titel
Molekylär reglering och normal funktion av signaltransduktionsvägar involverade i cancer
Sökord
cellsignalering, blodkärl, utvecklingsbiologi, cancer
Syftet med försöket (enligt artike15 Direktiv 2010/63/EU)
Syftet med de försök som omfattas av denna ansökan är medicinsk grundforskning. Vi använder
transgena musmodeller för att studera funktionen och regleringen av v issa signaltransduktionsvägars
aktivitet under bildandet av specialiserade celltyper.
Beskriv försökets mål
Målet med våra försök är att bättre förstå den molekylära regleringen och normala funktionen i olika
celltyper/vävnader av signaltransduktionsvägar (framförallt Wnt) vilka har visats vara involverade i
cancer. Signaltransduktion, eller cellsignalering, är den biologiska process genom vilken celler
kommunicerar. Signaler i form av till exempel Wnt proteiner skickade ut ifrån en cell orsakar en
respons i en svarande cell. Wnt proteiner är mycket viktiga för den normala utvecklingen av embryon.
Vi har till exempel tidigare visat att två specifika Wnt proteiner reglerar blodkärlsbildning i det
centrala nervsystemet (Stenman et al., Science 2008, 322: 1247-50). Dessutom klassificeras Wnt
proteiner som protoonkogener vilket innebär att störningar i uttrycket av Wnt proteiner eller de
signaltransduktionsvägar som aktiveras av Wnt proteiner kan leda till tumörbildning, till exempel i
tarmen eller hjärnan.
Vilka potentiella nyttorförväntas komma ur iörsöket?
V år forskning är grundforskning och de nyttor som förväntas är alltså en bättre förståelse av olika
biologiskalmedicinska processer. Till exempel:
•
•
•
•
Genom en bättre förståelse för den normala funktionen av t.ex. Wnt-signaltransduktionsvägen
är det lättare att i andra studier försöka utröna varför felaktig aktivering eller inaktivering av
signaltransduktionsvägen bidrar till tumörinitiering, tillväxt eller spridning.
Vi studerar den molekylära regleringen av Wnt-signaltransduktionsvägen för att försöka
identifiera nya komponenter av densamma och deras funktion samt nya
regleringsmekanismer. Identifikation av nya komponenter och regleringsmekanismer kan i
förlängningen leda till nya behandlingsstrategier.
För att tillväxt av tumörer skall ske så krävs bildandet av ett blodkärlsnätverk som
tillhandahåller syre och näring till tumörcellerna. Många av de signalmekanismer som är
fungerar vid normal och patologisk blodkärlsbildning är de samma. För att kunna förhindra
vaskularisering och därmed tillväxt av tumörer är det med andra ord av stor vikt att öka vår
förståelse för hur normal blodkärlsbildning sker i olika organ under utvecklingen av en
organism. Tumörer i det centrala nervsystemet är dessvärre mycket svåra att behandla och
nästan alltid dödliga. CNS tumörer är den ledande dödsorsaken hos barn.
Det centrala nervsystemets kärlsystem skiljer sig dessutom markant från de flesta andra
organsystem på så sätt att de vaskulära cellerna bildar en hjärn-blod-barriär (HBB) som
förhindrar fritt flöde av substanser mellan blod och CNS och därmed skyddar nervcellerna
från omvärlden. Denna HBB är störd i tumörer med också vid andra sjukdomstillstånd. Det är
med andra ord av stort intresse att identifiera de biologiska mekanismer som leder till
bildandet och differentieringen av blodkärl i CNS.
Vilka arter ska användas, och hur många djur?
Möss. Maximalt 15000.
Vilka är de fOrväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förväntade
svårighetsgraden?
Vi förväntar oss mycket milda negativa effekter på mössen. För att kunna genomföra de experiment
som omfattas av denna ansökan så måste vi kunna identifiera djuren och fastställa huruvida de bär på
specifika mutationer. Detta kräver öronmärkning och i ett fåtal fall svansbiopsi. Båda dessa
procedurer bedöms vara av ringa svårighetsgrad eftersom procedurerna utförs mycket snabbt av van
personal och dessutom tas endast mjukvävnad. För att genetiskt kunna manipulera uttrycket av
specifika gener så måste vi mata (gavage) en del av mössen med en substans löst i majsolja. Denna
procedur anses vara av ringa svårighetsgrad. Ett mycket litet antal djur kan dessutom komma erhålla
en injektion av BRDU i bukhåla vilket också anses vara av ringa svårighetsgrad. Vid avslutade försök
avlivas djuren. Den förväntade svårighetsgraden bedöms som måttlig då en del försök kräver
upprepade procedurer av ringa svårighetsgrad, t.ex. först öronmärkning och några veckor därefter
gavagematning.
3R-aspketer
Vänligen se pdf-filen.
